SPC :
MEZAVANT GR.PR.R.TA 1200MG/TAB BTx60
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Mezavant 1200 mg, γαστροανθεκτικά δισκία παρατεταμένης
αποδέσμευσης.
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο περιέχει 1200 mg μεσαλαζίνη (mesalazine).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Γαστροανθεκτικά δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης.
Καστανοκόκκινο, ελλειψοειδές, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο,
που φέρει χαραγή στη μία όψη με την ένδειξη S476.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Για την επαγωγή κλινικής και ενδοσκοπικής ύφεσης σε ασθενείς με ήπια
έως μέτρια, ενεργή ελκώδης κολίτιδα. Για τη διατήρηση της ύφεσης.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Το Mezavant ενδείκνυται για χορήγηση από το στόμα εφάπαξ ημερησίως.
Τα δισκία δεν πρέπει να θρυμματίζονται ή να μασιούνται και θα πρέπει
να λαμβάνονται με φαγητό.
Ενήλικες, συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων (>65 ετών)
Για επαγωγή της ύφεσης: Πρέπει να χορηγούνται 2,4 έως 4,8 g (δύο έως
τέσσερα δισκία) εφάπαξ ημερησίως. Η μέγιστη δόση των 4,8 g/ημέρα
συνιστάται για ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται σε μικρότερες δόσεις
μεσαλαζίνης. Όταν χρησιμοποιείται η μέγιστη δόση (4,8 g/ημέρα) η
επίδραση της θεραπείας πρέπει να αξιολογείται σε 8 εβδομάδες.
Για διατήρηση της ύφεσης: Πρέπει να χορηγούνται 2,4 g (δύο δισκία)
εφάπαξ ημερησίως.
Παιδιά και έφηβοι:
Το Mezavant δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18
ετών λόγω έλλειψης δεδομένων σχετικά με την ασφαλεία και
αποτελεσματικότητά του
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί συγκεκριμένες μελέτες του Mezavant σε
ασθενείς με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παραγράφους 4.3 και
4.4).
4.3 Αντενδείξεις
Ιστορικό υπερευαισθησίας σε σαλικυλικά (συμπεριλαμβανομένης της
μεσαλαζίνης) ή σε κάποιο από τα έκδοχα του Mezavant.
Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (GFR <30 ml/min/1,73m
2
) και/ή σοβαρή
ηπατική ανεπάρκεια.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Αναφορές νεφρικής ανεπάρκειας, συμπεριλαμβανομένης της
νεφροπάθειας ελάχιστης αλλοίωσης, οξεία / χρόνια διάμεση νεφρίτιδα
και νεφρική ανεπάρκεια έχουν συσχετιστεί με παρασκευάσματα που
περιέχουν μεσαλαζίνη και προφάρμακα της μεσαλαζίνης. Το Mezavant
πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με επιβεβαιωμένη
ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια. Συνιστάται να γίνεται αποτίμηση
της νεφρικής λειτουργίας σε όλους τους ασθενείς πριν την έναρξη της
θεραπείας καθώς και τουλάχιστον δύο φορές το χρόνο κατά τη διάρκεια
της θεραπείας.
Ασθενείς με χρόνια ανεπάρκεια πνευμονικής λειτουργίας, ειδικά με
άσθμα, κινδυνεύουν να εμφανίσουν αντιδράσεις υπερευαισθησίας και
πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
Έχουν αναφερθεί σπανίως σοβαρές δυσκρασίες του αίματος μετά από
θεραπεία με μεσαλαζίνη. Εάν ο ασθενής παρουσιάσει ανεξήγητη
αιμορραγία, μώλωπες, πορφύρα, αναιμία, πυρετό ή κυνάγχη, θα πρέπει
να πραγματοποιηθούν αιματολογικές εξετάσεις. Εάν υπάρχει υποψία
δυσκρασίας αίματος, η θεραπεία θα πρέπει να τερματιστεί. (Βλέπε
παραγράφους 4.5 και 4.8).
Προκαλούμενες από τη μεσαλαζίνη καρδιακές αντιδράσεις
υπερευαισθησίας (μυοκαρδίτιδα και περικαρδίτιδα) έχουν αναφερθεί
σπάνια με Mezavant και με άλλα παρασκευάσματα που περιέχουν
μεσαλαζίνη. Θα πρέπει να δοθεί προσοχή στη συνταγογράφηση αυτού
του φαρμάκου σε ασθενείς με προδιάθεση ανάπτυξης μυοκαρδίτιδας ή
περικαρδίτιδας. Εάν υπάρχει υποψία για αντίδραση υπερευαισθησίας
αυτής της μορφής, δεν πρέπει να δοθούν ξανά σκευάσματα που
περιέχουν μεσαλαζίνη.
Η μεσαλαζίνη έχει συσχετιστεί με ένα σύνδρομο οξείας δυσανεξίας που
μπορεί να είναι δύσκολο να διαφοροποιηθεί από αναζωπύρωση της
φλεγμονώδους ασθένειας των εντέρων. Αν και η ακριβής συχνότητα
εμφάνισης δεν έχει καθοριστεί, έχει παρουσιαστεί στο 3% των ασθενών
σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με μεσαλαζίνη ή σουλφασαλαζίνη
(sulphasalazine). Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν κράμπες, οξύ κοιλιακό
πόνο και αιμορραγική διάρροια, κάποιες φορές πυρετό, κεφαλαλγία και
εξάνθημα. Εάν υπάρχει υποψία συνδρόμου οξείας δυσανεξίας,
απαιτείται άμεση διακοπή της θεραπείας και δεν πρέπει να δοθούν ξανά
σκευάσματα που περιέχουν μεσαλαζίνη.
Έχουν αναφερθεί αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων σε ασθενείς που
λαμβάνουν παρασκευάσματα που περιέχουν μεσαλαζίνη. Συνιστάται
προσοχή κατά τη χορήγηση του Mezavant σε ασθενείς με ηπατική
ανεπάρκεια.
Θα πρέπει να δοθεί προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών που έχουν
αλλεργία στη σουλφασαλαζίνη λόγω του ενδεχόμενου κινδύνου
διασταυρούμενων αντιδράσεων ευαισθησίας μεταξύ της
σουλφασαλαζίνης και της μεσαλαζίνης.
Οργανική ή λειτουργική απόφραξη στην άνω γαστρεντερική οδό
ενδέχεται να καθυστερήσει την έναρξης της δράσης του προϊόντος.
Παρέμβαση στις εργαστηριακές εξετάσεις
Η χρήση μεσαλαζίνης ενδέχεται να οδηγήσει σε ψευδώς αυξημένα
αποτελέσματα δοκιμασιών όταν μετράται η νορμετανεφρίνη ούρων μέσω
υγρής χρωματογραφίας με ηλεκτροχημική ανίχνευση, εξαιτίας της
ομοιότητας στα χρωματογραφήματα του κύριου μεταβολίτη της
νορμετανεφρίνης και της μεσαλαζίνης, του Ν-ακετυλοαμινοσαλικυλικού
οξέος (N-Ac-5-ASA). Ένας διαφορετικός επιλεκτικός προσδιορισμός για
τη νορμετανεφρίνη θα πρέπει να μελετηθεί..
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Μελέτες αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων σε υγιή ενήλικα άτομα
έχουν διεξαχθεί με το Mezavant προκειμένου να διερευνηθεί
οποιαδήποτε επίδραση του Mezavant στην φαρμακοκινητική και την
ασφάλεια τριών κοινώς χρησιμοποιούμενων αντιβιοτικών. Δεν υπήρξαν
κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις του Mezavant με αμοξυκιλλίνη,
μετρονιδαζόλη ή σουλφαμεθοξαζόλη.
Ωστόσο, οι ακόλουθες αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων έχουν
αναφερθεί για προϊόντα που περιέχουν μεσαλαζίνη.
Συνιστάται προσοχή στην περίπτωση συγχορήγησης
μεσαλαζίνης με γνωστούς νεφροτοξικούς παράγοντες,
συμπεριλαμβανομένων των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών
φαρμάκων (ΜΣΑΦ) και της αζαθιοπρίνης (azathioprine) καθώς
ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο ανεπιθύμητων αντιδράσεων
στα νεφρά.
Η μεσαλαζίνη αναστέλλει τη μεθυλτρανσφεράση της
θειοπουρίνης (thiopurine methyltransferase). Σε ασθενείς που
λαμβάνουν αζαθιοπρίνη (azathioprine) ή 6-μερκαπτοπουρίνη (6-
mercaptopurine) συνιστάται προσοχή στην περίπτωση
συγχορήγησης μεσαλαζίνης καθώς ενδέχεται να αυξηθεί το
ενδεχόμενο δυσκρασίας του αίματος (βλέπε παραγράφους 4.4
και 4.8).
Η χορήγηση με αντιπηκτικά τύπου κουμαρίνης, π.χ. βαρφαρίνη,
μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη αντιπηκτική δραστηριότητα. Ο
χρόνος προθρομβίνης πρέπει να παρακολουθείται στενά αν ο
συνδυασμός αυτός είναι αναγκαίος.
Συνιστάται η χορήγηση του Mezavant με φαγητό (βλέπε παραγράφους
4.2 και 5.2).
4.6 Γονικόμητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Η περιορισμένη εμπειρία με τη μεσαλαζίνη κατά την κύηση δεν
υποδεικνύει κανένα αυξημένο κίνδυνο συγγενών δυσπλασιών που να
προκαλούνται από το φάρμακο. Η μεσαλαζίνη διεισδύει στον
πλακούντα, αλλά παρέχει εμβρυϊκές συγκεντρώσεις πολύ μικρότερες
από αυτές που εμφανίζονται στη θεραπευτική χρήση σε ενηλίκους.
Μελέτες που πραγματοποιούνται σε ζώα δεν καθορίζουν επικίνδυνες
επιδράσεις της μεσαλαζίνης στην κύηση, την εμβρυϊκή ανάπτυξη, τον
τοκετό ή τη μεταγεννητική ανάπτυξη. Η μεσαλαζίνη πρέπει να
χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο όταν είναι σαφώς
αναγκαίο. Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή όταν χρησιμοποιούνται
υψηλές δόσεις μεσαλαζίνης.
Θηλασμός
Η μεσαλαζίνη εκκρίνεται σε χαμηλές συγκεντρώσεις στο μητρικό γάλα.
Η ακετυλιωμένη μορφή της μεσαλαζίνης εκκρίνεται σε υψηλότερη
συγκέντρωση στο μητρικό γάλα. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή εάν η
μεσαλαζίνη χρησιμοποιείται κατά τη γαλουχία και μόνο εφόσον τα
οφέλη ξεπερνούν σε σπουδαιότητα τους κινδύνους. Σε βρέφη που
θηλάζουν αναφέρθηκαν σποραδικά επεισόδια οξείας διάρροιας.
Γονιμότητα
Δεδομένα σχετικά με τη μεσαλαζίνη δεν εμφανίζουν καμία μόνιμη
επίδραση στην ανδρική γονιμότητα.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην
ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Το Mezavant θεωρείται ότι
έχει ασήμαντη επίδραση σε αυτές τις ικανότητες.
4.8
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου (ΑΕΦ)
εντός της κοινή ανάλυσης ασφάλειας κλινικών μελετών με Mezavant,
συμπεριλαμβάνοντας 3.611 ασθενείς, ήταν η κολίτιδα
(συμπεριλαμβάνοντας την ελκώδη κολίτιδα) 5,8%, το κοιλιακό άλγος
4,9%, η κεφαλαλγία 4,5%, η μη φυσιολογική δοκιμασία ηπατικής
λειτουργίας 2,1%, η διάρροια 2,0%, και η ναυτία 1,9%.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναγράφονται ανά κατηγορία/οργανικό
σύστημα (βλ. πίνακα παρακάτω). Εντός κάθε κατηγορίας/οργανικού
συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναγράφονται υπό επικεφαλίδες
συχνότητας χρησιμοποιώντας τις κατηγορίες: πολύ συχνές (≥1/10),
συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως ≤1/100), σπάνιες
(≥1/10.000 έως ≤1/1.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με
βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου (ΑΕΦ) που σχετίζονται με το
Mezavant
Kατηγορία/οργανικό
σύστημα
Κατηγορία
συχνότητας
εμφάνισης
Ανεπιθύμητη ενέργεια
φαρμάκου
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και του
λεμφικού συστήματος
Όχι συχνές Θρομβοπενία*
Σπάνιες Ακοκκιοκυττάρωση*
Μη γνωστές Απλαστική αναιμία*,
λευκοπενία*, ουδετεροπενία*,
πανκυτοπενία*
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Σπάνιες Οίδημα προσώπου
Μη γνωστές Υπερευαισθησία*,
αναφυλακτική καταπληξία,
αγγειοοίδημα, σύνδρομο
Stevens-Johnson,
φαρµακευτικό εξάνθημα με
ηωσινοφιλία και
συστηματικά συμπτώματα
(DRESS)
Διαταραχές του
νευρικού συστήματος
Συχνές Κεφαλαλγία*
Όχι συχνές Ζάλη, υπνηλία, τρόμος
Μη γνωστές Νευροπάθεια
Διαταραχές του ωτός
και του λαβυρίνθου
Όχι συχνές Ωταλγία
Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές Ταχυκαρδία
Μη γνωστές Μυοκαρδίτιδα*,
περικαρδίτιδα*
Αγγειακές διαταραχές Συχνές Υπέρταση
Όχι συχνές Υπόταση
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του
θώρακα και του
μεσοθωράκιου
Όχι συχνές Φαρυγγολαρυγγικό άλγος*
Μη γνωστές Πνευμονίτιδα εξ
υπερευαισθησίας
(συμπεριλαμβανομένης
διάμεσης πνευμονίας,
αλλεργικής κυψελίτιδας,
ηωσινοφιλικής πνευμονίας)
Βρογχόσπασμος
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
Συχνές Κοιλιακή διάταση, κοιλιακό
άλγος*, κολίτιδα, διάρροια*,
δυσπεψία, έμετος,
μετεωρισμός, ναυτία
Όχι συχνές Παγκρεατίτιδα, πολύποδας
του ορθού
Διαταραχές του ήπατος
και των χοληφόρων
Συχνές Μη φυσιολογική δοκιμασία
ηπατικής λειτουργίας * (π.χ.
ALT, AST, χολερυθρίνη)
Μη γνωστές Ηπατίτιδα, χολολιθίαση
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Συχνές Κνησμός, εξάνθημα*
Όχι συχνές Ακμή, αλωπεκία, κνίδωση
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
Συχνές Αρθραλγία, οσφυαλγία
Όχι συχνές Μυαλγία
Μη γνωστές Σύνδρομο τύπου
συστηματικού ερυθηματώδη
λύκου
Διαταραχές των
νεφρών και των
ουροφόρων οδών
Σπάνιες Νεφρική ανεπάρκεια*
Μη γνωστές Διάμεση νεφρίτιδα*,
νεφρωτικό σύνδρομο*
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού
χορήγησης
Συχνές Εξασθένιση, κόπωση,
πυρεξία*
*Βλέπε παράγραφο 4.4.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό
Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ:
+ 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, http :// www . eof . gr .
4.9 Υπερδοσολογία
Το Mezavant είναι αμινοσαλικυλικό και οι ενδείξεις τοξικότητας από
σαλικυλικά περιλαμβάνουν εμβοή ώτων, ίλιγγο, κεφαλαλγίες, σύγχυση,
υπνηλία, πνευμονικό οίδημα, αφυδάτωση ως αποτέλεσμα εφίδρωσης,
διάρροια και έμετο, υπογλυκαιμία, υπεραερισμό, διαταραχή στην
ισορροπία των ηλεκτρολυτών και του pH του αίματος και υπερθερμία.
Η συμβατική θεραπεία για τοξικότητα σαλικυλικών μπορεί να είναι
επωφελής στην περίπτωση οξείας υπερδοσολογίας. Η υπογλυκαιμία και
η διαταραχή υγρών και ηλεκτρολυτών θα πρέπει να διορθωθεί με
χορήγηση κατάλληλης θεραπείας. Θα πρέπει να διατηρηθεί επαρκής
νεφρική λειτουργία.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αμινοσαλικυλικό οξύ και παρόμοιοι
παράγοντες
Κωδικός ATC: A07E C02
Μηχανισμός δράσης
Η μεσαλαζίνη είναι ένα αμινοσαλικυλικό οξύ. Ο μηχανισμός δράσης της
μεσαλαζίνης δεν είναι πλήρως κατανοητός, αλλά φαίνεται να έχει
τοπική αντιφλεγμονώδη επίδραση στα επιθηλιακά κύτταρα του παχέος
εντέρου. Η βλεννώδης παραγωγή μεταβολιτών του αραχιδονικού οξέως
μέσω των οδών κυκλοοξυγενάσης και λιποξυγενάσης είναι αυξημένη σε
ασθενείς με χρόνια φλεγμονώδη νόσο των εντέρων και είναι πιθανό η
μεσαλαζίνη να μειώνει τη φλεγμονή, εμποδίζοντας την παραγωγή
κυκλοοξυγενάσης και αναστέλλοντας την παραγωγή προσταγλαδίνης
στο κόλον. Η μεσαλαζίνη έχει τη δυνατότητα αναστολής της
ενεργοποίησης του πυρηνικού παράγοντα κB (NFкB) και συνεπώς της
παραγωγής βασικών προφλεγμονωδών κυτοκινών. Τελευταία, έχει
προταθεί ότι η ανεπάρκεια των πυρηνικών υποδοχέων PPAR-γ, (γ-μορφή
των ενεργοποιημένων από πολλαπλασιαστές υποδοχέων
υπεροξυσωματίων) μπορεί να ευθύνεται για την ελκωτική κολίτιδα. Οι
αγωνιστές υποδοχέων PPAR-γ έχουν δείξει αποτελεσματικότητα στην
ελκωτική κολίτιδα και συσσωρεύονται ενδείξεις ότι ο μηχανισμός
δράσης της μεσαλαζίνης μπορεί να διαμεσολαβείται από υποδοχείς
PPAR-γ.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Το δισκίο Mezavant περιέχει έναν πυρήνα μεσαλαζίνης (5-
αμινοσαλικυλικό οξύ) 1,2g, διαμορφωμένο σε ένα σύστημα πολλαπλών
μητρών. Αυτό το σύστημα είναι επικαλυμμένο με Μεθακρυλικό Οξύ –
Συμπολυμερές Μεθυλομεθακρυλικού Εστέρα (1:1) και Μεθακρυλικό Οξύ
– Συμπολυμερές Μεθυλομεθακρυλικού Εστέρα (1:2), που είναι
σχεδιασμένα για να καθυστερούν την απελευθέρωση μεσαλαζίνης έως
την έκθεση του δισκίου σε περίπου pH 7.
Κλινική Αποτελεσματικότητα και Ασφάλεια
Το Mezavant ερευνήθηκε σε δύο παρόμοια σχεδιασμένες, φάσης 3,
ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (SPD476-301 και SPD476-302)
σε 623 τυχαιοποιημένους ασθενείς με ήπια έως μέτρια, ενεργή ελκώδη
κολίτιδα. Η χορήγηση Mezavant 2,4g/ημέρα και 4,8g/ημέρα χορηγούμενο
με φαγητό σημείωσε στατιστική υπεροχή σε σχέση με το εικονικό
φάρμακο όσον αφορά τον αριθμό των ασθενών που παρουσίασαν ύφεση
από ελκώδη κολίτιδα μετά από θεραπεία 8 εβδομάδων. Χρησιμοποιώντας
το Δείκτη Δραστηριότητας Ελκωτικής Κολίτιδας (UC-DAI) η ύφεση
καθορίστηκε ως βαθμολογία UC-DAI ≤1 με βαθμολογία 0 για αιμορραγία
του ορθού και συχνότητα αφόδευσης και τουλάχιστον 1 μονάδα μείωση
στη βαθμολογία σιγμοειδοσκόπησης από τη βάση αναφοράς. Η μελέτη
SPD476-302 περιλάμβανε ένα μέσο σύγκρισης, τροποποιημένη
αποδέσμευση μεσαλαζίνης pH7-εξαρτώμενη σε 2,4g/ημέρα (0,8g
χορηγούμενα σε 3 διαιρεμένες δόσεις) ως τμήμα εσωτερικής αναφοράς
της μελέτης. Στην κύρια μεταβλητή της ύφεσης, επιτεύχθηκαν τ’
ακόλουθα αποτελέσματα:
Μελέτη SPD476-301 (n=262
#
)
Εικονι
κό
φάρμα
κο
Mezavant
2,4g/ημέρα σε
δύο
διαιρεμένες
δόσεις
Mezavant
4,8g/ημέρα
εφάπαξ
ημερησίως
% ασθενών σε
ύφεση
12,9 34,1* 29,2*
Μελέτη SPD476-302 (n=341
#
)
Εικονι
κό
φάρμα
κο
Mezavant
2,4g/ημέρα
εφάπαξ
ημερησίως
Mezavant
4,8g/ημέρα
εφάπαξ
ημερησίως
Μεσαλαζίνη
pH7-
εξαρτώμενη
τροποποιημέν
ης
αποδέσμευση
ς, 2,4g/ημέρα
σε τρεις
διαιρεμένες
δόσεις
% ασθενών σε
ύφεση
22,1 40,5* 41,2* 32,6
NS
#
Με βάση τον πληθυσμό ΙΤΤ, *Στατιστικά διαφορετικό από εικονικό
φάρμακο (p<0,025),
NS
Ασήμαντο (p>0,05)
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Ο μηχανισμός δράσης της μεσαλαζίνης (5-ASA) δεν είναι πλήρως
κατανοητός, αλλά φαίνεται ότι το φάρμακο δρα τοπικά και επομένως, η
κλινική αποτελεσματικότητα του Mezavant δεν συσχετίζεται με το
φαρμακοκινητικό προφίλ. Μία κύρια οδός κάθαρσης της μεσαλαζίνης
είναι μέσω του μεταβολισμού σε Ν-ακετυλο-5-αμινοσαλικυλικό οξύ (Ac-
5-ASA), το οποίο είναι φαρμακολογικά ανενεργό.
Απορρόφηση:
Μελέτες με γάμμα-σπινθηρογράφημα έχουν δείξει ότι μια απλή δόση
Mezavant 1,2g διήλθε ταχύτατα και ανέπαφο μέσω της άνω
γαστρεντερικής οδού υγιών εθελοντών που δεν είχαν λάβει τροφή. Οι
εικόνες του σπινθηρογραφήματος έδειξαν ίχνη ενός ραδιοσημασμένου
ιχνηθέτη μέσω του κόλου, υποδηλώνοντας ότι η μεσαλαζίνη είχε
διασκορπιστεί σε ολόκληρη αυτή την περιοχή της γαστρεντερικής οδού.
Πλήρης αποδόμηση του Mezavant και πλήρης απελευθέρωση
μεσαλαζίνης προέκυψε μετά από περίπου 17,4 ώρες.
Η ολική απορρόφηση μεσαλαζίνης από το Mezavant 2,4g ή 4,8g
χορηγούμενo εφ άπαξ ημερησίως για 14 ημέρες σε υγιείς εθελοντές,
βρέθηκε να είναι περίπου 21-22% της χορηγούμενης δόσης.
Σε μια μελέτη εφάπαξ δόσης, Mezavant 1,2g, 2,4g και 4,8g χορηγήθηκε σε
υγιή άτομα σε κατάσταση νηστείας. Οι συγκεντρώσεις μεσαλαζίνης
πλάσματος ανιχνεύτηκαν μετά από 2 ώρες και έφτασαν σε ένα μέγιστο
σε 9-12 ώρες κατά μέσο όρο για τις δόσεις που μελετήθηκαν. Οι
φαρμακοκινητικές παράμετροι ποικίλλουν ιδιαίτερα μεταξύ ατόμων. Η
συστηματική έκθεση στη μεσαλαζίνη αναφορικά με την συσχέτιση της
περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα (AUC) και το
χρόνο ήταν δοσοεξαρτώμενη μεταξύ δόσεων 1,2g και 4,8g Mezavant. Οι
μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος (Cmax) μεσαλαζίνης αυξήθηκαν
περίπου κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο μεταξύ δόσεων 1,2g και 2,4g και
όχι πλήρως αναλογικά μεταξύ 2,4g και 4,8g Mezavant, με την
κανονικοποιημένη τιμή σε δόση 4,8g να αντιπροσωπεύει, κατά μέσο όρο,
το 74% αυτής σε 2,4g, με βάση γεωμετρικές μέσες τιμές.
Σε μια εφάπαξ και πολλαπλών δόσεων φαρμακοκινητική μελέτη του
Mezavant χορηγήθηκαν 2,4 και 4,8g με τυπικά γεύματα σε 56 υγιείς
εθελοντές, απορροφήθηκε περίπου το 24% της δόσης. Οι συγκεντρώσεις
της μεσαλαζίνης στο πλάσμα ήταν εντοπίσιμες μετά από 4 ώρες και
έγιναν μέγιστες έως και 8 ώρες μετά την εφ’ άπαξ δόση. Σε σταθερή
κατάσταση (που επιτυγχάνεται γενικά έως και 2 ημέρες μετά τη
δοσολογία), η συγκέντρωση 5-ASA ήταν 1,1 έως 1,4 φορές πάνω από την
αναμενόμενη για τη δόση των 2,4g και 4,8g αντιστοίχως, με βάση τη
φαρμακοκινητική της εφ’ άπαξ δόσης.
Η χορήγηση μιας εφ’ άπαξ δόσης Mezavant 4,8g με ένα ιδιαίτερα
λιπαρό γεύμα κατέληξε σε περαιτέρω καθυστέρηση της απορρόφησης
και τα επίπεδα μεσαλαζίνης πλάσματος ήταν ανιχνεύσιμα μετά από
περίπου 4 ώρες από τη χορήγηση της δόσης.. Ωστόσο, ένα ιδιαίτερα
λιπαρό γεύμα αύξησε τη συστηματική έκθεση στη μεσαλαζίνη (μέση C
max
κατά 91%, μέση AUC 16%) σε σύγκριση με τα αποτελέσματα σε
κατάσταση νηστείας. Το Mezavant χορηγήθηκε μαζί με τροφή στις δοκιμές
Φάσης 3.
Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη εφάπαξ δόσης Mezavant, 4,8g
χορηγήθηκαν σε κατάσταση νηστείας σε 71 υγιείς εθελοντές,
άντρες και γυναίκες (36 νέους,18-35ετών, 24 ηλικιωμένους 65-75
ετών και 11 ηλικιωμένους >75ετών). Η μεγαλύτερη ηλικία
οδήγησε σε αυξημένη συστηματική έκθεση (έως περίπου διπλάσια,
με βάση την AUC
0-t
, AUC
0-∞
και C
max
) σε μεσαλαζίνη και τον
μεταβολίτη της N-ακετυλο-5-αμινοσαλικυλικό οξύ, αλλά δεν
επηρεάστηκε το ποσοστό μεσαλαζίνης που απορροφήθηκε. Η
μεγαλύτερη ηλικία οδήγησε σε βραδύτερη εμφανή απομάκρυνση
της μεσαλαζίνης, αν και υπήρξε υψηλή μεταβλητότητα μεταξύ
ατόμων. Οι συστηματικές εκθέσεις σε μεμονωμένα άτομα
σχετίζονταν αντιστρόφως ανάλογα με τη νεφρική λειτουργία,
όπως αυτή αξιολογήθηκε από την υπολογισμένη κάθαρση
κρεατινίνης.
Κατανομή:
Μετά τη χορήγηση Mezavant το προφίλ κατανομής της μεσαλαζίνης
θεωρείται ότι είναι το ίδιο με εκείνο άλλων προϊόντων που περιέχουν
μεσαλαζίνη. Η μεσαλαζίνη έχει σχετικά μικρό όγκο κατανομής, περίπου
18L, επιβεβαιώνοντας την ελάχιστη εξωαγγειακή διείσδυση του
συστηματικά διαθέσιμου φαρμάκου. Η μεσαλαζίνη δεσμεύεται στις
πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό 43% ενώ το N-ακετυλο-5-
αμινοσαλικυλικό οξύ σε ποσοστό 78-83%, όταν οι συγκεντρώσεις
πλάσματος in vitro είναι έως και 2,5μg/mL και έως 10g/mL αντίστοιχα.
Βιομετασχηματισμός:
Ο μόνος κύριος μεταβολίτης της μεσαλαζίνης είναι το Ν-ακετυλο-5-
αμινοσαλικυλικό οξύ, το οποίο είναι φαρμακολογικά ανενεργό. Ο
σχηματισμός του προκαλείται από τη δράση της Ν-
ακετυλοτρανσφεράσης-1 (NAT-1) στο ήπαρ και στο κυτταρόπλασμα των
κυττάρων του εντερικού βλεννογόνου. Αυτό το ένζυμο δεν είναι γνωστό
ότι υπόκειται σε γενετικό πολυμορφισμό.
Αποβολή:
Η αποβολή της απορροφούμενης μεσαλαζίνης γίνεται κυρίως μέσω της
νεφρικής οδού μετά το μεταβολισμό της σε Ν-ακετυλο-5-
αμινοσαλικυλικό οξύ (ακετυλίωση). Ωστόσο, υπάρχει επίσης
περιορισμένη έκκριση του μητρικού φαρμάκου στα ούρα. Από το περίπου
21-22% της απορροφώμενης δόσης, κάτω από το 8% της δόσης
απεκκρίθηκε αμετάβλητο στα ούρα σε σταθερή κατάσταση μετά από 24
ώρες, σε σύγκριση με πάνω από 13% για το Ν-ακετυλο-5-
αμινοσαλικυλικό οξύ. Οι εμφανείς τελικές τιμές ημίσειας ζωής για τη
μεσαλαζίνη και τον μείζονα μεταβολίτη της μετά από χορήγηση
Mezavant 2,4g και 4,8g ήταν, κατά μέσο όρο, 7-9 ώρες και 8-12 ώρες,
αντίστοιχα.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν υπάρχουν στοιχεία σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία που
λαμβάνουν Mezavant. Η συστηματική έκθεση στη μεσαλαζίνη αυξήθηκε
κατά έως και 2 φορές σε ηλικιωμένα άτομα (>65 ετών, με μέση κάθαρση
κρεατινίνης της τάξεως των 68 - 76 ml/min) σε σύγκριση με νεότερα
ενήλικα άτομα (18-35 ετών, μέση κάθαρση κρεατινίνης 124 ml/min) μετά
από μια μονή δόση των 4,8 g Mezavant.
Νεφρική δυσλειτουργία
Οι συστηματικές εκθέσεις σε μεμονωμένα άτομα συσχετίσθηκαν
αντιστρόφως με τη νεφρική λειτουργία όπως αξιολογήθηκαν από την
εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης.
Ηλικιωμένοι
Ο δυνητικός αντίκτυπος στην ασφαλή χρήση του Mezavant στον πληθυσμό
των ηλικιωμένων στην κλινική πρακτική θα πρέπει να εξεταστεί.
Επιπλέον, σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, η μείωση που προκλήθηκε
στο βαθμό αποβολής και η αυξημένη συστηματική συγκέντρωση της
μεσαλαζίνης, μπορεί να αποτελεί αυξημένο κίνδυνο νεφροτοξικών
ανεπιθύμητων αντιδράσεων (βλέπε παράγραφο 4.4).
Σε διαφορετικές κλινικές μελέτες με Mezavant, η AUC της μεσαλαζίνης
στο πλάσμα στις γυναίκες εμφανίζεται έως και 2 φορές υψηλότερη σε
σχέση με τους άντρες.
Με βάση περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα, η φαρμακοκινητική
των 5-ASA και Ac-5-ASA εμφανίζεται να είναι συγκρίσιμη μεταξύ
Καυκάσιων και Ισπανών συμμετεχόντων.
Δεν έχουν ερευνηθεί τα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ηλικιωμένους
ανθρώπους.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Επιδράσεις σε μη κλινικές μελέτες παρατηρήθηκαν μόνο σε εκθέσεις που
θεωρήθηκαν ότι ήταν αρκετά πάνω από το ανώτατο όριο έκθεσης του
ανθρώπου, παρουσιάζοντας μικρή σχέση με την κλινική χρήση.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου:
Κροσκαρμελλόζη νατριούχος
Κηρός καρναούμπας
Στεατικό οξύ
Κολλοειδές ένυδρο διοξείδιο του πυριτίου
Νατριούχο Καρβοξυμεθυλιωμένο Άμυλο (Τύπος Α)
Πούδρα
Στεατικό μαγνήσιο
Επικάλυψη:
Πούδρα
Μεθακρυλικό Οξύ – Συμπολυμερές Μεθυλομεθακρυλικού Εστέρα (1:1)
Μεθακρυλικό Οξύ – Συμπολυμερές Μεθυλομεθακρυλικού Εστέρα
(1:2)Κιτρικό τριαιθύλιο
Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)
Ερυθρόχρωμο οξείδιο του σιδήρου (Ε172)
Μακρογόλη 6000
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25°C
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την
υγρασία
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Τα δισκία είναι συσκευασμένα σε συσκευασίες μπλίστερ
πολυαμιδίου/αλουμινίου/PVC, με φύλλο αλουμινίου που σπάει για να
βγει το δισκίο.
Κάθε πακέτο περιέχει 60 ή 120 δισκία. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες
οι συσκευασίες.
ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ
Συσκευασίες που εγκρίθηκαν κατά την αποκεντρωμένη διαδικασία είναι
συσκευασίες που περιέχουν 60 ή 120 δισκία.
Συσκευασίες που θα κυκλοφορήσουν στην ελληνική αγορά είναι
συσκευασίες που περιέχουν 60 δισκία.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
Hampshire International Business Park
Chineham
Basingstoke
Hampshire
RG24 8EP
Ηνωμένο Βασίλειο
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
3039/23-1-2013
20250
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
13/10/2008 / 23/01/2013
31/7/2007
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
23.01.2013
10/07/2012
