SPC :
ONDANSETRON/GENERICS INJ.SOL 2MG/ML BTx10 AMPSx2ML
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
ONDANSETRON/GENERICS 2 mg/ml Ενέσιμο Διάλυμα
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε ml διαλύματος περιέχει 2 mg ονδανσετρόνης ως διϋδρική
υδροχλωρική ονδανσετρόνη.
ONDANSETRON/GENERICS 4 mg / 2 ml Ενέσιμο Διάλυμα:
Κάθε φύσιγγα των 2 ml περιέχει 4 mg ονδανσετρόνης ως διϋδρική
υδροχλωρική ονδανσετρόνη.
Έκδοχο με γνωστές δράσεις:
Κάθε φύσιγγα των 2 ml περιέχει 7,2 mg νατρίου ως χλωριούχο νάτριο και
κιτρικό νάτριο.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
ONDANSETRON/GENERICS 8 mg / 4 ml Ενέσιμο Διάλυμα:
Κάθε φύσιγγα των 4 ml περιέχει 8 mg ονδανσετρόνης ως διϋδρική
υδροχλωρική ονδανσετρόνη.
Έκδοχο με γνωστές δράσεις:
Κάθε φύσιγγα των 4 ml περιέχει 14,4 mg νατρίου ως χλωριούχο νάτριο
και κιτρικό νάτριο.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Ενέσιμο διάλυμα ή διάλυμα προς έγχυση:
Διαυγές, άχρωμο διάλυμα πρακτικά ελεύθερο σωματιδίων.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις
Ενήλικες
Το ONDANSETRON/GENERICS ενδείκνυται για την αντιμετώπιση της
ναυτίας και του εμέτου που προκαλούνται από κυτταροτοξική
χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία, και για την πρόληψη και θεραπεία
της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το ONDANSETRON/GENERICS ενδείκνυται για την αντιμετώπιση της
ναυτίας και του εμέτου που προκαλούνται από την χημειοθεραπεία σε
παιδιά ηλικίας ≥ 6 μηνών και για την πρόληψη και θεραπεία της
μετεγχειρητικής ναυτίας και του εμέτου σε παιδιά ηλικίας ≥ 1 μηνός.
1
4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
ONDANSETRON/GENERICS 4 mg / 2 ml Ενέσιμο Διάλυμα
ONDANSETRON/GENERICS 8 mg / 4 ml Ενέσιμο Διάλυμα:
Για ενδοφλέβια ένεση ή για ενδοφλέβια έγχυση μετά από αραίωση.
4.2.1 Ναυτία και έμετος που προκαλούνται από χημειοθεραπεία και
ακτινοθεραπεία
Ενήλικες:
Το εμετογόνο δυναμικό της αντικαρκινικής θεραπείας ποικίλει
ανάλογα με τις δόσεις και τους συνδυασμούς των χρησιμοποιούμενων
χημειοθεραπευτικών και ακτινοθεραπευτικών σχημάτων. Απαιτείται
ευελιξία στον τρόπο χορήγησης και τη δοσολογία του
ONDANSETRON/GENERICS που κυμαίνεται μεταξύ 8-32mg την ημέρα και
επιλέγεται σύμφωνα με τα παρακάτω.
Εμετογόνος χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία
Σε ασθενείς που λαμβάνουν εμετογόνο χημειοθεραπεία ή
ακτινοθεραπεία το ONDANSETRON/GENERICS μπορεί να χορηγηθεί είτε
από το στόμα είτε ενδοφλέβια.
Στους περισσότερους ασθενείς που λαμβάνουν εμετογόνο
χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία, το ONDANSETRON/GENERICS, σε δόση
των 8 mg, πρέπει να χορηγείται με βραδεία ενδοφλέβια ένεση (διάρκειας
όχι κάτω των 30 δευτερολέπτων) ή ταχεία ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας
15 λεπτών ακριβώς πριν τη θεραπεία, ακολουθούμενη από δόσεις των 8
mg από το στόμα κάθε 12 ώρες.
Για προστασία έναντι όψιμης ή παρατεταμένης έμεσης μετά το πρώτο
24ωρο, η θεραπεία με ONDANSETRON/GENERICS από το στόμα πρέπει να
συνεχίζεται επί έως και 5 ημέρες μετά από κάθε θεραπευτική συνεδρία.
Για χορήγηση από το στόμα, η συνιστώμενη δόση είναι 8 mg δύο φορές
την ημέρα.
Έντονα εμετογόνος χημειοθεραπεία
Για ασθενείς που λαμβάνουν έντονα εμετογόνο χημειοθεραπεία, π.χ.
υψηλή δόση σισπλατίνης, το ONDANSETRON/GENERICS μπορεί να
χορηγηθεί από το στόμα, από το ορθό ή ενδοφλέβια. Το πρώτο 24ωρο
μετά τη χημειοθεραπεία, το ONDANSETRON/GENERICS έχει αποδειχτεί
εξίσου αποτελεσματικό με τα εξής δοσολογικά σχήματα:
Εφάπαξ δόση των 8 mg σε βραδεία ενδοφλέβια ένεση (διάρκειας όχι
κάτω των 30 δευτερολέπτων) ακριβώς πριν τη χημειοθεραπεία.
Δόση των 8 mg χορηγούμενη με βραδεία ενδοφλέβια ένεση (διάρκειας
όχι κάτω των 30 δευτερολέπτων) ακριβώς πριν τη χημειοθεραπεία,
ακολουθούμενη από δύο επιπλέον ενδοφλέβιες ενέσεις (διάρκειας όχι
κάτω των 30 δευτερολέπτων) των 8 mg με μεσοδιαστήματα 4 ωρών, ή
από συνεχή έγχυση δόσης 1mg/ώρα σε διάστημα έως 24 ώρες.
Μία μέγιστη αρχική ενδοφλέβια δόση 16 mg αραιωμένη σε 50-100
ml φυσιολογικού ορού ή άλλου συμβατού υγρού έγχυσης
(βλ.παράγραφο 6.6), διάρκειας όχι μικρότερης των 15 λεπτών
ακριβώς πριν τη χημειοθεραπεία. Την αρχική δόση του
ONDANSETRON/GENERICS μπορούν να ακολουθήσουν δύο
2
επιπλέον ενδοφλέβιες δόσεις των 8 mg (διάρκειας όχι κάτω των
30 δευτερολέπτων) με μεσοδιάστημα τεσσάρων ωρών.
Μονήρης δόση μεγαλύτερη από 16 mg δε θα πρέπει να χορηγείται λόγω
της δοσοεξαρτώμενης αύξησης του κινδύνου παράτασης του
διαστήματος QT (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1).
Η επιλογή του δοσολογικού σχήματος πρέπει να καθορίζεται από τη
σοβαρότητα της εμετογόνου πρόκλησης.
Σε περίπτωση έντονα εμετογόνου χημειοθεραπείας, η
αποτελεσματικότητα του ONDANSETRON/GENERICS μπορεί να
ενισχυθεί, με προσθήκη εφάπαξ ενδοφλέβιας δόσης νατριούχου
φωσφορικής δεξαμεθαζόνης των 20 mg που χορηγείται πριν τη
χημειοθεραπεία.
Για προστασία έναντι όψιμης ή παρατεταμένης έμεσης μετά το πρώτο
24ωρο, η θεραπεία με ONDANSETRON/GENERICS από το στόμα ή από
το ορθό, πρέπει να συνεχίζεται επί έως 5 ημέρες μετά από κάθε
θεραπευτική συνεδρία.
Παιδιατρικός πληθυσμός:
Ναυτία και έμετος που προκαλούνται από χημειοθεραπεία σε
παιδιά ηλικίας ≥ 6 μηνών και σε εφήβους
Η δόση για ναυτία και έμετο που προκαλούνται από χημειοθεραπεία,
μπορεί να υπολογιστεί με βάση το εμβαδόν επιφανείας σώματος (ΕΕΣ) ή
το βάρος σώματος – βλ. παρακάτω. Η δοσολογία που βασίζεται στο
βάρος σώματος έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερες συνολικές ημερήσιες
δόσεις συγκριτικά με την δοσολογία που βασίζεται στο ΕΕΣ (βλ.
παραγράφους 4.4. και 5.1).
Το ενέσιμο ONDANSETRON/GENERICS πρέπει να αραιώνεται σε 5%
δεξτρόζη ή 0,9% χλωριούχο νάτριο ή σε άλλο συμβατό υγρό έγχυσης (βλ.
παράγραφο 6.6) και εγχέεται ενδοφλέβια σε διάστημα όχι μικρότερο των
15 λεπτών.
Δεν υπάρχουν δεδομένα από ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές για τη χρήση
του ONDANSETRON/GENERICS στην πρόληψη της όψιμης ή παρατεταμένης
ναυτίας και εμέτου που προκαλούνται από χημειοθεραπεία. Δεν
υπάρχουν δεδομένα από ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές για τη χρήση του
ONDANSETRON/GENERICS σε ναυτία και έμετο που προκαλούνται από
ακτινοθεραπεία σε παιδιά.
Δοσολογία με βάση το ΕΕΣ:
Το ONDANSETRON/GENERICS πρέπει να χορηγείται αμέσως πριν τη
χημειοθεραπεία ως εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 5 mg/m
2
. Η ενδοφλέβια δόση
δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 8 mg.
Η από του στόματος χορηγούμενη δόση μπορεί να αρχίσει δώδεκα ώρες
αργότερα και μπορεί να συνεχιστεί μέχρι 5 ημέρες. Βλ. πίνακα 1 που
ακολουθεί.
Η συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τη δόση ενηλίκων
των 32 mg.
3
Πίνακας 1: Δοσολογία για χημειοθεραπεία με βάση το ΕΕΣ - Παιδιά
ηλικίας
≥
6 μηνών και έφηβοι
ΕΕΣ Ημ 1έρα
(
α
,
β
)
Ημέρες 2-6
(
β
)
< 0,6 m
2
5 mg/m
2
i.v. συν 2 mg
σιρόπι έπειτα από 12
ώρες
2 mg σιρόπι κάθε 12
ώρες
≥ 0,6 m
2
5 mg/m
2
i.v. συν 4 mg
σιρόπι ή δισκίο έπειτα
από 12 ώρες
4 mg σιρόπι ή δισκίο
κάθε 12 ώρες
α Η ενδοφλέβια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 8 mg.
β Η συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τη δόση
ενηλίκων 32 mg
Δοσολογία με βάση το βάρος σώματος:
Η δοσολογία με βάση το βάρος σώματος έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερες
συνολικές ημερήσιες δόσεις συγκριτικά με το ΕΕΣ – βλ. παραγράφους 4.4
και 5.1.
Το ONDANSETRON/GENERICS πρέπει να χορηγείται αμέσως πριν τη
χημειοθεραπεία ως εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 0,15 mg/Kg. Η ενδοφλέβια
δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 8 mg.
Δύο επιπλέον ενδοφλέβιες δόσεις μπορούν να δοθούν σε 4ωρα
διαστήματα. Η συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τη
δόση ενηλίκων των 32 mg.
Η από του στόματος χορηγούμενη δόση μπορεί να αρχίσει δώδεκα ώρες
αργότερα και μπορεί να συνεχιστεί μέχρι 5 ημέρες. Βλ. πίνακα 2 που
ακολουθεί.
Πίνακας 2: Δοσολογία για χημειοθεραπεία με βάση το βάρος σώματος -
Παιδιά ηλικίας ≥ 6 μηνών και έφηβοι
Βάρος Ημ 1έρα
(
α
,
β
)
Ημέρες 2-6
(
β
)
≤10 kg Έως 3 δόσεις 0,15
mg/kg κάθε 4 ώρες
2 mg σιρόπι κάθε 12
ώρες
> 10 kg Έως 3 δόσεις 0,15
mg/kg κάθε 4 ώρες
4 mg σιρόπι ή δισκίο
κάθε 12 ώρες
α Η ενδοφλέβια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 8 mg.
β Η συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τη δόση
ενηλίκων των 32 mg
Ηλικιωμένοι ασθενείς:
Σε ασθενείς ηλικίας 65 έως 74 ετών, μπορεί να χορηγηθεί το
δοσολογικό σχήμα για τους ενήλικες. Όλες οι ενδοφλέβιες δόσεις πρέπει
να αραιώνονται σε 50-100 ml φυσιολογικού ορού ή άλλου συμβατού
υγρού έγχυσης (βλ. παράγραφο 6.6) και να χορηγούνται με έγχυση
διάρκειας 15 λεπτών.
Σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω, η αρχική ενδοφλέβια δόση
του ONDANSETRON/GENERICS δε θα πρέπει να υπερβαίνει τα 8 mg.
Όλες οι ενδοφλέβιες δόσεις πρέπει να αραιώνονται σε 50-100 ml
φυσιολογικού ορού ή άλλου συμβατού υγρού έγχυσης (βλ. παράγραφο
6.6) και να χορηγούνται με έγχυση διάρκειας 15 λεπτών. Την αρχική
δόση των 8 mg μπορούν να ακολουθήσουν δύο επιπλέον ενδοφλέβιες
4
δόσεις των 8 mg, χορηγούμενες με εγχύσεις διάρκειας 15 λεπτών με
μεσοδιαστήματα όχι μικρότερα των τεσσάρων ωρών (βλ. παράγραφο
5.2).
Παρακαλείστε να ανατρέξετε και στην Παράγραφο 4.2.3 «Ειδικοί
πληθυσμοί».
4.2.2. Μετεγχειρητική ναυτία και έμετος
Ενήλικες
Πρόληψη μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου
Για την πρόληψη μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου, το
ONDANSETRON/GENERICS μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα ή με
ενδοφλέβια ένεση.
Το ONDANSETRON/GENERICS μπορεί να χορηγηθεί ως εφάπαξ δόση
των 4 mg με βραδεία ενδοφλέβια ένεση, κατά την επαγωγή της
αναισθησίας.
Για χορήγηση από το στόμα:
Δόση των 16 mg μία ώρα πριν την αναισθησία.
Εναλλακτικά, δόση των 8 mg μία ώρα πριν την αναισθησία
ακολουθούμενη από δύο ακόμα δόσεις των 8 mg με μεσοδιαστήματα των
8 ωρών.
Θεραπεία εγκατεστημένης μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου
Για τη θεραπεία εγκατεστημένης μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου,
συνιστάται εφάπαξ δόση των 4 mg, χορηγούμενη με βραδεία ενδοφλέβια
ένεση.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μετεγχειρητική ναυτία και έμετος σε παιδιά ηλικίας ≥ 1 μηνός
και σε εφήβους
Για την πρόληψη μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου σε παιδιατρικούς
ασθενείς που θα υποβληθούν σε εγχείρηση υπό γενική αναισθησία, η
ονδανσετρόνη μπορεί να χορηγηθεί με μία εφάπαξ δόση με βραδεία
ενδοφλέβια ένεση (όχι λιγότερο από 30 δευτερόλεπτα) σε δόση 0,1mg/kg
μέχρι μέγιστη δόση 4mg πριν, κατά ή μετά την επαγωγή της αναισθησίας.
Για τη θεραπεία εγκατεστημένης μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου
μετεγχειρητικά σε παιδιατρικούς ασθενείς με χειρουργείο υπό γενική
αναισθησία, μία εφάπαξ δόση ονδανσετρόνης μπορεί να χορηγηθεί με
βραδεία ενδοφλέβια ένεση (όχι λιγότερο από 30 δευτερόλεπτα) σε δόση
0,1 mg/kg μέχρι μέγιστη δόση 4mg.
Δεν υπάρχουν δεδομένα όσον αφορά τη χρήση του
ONDANSETRON/GENERICS στην θεραπεία μετεγχειρητικού εμέτου σε
παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών.
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Η εμπειρία από τη χρήση του ONDANSETRON/GENERICS για πρόληψη
και θεραπεία μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου σε ηλικιωμένους είναι
περιορισμένη, όμως το ONDANSETRON/GENERICS γίνεται καλά ανεκτό
σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών που λαμβάνουν χημειοθεραπεία.
5
Παρακαλείστε να ανατρέξετε και στην Παράγραφο 4.2.3 «Ειδικοί
πληθυσμοί».
4.2.3. Ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία:
Δεν απαιτείται αλλαγή της
ημερήσιας δοσολογίας, της συχνότητας της δοσολογίας ή της οδού
χορήγησης.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία:
Η κάθαρση του
ONDANSETRON/GENERICS είναι σημαντικά μειωμένη και η
ημιπερίοδος ζωής του στον ορό είναι σημαντικά παρατεταμένη σε άτομα
με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Σε αυτούς τους ασθενείς δεν
πρέπει να χορηγείται συνολική ημερήσια δόση υψηλότερη των 8 mg.
Ασθενείς με φτωχό μεταβολισμό σπαρτεΐνης/δεβρισοκίνης
Η ημιπερίοδος αποβολής της ονδανσετρόνης δεν μεταβάλλεται σε άτομα
με φτωχό μεταβολισμό σπαρτεΐνης και δεβρισοκίνης. Κατά συνέπεια, σε
αυτούς τους ασθενείς η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων δίνει
διαφορετικά επίπεδα έκθεσης στο φάρμακο από αυτά που
παρατηρούνται στον γενικό πληθυσμό. Δεν απαιτείται αλλαγή της
καθημερινής δοσολογίας ή της συχνότητας χορήγησης των δόσεων.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στην ονδανσετρόνη ή σε άλλους εκλεκτικούς
ανταγωνιστές των 5-HT
3
-υποδοχέων (π.χ. γρανισετρόνη, δολασετρόνη) ή
σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Συγχορήγηση με απομορφίνη (βλ. παράγραφο 4.5).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έχουν
παρουσιάσει υπερευαισθησία σε άλλους εκλεκτικούς ανταγωνιστές των
5-ΗΤ
3
υποδοχέων.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από το αναπνευστικό πρέπει να
αντιμετωπίζονται συμπτωματικά και οι γιατροί θα πρέπει να είναι
ιδιαίτερα προσεκτικοί σε αυτές επειδή μπορεί να είναι πρόδρομα
συμπτώματα αντιδράσεων υπερευαισθησίας.
Σπάνια, έχουν αναφερθεί παροδικές μεταβολές στο ΗΚΓ
συμπεριλαμβανομένης της παράτασης του διαστήματος QT σε ασθενείς
που έλαβαν ονδανσετρόνη. Η ονδανσετρόνη επιμηκύνει το διάστημα QT
με δοσοεξαρτώμενο τρόπο (βλ. παράγραφο 5.1). Επιπλέον, μετά από την
κυκλοφορία του φαρμάκου έχουν αναφερθεί περιστατικά κοιλιακής
ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsade de Pointes) σε ασθενείς στους οποίους
χορηγήθηκε ονδανσετρόνη. Η ονδανσετρόνη πρέπει να αποφεύγεται σε
ασθενείς με συγγενές σύνδρομο παράτασης του διαστήματος QT. Η
ονδανσετρόνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που
έχουν ή ενδέχεται να εμφανίσουν παράταση του διαστήματος QTc,
περιλαμβανομένων των ασθενών με ηλεκτρολυτικές διαταραχές,
συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, βραδυαρρυθμίες ή ασθενών που
λαμβάνουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορεί να οδηγήσουν
σε παράταση του διαστήματος QT ή σε ηλεκτρολυτικές διαταραχές.
6
Θα πρέπει επίσης να επιδεικνύεται προσοχή στους ασθενείς με
διαταραχές του καρδιακού ρυθμού ή της καρδιακής αγωγιμότητας και
στους ασθενείς που υποβάλλονται σε αγωγή με αντιαρρυθμικούς
παράγοντες ή με β-αδρενεργικούς αποκλειστές.
Η υποκαλιαιμία και η υπομαγνησιαιμία πρέπει να διορθώνονται πριν τη
χορήγηση της ονδανσετρόνης.
Μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου, υπήρξαν αναφορές ασθενών με
σύνδρομο σεροτονίνης (το οποίο περιελάμβανε αλλαγή της ψυχικής
κατάστασης, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος και
νευρομυικές διαταραχές) έπειτα από συγχορήγηση ονδανσετρόνης με
άλλα σεροτονινεργικά φάρμακα (συμπεριλαμβανομένων εκλεκτικών
αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) και αναστολέων
επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης (SNRIs)). Εάν υπάρχει
κλινική αναγκαιότητα συγχορήγησης ονδανσετρόνης με άλλα
σεροτονινεργικά φάρμακα, συνιστάται η κατάλληλη παρακολούθηση του
ασθενούς.
Καθώς είναι γνωστό ότι η ονδανσετρόνη αυξάνει το χρόνο διάβασης στο
παχύ έντερο, οι ασθενείς με σημεία υποξείας εντερικής απόφραξης
πρέπει να παρακολουθούνται μετά τη χορήγηση.
Σε ασθενείς που υπόκεινται σε επέμβαση των αμυγδαλών και των
αδενοειδών εκβλαστήσεων η πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου με την
ονδανσετρόνη μπορεί να αποκρύψει λανθάνουσα αιμορραγία. Για το
λόγο αυτό οι συγκεκριμένοι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται με
προσοχή έπειτα από τη χορήγηση της ονδανσετρόνης.
Παιδιατρικός πληθυσμός:
Οι παιδιατρικοί ασθενείς που λαμβάνουν ονδανσετρόνη με
ηπατοτοξικούς χημειοθεραπευτικούς παράγοντες θα πρέπει να
παρακολουθούνται στενά για μείωση της ηπατικής λειτουργίας.
Ναυτία και έμετος που προκαλούνται από χημειοθεραπεία
:
Όταν η δόση υπολογίζεται βάσει mg/kg και χορηγούνται τρεις δόσεις ανά
4 ώρες, η συνολική ημερήσια δόση θα είναι μεγαλύτερη απ΄ ότι εάν
χορηγηθεί μία εφάπαξ δόση 5 mg/m
2
ακολουθούμενη από μία από του
στόματος δόση. Η συγκριτική αποτελεσματικότητα αυτών των δύο
διαφορετικών δοσολογικών σχημάτων δεν έχει διερευνηθεί στα πλαίσια
κλινικών μελετών. Η διασταυρούμενη σύγκριση μελέτης υποδηλώνει
παρόμοια αποτελεσματικότητα μεταξύ των δύο δοσολογικών σχημάτων
(βλ. παράγραφο 5.1).
Έκδοχο:
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 3,6 mg νατρίου ανά ml ενέσιμου
διαλύματος. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς που
ακολουθούν διατροφή ελεγχόμενης πρόσληψης νατρίου.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
7
Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η ονδανσετρόνη είτε επάγει είτε αναστέλλει
το μεταβολισμό άλλων φαρμάκων που συνήθως χορηγούνται
ταυτόχρονα. Ειδικές μελέτες έχουν δείξει ότι δεν υπάρχουν
φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις όταν η ονδανσετρόνη χορηγείται
μαζί με αλκοόλ, τεμαζεπάμη, φουροσεμίδη, αλφεντανίλη, τραμαδόλη,
μορφίνη, λιδοκαΐνη, θειοπεντάλη ή προποφόλη.
Η ονδανσετρόνη μεταβολίζεται από πολλαπλά ηπατικά ένζυμα του
κυτοχρώματος P-450: CYP3A4, CYP2D6 και CYP1A2. Λόγω της
πολλαπλότητας των μεταβολικών ενζύμων που μπορούν και
μεταβολίζουν την ονδανσετρόνη, η αναστολή ή η μειωμένη δράση ενός
ενζύμου (π.χ. λόγω γενετικής ανεπάρκειας CYP2D6) συνήθως
αντισταθμίζεται από τα άλλα ένζυμα, με αποτέλεσμα μικρή ή ασήμαντη
μεταβολή της ολικής κάθαρσης της ονδανσετρόνης ή της απαιτούμενης
δόσης.
Η χρήση της ονδανσετρόνης με φάρμακα που επιμηκύνουν το QT μπορεί
να οδηγήσει σε επιπλέον επιμήκυνση του QT. Η συγχορήγηση της
ονδανσετρόνης με καρδιοτοξικά φάρμακα (π.χ. ανθρακυκλίνες όπως
δοξορουβικίνη, δαουνορουβικίνη, ή τραστουζουμάμπη), αντιβιοτικά
(όπως ερυθρομυκίνη ή κετοκοναζόλη), αντιαρρυθμικά (όπως αμιοδαρόνη)
και β-αποκλειστές (όπως ατενολόλη ή τιμολόλη) μπορεί να αυξήσει τον
κίνδυνο αρρυθμιών (βλ. παράγραφο 4.4).
Μετά από την κυκλοφορία του φαρμάκου, υπήρξαν αναφορές ασθενών με
σύνδρομο σεροτονίνης (το οποίο περιελάμβανε αλλαγή της ψυχικής
κατάστασης, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος και
νευρομυικές διαταραχές) έπειτα από συγχορήγηση ονδανσετρόνης με
άλλα σεροτονινεργικά φάρμακα (συμπεριλαμβανομένων SSRIs και SNRIs
(βλ. παράγραφο 4.4).
Απομορφίνη
Με βάση τις αναφορές έντονης υπότασης και απώλειας συνειδήσεως
όταν η ονδανσετρόνη χορηγήθηκε μαζί με υδροχλωρική απομορφίνη, η
συγχορήγηση με απομορφίνη αντενδείκνυται.
Φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη και ριφαμπικίνη
Σε ασθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (δηλ.
φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη και ριφαμπικίνη), η κάθαρση της
ονδανσετρόνης από το στόμα αυξάνεται, ενώ οι συγκεντρώσεις της
ονδανσετρόνης στο αίμα μειώνονται.
Τραμαδόλη
Δεδομένα από μικρές μελέτες δείχνουν ότι η ονδανσετρόνη ενδέχεται να
μειώσει το αναλγητικό αποτέλεσμα της τραμαδόλης.
4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
H ασφάλεια χρήσης της ονδανσετρόνης κατά τη διάρκεια της
εγκυμοσύνης δεν έχει τεκμηριωθεί στον άνθρωπο. Αξιολόγηση των
πειραματικών μελετών με ζώα δεν δείχνει άμεσα ή έμμεσα επιβλαβείς
δράσεις σχετικά με την ανάπτυξη του εμβρύου, την πορεία της κυοφορίας
και την περιγεννητική και μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).
8
Όμως, καθώς οι μελέτες σε πειραματόζωα δεν μπορούν πάντα να
προβλέψουν την ανθρώπινη ανταπόκριση, η χρήση της ονδανσετρόνης
κατά την κύηση δεν συνιστάται.
Θηλασμός
Δοκιμές που έχουν γίνει έδειξαν ότι η ονδανσετρόνη διέρχεται στο γάλα
των πειραματόζωων κατά το θηλασμό. Συνιστάται λοιπόν στις γυναίκες
που λαμβάνουν ONDANSETRON/GENERICS να μη θηλάζουν τα μωρά
τους.
4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών
Το ONDANSETRON/GENERICS δεν έχει καμία επίδραση στην ικανότητα
οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Κατά τις ψυχοκινητικές δοκιμασίες, η
ονδανσετρόνη δεν προκάλεσε μείωση της απόδοσης ή καταστολή. Από τη
φαρμακολογία της ονδανσετρόνης δεν προβλέπονται επιβλαβείς δράσεις
σε τέτοιες δραστηριότητες.
4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιγράφονται παρακάτω ανά κατηγορία
οργανικού συστήματος και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ
συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100),
σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000). Τα πολύ
συχνά, τα συχνά και τα όχι συχνά συμβάματα γενικά προσδιορίστηκαν
από στοιχεία κλινικών μελετών. Η συχνότητα εμφάνισης στο εικονικό
φάρμακο έχει ληφθεί υπόψη. Τα σπάνια και τα πολύ σπάνια συμβάματα
γενικά προσδιορίστηκαν από στοιχεία αυθόρμητων αναφορών μετά την
κυκλοφορία του φαρμάκου.
Οι ακόλουθες συχνότητες υπολογίσθηκαν στις κανονικές συνιστώμενες
δόσεις της ονδανσετρόνης σύμφωνα με την ένδειξη και τη
φαρμακοτεχνική μορφή.
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Σπάνιες: άμεσες αντιδράσεις υπερευαισθησίας, ορισμένες φορές
σοβαρές, περιλαμβανόμενης αναφυλαξίας.
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές: Κεφαλαλγία
Όχι συχνές: Επιληπτικοί σπασμοί, κινητικές διαταραχές
(περιλαμβανομένων των εξωπυραμιδικών αντιδράσεων όπως δυστονικές
αντιδράσεις, βολβοστροφικές κρίσεις και δυσκινησία).
(1).
Σπάνιες: Ζάλη κατά τη διάρκεια ταχείας ενδοφλέβιας χορήγησης
Οφθαλμικές διαταραχές
Σπάνιες: Παροδικές οπτικές διαταραχές (π.χ. θάμβος οράσεως) κυρίως
κατά τη διάρκεια ενδοφλέβιας χορήγησης
Πολύ σπάνιες: Παροδική τύφλωση κυρίως κατά την ενδοφλέβια
χορήγηση
(2)
.
Καρδιακές διαταραχές
9
Όχι συχνές:
Aρρυθμίες, θωρακικός πόνος, με ή χωρίς κατάσπαση του
διαστήματος ST, βραδυκαρδία.
Σπάνιες: Παράταση του διαστήματος QTc (συμπεριλαμβανομένης
κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsade de Pointes).
Αγγειακές διαταραχές
Συχνές: Αίσθηση θερμότητας ή έξαψης.
Όχι συχνές: Υπόταση.
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και
του μεσοθωρακίου
Όχι συχνές: Λόξυγκας.
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Συχνές: Δυσκοιλιότητα
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Όχι συχνές: Ασυμπτωματικές αυξήσεις των τιμών των εξετάσεων
ηπατικής λειτουργίας
(3)
.
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Συχνές: Τοπικές αντιδράσεις στο σημείο της ενδοφλέβιας ένεσης.
(1)
Έχουν παρατηρηθεί χωρίς οριστικά στοιχεία παράτασης των κλινικών
συμπτωμάτων.
(2)
Η πλειονότητα των αναφερθέντων περιστατικών τύφλωσης επανήλθε
εντός 20 λεπτών. Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν λάβει
χημειοθεραπευτικούς παράγοντες οι οποίοι περιείχαν σισπλατίνη.
Ορισμένες περιπτώσεις παροδικής τύφλωσης αναφέρθηκαν να είναι
φλοιώδους προέλευσης.
(3)
Τα συμβάντα αυτά παρατηρήθηκαν συχνά σε ασθενείς που λάμβαναν
χημειοθεραπεία με σισπλατίνη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το προφίλ ανεπιθύμητων συμβάντων σε παιδιά και εφήβους ήταν
παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικες.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του
εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων,
Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21
32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http :// www . eof . gr.
4.9. Υπερδοσολογία
Συμπτώματα και σημεία
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με την υπερβολική λήψη ονδανσετρόνης,
εντούτοις, σε ένα μικρό αριθμό ασθενών σημειώθηκε υπερδοσολογία.
Στις περισσότερες περιπτώσεις τα συμπτώματα ήταν παρόμοια με αυτά
10
που έχουν ήδη αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν συνιστώμενες
δόσεις (βλ. παράγραφο 4.8). Οι εκδηλώσεις που αναφέρθηκαν
περιλαμβάνουν οπτικές διαταραχές, σοβαρή δυσκοιλιότητα, υπόταση και
αγγειοπνευμονογαστρικό επεισόδιο με παροδικό κολποκοιλιακό
αποκλεισμό δεύτερου βαθμού. Σε όλες τις περιπτώσεις, τα συμβάντα
υποχώρησαν πλήρως.
Η ονδανσετρόνη επιμηκύνει το διάστημα QT με δοσοεξαρτώμενο τρόπο.
Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας συνιστάται παρακολούθηση του
ηλεκτροκαρδιογραφήματος.
Θεραπευτική αντιμετώπιση
Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την ονδανσετρόνη, κατά συνέπεια, σε
όλα τα περιστατικά όπου υπάρχει υποψία υπερδοσολογίας, πρέπει να
χορηγείται συμπτωματική και υποστηρικτική αγωγή κατά την ένδειξη.
Η χρήση ιπεκακουάνας για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με
ONDANSETRON/GENERICS δεν συνιστάται, αφού δεν υπάρχει
πιθανότητα να ανταποκριθούν οι ασθενείς λόγω της αντιεμετικής
δράσης του ίδιου του ONDANSETRON/GENERICS.
Παιδιατρικός Πληθυσμός
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ανάπτυξης σεροτονινεργικού σύνδρομου
σε παιδιατρικούς ασθενείς, μετά από ακούσια από του στόματος
υπερδοσολογία οντανσετρόνης (υπέρβαση της αναμενόμενης από του
στόματος δόσης των 4 mg/kg) σε βρέφη και παιδιά ηλικίας από 12
μηνών έως και 2 ετών.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα αντιεμετικά και κατά της
ναυτίας, ανταγωνιστές της σεροτονίνης (5- HT
3
)
Κωδικός ATC : A 04 AA 01
Η ονδανσετρόνη είναι ένας ισχυρός, εξαιρετικά εκλεκτικός
ανταγωνιστής των 5-HT
3
υποδοχέων. Ο ακριβής τρόπος δράσης της στον
έλεγχο της ναυτίας και του εµέτου δεν είναι γνωστός. Οι
χηµειοθεραπευτικοί παράγοντες και η ακτινοθεραπεία ενδέχεται να
προκαλούν απελευθέρωση της 5-HT στο λεπτό έντερο, ξεκινώντας ένα
αντανακλαστικό έμεσης, με ενεργοποίηση των προσαγωγών ινών του
παρασυµπαθητικού μέσω των 5-ΗΤ
3
υποδοχέων. Η ονδανσετρόνη
παρεμποδίζει την έναρξη αυτού του αντανακλαστικού. Η ενεργοποίηση
των προσαγωγών ινών του παρασυμπαθητικού ενδέχεται επίσης να
προκαλεί απελευθέρωση της 5-ΗΤ στην οπίσθια περιοχή, που βρίσκεται
στη βάση της τέταρτης κοιλίας του εγκεφάλου, και αυτό ενδέχεται να
προάγει επίσης την έμεση μέσω ενός κεντρικού μηχανισμού. Έτσι, η
δράση της ονδανσετρόνης στην αντιµετώπιση της ναυτίας και του εµέτου
που προκαλούνται από κυτταροτοξική χηµειοθεραπεία και
ακτινοθεραπεία πιθανόν οφείλεται στον ανταγωνισµό των 5-ΗΤ
3
υποδοχέων σε νευρώνες που βρίσκονται τόσο στο περιφερικό όσο και στο
κεντρικό νευρικό σύστηµα. Οι μηχανισμοί δράσης της στον έλεγχο της
μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου δεν είναι γνωστοί αλλά ενδέχεται
να υπάρχουν κοινές οδοί με αυτές της ναυτίας και του έμετου που
προκαλούνται από την κυτταροτοξική θεραπεία.
11
Σε μια φαρμακο-ψυχολογική μελέτη σε εθελοντές, η ονδανσετρόνη δε
φάνηκε να έχει ηρεμιστική δράση.
Η ονδανσετρόνη δε μεταβάλλει τις συγκεντρώσεις της προλακτίνης στο
πλάσμα.
Ο ρόλος της ονδανσετρόνης στην έμεση που προκαλείται από οπιοειδή
δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί.
Η επίδραση της ονδανσετρόνης στο διάστημα QTc έχει αξιολογηθεί σε
μία διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και
ομάδα θετικού ελέγχου (μοξιφλοξασίνη), διασταυρούμενου σχεδιασμού
μελέτη σε 58 υγιείς ενήλικες άνδρες και γυναίκες. Οι χορηγούμενες
δόσεις της ονδανσετρόνης περιελάμβαναν δόσεις 8 mg και 32 mg
εγχυόμενες ενδοφλέβια επί 15 λεπτά. Στην υψηλότερη δόση των 32 mg
που μελετήθηκε, η μέγιστη μέση (ανώτατο όριο για το 90% CI) διαφορά
στο QTcF από το εικονικό φάρμακο έπειτα από διόρθωση κατά την έναρξη
της μελέτης ήταν 19,6 (21,5) msec. Στην κατώτατη δόση των 8 mg που
μελετήθηκε, η μέγιστη μέση (ανώτατο όριο για το 90% CI) διαφορά στο
QTcF από το εικονικό φάρμακο έπειτα από διόρθωση κατά την έναρξη της
μελέτης ήταν 5,8 (7,8) msec. Στην εν λόγω μελέτη, δεν υπήρξαν μετρήσεις
του QTcF μεγαλύτερες από 480 msec και δε σημειώθηκε παράταση του QTcF
μεγαλύτερη από 60 msec. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές στα
μετρούμενα ηλεκτροκαρδιογραφικά διαστήματα PR ή QRS.
Παιδιατρικός πληθυσμός:
Ναυτία και έμετος που προκαλούνται από χημειοθεραπεία
Η αποτελεσματικότητα της ονδανσετρόνης στον έλεγχο του εμέτου και
της ναυτίας που προκαλούνται από αντικαρκινική χημειοθεραπεία
αξιολογήθηκε σε μία διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη σε 415
ασθενείς ηλικίας 1 έως 18 ετών. Κατά τις ημέρες της χημειοθεραπείας, οι
ασθενείς έλαβαν είτε ονδανσετρόνη 5 mg/m
2
ενδοφλέβια + ονδανσετρόνη
4 mg από το στόμα μετά από 8-12 ώρες ή ονδανσετρόνη 0,45 mg/kg
ενδοφλέβια + εικονικό φάρμακο από το στόμα μετά από 8-12 ώρες. Μετά
τη χημειοθεραπεία και οι δύο ομάδες έλαβαν 4 mg ονδανσετρόνης σιρόπι
δύο φορές την ημέρα για 3 ημέρες. Πλήρης έλεγχος του εμέτου κατά τη
χειρότερη ημέρα της χημειοθεραπείας ήταν 49% (5 mg/m
2
ενδοφλέβια +
ονδανσετρόνη 4 mg από το στόμα) και 41% (0,45 mg/kg ενδοφλέβια +
εικονικό φάρμακο από το στόμα).
Μία διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο
μελέτη σε 438 ασθενείς ηλικίας 1 έως 17 ετών έδειξε πλήρη έλεγχο του
εμέτου κατά τη χειρότερη ημέρα της χημειοθεραπείας στο 73% των
ασθενών, όταν η ονδανσετρόνη χορηγήθηκε ενδοφλέβια σε δόση 5 mg/m
2
μαζί με 2-4 mg δεξαμεθαζόνης από το στόμα, και στο 71% των ασθενών,
όταν η ονδανσετρόνη χορηγήθηκε ως σιρόπι σε δόση 8 mg + 2-4 mg
δεξαμεθαζόνης από το στόμα κατά τις ημέρες της χημειοθεραπείας. Μετά
την χημειοθεραπεία και οι δύο ομάδες έλαβαν 4 mg ονδανσετρόνης
σιρόπι δύο φορές την ημέρα για 2 ημέρες.
Η αποτελεσματικότητα της ονδανσετρόνης σε 75 παιδιά ηλικίας 6 έως
48 μηνών διερευνήθηκε σε μία ανοιχτή, μη συγκριτική, ενός σκέλους
μελέτη. Όλα τα παιδιά έλαβαν τρεις ενδοφλέβιες δόσεις ονδανσετρόνης
0,15 mg/kg, χορηγούμενες 30 λεπτά πριν την έναρξη της χημειοθεραπείας
12
και στη συνέχεια σε τέσσερεις και οκτώ ώρες μετά την πρώτη δόση.
Πλήρης έλεγχος του εμέτου επιτεύχθηκε στο 56% των ασθενών.
Μία άλλη ανοιχτή, μη συγκριτική, ενός σκέλους μελέτη διερεύνησε την
αποτελεσματικότητα μίας ενδοφλέβιας δόσης ονδανσετρόνης 0,15 mg/kg,
ακολουθούμενης από δύο δόσεις ονδανσετρόνης 4 mg σε παιδιά ηλικίας
< 12 ετών και 8 mg σε παιδιά ηλικίας ≥ 12 ετών (συνολικός αριθμός
παιδιών n= 28). Πλήρης έλεγχος του εμέτου επιτεύχθηκε στο 42% των
ασθενών.
Πρόληψη μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου
Η αποτελεσματικότητα μίας εφάπαξ δόσης ονδανσετρόνης στην πρόληψη
της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου διερευνήθηκε σε μία
τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε
670 παιδιά ηλικίας 1 έως 24 μηνών (μετά τη σύλληψη ηλικία ≥ 44
εβδομάδες, βάρος ≥ 3 kg). Τα άτομα που έλαβαν μέρος
προγραμματίσθηκαν να υποβληθούν σε επιλεκτική χειρουργική επέμβαση
κάτω από γενική αναισθησία και είχαν κατάσταση ASA ≤ III. Εφάπαξ
δόση ονδανσετρόνης 0,1 mg/kg χορηγήθηκε εντός πέντε λεπτών από την
εισαγωγή αναισθησίας. Η αναλογία ατόμων που παρουσίασαν
τουλάχιστον ένα επεισόδιο εμέτου κατά τη διάρκεια της 24ωρης
περιόδου αξιολόγησης (ITT) ήταν μεγαλύτερη για τους ασθενείς υπό
αγωγή με εικονικό φάρμακο από ότι σε αυτούς που έλαβαν ονδανσετρόνη
(28% έναντι 11%, p < 0,0001).
Τέσσερεις διπλές τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες
έχουν διεξαχθεί σε 1469 άρρενες και θήλεις ασθενείς (2 έως 12 ετών)
υπό γενική αναισθησία. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε μονές
ενδοφλέβιες δόσεις ονδανσετρόνης (0,1 mg/kg για παιδιά βάρους 40 kg ή
λιγότερο, 4 mg για παιδιά βάρους μεγαλύτερου των 40 kg, αριθμός
ασθενών = 735) ή εικονικό φάρμακο (αριθμός ασθενών = 734). Το
φάρμακο της μελέτης χορηγήθηκε τουλάχιστον 30 δευτερόλεπτα αμέσως
πριν ή μετά την εισαγωγή αναισθησίας. Η ονδανσετρόνη ήταν σημαντικά
αποτελεσματικότερη από το εικονικό φάρμακο στην πρόληψη της
ναυτίας και του εμέτου. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών
συνοψίζονται στον πίνακα 3.
Πίνακας 3 Πρόληψη και θεραπεία της μετεγχειρητικής ναυτίας και
εμέτου σε παιδιατρικούς ασθενείς - Ανταπόκριση στη θεραπεία εντός 24
ωρών
Μελέτη Τελικό
σημείο
Ονδανσετρόν
η %
Εικονικό
φάρμακο %
Τιμή p
S3A380 CR 68 39
≤0,001
S3GT09 CR 61 35
≤0,001
S3A381 CR 53 17
≤0,001
S3GT11
Χωρίς
ναυτία
64 51
0,004
S3GT11
Χωρίς έμετο
60 47
0,004
CR = χωρίς επεισόδια εμέτου, χρήση αγωγής διάσωσης ή απόσυρση
5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
13
Μετά τη χορήγηση από το στόμα, η ονδανσετρόνη απορροφάται παθητικά
και ολοκληρωτικά από το γαστρεντερικό σύστημα και υφίσταται
μεταβολισμό πρώτης διόδου. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσµα,
περίπου 30ng/ml, επιτυγχάνονται 1,5 ώρα περίπου μετά από χορήγηση
δόσης των 8 mg. Για δόσεις άνω των 8mg, η αύξηση της συστηματικής
έκθεσης στην ονδανσετρόνη ανάλογα με τη δόση είναι μεγαλύτερη της
αναλογικής∙ αυτό ενδέχεται να αντανακλά κάποια μείωση του
μεταβολισμού πρώτης διόδου όταν χορηγούνται υψηλότερες δόσεις από
το στόμα. Μετά τη χορήγηση από το στόμα, η βιοδιαθεσιμότητα
ενισχύεται ελαφρά παρουσία τροφής αλλά δεν επηρεάζεται από τα
αντιόξινα. Μελέτες σε ηλικιωμένους υγιείς εθελοντές έδειξαν ελαφρές,
αλλά κλινικά ασήμαντες αυξήσεις, εξαρτώμενες από την ηλικία, τόσο
της βιοδιαθεσιμότητας της ονδανσετρόνης μετά τη λήψη της από το
στόμα (65%) όσο και της ημιπεριόδου ζωής της (5 ώρες). Οι διαφορές
λόγω φύλου καταδεικνύονται στη διάθεση της ονδανσετρόνης, καθώς,
μετά τη λήψη της δόσης από το στόμα, οι γυναίκες παρουσιάζουν
μεγαλύτερο ποσοστό και έκταση απορρόφησης και μειωμένη
συστηματική κάθαρση και όγκο κατανομής (προσαρμοσμένη στο βάρος).
Η διάθεση της ονδανσετρόνης μετά τη χορήγηση της δόσης από το στόμα,
ενδομυϊκά (ΙΜ) και ενδοφλέβια (IV) είναι παρόμοια, με τελική ημιπερίοδο
ζωής περίπου 3 ώρες και όγκο κατανομής σταθερής κατάστασης περίπου
140L. Ισοδύναμη συστηματική έκθεση επιτυγχάνεται μετά από την ΙΜ
και την IV χορήγηση της ονδανσετρόνης.
Η χορήγηση 4 mg ονδανσετρόνης με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 5
λεπτών έχει ως αποτέλεσμα μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα περίπου
65ng/ml. Μετά από ενδομυϊκή χορήγηση της ονδανσετρόνης, μέγιστη
συγκέντρωση στο πλάσμα περίπου 25ng/ml επιτυγχάνεται σε διάστημα 10
λεπτών από την ένεση.
Η πρόσδεση της ονδανσετρόνης στις πρωτεΐνες του πλάσματος δεν είναι
εκτεταμένη (70-76%). Η κάθαρση της ονδανσετρόνης από τη
συστηματική κυκλοφορία γίνεται κυρίως μέσω πολλαπλών ενζυματικών
οδών του ηπατικού μεταβολισμού. Λιγότερο από το 5% της
απορροφηθείσας δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα. Η απουσία
του ενζύμου CYP2D6 (πολυμορφισμός της δεβρισοκίνης) δεν επιδρά στη
φαρμακοκινητική της ονδανσετρόνης. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της
ονδανσετρόνης δεν μεταβάλλονται με τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων
δόσεων.
Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 15-60 ml/min),
τόσο η συστηματική κάθαρση όσο και ο όγκος κατανομής μειώνονται
μετά από IV χορήγηση ονδανσετρόνης, με αποτέλεσμα ελαφρά, αλλά
κλινικά ασήμαντη, αύξηση της ημιπεριόδου αποβολής (5,4 ώρες). Μια
μελέτη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια που υποβάλλονταν σε
τακτική αιμοκάθαρση (μελετήθηκαν μεταξύ των συνεδριών
αιμοκάθαρσης) έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της ονδανσετρόνης
παραμένει ουσιαστικά αμετάβλητη μετά από IV χορήγηση.
Οι μελέτες σε ηλικιωμένους υγιείς εθελοντές έδειξαν ελαφρά αύξηση,
εξαρτώμενη από την ηλικία, τόσο της βιοδιαθεσιμότητας (65%) όσο και
της ημιπεριόδου ζωής του φαρμάκου (5 ώρες), μετά τη χορήγησή του από
το στόμα.
14
Μετά τη χορήγηση της δόσης από το στόμα, ενδοφλέβια ή ενδομυϊκά σε
ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, η συστηματική κάθαρση της
ονδανσετρόνης μειώνεται έντονα με παράταση της ημιπεριόδου
αποβολής (15-32 ώρες), ενώ η βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα αγγίζει το
100% λόγω μειωμένου προ-συστηματικού μεταβολισμού.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιά και έφηβοι (ηλικίας 1 μηνός έως 17 ετών)
Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως 4 μηνών (n=19) που
υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση, η κάθαρση με βάση το σωματικό
βάρος ήταν περίπου 30% χαμηλότερη από ότι σε ασθενείς ηλικίας 5 έως
24 μηνών (n=22), αλλά συγκρίσιμη με αυτή ασθενών ηλικίας 3 έως 12
ετών. Η ημιπερίοδος ζωής στον πληθυσμό ηλικίας 1 έως 4 μηνών
αναφέρθηκε ότι είναι κατά μέσο όρο 6,7 ώρες συγκριτικά με 2,9 ώρες για
ασθενείς ηλικιακού εύρους 5 έως 24 μηνών και 3 έως 12 ετών. Οι
διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους στον πληθυσμό ασθενών 1
έως 4 μηνών μπορεί να εξηγηθεί μερικώς από το υψηλότερο ποσοστό του
συνολικού σωματικού ύδατος στα νεογνά και τα βρέφη και τον
μεγαλύτερο όγκο κατανομής για τα υδατοδιαλυτά φάρμακα όπως την
ονδανσετρόνη.
Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 έως 12 ετών που υποβλήθηκαν σε
επιλεκτική χειρουργική επέμβαση με γενική αναισθησία, οι απόλυτες
τιμές κάθαρσης και όγκου κατανομής της ονδανσετρόνης μειώθηκαν
συγκριτικά με τις τιμές σε ενήλικες ασθενείς. Και οι δύο παράμετροι
αυξήθηκαν σε μία γραμμική σχέση με το βάρος και μέχρι την ηλικία των
12 ετών, οι τιμές πλησίαζαν περίπου αυτές νεαρών ενηλίκων. Όταν οι
τιμές κάθαρσης και όγκου κατανομής ομαλοποιήθηκαν ως προς το βάρος
σώματος, οι τιμές γι αυτές τις παραμέτρους ήταν παρόμοιες μεταξύ των
διαφόρων ηλικιακών ομάδων πληθυσμού. Η χρήση δοσολογίας με βάση
το βάρος αντισταθμίζει τις μεταβολές που σχετίζονται με την ηλικία και
είναι αποτελεσματική στην εξομάλυνση της συστηματικής έκθεσης σε
παιδιατρικούς ασθενείς.
Πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση διεξήχθη σε 74 παιδιατρικούς
ογκολογικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 48 μηνών και σε 41 χειρουργικούς
ασθενείς ηλικίας 1 έως 24 μηνών έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση
ονδανσετρόνης. Με βάση τις πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές
παραμέτρους για τους ασθενείς ηλικίας 1 μηνός έως 48 μηνών, η
χορήγηση της δόσης των ενηλίκων (0,15 mg/kg ενδοφλέβια κάθε 4 ώρες
επί 3 δόσεις) αναμένεται να έχει ως αποτέλεσμα μία συστηματική έκθεση
(AUC) η οποία είναι συγκρίσιμη με εκείνη που παρατηρείται σε
παιδιατρικούς χειρουργικούς ασθενείς (ηλικίας 5 έως 24 μηνών),
παιδιατρικούς ογκολογικούς ασθενείς (ηλικίας 3 έως 12 ετών), σε
αντίστοιχα δοσολογικά επίπεδα. Αυτή η έκθεση (AUC) συμφωνεί με τη
σχέση έκθεσης-αποτελεσματικότητας που έχει περιγραφεί στο παρελθόν
σε παιδιατρικούς ογκολογικούς ασθενείς, οι οποίοι εμφάνισαν ποσοστό
ανταπόκρισης 50% έως 90% με τιμές AUC οι οποίες κυμάνθηκαν από
170 έως 250 ng.h/mL.
Πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση διεξήχθη σε 428 άτομα
(ογκολογικοί ασθενείς, χειρουργικοί ασθενείς και υγιείς εθελοντές)
15
ηλικίας 1 μηνός έως 44 ετών μετά από ενδοφλέβια χορήγηση
ονδανσετρόνης. Με βάση αυτή την ανάλυση η συστηματική έκθεση (AUC)
στην ονδανσετρόνη μετά από του στόματος ή ενδοφλέβια χορήγηση σε
παιδιά και εφήβους ήταν συγκρίσιμη με αυτή των ενηλίκων, με εξαίρεση
τα βρέφη ηλικίας 1 έως 4 μηνών. Ο όγκος κατανομής συσχετίσθηκε με
την ηλικία και ήταν χαμηλότερος στους ενήλικες από ότι στα βρέφη και
τα παιδιά. Η κάθαρση συσχετίσθηκε με το βάρος αλλά όχι με την ηλικία,
με εξαίρεση τα βρέφη ηλικίας 1 έως 4 μηνών. Είναι δύσκολο να
αποφασισθεί εάν υπήρχε επιπρόσθετη μείωση της κάθαρσης σχετιζόμενη
με την ηλικία σε βρέφη ηλικίας 1 έως 4 μηνών, ή απλά έμφυτη
μεταβλητότητα λόγω του μικρού αριθμού ατόμων που μελετήθηκαν σε
αυτή την ηλικιακή ομάδα. Επειδή οι ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 6
μηνών θα λάβουν μόνο μία εφάπαξ δόση στη μετεγχειρητική ναυτία και
έμετο, η μειωμένη κάθαρση δεν φαίνεται να σχετίζεται κλινικά.
5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον
άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας,
τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας και
καρκινογόνου δυναμικού.
Η ονδανσετρόνη και οι μεταβολίτες της συσσωρεύονται στο γάλα των
αρουραίων, με λόγο γάλακτος/πλάσματος 5,2.
Η ονδανσετρόνη σε υπο-μικρογραμμομοριακές συγκεντρώσεις
αναστέλλει κλωνοποιημένους διαύλους καλίου HERG ανθρώπινης
καρδιάς. Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος δεν είναι σαφής.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1. Κατάλογος εκδόχων
Κιτρικό οξύ μονοϋδρικό
Νάτριο κιτρικό
Χλωριούχο νάτριο
Ενέσιμο ύδωρ.
6.2. Ασυμβατότητες
Το ONDANSETRON/GENERICS ενέσιμο διάλυμα δεν πρέπει να χορηγείται
στην ίδια σύριγγα ή έγχυση μαζί με οποιοδήποτε άλλο φάρμακο.
Το ONDANSETRON/GENERICS ενέσιμο διάλυμα θα πρέπει να αναμιγνύεται
μόνο με τα συνιστώμενα ενδοφλέβια διαλύματα έγχυσης.
6.3. Διάρκεια ζωής
3 χρόνια
Μόλις ανοιχθεί πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως.
Μόλις αραιωθεί
Έχει αποδειχτεί η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση επί 7
ημέρες, σε θερμοκρασία 5 °C και 25 °C, όταν το προϊόν αραιώνεται προς
16
συγκέντρωση 0,32 ή 0,64 mg/ml και φυλάσσεται στους αρχικούς
πλαστικούς περιέκτες των υγρών έγχυσης.
Από μικροβιολογική άποψη, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται
αμέσως. Αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη
χρήση και οι συνθήκες πριν τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και
κανονικά δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες, σε θερμοκρασία 2 έως
8 °C, εκτός και αν η αραίωση έχει γίνει υπό ελεγχόμενες και
επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.
6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία. Προστατέψατε από το φως.
Για τη φύλαξη των αραιωμένων διαλυμάτων βλ. Παράγραφο 6.3.
6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη
Γυάλινες φύσιγγες Τύπου I σε χρώμα κεχριμπαριού.
1, 2, 5 ή 10 φύσιγγες, οι οποίες είναι συσκευασμένες μέσα σε χάρτινο
κουτί.
Μέγεθος συσκευασίας: 2ml, 4ml.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Για μία μόνο χρήση. Κάθε ποσότητα διαλύματος που δεν έχει
χρησιμοποιηθεί θα πρέπει να απορρίπτεται.
Το διάλυμα πρέπει να εξετάζεται οπτικά πριν από τη χρήση. Πρέπει να
χρησιμοποιούνται μόνο διαυγή και άχρωμα διαλύματα που είναι
πρακτικά ελεύθερα σωματιδίων.
Σημείωση: Το ενέσιμο διάλυμα ONDANSETRON/GENERICS δεν πρέπει
να μπαίνει σε αυτόκαυστο.
6.6.1. Συμβατότητα με διαλύματα προς έγχυση
Το ενέσιμο διάλυμα ONDANSETRON/GENERICS πρέπει να
αναμειγνύεται µόνο µε τα συνιστώμενα διαλύματα προς έγχυση:
Χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9%) διάλυμα προς έγχυση
Γλυκόζη 50 mg/ml (5%) διάλυμα προς έγχυση
Μαννιτόλη 100 mg/ml (10%) διάλυμα προς έγχυση
Διάλυμα Ringers προς έγχυση
Χλωριούχο κάλιο 3 mg/ml (0,3%)
και χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9%)
διάλυμα προς έγχυση
Χλωριούχο κάλιο 3 mg/ml (0,3%)
και γλυκόζη 50 mg/ml (5%) διάλυμα προς
έγχυση
Τα αραιωμένα διαλύματα του ενέσιμου ONDANSETRON/GENERICS στα
ενδοφλέβια υγρά πρέπει να ετοιμάζονται τη στιγμή της έγχυσης
σύμφωνα με τις αρχές της ορθής φαρμακευτικής πρακτικής. Από
μικροβιολογική άποψη, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Αν
δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι
συνθήκες πριν τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν
17
πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες σε θερμοκρασία 2 έως 8°C, εκτός και
αν η αραίωση έχει γίνει υπό ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες
συνθήκες.
Έχουν γίνει μελέτες συµβατότητας µε ασκούς έγχυσης και συσκευές
χορήγησης από χλωριούχο πολυβινύλιο. Επίσης, θεωρείται ότι
εξασφαλίζεται ικανοποιητική σταθερότητα µε χρήση ασκών έγχυσης από
πολυαιθυλένιο ή γυάλινων φιαλών τύπου Ι. Έχει αποδειχτεί ότι
διαλύµατα ONDANSETRON/GENERICS σε χλωριούχο νάτριο 0,9% w/v ή
σε γλυκόζη 5% w/v είναι σταθερά σε σύριγγες από πολυπροπυλένιο.
Ενέσιμο διάλυμα ONDANSETRON/GENERICS που αραιώνεται με άλλα
συμβατά υγρά έγχυσης θεωρείται σταθερό σε σύριγγες από
πολυπροπυλένιο.
6.6.2.Συμβατότητα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
21-διυδροφωσφορική δινατριούχος δεξαμεθαζόνη:
Μπορούν να χορηγηθούν 20mg νατριούχου φωσφορικής δεξαµεθαζόνης με
βραδεία ενδοφλέβια ένεση διάρκειας 2-5 λεπτών μέσω της γραμμής Υ της
συσκευής έγχυσης που χρησιμοποιείται για χορήγηση 8 ή 16 mg
ονδανσετρόνης αραιωμένης σε 50-100 ml συμβατού υγρού έγχυσης (βλ.
6.6.1 «Συμβατότητα με διαλύματα προς έγχυση») σε διάστημα περίπου 15
λεπτών.
Το ONDANSETRON/GENERICS μπορεί να χορηγηθεί με ενδοφλέβια
έγχυση, με ρυθμό έγχυσης 1 mg/ώρα. Τα ακόλουθα φαρμακευτικά
προϊόντα μπορούν να χορηγηθούν μόνο μέσω της γραμμής Υ της
συσκευής έγχυσης μαζί με ονδανσετρόνη σε συγκέντρωση που
κυμαίνεται μεταξύ 16 και 160 μικρογραμμάρια/ml (π.χ. 8 mg/ 500 ml και 8
mg/ 50 ml αντίστοιχα):
Σισπλατίνη:
Συγκεντρώσεις μέχρι 0,48 mg/ml (π.χ. 240mg σε 500ml) χορηγούνται σε
διάστημα από µία έως οκτώ ώρες.
Καρβοπλατίνη:
Συγκεντρώσεις που δεν υπερβαίνουν το δοσολογικό εύρος 0,18 mg/ml έως
9,9 mg/ml (π.χ. 90mg σε 500ml έως 990 mg σε 100ml), χορηγούνται σε
διάστημα από 10 λεπτά έως 1 ώρα.
5-Φθοριοουρακίλη:
Συγκεντρώσεις μέχρι 0,8 mg/ml (π.χ. 2,4g σε 3 λίτρα ή 400 mg σε 500 ml)
χορηγούνται με ρυθμό τουλάχιστον 20ml ανά ώρα (500 ml ανά 24 ώρες).
Μεγαλύτερες συγκεντρώσεις 5-φθοριοουρακίλης μπορεί να προκαλέσουν
καθίζηση της ονδανσετρόνης. Η έγχυση 5-φθοριοουρακίλης μπορεί να
περιέχει μέχρι 0,045% w/v χλωριούχου μαγνησίου μαζί µε άλλα έκδοχα
που έχουν αποδειχτεί συμβατά.
Ετοποσίδη:
Συγκεντρώσεις που δεν υπερβαίνουν το δοσολογικό εύρος 0,144 mg/ml
έως 0,250 mg/ml (π.χ. 72 mg σε 500 ml έως 250 mg σε 1 λίτρο),
χορηγούνται για διάστημα από 30 λεπτά έως 1 ώρα.
Κεφταζιδίµη:
18
Γίνεται ανασύσταση δόσεων που κυμαίνονται από 250 mg έως 2000 mg
σε ενέσιμο ύδωρ σύμφωνα µε τις συστάσεις του παραγωγού (π.χ. 2,5 ml
για 250 mg και 10 ml για 2 g κεφταζιδίµης) και χορηγούνται με bolus
ενδοφλέβια ένεση διάρκειας περίπου πέντε λεπτών.
Κυκλοφωσφαμίδη:
Γίνεται ανασύσταση δόσεων που κυμαίνονται από 100 mg έως 1 g, σε
ενέσιμο ύδωρ, 5 ml ανά 100 mg κυκλοφωσφαμίδης, σύμφωνα µε τις
συστάσεις του παραγωγού και χορηγούνται σε bolus ενδοφλέβια ένεση
διάρκειας περίπου πέντε λεπτών.
Δοξορουβικίνη:
Γίνεται ανασύσταση δόσεων που κυμαίνονται από 10 mg έως 100 mg σε
ενέσιμο ύδωρ, 5 ml ανά 10 mg δοξορουβικίνης), σύμφωνα µε τις
συστάσεις του παραγωγού και χορηγούνται σε bolus ενδοφλέβια ένεση
διάρκειας περίπου 5 λεπτών.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Δικαιούχος προϊόντος:
Generics [UK] Ltd, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Ηνωμένο
Βασίλειο
Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας για την Ελλάδα:
Generics Pharma Hellas Ltd, Λ. Βουλιαγμένης 577
Α
, 164 51, Αργυρούπολη,
Αθήνα, τηλ.: 210-9936410
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
58783/18-08-2011
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
(N):05-2007 / (A):08-2011
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
19
