SPC :
REMODULIN SOL.IV.INF 10MG/ML BTx1 VIALx20ML
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
REMODULIN, 10 mg/ml διάλυμα για έγχυση
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε ml περιέχει 10 mg τρεπροστινίλης, σε μορφή νατριούχου τρεπροστινίλης.
Κάθε φιαλίδιο 20 ml διαλύματος περιέχει 200 mg τρεπροστινίλης (νατριούχο
άλας που σχηματίζεται in
situ
κατά τη διάρκεια της παρασκευής του τελικού
προϊόντος).
Έκδοχα
Νάτριο: 55,1 mg ανά φιαλίδιο 20 ml
Για μια πλήρη λίστα εκδόχων, δείτε την παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Διάλυμα για έγχυση (για υποδόρια ή ενδοφλέβια χρήση).
Διαυγές άχρωμο έως ελαφρώς κίτρινο διάλυμα.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία της ιδιοπαθούς ή κληρονομήσιμης πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης
(ΠΑΥ) για τη βελτίωση της ανοχής στη σωματική άσκηση και των συμπτωμάτων
της νόσου, σε ασθενείς που κατατάσσονται στην λειτουργική τάξη ΙΙΙ σύμφωνα
με την ταξινόμηση της Καρδιολογικής Εταιρείας της Νέας Υόρκης (NYHA).
4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Το REMODULIN χορηγείται μέσω συνεχούς υποδόριας ή ενδοφλέβιας έγχυσης.
Λόγω των κινδύνων που συσχετίζονται με τους μόνιμους κεντρικούς φλεβικούς
καθετήρες χρόνιας χρήσης, που περιλαμβάνουν σοβαρές αιματογενείς λοιμώξεις,
η υποδόρια έγχυση (μη αραιωμένη) είναι ο προτιμώμενος τρόπος χορήγησης και η
συνεχής ενδοφλέβια έγχυση θα πρέπει να περιορίζεται σε ασθενείς που έχουν
σταθεροποιηθεί με υποδόρια έγχυση της τρεπροστινίλης οι οποίοι έχουν
αναπτύξει δυσανεξία στην υποδόρια οδό χορήγησης και όταν οι κίνδυνοι αυτοί
θεωρούνται αποδεκτοί για αυτούς τους ασθενείς.
Η θεραπεία θα πρέπει να εφαρμόζεται και να παρακολουθείται αποκλειστικά από
κλινικούς ιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία της πνευμονικής υπέρτασης.
Σε ενήλικες:
Έναρξη θεραπείας σε ασθενείς για τους οποίους η θεραπεία με προστακυκλίνη
είναι νέα:
Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό στενή ιατρική επίβλεψη, σε ιατρικές
εγκαταστάσεις που έχουν τη δυνατότητα παροχής εντατικής θεραπείας.
1
Ο συνιστώμενος αρχικός ρυθμός έγχυσης είναι 1,25 ng/kg/λεπτό. Εάν αυτή η
αρχική δόση δεν είναι καλώς ανεκτή, ο ρυθμός έγχυσης θα πρέπει να μειωθεί σε
0,625 ng/kg/λεπτό.
Ρύθμιση της δοσολογίας:
Ο ρυθμός έγχυσης θα πρέπει να αυξάνεται υπό ιατρική επίβλεψη με βαθμιαία
αύξηση κατά 1,25 ng/kg/λεπτό ανά εβδομάδα για τις πρώτες τέσσερις εβδομάδες
θεραπείας και, στη συνέχεια, σε βήματα των 2,5 ng/kg/λεπτό ανά εβδομάδα.
Η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται σε ατομική βάση και υπό ιατρική επίβλεψη,
προκειμένου να επιτευχθεί μια δόση συντήρησης με την οποία τα συμπτώματα θα
βελτιωθούν και η οποία θα είναι ανεκτή από τον ασθενή.
Η αποτελεσματικότητα στο κύριο τμήμα των κλινικών δοκιμών, διάρκειας 12
εβδομάδων, μπόρεσε να διατηρηθεί μόνον εφόσον η δόση αυξανόταν 3-4 φορές το
μήνα κατά μέσον όρο. Ο στόχος των συνεχών ρυθμίσεων της δόσης με την
πάροδο του χρόνου είναι να προσδιοριστεί η δόση στην οποία τα συμπτώματα
της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης παρουσιάζουν βελτίωση,
ελαχιστοποιώντας συγχρόνως τις υπερβολικές φαρμακολογικές επιδράσεις του
Remodulin.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως π.χ. ερυθρίαση, κεφαλαλγία, υπόταση, ναυτία,
έμετος και διάρροια, εξαρτώνται συνήθως από τη χορηγούμενη δόση
τρεπροστινίλης. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ενδέχεται να εξαφανιστούν καθώς
προχωρά η θεραπεία, στην περίπτωση όμως που επιμένουν ή καταστούν
αφόρητες για τον ασθενή, ο ρυθμός έγχυσης θα πρέπει να μειωθεί προκειμένου
να ελαττωθεί η έντασή τους.
Κατά τη διάρκεια των φάσεων παρακολούθησης των κλινικών δοκιμών, η μέση
δόση που επιτεύχθηκε μετά από 12 μήνες ήταν 26 ng/kg/λεπτό, μετά από 24 μήνες
ήταν 36 ng/kg/λεπτό και μετά από 48 μήνες ήταν 42 ng/kg/λεπτό.Για παχύσαρκους
ασθενείς (οι οποίοι ζυγίζουν > 30% περισσότερο από το ιδανικό σωματικό
βάρος), η αρχική δόση και οι περαιτέρω σταδιακές αυξήσεις της δόσης θα πρέπει
να βασίζονται στο ιδανικό σωματικό βάρος.
Η απότομη διακοπή ή η αιφνίδια σημαντική μείωση της δόσης του REMODULIN
πιθανόν να προκαλέσουν φαινόμενο αναπήδησης (rebound) της πνευμονικής
αρτηριακής υπέρτασης. Κατά συνέπεια συνιστάται να αποφεύγεται η διακοπή
της θεραπείας του REMODULIN και να πραγματοποιείται επανέναρξη της έγχυσης
το συντομότερο δυνατόν μετά από απότομη τυχαία μείωση της δόσης ή διακοπή.
Η βέλτιστη στρατηγική για επανέναρξη της έγχυσης του REMODULIN πρέπει να
προσδιορίζεται κατά περίπτωση από εξειδικευμένο ιατρικό προσωπικό. Στις
περισσότερες περιπτώσεις, μετά από διακοπή κάποιων ωρών, μπορεί να
πραγματοποιηθεί επανέναρξη του REMODULIN χρησιμοποιώντας τον ίδιο ρυθμό
δόσης. Σε περίπτωση διακοπής με μεγαλύτερη διάρκεια ενδέχεται να απαιτείται
εκ νέου τιτλοποίηση της δόσης του REMODULIN.
Σε ηλικιωμένους
Οι κλινικές μελέτες του Remodulin δεν περιλάμβαναν επαρκή αριθμό ασθενών
ηλικίας άνω των 65 ετών, προκειμένου να προσδιοριστεί εάν αυτή η ομάδα
ανταποκρίνεται διαφορετικά σε σχέση με τους νεότερους ασθενείς. Σε μια
πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής, η κάθαρση της τρεπροστινίλης από το
πλάσμα ήταν μειωμένη κατά 20%. Σε γενικές γραμμές, η επιλογή δόσης για
κάποιον ηλικιωμένο ασθενή θα πρέπει να γίνεται με προσοχή, δεδομένου ότι
πολύ συχνά η ηπατική, η νεφρική ή η καρδιακή λειτουργία είναι μειωμένες, και
2
να λαμβάνεται υπόψη τυχόν συνυπάρχουσα ασθένεια ή άλλη φαρμακευτική
αγωγή.
Σε παιδιά και εφήβους
Υπάρχουν ελάχιστα στοιχεία για ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών. Τα
στοιχεία από τις διαθέσιμες κλινικές δοκιμές δεν επιτρέπουν να διαπιστωθεί
κατά πόσο η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του συνιστώμενου
δοσολογικού σχήματος για τους ενήλικες μπορεί να επεκταθεί και σε παιδιά ή
εφήβους.
Πληθυσμοί υπό ιδιαίτερο κίνδυνο
Ηπατική βλάβη
Η έκθεση της τρεπροστινίλης στο πλάσμα (εμβαδόν κάτω από την καμπύλη
συγκέντρωσης πλάσματος - χρόνου ή AUC) αυξάνεται κατά 260% έως 510% σε
περιπτώσεις ήπιας έως μέτριας ηπατικής ανεπάρκειας, τάξης Α και Β αντίστοιχα
κατά Child-Pugh. Η κάθαρση της τρεπροστινίλης είναι μειωμένη έως και 80% σε
ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική βλάβη. Για το λόγο αυτό, κατά τη θεραπεία
ασθενών με ηπατική βλάβη συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή, καθώς υπάρχει
κίνδυνος αύξησης της συστηματικής έκθεσης η οποία πιθανόν να μειώσει την
ανεκτικότητα και να οδηγήσει σε αύξηση των δοσοεξαρτώμενων ανεπιθύμητων
ενεργειών.
Η αρχική δόση Remodulin θα πρέπει να μειωθεί σε 0,625 ng/kg/λεπτό και οι
σταδιακές αυξήσεις δόσης θα πρέπει να γίνονται με προσοχή.
Νεφρική βλάβη
Καθώς δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική βλάβη, δεν
υπάρχουν καθιερωμένες συστάσεις για τη θεραπεία ασθενών με νεφρική βλάβη.
Καθώς η τρεπροστινίλη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως μέσω των
ούρων, συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με νεφρική
βλάβη προκειμένου να αποφευχθούν οι επιβλαβείς συνέπειες που σχετίζονται με
πιθανή αύξηση της συστηματικής έκθεσης.
Μέθοδος μετάβασης σε θεραπεία με ενδοφλέβια εποπροστενόλη
Σε περίπτωση που απαιτείται μετάβαση σε θεραπεία με ενδοφλέβια
εποπροστενόλη, η μεταβατική φάση θα πρέπει να διεξάγεται υπό στενή ιατρική
επίβλεψη. Για σκοπούς καθοδήγησης, θα ήταν ίσως χρήσιμο να αναφερθεί το
παρακάτω συνιστώμενο θεραπευτικό σχήμα μετάβασης: Οι εγχύσεις
τρεπροστινίλης θα πρέπει αρχικά να μειωθούν σταδιακά κατά 2,5 ng/kg/λεπτό.
Μετά από τουλάχιστον μία ώρα χορήγησης της νέας δόσης τρεπροστινίλης,
μπορεί να αρχίσει η θεραπεία με εποπροστενόλη, με μέγιστη αρχική δόση 2
ng/kg/λεπτό. Η δόση της τρεπροστινίλης θα πρέπει κατόπιν να μειώνεται ανά
διαδοχικά διαστήματα 2 ωρών τουλάχιστον και, ταυτόχρονα, να αυξάνεται
σταδιακά η δόση της εποπροστενόλης, αφού η αρχική δόση διατηρηθεί για μία
ώρα τουλάχιστον.
Μέθοδος χορήγησης:
Χορήγηση μέσω συνεχούς υποδόριας έγχυσης
Το REMODULIN χορηγείται μέσω συνεχούς υποδόριας έγχυσης διαμέσου ενός
υποδόριου καθετήρα, με χρήση μιας φορητής αντλίας έγχυσης για
περιπατητικούς ασθενείς.
3
Προκειμένου να αποφευχθούν πιθανές διακοπές στη χορήγηση του φαρμάκου, ο
ασθενής θα πρέπει να διαθέτει πρόσβαση σε μια εφεδρική αντλία έγχυσης και
σετ υποδόριας έγχυσης, για την περίπτωση τυχαίας δυσλειτουργίας του
εξοπλισμού χορήγησης.
Η φορητή αντλία έγχυσης που θα χρησιμοποιηθεί για τη χορήγηση του μη
αραιωμένου REMODULIN με υποδόρια έγχυση θα πρέπει:
1) να είναι μικρή και ελαφριά
2) να έχει τη δυνατότητα ρύθμισης των ρυθμών έγχυσης σε βήματα των 0,002
ml/ώρα περίπου
3) να διαθέτει συναγερμούς απόφραξης, χαμηλής ισχύος μπαταρίας, σφάλματος
προγραμματισμού και δυσλειτουργίας του κινητήρα
4) να έχει ακρίβεια +/- 6% ως προς τον προγραμματισμένο ρυθμό χορήγησης
5) να λειτουργεί μέσω θετικής πίεσης (συνεχούς ή παλμικής).
Η δεξαμενή θα πρέπει να είναι κατασκευασμένη από πολυβινυλοχλωρίδιο,
πολυπροπυλένιο ή γυαλί.
Οι ασθενείς θα πρέπει να εκπαιδεύονται σχολαστικά στη χρήση και τον
προγραμματισμό της αντλίας, καθώς και στη σύνδεση και τη φροντίδα της
συσκευής ορού.
Η έκπλυση της γραμμής έγχυσης ενόσω αυτή είναι συνδεμένη με τον ασθενή
ενδέχεται να οδηγήσει σε ακούσια υπερδοσολογία.Οι ρυθμοί έγχυσης (ml/ώρα)
υπολογίζονται χρησιμοποιώντας τον παρακάτω τύπο:
(ml/ώρα) = D (ng/kg/λεπτό) x W (kg) x [0,00006/συγκέντρωση REMODULIN
(mg/ml)]
D = συνταγογραφημένη δόση σε ng/kg/λεπτό
W = σωματικό βάρος του ασθενούς σε kg
Το REMODULIN διατίθεται σε συγκεντρώσεις των 1, 2,5, 5 και 10 mg/ml.
Για υποδόρια έγχυση, το REMODULIN χορηγείται χωρίς περαιτέρω αραίωση
με υπολογιζόμενο ρυθμό υποδόριας έγχυσης (mL/ώρα) με βάση τη Δόση του
ασθενούς (ng/kg/λεπτό), το Βάρος (χλγρ - kg), και την Περιεκτικότητα του
Φιαλιδίου (mg/mL) του REMODULIN που χρησιμοποιείται. Κατά τη χρήση, μπορεί
να χορηγηθεί ένα δοχείο (σύριγγα) αδιάλυτου REMODULIN για έως 72 ώρες σε
37C. Ο ρυθμός υποδόριας χορήγησης υπολογίζεται χρησιμοποιώντας τον
παρακάτω τύπο:
Ρυθμός
υποδόριας
χορήγησης
(mL/ ώρα)
=
Δόση
(ng/kg/λε
π)
x
Βάρο
ς (kg)
x 0,00006*
Περιεκτικότητα φιαλιδίου
REMODULIN
(mg/mL)
*
Παράγοντας μετατροπής
0
,
00006 = 60
λεπ/ώρα
x 0
,
000001 mg/ng
4
Παραδείγματα υπολογισμών για
Υποδόρια Έγχυση
έχουν ως εξής:
Παράδειγμα 1:
Για ένα άτομο 60 χλγρ στη συνιστώμενη αρχική δόση 1,25 ng/kg/λεπτό
χρησιμοποιώντας 1 mg/mL Περιεκτικότητα Φιαλιδίου REMODULIN, ο ρυθμός
έγχυσης υπολογίζεται ως εξής:
Ρυθμός
Υποδόρια
ς
Έγχυσης
(mL/ ώρα)
=
1,25
ng/kg/λεπτό
x 60 kg x 0,00006
= 0,005 mL/
ώρα
1 mg/mL
Παράδειγμα 2:
Για ένα άτομο 65 χλγρ στη δόση 40 ng/kg/λεπτό χρησιμοποιώντας 5 mg/mL
Περιεκτικότητα Φιαλιδίου REMODULIN, ο ρυθμός έγχυσης υπολογίζεται ως εξής:
Ρυθμός
Υποδόρια
ς
Έγχυσης
(mL/ ώρα)
=
40 ng/kg/λεπτό x 65 kg x 0,00006
= 0,031 mL/
ώρα
5 mg/mL
Στον πίνακα 1 παρέχονται οδηγίες για τους ρυθμούς υποδόριας έγχυσης του
REMODULIN του 10 mg/ml σε ασθενείς με διαφορετικά σωματικά βάρη, που
αντιστοιχούν σε δόσεις έως και 155 ng/kg/λεπτό.
5
Πίνακας 1
Ρυθμίσεις ρυθμού έγχυσης της αντλίας υποδόριας έγχυσης (ml/h) για το
REMODULIN
με συγκέντρωση τρεπροστινίλης 10 mg/ml
Βάρος ασθενούς (kg)
Δόση
(ng/kg/λεπτ
ό) 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100
50
0.011 0.012 0.014 0.015 0.017 0.018 0.020 0.021 0.023 0.024 0.026 0.027 0.029 0.030
55
0.012 0.013 0.015 0.017 0.018 0.020 0.021 0.023 0.025 0.026 0.028 0.030 0.031 0.033
60
0.013 0.014 0.016 0.018 0.020 0.022 0.023 0.025 0.027 0.029 0.031 0.032 0.034 0.036
65
0.014 0.016 0.018 0.020 0.021 0.023 0.025 0.027 0.029 0.031 0.033 0.035 0.037 0.039
70
0.015 0.017 0.019 0.021 0.023 0.025 0.027 0.029 0.032 0.034 0.036 0.038 0.040 0.042
75
0.016 0.018 0.020 0.023 0.025 0.027 0.029 0.032 0.034 0.036 0.038 0.041 0.043 0.045
80
0.017 0.019 0.022 0.024 0.026 0.029 0.031 0.034 0.036 0.038 0.041 0.043 0.046 0.048
85
0.018 0.020 0.023 0.026 0.028 0.031 0.033 0.036 0.038 0.041 0.043 0.046 0.048 0.051
90
0.019 0.022 0.024 0.027 0.030 0.032 0.035 0.038 0.041 0.043 0.046 0.049 0.051 0.054
95
0.020 0.023 0.026 0.029 0.031 0.034 0.037 0.040 0.043 0.046 0.048 0.051 0.054 0.057
100
0.021 0.024 0.027 0.030 0.033 0.036 0.039 0.042 0.045 0.048 0.051 0.054 0.057 0.060
105
0.022 0.025 0.028 0.032 0.035 0.038 0.041 0.044 0.047 0.050 0.054 0.057 0.060 0.063
110
0.023 0.026 0.030 0.033 0.036 0.040 0.043 0.046 0.050 0.053 0.056 0.059 0.063 0.066
115
0.024 0.028 0.031 0.035 0.038 0.041 0.045 0.048 0.052 0.055 0.059 0.062 0.066 0.069
120
0.025 0.029 0.032 0.036 0.040 0.043 0.047 0.050 0.054 0.058 0.061 0.065 0.068 0.072
125
0.026 0.030 0.034 0.038 0.041 0.045 0.049 0.053 0.056 0.060 0.064 0.068 0.071 0.075
130
0.027 0.031 0.035 0.039 0.043 0.047 0.051 0.055 0.059 0.062 0.066 0.070 0.074 0.078
135
0.028 0.032 0.036 0.041 0.045 0.049 0.053 0.057 0.061 0.065 0.069 0.073 0.077 0.081
140
0.029 0.034 0.038 0.042 0.046 0.050 0.055 0.059 0.063 0.067 0.071 0.076 0.080 0.084
145
0.030 0.035 0.039 0.044 0.048 0.052 0.057 0.061 0.065 0.070 0.074 0,078 0.083 0.087
150
0.032 0.036 0.041 0.045 0.050 0.054 0.059 0.063 0.068 0.072 0.077 0.081 0.086 0.090
155
0.033 0.037 0.042 0.047 0.051 0.056 0.060 0.065 0.070 0.074 0.079 0.084 0.088 0.093
Οι σκιασμένες περιοχές υποδεικνύουν τον υψηλότερο ρυθμό έγχυσης που
επιτυγχάνεται με μία σύριγγα η οποία αλλάζεται κάθε τρεις ημέρες
Χορήγηση μέσω συνεχούς ενδοφλέβιας έγχυσης
Το REMODULIN χορηγείται μέσω συνεχούς ενδοφλέβιας έγχυσης διαμέσου ενός
κεντρικού φλεβικού καθετήρα με χρήση μιας φορητής αντλίας έγχυσης για
περιπατητικούς ασθενείς. Επίσης, μπορεί να χορηγηθεί προσωρινά μέσω ενός
περιφερικού φλεβικού σωληνίσκου, που τοποθετείται κατά προτίμηση σε μια
μεγάλη φλέβα. Η χρήση της περιφερικής έγχυσης για περισσότερες από λίγες
ώρες μπορεί να συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο θρομβοφλεβίτιδας (ανατρέξτε
στην ενότητα 4.8).
Προκειμένου να αποφευχθούν πιθανές διακοπές στη χορήγηση του φαρμάκου, ο
ασθενής θα πρέπει να διαθέτει πρόσβαση σε μια εφεδρική αντλία έγχυσης και
σετ έγχυσης, για την περίπτωση δυσλειτουργίας του εξοπλισμού χορήγησης.
Γενικά, η φορητή αντλία έγχυσης που θα χρησιμοποιηθεί για την ενδοφλέβια
χορήγηση του αραιωμένου REMODULIN θα πρέπει:
1) να είναι μικρή και ελαφριά
2) να έχει τη δυνατότητα ρύθμισης των ρυθμών έγχυσης σε βήματα των 0,05
ml/ώρα περίπου. Ο συνήθης ρυθμός ροής θα πρέπει να κυμαίνεται μεταξύ 0,4 ml
και 2 ml ανά ώρα.
6
3) να διαθέτει συναγερμούς απόφραξης/μη χορήγησης, χαμηλής ισχύος
μπαταρίας, σφάλματος προγραμματισμού και δυσλειτουργίας του κινητήρα
4) να έχει ακρίβεια ±6% ή μεγαλύτερη ως προς την ωριαία δόση
5) να λειτουργεί μέσω θετικής πίεσης. Η δεξαμενή θα πρέπει να είναι
κατασκευασμένη από πολυβινυλοχλωρίδιο, πολυπροπυλένιο ή γυαλί.
Το REMODULIN θα πρέπει να αραιώνεται με Αποστειρωμένο νερό για
έγχυση ή Έγχυση χλωριούχου νατρίου 0,9% (βάρος/όγκος) και να
χορηγείται ενδοφλέβια με συνεχή έγχυση, μέσω ενός χειρουργικά τοποθετημένου
μόνιμου κεντρικού φλεβικού καθετήρα ή προσωρινά μέσω ενός περιφερικού
φλεβικού σωληνίσκου με χρήση αντλίας έγχυσης που είναι σχεδιασμένη για
ενδοφλέβια χορήγηση φαρμάκου.
Εάν χρησιμοποιείται κατάλληλη αντλία και δεξαμενή έγχυσης, θα πρέπει να
επιλεγεί πρώτα ένας προκαθορισμένος ρυθμός ενδοφλέβιας έγχυσης ώστε να
επιτρέπεται η επιθυμητή χρονική διάρκεια έγχυσης. Η μέγιστη διάρκεια χρήσης
του αραιωμένου REMODULIN δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 24 ώρες
(ανατρέξτε στην ενότητα 6.3).
Οι συνήθεις δεξαμενές συστημάτων ενδοφλέβιας έγχυσης διαθέτουν όγκους 20,
50 ή 100 ml. Μετά τον προσδιορισμό του απαιτούμενου Ρυθμού ενδοφλέβιας
έγχυσης (ml/ώρα) και της Δόσης του ασθενούς (ng/kg/λεπτό) καθώς και το Βάρος
(kg), μπορεί να υπολογιστεί η Συγκέντρωση αραιωμένης ενδοφλέβιας χορήγησης
του REMODULIN (mg/ml) χρησιμοποιώντας τον παρακάτω τύπο:
Βήμα 1
Συγκέντρω
ση
αραιωμένης
ενδοφλέβια
ς
χορήγησης
του
REMODULI
N
(mg/ml)
=
Δόση
(ng/kg/λεπ
τό)
x
Βάρος
(kg)
x
0.00006
Ρυθμός ενδοφλέβιας έγχυσης
(ml/ώρα)
Ο όγκος του REMODULIN που απαιτείται για να προκύψει η απαιτούμενη
Συγκέντρωση αραιωμένης ενδοφλέβιας χορήγησης του REMODULIN για το
συγκεκριμένο μέγεθος δεξαμενής μπορεί να υπολογιστεί στη συνέχεια
χρησιμοποιώντας τον παρακάτω τύπο:
Βήμα 2
Ποσότητα
του
REMODULIN
(ml)
=
Συγκέντρωση
αραιωμένης
ενδοφλέβιας
χορήγησης του
REMODULIN
(mg/ml)
x
Συνολικός όγκος
αραιωμένου
διαλύματος
REMODULIN στη
δεξαμενή
(ml)
Περιεκτικότητ
α φιαλιδίου
REMODULIN
(mg/mL)
7
Στη συνέχεια, ο όγκος του REMODULIN που έχει υπολογιστεί προστίθεται στη
δεξαμενή μαζί με επαρκή όγκο αραιωτικού (Αποστειρωμένο νερό για έγχυση ή
Έγχυση χλωριούχου νατρίου 0,9%) ώστε να επιτευχθεί ο επιθυμητός συνολικός
όγκος στη δεξαμενή.
Παραδείγματα υπολογισμού για
Ενδοφλέβια έγχυση
περιλαμβάνουν τα
ακόλουθα:
Παράδειγμα 3:
Για ένα άτομο που ζυγίζει 60 kg με δόση 5 ng/kg/λεπτό, με προκαθορισμένο
ρυθμό ενδοφλέβιας έγχυσης 1 ml/ώρα και μια δεξαμενή 50 ml, η Συγκέντρωση
αραιωμένου ενδοφλέβιου διαλύματος του REMODULIN θα πρέπει να
υπολογιστεί ως εξής:
Βήμα 1
Συγκέντρω
ση
αραιωμένη
ς
ενδοφλέβι
ας
χορήγησης
του
REMODULI
N
(mg/ml)
=
5 ng/kg/λεπτό
x 60 kg x
0.00006
= 0.018 mg/ml
(18,000 ng/ml)
1 ml/ώρα
Ο Όγκος του REMODULIN (χρησιμοποιώντας Περιεκτικότητα φιαλιδίου 1
mg/ml) που απαιτείται για συνολική Συγκέντρωση αραιωμένου REMODULIN
0.018 mg/ml και συνολικό όγκο 50 ml θα πρέπει να υπολογιστεί ως εξής:
Βήμα 2
Ποσότητα του
REMODULIN
(ml)
=
0.018 mg/ml
x 50 ml = 0,9 ml
1 mg/ml
Η Συγκέντρωση αραιωμένης ενδοφλέβιας χορήγησης του REMODULIN για
το άτομο του Παραδείγματος 3 θα πρέπει, συνεπώς, να παρασκευαστεί με
την προσθήκη 0.9 ml του REMODULIN 1 mg/ml σε κατάλληλη δεξαμενή μαζί
με επαρκή όγκο αραιωτικού ώστε να επιτευχθεί συνολικός όγκος 50 ml στη
δεξαμενή. Για αυτό το παράδειγμα, ο ρυθμός ροής της αντλίας θα πρέπει
να ρυθμιστεί σε 1 ml/ώρα.
Παράδειγμα 4:
Για ένα άτομο που ζυγίζει 75 kg με δόση 30 ng/kg/λεπτό, με προκαθορισμένο
ρυθμό ενδοφλέβιας έγχυσης 2 ml/ώρα και μια δεξαμενή 100 ml, η Συγκέντρωση
αραιωμένου ενδοφλέβιου διαλύματος του REMODULIN θα πρέπει να υπολογιστεί
ως εξής:
8
Βήμα 1
Συγκέντρωσ
η
αραιωμένης
ενδοφλέβιας
χορήγησης
του
REMODULIN
(mg/ml)
=
30 ng/kg/λεπτό
x 75 kg x
0.00006
= 0,0675 mg/ml
(67.500 ng/ml)
2 ml/ώρα
Ο Όγκος του REMODULIN (χρησιμοποιώντας Περιεκτικότητα φιαλιδίου
2.5 mg/ml) που απαιτείται για συνολική Συγκέντρωση αραιωμένου
REMODULIN 0.0675 mg/ml και συνολικό όγκο 100 ml θα πρέπει να
υπολογιστεί ως εξής:
Βήμα 2
Ποσότητα του
REMODULIN
(ml)
=
0.0675 mg/ml
x 100 ml = 2,7 ml
2,5 mg/ml
Η Συγκέντρωση αραιωμένης ενδοφλέβιας χορήγησης του REMODULIN για το
άτομο του Παραδείγματος 4 θα πρέπει, συνεπώς, να παρασκευαστεί με την
προσθήκη 2.7 ml του REMODULIN 2.5 mg/ml σε κατάλληλη δεξαμενή μαζί με
επαρκή όγκο αραιωτικού ώστε να επιτευχθεί συνολικός όγκος 100 ml στη
δεξαμενή. Για αυτό το παράδειγμα, ο ρυθμός ροής της αντλίας θα πρέπει να
ρυθμιστεί σε 2 ml/ώρα.
9
Στον Πίνακα 2 παρέχονται οδηγίες για το REMODULIN 10 mg για τον όγκο (mL)
του REMODULIN που πρέπει να αραιωθεί σε δεξαμενές 20 mL, 50 mL ή 100 mL
(ρυθμοί έγχυσης 0,4, 1 ή 2 mL/ώρα, αντίστοιχα) για ασθενείς με διαφορετικό
βάρος σώματος που αντιστοιχεί σε δόσεις μέχρι 100 ng/kg/λεπτό.
2Πίνακας
Όγκος (mL) του REMODULIN 10 mg/ml/mL που θα αραιωθεί σε κασέτες ή σύριγγες
20 ml (ρυθμός έγχυσης 0,4 ml/ώρα), 50 ml (ρυθμός έγχυσης 1 ml/ώρα), κασέτα 100 ml
(ρυθμός έγχυσης 2 ml/ώρα)
Δόση
(ng/kg/
λεπτ
)ό
(kg)Βάρος ασθενούς
25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100
50
0.375 0.450 0.525 0.600 0.675 0.750 0.825 0.900 0.975 1.050 1.125 1.200 1.275 1.350 1.425 1.500
55
0.413 0.495 0.578 0.660 0.743 0.825 0.908 0.990 1.073 1.155 1.238 1.320 1.403 1.485 1.568 1.650
60
0.450 0.540 0.630 0.720 0.810 0.900 0.990 1.080 1.170 1.260 1.350 1.440 1.530 1.620 1.710 1.800
65
0.488 0.585 0.683 0.780 0.878 0.975 1.073 1.170 1.268 1.365 1.463 1.560 1.658 1.755 1.853 1.950
70
0.525 0.630 0.735 0.840 0.945 1.050 1.155 1.260 1.365 1.470 1.575 1.680 1.785 1.890 1.995 2.100
75
0.563 0.675 0.788 0.900 1.013 1.125 1.238 1.350 1.463 1.575 1.688 1.800 1.913 2.025 2.138 2.250
80
0.600 0.720 0.840 0.960 1.080 1.200 1.320 1.440 1.560 1.680 1.800 1.920 2.040 2.160 2.280 2.400
85
0.638 0.765 0.893 1.020 1.148 1.275 1.403 1.530 1.658 1.785 1.913 2.040 2.168 2.295 2.423 2.550
90
0.675 0.810 0.945 1.080 1.215 1.350 1.485 1.620 1.755 1.890 2.025 2.160 2.295 2.430 2.565 2.700
95
0.713 0.855 0.998 1.140 1.283 1.425 1.568 1.710 1.853 1.995 2.138 2.280 2.423 2.565 2.708 2.850
100
0.750 0.900 1.050 1.200 1.350 1.500 1.650 1.800 1.950 2.100 2.250 2.400 2.550 2.700 2.850 3.000
Εκπαίδευση για ασθενείς που λαμβάνουν συνεχή ενδοφλέβια έγχυση
Η κλινική ομάδα που είναι υπεύθυνη για τη θεραπεία πρέπει να διασφαλίζει ότι ο
ασθενής έχει εκπαιδευτεί πλήρως και είναι ικανός/ή να χρησιμοποιεί την
επιλεγμένη συσκευή έγχυσης. Το χρονικό διάστημα προσωπικής καθοδήγησης
και εποπτείας θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι να κριθεί ότι ο ασθενής είναι
ικανός να αλλάζει εγχύσεις, να μεταβάλλει τους ρυθμούς ροής / τις δόσεις
σύμφωνα με τις οδηγίες και ότι μπορεί να αντιμετωπίζει τους συνήθεις
συναγερμούς της συσκευής. Οι ασθενείς πρέπει να εκπαιδεύονται στην
κατάλληλη ασηπτική τεχνική κατά την προετοιμασία της δεξαμενής έγχυσης του
REMODULIN και την πλήρωση της σωλήνωσης και της σύνδεσης για τη χορήγηση
της έγχυσης. Θα πρέπει να παρέχονται στον ασθενή γραπτές οδηγίες από τον
κατασκευαστή της αντλίας ή ειδικά προσαρμοσμένες συμβουλές από τον
συνταγογραφούντα ιατρό. Αυτές οι οδηγίες θα πρέπει να περιλαμβάνουν τις
απαιτούμενες ενέργειες της κανονικής χορήγησης φαρμάκου, συμβουλές σχετικά
με τη διαχείριση απόφραξης ή άλλων συναγερμών της αντλίας και λεπτομέρειες
σχετικά με τα άτομα επικοινωνίας σε περίπτωση έκτακτης ανάγκης.
Ελαχιστοποίηση του κινδύνου αιματογενών λοιμώξεων που
σχετίζονται με τον καθετήρα
Πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή στα ακόλουθα στοιχεία προκειμένου να
ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος αιματογενών λοιμώξεων που σχετίζονται με τον
καθετήρα σε ασθενείς που λαμβάνουν REMODULIN μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης
(ανατρέξτε στην ενότητα 4.4). Αυτές οι συμβουλές συμμορφώνονται με τις
10
τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες βέλτιστης πρακτικής για την πρόληψη
αιματογενών λοιμώξεων που σχετίζονται με τον καθετήρα και περιλαμβάνουν:
Γενικές αρχές
- χρήση υποδερμικού κεντρικού φλεβικού καθετήρα (ΚΦΚ) με cuff με
ελάχιστο αριθμό θυρών.
- εισαγωγή του ΚΦΚ χρησιμοποιώντας τεχνικές στείρου φράγματος.
- χρήση κατάλληλης υγιεινής χεριών και ασηπτικών τεχνικών κατά την
εισαγωγή, αντικατάσταση, πρόσβαση, επισκευή του καθετήρα ή κατά την
εξέταση ή/και επίδεση της τοποθεσίας εισαγωγής του καθετήρα.
- θα πρέπει να χρησιμοποιείται αποστειρωμένη γάζα (η οποία πρέπει να
αντικαθίσταται κάθε δύο μέρες) ή αποστειρωμένος διάφανος ημι-
διαπερατός επίδεσμος (ο οποίος πρέπει να αντικαθίσταται τουλάχιστον
κάθε επτά ημέρες) για την κάλυψη της τοποθεσίας εισαγωγής του
καθετήρα.
- ο επίδεσμος θα πρέπει να αντικαθίσταται εάν υγρανθεί, χαλαρώσει ή
λερώσει ή μετά από εξέταση της τοποθεσίας.
- δεν θα πρέπει να εφαρμόζονται τοπικές αντιβιοτικές αλοιφές ή κρέμες
επειδή μπορεί να προκαλέσουν μυκητιάσεις και βακτήρια ανθεκτικά στα
αντιμικροβιακά.
Διάρκεια χρήσης του αραιωμένου διαλύματος του
REMODULIN
- η μέγιστη διάρκεια χρήσης του αραιωμένου προϊόντος δεν θα πρέπει να
υπερβαίνει τις 24 ώρες.
Χρήση φίλτρου 0,2 μικρών εντός της γραμμής
- πρέπει να τοποθετείται ένα φίλτρο 0,2 μικρών μεταξύ της σωλήνωσης της
έγχυσης και του κόμβου του καθετήρα και να αντικαθίσταται κάθε 24
ώρες κατά το χρόνο αλλαγής της δεξαμενής έγχυσης.
Δύο επιπλέον συστάσεις που είναι δυνητικά σημαντικές για την πρόληψη των
υδατομεταφερόμενων Gram αρνητικών αιματογενών λοιμώξεων σχετίζονται με τη
διαχείριση του κόμβου του καθετήρα. μ Αυτές περιλα βάνουν τις εξής:
Χρήση συστήματος κλειστού κόμβου διαχωρισμένου διαφράγματος
- η χρήση συστήματος κλειστού κόμβου (κατά προτίμηση διαχωρισμένου
διαφράγματος αντί για συσκευή μηχανικής βαλβίδας), διασφαλίζει ότι ο
αυλός του καθετήρα σφραγίζεται κάθε φορά που αποσυνδέεται το σύστημα
έγχυσης. Αυτό αποτρέπει τον κίνδυνο έκθεσης σε μικροβιακή μόλυνση.
- η συσκευή κλειστού κόμβου διαχωρισμένου διαφράγματος θα πρέπει να
αντικαθίσταται κάθε 7 ημέρες.
Διασυνδέσεις με ασφάλεια luer του συστήματος έγχυσης
Ο κίνδυνος μόλυνσης από υδατομεταφερόμενους Gram αρνητικούς οργανισμούς
είναι πιθανόν να είναι αυξημένος εάν η διασύνδεση ασφάλειας luer είναι υγρή
κατά το χρόνο ανταλλαγής της γραμμής έγχυσης ή του κλειστού κόμβου. Κατά
συνέπεια:
11
- θα πρέπει να αποφεύγεται η κολύμβηση και η βύθιση του συστήματος
έγχυσης στην τοποθεσία σύνδεσης με τον κόμβο καθετήρα.
- κατά το χρόνο αντικατάστασης της συσκευής κλειστού κόμβου, δεν θα
πρέπει να υπάρχει ορατό νερό στις σπείρες σύνδεσης της ασφάλειας luer.
- η γραμμή έγχυσης θα πρέπει να αποσυνδέεται από τη συσκευή κλειστού
κόμβου μόνο μία φορά κάθε 24 ώρες κατά το χρόνο αντικατάστασης.
4.3. Αντενδείξεις
Γνωστή υπερευαισθησία στην τρεπροστινίλη ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα.
Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετιζόμενη με φλεβοαποφρακτική νόσο.
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια οφειλόμενη σε σοβαρή δυσλειτουργία της
αριστερής κοιλίας.
Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (Τάξη C κατά Child-Pugh).
Ενεργό γαστρεντερικό έλκος, ενδοκρανιακή αιμορραγία, κάκωση ή άλλη
κατάσταση αιμορραγίας.
Συγγενής ή επίκτητη βαλβιδική βλάβη με κλινικά σημαντική δυσλειτουργία
του μυοκαρδίου που δεν συνδέεται με πνευμονική υπέρταση.
Σοβαρή στεφανιαία καρδιακή νόσος ή ασταθής στηθάγχη, έμφραγμα του
μυοκαρδίου εντός των τελευταίων έξι μηνών, μη αντιρροπούμενη καρδιακή
ανεπάρκεια εφόσον δεν βρίσκεται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση,
σοβαρές αρρυθμίες, αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (π.χ. παροδική ισχαιμική
προσβολή, εγκεφαλικό επεισόδιο) εντός των τελευταίων τριών μηνών.
4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Προτού αποφασιστεί η έναρξη θεραπείας με REMODULIN, θα πρέπει να ληφθεί
υπόψη ότι είναι πολύ πιθανό η συνεχής έγχυση να χρειαστεί να παραταθεί για
μεγάλο χρονικό διάστημα. Κατά συνέπεια, θα πρέπει να εξεταστεί προσεκτικά
εάν ο ασθενής είναι σε θέση να αποδεχτεί και να αναλάβει την ευθύνη της
ύπαρξης ενός μόνιμου καθετήρα και μιας συσκευής έγχυσης.
Η τρεπροστινίλη είναι ένας ισχυρός πνευμονικός και συστηματικός
αγγειοδιασταλτικός παράγοντας. Σε ασθενείς με χαμηλή συστηματική αρτηριακή
πίεση, η θεραπεία με τρεπροστινίλη ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο
συστηματικής υπότασης. Η θεραπεία αυτή δεν συνιστάται για ασθενείς με
συστολική αρτηριακή πίεση μικρότερη από 85 mmHg.
Κατά τη διάρκεια οποιασδήποτε αλλαγής στη δόση, συνιστάται να
παρακολουθείται η συστηματική πίεση του αίματος και ο καρδιακός ρυθμός και
να δίνονται οδηγίες για διακοπή της έγχυσης εφόσον παρατηρηθούν συμπτώματα
υπότασης ή συστολική πίεση αίματος ίση ή μικρότερη από 85 mmHg.
Η απότομη διακοπή ή η αιφνίδια σημαντική μείωση της δόσης του REMODULIN
πιθανόν να προκαλέσουν φαινόμενο αναπήδησης (rebound) της πνευμονικής
αρτηριακής υπέρτασης (ανατρέξτε στην ενότητα 4.2).
Εάν κάποιος ασθενής υποστεί πνευμονικό οίδημα ενόσω υποβάλλεται σε
θεραπεία με REMODULIN, θα πρέπει να εξεταστεί η πιθανότητα συνοδού
πνευμονικής φλεβοαποφρακτικής νόσου. Η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.
12
Η κάθαρση της τρεπροστινίλης σε παχύσαρκους ασθενείς (με δείκτη μάζας
σώματος [BMI] υψηλότερο από 30 kg/m
2
) πραγματοποιείται με πιο αργό ρυθμό.
Τα οφέλη της θεραπείας με υποδόρια χορήγηση REMODULIN σε ασθενείς με πιο
σοβαρή πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (λειτουργικής τάξης IV κατά NYHA) δεν
έχουν διαπιστωθεί.
Ο λόγος αποτελεσματικότητας/ασφάλειας του REMODULIN δεν έχει μελετηθεί
στην πνευμονική αρτηριακή υπέρταση που συνοδεύεται από καρδιακή
αριστεροδεξιά διαφυγή, πυλαία υπέρταση ή λοίμωξη από τον ιό HIV.
Η δόση για ασθενείς με μειωμένη ηπατική και νεφρική λειτουργία θα πρέπει να
καθορίζεται με προσοχή (ανατρέξτε στην ενότητα 4.2).
Καθώς η τρεπροστινίλη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως μέσω των
ούρων, συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με νεφρική
βλάβη προκειμένου να αποφευχθούν οι επιβλαβείς συνέπειες που σχετίζονται με
πιθανή αύξηση της συστηματικής έκθεσης (ανατρέξτε στην ενότητα 4.2).
Συνιστάται επίσης προσοχή σε περιπτώσεις όπου η τρεπροστινίλη ενδέχεται να
αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας μέσω της αναστολής της συγκόλλησης των
αιμοπεταλίων.
Ένα φιαλίδιο REMODULIN 10 mg/ml των 20 ml περιέχει 55,1 mg νατρίου. Αυτό
θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από τους ασθενείς που ακολουθούν δίαιτα με
ελεγχόμενη περιεκτικότητα σε νάτριο.
Η συγχορήγηση ενός αναστολέα του ενζύμου 2C8 του κυτοχρώματος P450 (CYP)
(όπως η γεμφιβροζίλη) μπορεί να αυξήσει την έκθεση (τόσο το C
max
όσο και το
AUC) στην τρεπροστινίλη. Η αυξημένη έκθεση ενδέχεται να αυξήσει τις
ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη χορήγηση της τρεπροστινίλης. Θα
πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της τρεπροστινίλης
(ανατρέξτε στην ενότητα 4.5).
H συγχορήγηση ενός επαγωγέα ενζύμου του CYP2C8 (όπως η ριφαμπικίνη) μπορεί
να μειώσει την έκθεση στην τρεπροστινίλη. Η μειωμένη έκθεση ενδέχεται να
μειώσει την κλινική αποτελεσματικότητα. Θα πρέπει να εξετάζεται το
ενδεχόμενο αύξησης της δόσης της τρεπροστινίλης (ανατρέξτε στην ενότητα
4.5).
Ανεπιθύμητες ενέργειες που αποδίδονται στο Σύστημα ενδοφλέβιας
χορήγησης φαρμάκου:
Έχουν αναφερθεί αιματογενείς λοιμώξεις που σχετίζονται με τον κεντρικό
φλεβικό καθετήρα και σήψη σε ασθενείς που λαμβάνουν REMODULIN μέσω
ενδοφλέβιας έγχυσης. Οι παρακάτω κίνδυνοι αποδίδονται στο σύστημα
χορήγησης του φαρμάκου. Σε μια αναδρομική έρευνα του Κέντρου Ελέγχου
Νοσημάτων σε επτά κέντρα στις Ηνωμένες Πολιτείες στα οποία
χρησιμοποιούνταν το REMODULIN με ενδοφλέβια χορήγηση για τη θεραπεία της
ΠΑΥ βρέθηκε ρυθμός επίπτωσης αιματογενών λοιμώξεων σχετιζόμενων με
καθετήρες που ανέρχεται σε 1,10 συμβάματα ανά 1000 ημέρες καθετηριασμού.
Οι κλινικοί ιατροί θα πρέπει να γνωρίζουν το εύρος των πιθανών Gram
αρνητικών και Gram θετικών οργανισμών που ενδέχεται να μολύνουν ασθενείς
με μακροχρόνια χρήση κεντρικών φλεβικών καθετήρων, συνεπώς, η προτιμώμενη
μέθοδος χορήγησης του μη αραιωμένου REMODULIN είναι η συνεχής υποδόρια
έγχυση.
13
Η κλινική ομάδα που είναι υπεύθυνη για τη θεραπεία πρέπει να διασφαλίζει ότι ο
ασθενής έχει εκπαιδευτεί πλήρως και είναι ικανός/ή να χρησιμοποιεί την
επιλεγμένη συσκευή έγχυσης (ανατρέξτε στην ενότητα 4.2).
4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Συνδυασμοί που θα πρέπει να εξετάζονται
+ Διουρητικά, αντιυπερτασικοί παράγοντες ή άλλα αγγειοδιασταλτικά
Η παράλληλη χορήγηση του REMODULIN με διουρητικά, αντιυπερτασικούς
παράγοντες ή άλλα αγγειοδιασταλτικά φάρμακα αυξάνει τον κίνδυνο
συστηματικής υπότασης.
+ Αναστολείς της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων,
συμπεριλαμβανομένων των ΜΣΑΦ και αντιπηκτικά
Η τρεπροστινίλη πιθανόν να αναστείλει την αιμοπεταλιακή λειτουργία. Η
ταυτόχρονη χορήγηση του REMODULIN με αναστολείς της συγκόλλησης των
αιμοπεταλίων, συμπεριλαμβανομένων των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών
φαρμάκων (ΜΣΑΦ), με δότες μονοξειδίου του αζώτου ή με αντιπηκτικά ενδέχεται
να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά
θα πρέπει να βρίσκονται υπό συνεχή επίβλεψη, σύμφωνα με τις καθιερωμένες
συστάσεις ιατρικής πρακτικής, κατά την παρακολούθηση τέτοιων θεραπευτικών
αγωγών. Θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χορήγηση άλλων αναστολέων
των αιμοπεταλίων σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά. Η συνεχής υποδόρια
έγχυση τρεπροστινίλης δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοδυναμική ή στη
φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης (25 mg) βαρφαρίνης. Δεν υπάρχουν
διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με τις δυνητικές αλληλεπιδράσεις που μπορούν να
οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας εάν η τρεπροστινίλη
συνταγογραφηθεί παράλληλα με δότες μονοξειδίου του αζώτου.
+ Φουροσεμίδη
Η κάθαρση της τρεπροστινίλης από το πλάσμα πιθανόν να είναι ελαφρώς
μειωμένη σε ασθενείς υπό θεραπεία με φουροσεμίδη. Η αλληλεπίδραση αυτή
οφείλεται πιθανότατα σε ορισμένες μεταβολικές αντιδράσεις που είναι κοινές
για τις δύο ενώσεις (σύζευξη γλυκουρονικού οξέος στην καρβοξυλομάδα).
+ Επαγωγείς/αναστολείς ενζύμου 2C8 του κυτοχρώματος P450 (CYP)
μ μΓε φι προζίλη - μ μ Μελέτες φαρ ακοκινητικής σε ανθρώπους ε χορήγηση
μ μ διολα ινικής τρεπροστινίλης από το στό α υποδεικνύουν ότι η συγχορήγηση του
μ 2C8 μ P450 (CYP) μ μ αναστολέα ενζύ ου του κυτοχρώ ατος γε φι προζίλη διπλασιάζει
( Cτην έκθεση τόσο το
max
AUC) . Δ όσο και το στην τρεπροστινίλη εν έχει
μ Remodulin μ προσδιοριστεί αν η ασφάλεια και η αποτελεσ ατικότητα του έσω της
( ) μ παρεντερικής οδού υποδόρια ή ενδοφλέβια εταβάλλονται από τους αναστολείς
CYP2C8. CYP2C8 ( μ μ , του Εάν ένας αναστολέας του όπως η γε φι προζίλη η
μ μ ) τρι εθοπρί η και η δεφερασιρόξη προστίθεται ή αφαιρείται από την αγωγή του
μ , μ ασθενούς ετά την περίοδο τιτλοποίησης θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχό ενο
μ .προσαρ ογής της δόσης της τρεπροστινίλης
Ριφαμπικίνη
– μ μ Μελέτες φαρ ακοκινητικής σε ανθρώπους ε χορήγηση
μ μ διολα ινικής τρεπροστινίλης από το στό α υποδεικνύουν ότι η συγχορήγηση του
μ επαγωγέα ενζύ ου του CYP2C8 μ μ ριφα πικίνη ειώνει την έκθεση στην τρεπροστινίλη
( 20%). Δ περίπου κατά εν έχει προσδιοριστεί αν η ασφάλεια και η
14
μ Remodulin μ ( αποτελεσ ατικότητα του έσω της παρεντερικής οδού υποδόρια ή
) μ μ . μ ενδοφλέβια εταβάλλονται από τη ριφα πικίνη Εάν η ριφα πικίνη προστίθεται ή
μ , αφαιρείται από την αγωγή του ασθενούς ετά την περίοδο τιτλοποίησης θα πρέπει
μ μ .να εξετάζεται το ενδεχό ενο προσαρ ογής της δόσης της τρεπροστινίλης
CYP2C8 ( , μ , Οι επαγωγείς του όπως η φαινυτοΐνη η καρβα αζεπίνη η φαινοβαρβιτάλη
St John’s wort) μ μ . και το βότανο πορεί να ειώσουν την έκθεση στην τρεπροστινίλη
CYP2C8 Εάν ένας επαγωγέας του προστίθεται ή αφαιρείται από την αγωγή του
μ , μ ασθενούς ετά την περίοδο τιτλοποίησης θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχό ενο
μ .προσαρ ογής της δόσης της τρεπροστινίλης
+ Βοζεντάνη
μ μ μ μ (250 mg/ μ ) Σε ία ελέτη φαρ ακοκινητικής σε ανθρώπους ε βοζεντάνη η έρα και
μ ( μ 2 mg/ μ ), διολα ινική τρεπροστινίλη από του στό ατος δόση η έρα δεν
μ μ παρατηρήθηκαν φαρ ακοκινητικές αλληλεπιδράσεις εταξύ της τρεπροστινίλης
.και της βοζεντάνης
+ Σιλδεναφίλη
Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής σε ανθρώπους με σιλδεναφίλη (60 mg/ημέρα)
και διολαμινική τρεπροστινίλη (από του στόματος δόση 2 mg/ημέρα), δεν
παρατηρήθηκαν φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της τρεπροστινίλης
και της σιλδεναφίλης.
4.6. Γονιμότητα, κ ύηση και γαλουχία
Κύηση
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα επαρκή δεδομένα για τη χρήση της τρεπροστινίλης σε
εγκύους. Οι μελέτες σε ζώα δεν είναι επαρκείς όσον αφορά τις επιδράσεις στην
κύηση (ανατρέξτε στην ενότητα 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους
δεν είναι γνωστός. Το Remodulin θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια
της κύησης μόνον εφόσον το δυνητικό όφελος για τη μητέρα δικαιολογεί τον
δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.
Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με REMODULIN συνιστάται η χρήση
αντισύλληψης.
Γαλουχία
Δεν είναι γνωστό εάν η τρεπροστινίλη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.
Συνιστάται στις θηλάζουσες γυναίκες που λαμβάνουν REMODULIN να
διακόψουν το θηλασμό.
4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Η έναρξη της θεραπείας ή η ρύθμιση της δοσολογίας πιθανόν να συνοδεύονται
από ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως συμπτωματική συστηματική υπόταση ή ζάλη,
οι οποίες ενδέχεται να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού
μηχανών.
4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατηρούνται σε ελεγχόμενες με εικονικό
φάρμακο μελέτες της τρεπροστινίλης και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία
στην αγορά ταξινομούνται ανάλογα με τη συχνότητά τους χρησιμοποιώντας την
15
ακόλουθη παραδοχή: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι
συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ
σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα
διαθέσιμα δεδομένα).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα
Κατηγορία/οργανικό
σύστημα
Ανεπιθύμητη αντίδραση Συχνότητα
Διαταραχές του
νευρικού συστήματος
Κεφαλαλγία Πολύ συχνές
Ζάλη Συχνές
Αγγειακές διαταραχές
Αγγειοδιαστολή, εξάψεις Πολύ συχνές
Υπόταση Συχνές
Περιστατικά αιμορραγίας
§
Συχνές
Θρομβοφλεβίτιδα* Μη γνωστές
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
Διάρροια, ναυτία Πολύ συχνές
Έμετος Συχνές
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Εξάνθημα Πολύ συχνές
Κνίδωση Συχνές
Γενικευμένα εξανθήματα
(κηλιδώδους ή βλατιδώδους
μορφής)
Μη γνωστές
Μυοσκελετικά
προβλήματα και
διαταραχές
συνδετικού ιστού και
οστών
Πόνος στη γνάθο Πολύ συχνές
, Μυαλγία αρθραλγία Συχνές
Πόνος στα οστά Μη γνωστές
Γενικές διαταραχές
και καταστάσεις της
οδού χορήγησης
Άλγος στο σημείο της έγχυσης,
αντίδραση στο σημείο της έγχυσης,
αιμορραγία ή αιμάτωμα.
Πολύ συχνές
Οίδημα Συχνές
Διαταραχές του
αιμοποιητικού και
του λεμφικού
συστήματος
Θρομβοκυτταροπενία Μη γνωστές
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Αιματογενής λοίμωξη σχετιζόμενη
με κεντρικό φλεβικό καθετήρα,
σήψη, βακτηριαιμία**
Μη γνωστές
Λοίμωξη του σημείου έγχυσης,
σχηματισμός αποστήματος στο
σημείο της υποδόριας έγχυσης
Μη γνωστές
Κυτταρίτιδα Μη γνωστές
* Έχουν αναφερθεί περιστατικά θρομβοφλεβίτιδας σχετιζόμενης με περιφερική
ενδοφλέβια έγχυση
** Έχουν αναφερθεί θανατηφόρα και απειλητικά για τη ζωή
περιστατικά
§ Βλ. παράγραφο «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών»
16
Περιγραφή μεπιλεγ ένων μανεπιθύ ητων ενεργειών
Περιστατικά
μαι ορραγίας
Τα περιστατικά αιμορραγίας ήταν συχνά, όπως ήταν αναμενόμενο για αυτό τον
πληθυσμό ασθενών ο οποίος περιλαμβάνει μεγάλο ποσοστό ασθενών που έλαβαν
θεραπεία με αντιπηκτικά. Λόγω της επίδρασής του στη συγκόλληση των
αιμοπεταλίων, το Remodulin ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας,
όπως παρατηρήθηκε από την αυξημένη συχνότητα εμφάνισης περιστατικών
ρινορραγίας και γαστρεντερικής αιμορραγίας (συμπεριλαμβανομένης της
γαστρεντερικής αιμορραγίας, της πρωκτικής αιμορραγίας, της αιμορραγίας των
ούλων και της μέλαινας) σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές. Υπήρξαν επίσης
αναφορές για περιστατικά αιμόπτυσης, αιματέμεσης και αιματουρίας, αλλά αυτά
εμφανίστηκαν με την ίδια ή χαμηλότερη συχνότητα απ’ ό,τι στην ομάδα
εικονικού φαρμάκου.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη
συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες μέσω:
Ελλάδα
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http :// www . eof . gr
Κύπρος
Φαρμακευτικές Υπηρεσίες
Υπουργείο Υγείας
CY-1475 Λευκωσία
Φαξ: + 357 22608649
Ιστότοπος: www . moh . gov . cy / phs
4.9. Υπερδοσολογία
Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας από REMODULIN είναι παρόμοια με τα
φαινόμενα που πιθανόν να παρατηρηθούν κατά τον περιορισμό της αύξησης των
δόσεων. Σε αυτά συγκαταλέγονται ερυθρίαση, κεφαλαλγία, υπόταση, ναυτία,
έμετος και διάρροια. Οι ασθενείς που θα εκδηλώσουν συμπτώματα
υπερδοσολογίας θα πρέπει να μειώσουν αμέσως τη δόση τρεπροστινίλης ή να
διακόψουν τη λήψη της, ανάλογα με τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων, μέχρις
ότου εξαλειφθούν τα συμπτώματα υπερδοσολογίας. Η επανέναρξη της θεραπείας
θα πρέπει να γίνει με προσοχή κάτω από ιατρικό έλεγχο και οι ασθενείς θα
πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τυχόν επανεμφάνιση ανεπιθύμητων
συμπτωμάτων.
Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο.
17
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΣΥΓΚΟΛΛΗΣΗΣ ΤΩΝ
ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ, ΕΚΤΟΣ ΑΠΟ ΗΠΑΡΙΝΗ
Κωδικός ATC: B01A C21
μ Μηχανισ ός δράσης: .Η τρεπροστινίλη είναι ένα ανάλογο της προστακυκλίνης
μ μ μΑσκεί ά εση αγγειοδιασταλτική δράση στην πνευ ονική και τη συστη ατική
μ . κυκλοφορία και αναστέλλει τη συγκόλληση των αι οπεταλίων
, μ Στα ζώα η αγγειοδιασταλτική δράση ελαττώνει το εταφορτίο της δεξιάς και της
μ . αριστερής κοιλίας και αυξάνει την καρδιακή παροχή και τον όγκο παλ ού Η
,επίδραση της τρεπροστινίλης στην καρδιακή συχνότητα στα ζώα ποικίλλει
μ . Δ μ ανάλογα ε τη δόση εν έχουν παρατηρηθεί ση αντικές επιδράσεις στην καρδιακή
.αγωγή
μ μ μΣτοιχεία για την αποτελεσ ατικότητα σε ενήλικες ε πνευ ονική
: αρτηριακή υπέρταση
μ μ RemodulinΜελέτες ε υποδόρια χορηγού ενο
μ μ μ Πραγ ατοποιήθηκαν δύο τυχαιοποιη ένες διπλές τυφλές κλινικές δοκι ές φάσης
μ μ , REMODULINΙΙΙ ε έλεγχο εικονικού φαρ άκου στις οποίες χορηγήθηκε το
( ) μ μ τρεπροστινίλη έσω υποδόριας συνεχούς έγχυσης σε ασθενείς ε σταθερή
μ . πνευ ονική αρτηριακή υπέρταση Στις δύο αυτές δοκιμές συμμετείχαν συνολικά
469 ενήλικες: 270 ασθενείς έπασχαν από ιδιοπαθή ή κληρονομήσιμη πνευμονική
αρτηριακή υπέρταση (ομάδα τρεπροστινίλης = 134 ασθενείς, ομάδα εικονικού
φαρμάκου = 136 ασθενείς), 90 ασθενείς έπασχαν από πνευμονική αρτηριακή
υπέρταση σχετιζόμενη με νόσο του συνδετικού ιστού (κυρίως σκληρόδερμα)
(ομάδα τρεπροστινίλης = 41 ασθενείς, ομάδα εικονικού φαρμάκου = 49
ασθενείς) και 109 ασθενείς έπασχαν από πνευμονική αρτηριακή υπέρταση
σχετιζόμενη με συγγενή καρδιοπάθεια με αριστεροδεξιά διαφυγή (τρεπροστινίλη
= 58 ασθενείς, εικονικό φάρμακο = 51 ασθενείς). Κατά την έναρξη της
, μ μ 6 326 + 5 μθεραπείας η έση απόσταση στη δοκι ασία βάδισης λεπτών ήταν έτρα
μ μ μ 327 + 6 μστην ο άδα που λά βανε τρεπροστινίλη έσω υποδόριας έγχυσης και έτρα
μ μ μ . μστην ο άδα που λά βανε εικονικό φάρ ακο Η δόση και των δύο συγκρινό ενων
μ μ ,θεραπευτικών σχη άτων αυξήθηκε προοδευτικά κατά τη διάρκεια της ελέτης
μ μ μ μ ανάλογα ε τα συ πτώ ατα της πνευ ονικής αρτηριακής υπέρτασης και την
. μ μ 12 μ 9,3κλινική ανοχή Η έση δόση που επιτεύχθηκε ετά από εβδο άδες ήταν
ng/kg/ μ 19,1 ng/kg/ μ λεπτό στην ο άδα τρεπροστινίλης και λεπτό στην ο άδα εικονικού
μ . 12 μ , μ μφαρ άκου Μετά από εβδο άδες θεραπείας η έση απόκλιση στη δοκι ασία
6 μ μ , βάδισης λεπτών σε σύγκριση ε την αρχική τι ή η οποία υπολογίστηκε στο
μ μ , -2 μ ± 6,61 μ συνολικό πληθυσ ό και των δύο δοκι ών ήταν έτρα έτρα στους ασθενείς
μ –21,8 μ ± 6,18 μ μ που λά βαναν τρεπροστινίλη και έτρα έτρα στην ο άδα εικονικού
μ . μ μ μ ,φαρ άκου Τα αποτελέσ ατα αυτά αντιπροσωπεύουν ια έση θεραπευτική δράση
6 μ , μ 19,7 μ (p = 0,0064)που υπολογίστηκε από την λεπτη δοκι ασία βάδισης ίση ε έτρα
μ μ , μ σε σύγκριση ε το εικονικό φάρ ακο για το συνολικό πληθυσ ό και των δύο
μ . δοκι ών Η μέση μεταβολή σε σύγκριση με τις αρχικές τιμές των αιμοδυναμικών
παραμέτρων (μέση πνευμονική αρτηριακή πίεση (PAPm)), της δεξιάς κολπικής
πίεσης (RAP), της πνευμονικής αγγειακής αντίστασης (PVR), του καρδιακού
δείκτη (CI) και του φλεβικού κορεσμού οξυγόνου (SvO
2
) έδειξαν ότι το
18
REMODULIN είναι ανώτερο από το εικονικό φάρμακο. μΗ βελτίωση των ση είων
μ μ μ ( μ , , ,και συ πτω άτων της πνευ ονικής υπέρτασης λιποθυ ία ζάλη θωρακικό άλγος
) μ (p<0,0001). , κόπωση και δύσπνοια ήταν στατιστικά ση αντική Επιπλέον η
μ - μ μ Borgβαθ ολογία δύσπνοιας κόπωσης και η βαθ ολογία δύσπνοιας στην κλί ακα
μ REMODULIN μ 12βελτιώθηκαν σε ασθενείς που ακολουθούσαν θεραπεία ε ετά από
μ (p<0,0001). μ , εβδο άδες Η ανάλυση ενός συνδυασ ένου κριτηρίου το οποίο
( μ 6 )συσχετίζει τη βελτίωση της ικανότητας άσκησης δοκι ασία βάδισης λεπτών
10% μ μ μ 12 μ , κατά τουλάχιστον σε σύγκριση ε την αρχική τι ή ετά από εβδο άδες τη
μ NYHA μ μβελτίωση κατά τουλάχιστον ία τάξη κατά σε σύγκριση ε την αρχική τι ή
μ 12 μ μ ετά από εβδο άδες και την απουσία επιδείνωσης της πνευ ονικής υπέρτασης
μ μ μ μ 12 μ σε συνδυασ ό ε τη η αναφορά θανάτου έχρι τη η εβδο άδα για το συνολικό
μ μ , πληθυσ ό και των δύο δοκι ών έδειξε ότι το ποσοστό των ασθενών που
15,9% (37/233) ανταποκρίθηκαν στην τρεπροστινίλη ήταν ενώ η απόκριση των
μ μ 3,4% (8/236). ασθενών στην ο άδα εικονικού φαρ άκου ήταν Η ανάλυση υποομάδων
του συνολικού πληθυσμού έδειξε μια στατιστικά σημαντική θεραπευτική δράση
του REMODULIN σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στη δοκιμασία βάδισης 6
λεπτών, στον υποπληθυσμό των ασθενών με ιδιοπαθή ή κληρονομήσιμη
πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (p=0,043), όχι όμως στον υποπληθυσμό των
ασθενών με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετιζόμενη με σκληρόδερμα ή
συγγενή καρδιοπάθεια.
μ ( Η επίδραση που παρατηρήθηκε στο κύριο τελικό ση είο δηλαδή η αλλαγή στην
6 μ 12 μ ) μ απόσταση βάδισης λεπτών ετά από εβδο άδες θεραπείας ήταν ικρότερη από
μ μ , εκείνη που παρατηρήθηκε σε ιστορικές εθόδους ελέγχου ε βοζεντάνη ιλοπρόστη
.και εποπροστενόλη
Δεν έχει διενεργηθεί καμία μελέτη η οποία να συγκρίνει άμεσα την ενδοφλέβια
έγχυση του REMODULIN και της εποπροστενόλης.
Δεν έχει διεξαχθεί ειδική μελέτη για παιδιά με ΠΑΥ.
Δεν υπάρχουν στοιχεία από κλινικές μελέτες που έχουν διεξαχθεί με δραστικά
συγκριτικά φάρμακα, σε ασθενείς με ΠΑΥ.
5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Στους ανθρώπους, η συγκέντρωση σταθερής κατάστασης στο πλάσμα
επιτυγχάνεται συνήθως εντός 15 έως 18 ωρών από την έναρξη της υποδόριας ή
ενδοφλέβιας έγχυσης της τρεπροστινίλης. Οι συγκεντρώσεις τρεπροστινίλης σε
σταθερή κατάσταση στο πλάσμα είναι ανάλογες με τη δόση, σε ρυθμούς έγχυσης
2,5 έως 125 ng/kg/λεπτό.
Από υποδόρια και ενδοφλέβια χορήγηση του Remodulin επεδείχθη βιο-ισοδυναμία
σε σταθερή κατάσταση σε δόση 10 ng/kg/λεπτό.
Ο μέσος φαινόμενος χρόνος ημιζωής για την απομάκρυνση μετά από υποδόρια
χορήγηση κυμάνθηκε από 1,32 έως 1,42 ώρες μετά από εγχύσεις διαρκείας έως
και 6 ωρών, 4,61 ώρες μετά από εγχύσεις διαρκείας έως και 72 ωρών και 2,93
ώρες μετά από εγχύσεις διαρκείας τουλάχιστον τριών εβδομάδων. Ο μέσος όγκος
κατανομής για την τρεπροστινίλη κυμάνθηκε από 1,11 έως 1,22 l/kg και η
κάθαρση από το πλάσμα κυμάνθηκε από 586,2 έως 646,9 ml/kg/ώρα. Η κάθαρση
είναι μικρότερη σε παχύσαρκους ασθενείς (BMI > 30 kg/m
2
).
Σε μια μελέτη που διεξήχθη σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν ραδιενεργή [
14
C]
τρεπροστινίλη, το 78,6% και το 13,4% της υποδόριας ραδιενεργής δόσης
19
ανακτήθηκαν στα ούρα και τα κόπρανα αντίστοιχα εντός μιας περιόδου 224
ωρών. Δεν παρατηρήθηκε κάποιος κύριος μεταβολίτης. Ανιχνεύτηκαν πέντε
μεταβολίτες στα ούρα, σε ποσοστά που κυμαίνονταν από 10,2% έως 15,5% της
χορηγηθείσας δόσης. Αυτοί οι πέντε μεταβολίτες αντιπροσωπεύουν ένα συνολικό
ποσοστό 64,4%. Οι τρεις αποτελούν προϊόντα οξείδωσης της 3-
υδροξυλοκτυλικής πλευρικής αλυσίδας, ο ένας είναι παράγωγο της σύζευξης με
γλυκουρονικό οξύ (γλυκουρονιδική τρεπροστινίλη) και ο τελευταίος δεν έχει
ταυτοποιηθεί. Μόνο το 3,7% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως αναλλοίωτη
μητρική ουσία.
Σε μια 7ημερη μελέτη φαρμακοκινητικής που διεξήχθη σε 14 υγιείς εθελοντές, οι
οποίοι λάμβαναν REMODULIN μέσω υποδόριας έγχυσης σε δόσεις που
κυμαίνονταν από 2,5 έως 15 ng/kg/λεπτό , οι συγκεντρώσεις τρεπροστινίλης σε
σταθερή κατάσταση στο πλάσμα παρουσίασαν δύο κορυφές (στη 1 π.μ. και στις
10 π.μ.) και δύο ελάχιστα (στις 7 π.μ. και 4 μ.μ.). Οι συγκεντρώσεις κορυφής
ήταν περίπου 20% έως 30% υψηλότερες από τις ελάχιστες συγκεντρώσεις.
Μια μελέτη
in vitro
έδειξε ότι η τρεπροστινίλη δεν έχει δράση αναστολής των
ισοενζύμων του ανθρώπινου ηπατικού μικροσωμικού κυτοχρώματος P450
(CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 και CYP3A).
Επιπλέον, η χορήγηση τρεπροστινίλης δεν είχε επαγωγική δράση στην ηπατική
μικροσωμική πρωτεΐνη, στη συνολική περιεκτικότητα σε κυτόχρωμα (CYP) P 450
ή στη δραστικότητα των ισοενζύμων CYP1A, CYP2B και CYP3A.
Πραγματοποιήθηκαν μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης με την
παρακεταμόλη (4 g/ημέρα) και τη βαρφαρίνη (25 mg/ημέρα) σε υγιείς εθελοντές.
Οι μελέτες αυτές δεν έδειξαν κάποια κλινικά σημαντική επίδραση στη
φαρμακοκινητική της τρεπροστινίλης. Μια μελέτη που διεξήχθη με βαρφαρίνη
δεν έδειξε να υπάρχει εμφανής φαρμακοδυναμική ή φαρμακοκινητική
αλληλεπίδραση μεταξύ τρεπροστινίλης και βαρφαρίνης.
Ο μεταβολισμός της τρεπροστινίλης αφορά κυρίως το CYP2C8.
Ειδικοί πληθυσ μ οί
Ηπατική δυσλειτουργία :
Σε ασθενείς με πυλαία-πνευμονική υπέρταση και ελαφρά (n=4) ή μέτρια (n=5)
ηπατική ανεπάρκεια, το Remodulin σε υποδόρια δόση 10 ng/kg/λεπτό επί 150
λεπτά είχε AUC 0-24 h, το οποίο ήταν αυξημένο κατά 260% και 510%,
αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιή άτομα. Η κάθαρση σε ασθενείς με ηπατική
ανεπάρκεια ήταν μειωμένη έως και κατά 80% σε σύγκριση με υγιείς ενήλικες
(δείτε την ενότητα 4.2).
5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σε μελέτες 13 και 26 εβδομάδων, συνεχείς υποδόριες εγχύσεις νατριούχου
τρεπροστινίλης προκάλεσαν αντιδράσεις στο σημείο της έγχυσης σε επίμυες και
σκύλους (οίδημα/ερύθημα, μάζες/διογκώσεις, άλγος/ευαισθησία στο άγγιγμα).
Παρατηρήθηκαν σοβαρές κλινικές επιδράσεις σε σκύλους (υποκινητικότητα,
έμεση, υδαρή κόπρανα και οίδημα στο σημείο της έγχυσης) και θάνατος
(σχετιζόμενος με εντερικό εγκολεασμό και ορθική πρόπτωση) σε ζώα στα οποία
χορηγήθηκαν δόσεις ≥300 ng/kg/λεπτό. Στα ζώα αυτά, τα μέσα επίπεδα
τρεπροστινίλης που μετρήθηκαν σε σταθερή κατάσταση στο πλάσμα ήταν 7,85
ng/ml. Τέτοια επίπεδα στο πλάσμα ενδέχεται να επιτευχθούν σε ανθρώπους που
υποβάλλονται σε θεραπεία με Remodulin με ρυθμό έγχυσης >50 ng/kg/λεπτό.
20
Καθώς δεν έχει αποδειχθεί συνεχής έκθεση σε επαρκή επίπεδα τρεπροστινίλης,
για καμία δοσολογία που δοκιμάστηκε σε μελέτες αναπαραγωγής σε επίμυες,
αυτές οι μελέτες ενδέχεται να είναι ανεπαρκείς όσον αφορά τις πιθανές
επιδράσεις στη γονιμότητα, την προγεννητική και τη μεταγεννητική ανάπτυξη.
Δεν έχουν διεξαχθεί μακροχρόνιες μελέτες σε ζώα για την αξιολόγηση της
πιθανής καρκινογόνου δράσης της τρεπροστινίλης.
In vitro
και
in vivo
μελέτες
της μεταλλαξιογόνου δράσης κατέδειξαν ότι η τρεπροστινίλη δεν παρουσιάζει
μεταλλαξιογόνο δράση ούτε προκαλεί αυξημένη συχνότητα θραύσης
χρωμοσωμάτων.
Συνοπτικά, τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκάλυψαν κάποιον ιδιαίτερο κίνδυνο
για τους ανθρώπους με βάση συμβατικές φαρμακολογικές μελέτες ασφάλειας,
τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας και τοξικότητας
στην αναπαραγωγή.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1. Κατάλογος εκδόχων
Κιτρικό νάτριο, υδροχλωρικό οξύ, μετακρεσόλη, υδροξείδιο του νατρίου,
χλωριούχο νάτριο, ενέσιμο ύδωρ.
6.2. Ασυμβατότητες
Απουσία μελετών συμβατότητας, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν θα πρέπει να
αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, εκτός από Αποστειρωμένο νερό
για έγχυση ή Έγχυση χλωριούχου νατρίου 0,9% (βάρος/όγκος) (ανατρέξτε στην
ενότητα 6.6).
6.3. Διάρκεια ζωής
Διάρκεια ζωής του φαρμάκου όπως είναι συσκευασμένο για πώληση: 3 χρόνια
Διάρκεια ζωής του φιαλιδίου μετά το αρχικό άνοιγμα: 30 ημέρες
Διάρκεια ζωής κατά τη χρήση με συνεχή υποδόρια χορήγηση
Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση μίας δεξαμενής (σύριγγα) του
μη αραιωμένου REMODULIN μέσω υποδόριας χορήγησης έχει καταδειχτεί για
χρονικό διάστημα μέχρι 72 ώρες στους 37°C. Άλλοι χρόνοι και συνθήκες
φύλαξης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.
Διάρκεια ζωής κατά τη χρήση με συνεχή ενδοφλέβια χορήγηση
Η χημική, φυσική και μικροβιολογική σταθερότητα κατά τη χρήση μίας
δεξαμενής (σύριγγα) του αραιωμένου διαλύματος του REMODULIN με χορήγηση
μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης έχει καταδειχτεί για χρονικό διάστημα μέχρι 48 ώρες
στους 37°C σε χαμηλές συγκεντρώσεις μέχρι 0,004 mg/mL σε
πολυβινυλοχλωρίδιο, πολυπροπυλένιο ή γυαλί. Ωστόσο, για να ελαχιστοποιείται
ο κίνδυνος λοιμώξεων στην κυκλοφορία του αίματος, η μέγιστη διάρκεια χρήσης
του αραιωμένου REMODULIN δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 24 ώρες. Άλλοι
χρόνοι και συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη.
6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό (ανατρέξτε
στην ενότητα 6.3 για τους χρόνους και τις συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση).
21
6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη
Φιαλίδιο των 20 ml από διαφανή ύαλο τύπου Ι, σφραγισμένο με ελαστικό πώμα,
με κόκκινο καπάκι (χρωματική κωδικοποίηση), σε κουτί του ενός φιαλιδίου.
6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Το REMODULIN θα πρέπει να χρησιμοποιείται μη αραιωμένο εάν χορηγείται
μέσω συνεχούς υποδόριας έγχυσης. (ανατρέξτε στην ενότητα 4.2).
Το διάλυμα REMODULIN θα πρέπει να αραιώνεται με Αποστειρωμένο νερό για
έγχυση ή Έγχυση χλωριούχου νατρίου 0,9% (βάρος/όγκος), εάν χορηγείται μέσω
συνεχούς ενδοφλέβιας έγχυσης (ανατρέξτε στην ενότητα 4.2).
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται
σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Ελλάδα
Δικαιούχος σήματος
UNITED THERAPEUTICS CORPORATION, USA
Υπεύθυνος
Κυκλοφορίας
Ferrer Galenica AE
Ελευθερίας 4
145 64 Κηφισιά
τηλ. 210 52 81 700
Κύπρος
UNITED THERAPEUTICS EUROPE, Ltd
Unither House
Curfew Bell Road
Chertsey
KT16 9FG
UNITED KINGDOM
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Ελλάδα: 20898/03-04-2012
Κύπρος: 20275
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ελλάδα: 14-3-06 / 03-04-2012
Κύπρος: 4-10-07 / 16-08-2011
22
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
Ελλάδα: 04-05-2017
Κύπρος: 04-05-2017
23
