SPC :
LUSIMVA F.C.TAB 40MG/TAB BTx30 (3x10)
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
(SPC)
1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ :
LUSIMVA
2. ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΔΡΑΣΤΙΚΑ ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ :
- Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Simvastatin περιέχει
40mg σιμβαστατίνη.
Για τα έκδοχα, βλέπε λήμμα 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ :
To Simvastatin διατίθεται σε κουτιά των 10,20,30 και 60 δισκίων
επικαλυμμένων με υμένιο.
4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ :
4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις
Υπερχοληστερολαιμία
Θεραπεία της πρωτοπαθούς υπερχοληστερολαιμίας ή μεικτής
δυσλιπιδαιμίας, ως συμπληρωματικό της δίαιτας, όταν η ανταπόκριση
στη δίαιτα και σε άλλα μη-φαρμακολογικά μέσα (π.χ. άσκηση, μείωση
βάρους) είναι ανεπαρκής.
Θεραπεία της ομόζυγου οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας ως
συμπληρωματικό της δίαιτας, και άλλων θεραπειών, που μειώνουν τα
λιπίδια (π.χ. LDL-αφαίρεση) ή εάν τέτοιου είδους θεραπείες δεν είναι
κατάλληλες.
Καρδιαγγειακή πρόληψη
Μείωση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας και νοσηρότητας σε ασθενείς
με εμφανή αθηροσκληρυντική καρδιαγγειακή νόσο ή σακχαρώδη
διαβήτη, είτε με φυσιολογικά ή αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης ως
συμπληρωματικό στην κάλυψη άλλων παραγόντων κινδύνου και άλλης
καρδιοπροστατευτικής θεραπείας (βλέπε λήμμα 5.1).
4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Το εύρος δοσολογικού σχήματος είναι 5-80mg/ημερησίως
χορηγούμενο από το στόμα ως εφάπαξ δόση το βράδυ.
Η αναπροσαρμογή της δοσολογίας, εάν απαιτηθεί, θα πρέπει να
γίνεται σε διαστήματα όχι μικρότερα των 4 εβδομάδων μέχρι τη μέγιστη
δόση των 80mg / ημερησίως ως εφάπαξ δόση το βράδυ. Η δόση των
80mg συνιστάται μόνο σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία
και σε μεγάλο κίνδυνο για καρδιαγγειακές επιπλοκές.
Υπερχοληστερολαιμία
Ο ασθενής θα πρέπει να υποβληθεί σε διαιτητική αγωγή για τη μείωση
της χοληστερόλης και να συνεχίσει με αυτή τη δίαιτα κατά τη διάρκεια
της θεραπείας με Simvastatin.
Η συνήθης αρχική δόση είναι 10-20mg ημερησίως χορηγούμενα ως
εφάπαξ δόση το βράδυ.
Οι ασθενείς στους οποίους απαιτείται μεγαλύτερη μείωση των
επιπέδων LDL-C (μεγαλύτερη από 45%) μπορούν να αρχίσουν τη
θεραπεία με 20-40mg ημερησίως, χορηγούμενα ως εφάπαξ δόση το
βράδυ.
Αναπροσαρμογές της δοσολογίας, εάν απαιτηθεί, θα πρέπει να
γίνονται όπως αναφέρθηκε ειδικά παραπάνω.
Ομόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία
Βάσει των αποτελεσμάτων μίας ελεγχόμενης κλινικής μελέτης, η
συνιστώμενη δοσολογία για ασθενείς με ομόζυγο οικογενή
υπερχοληστερολαιμία είναι Vαstatin 40mg ημερησίως χορηγούμενο το
βράδυ ή 80mg ημερησίως διηρημένο σε τρεις δόσεις, δύο των 20mg
κατά την διάρκεια της ημέρας και μία δόση 40mg το βράδυ.
Το Simvastatin πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς ως
συμπληρωματικό σε άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες, που μειώνουν
τα λιπίδια (π.χ. LDL αφαίρεση) ή εφόσον τέτοιες θεραπείες δεν είναι
διαθέσιμες.
Καρδιαγγειακή πρόληψη
Η συνήθης δόση του Simvastatin είναι 20 ως 40mg ημερησίως
χορηγούμενο ως εφάπαξ δόση το βράδυ σε ασθενείς σε μεγάλο
κίνδυνο για στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD, με ή χωρίς
υπερλιπιδαιμία). Η θεραπεία με το φάρμακο μπορεί να ξεκινήσει
ταυτόχρονα με τη δίαιτα και την άσκηση. Προσαρμογές της
δοσολογίας, εάν απαιτηθεί, θα πρέπει να γίνονται όπως αναφέρθηκε
ειδικά παραπάνω.
Συνδυασμένη θεραπεία
Το Simvastatin είναι αποτελεσματικό ως μονοθεραπεία ή όταν
χορηγείται ταυτόχρονα με ρητίνες δέσμευσης των χολικών οξέων. Η
χορήγηση θα πρέπει να γίνεται είτε 2 ώρες πριν ή 4 ώρες μετά τη
χορήγηση ρητίνης δέσμευσης των χολικών οξέων.
Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα με το Simvastatin
κυκλοσπορίνη, δαναζόλη, γεμφιβροζίλη ή άλλες φιβράτες (εκτός της
φαινοφιβράτης) ή δόσεις νιασίνης, που ελαττώνουν τα λιπίδια (> 1g
ημερησίως), η δοσολογία του Simvastatin δεν θα πρέπει να υπερβαίνει
10mg / ημερησίως.
Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αμιοδαρόνη ή βεραπαμίλη
ταυτόχρονα με Simvastatin η δοσολογία του Simvastatin δεν θα πρέπει
να υπερβαίνει τα 20mg ημερησίως (βλέπε 4.4 και 4.5).
Δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια
Επειδή το Simvastatin δεν υφίσταται σημαντική απέκκριση από τη
νεφρική οδό, δεν είναι απαραίτητη η τροποποίηση της δοσολογίας σε
ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια.
Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης
<30ml/min), δόσεις πάνω από 10mg /ημερησίως θα πρέπει να
λαμβάνονται υπ' όψιν και εάν θεωρηθεί αναγκαίο να χορηγούνται
προσεκτικά.
Χρήση σε ηλικιωμένους
Δεν απαιτείται καμία αναπροσαρμογή της δοσολογίας
Χρήση στα παιδιά και τους εφήβους
Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του
φαρμάκου στα παιδιά και στους εφήβους. Γι΄ αυτό το Simvastatin δε
συνιστάται για παιδιατρική χρήση.
4.3. Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη σιμβαστατίνη ή σε οποιοδήποτε από τα
έκδοχα του φαρμάκου
Ενεργός ηπατική νόσος ή ανεξήγητη επιμένουσα αύξηση των
τρανσαμινασών στον ορό.
Κύηση και γαλουχία (Βλέπε λήμμα 4.6)
Ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4(όπως
ιτρακοναζόλης, κετοκοναζόλης, αναστολέων πρωτεασών HIV,
ερυθρομυκίνης, κλαριθρομυκίνης, τελιθρομυκίνης και
νεφαζοδόνης). (βλέπε λήμμα 4.5)
4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά
τη χρήση
Μυοπάθεια / ραβδομυόλυση
Η σιμβαστατίνη, όπως άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης,
περιστασιακά προκαλούν μυοπάθεια που εκδηλώνεται ως μυϊκός
πόνος, ευαισθησία ή αδυναμία με επίπεδα της κινάσης κρεατινίνης
(CK) πάνω από 10 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN). Η
μυοπάθεια μερικές φορές εκδηλώνεται όπως η ραβδομυόλυση με ή
χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ως συνέπεια της μυοσφαιρινουρίας
και πολύ σπάνια έχουν εμφανισθεί θάνατοι. Ο κίνδυνος για μυοπάθεια
αυξήθηκε με τα αυξημένα επίπεδα ανασταλτικής ενέργειας της HMG-
CoA αναγωγάσης στο πλάσμα.
Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, ο
κίνδυνος της μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης σχετίζεται με τη δοσολογία.
Στη βάση δεδομένων μίας κλινικής μελέτης την οποία 41.050 ασθενείς
έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη από τους οποίους 24.747 (περίπου
60%) έλαβαν θεραπεία τουλάχιστον για 4 χρόνια, η συχνότητα
εμφάνισης μυοπάθειας ήταν περίπου 0,02%, 0,08% και 0,53% για 20-
40 και 80mg/ημερησίως, αντιστοίχως. Σ’ αυτές τις μελέτες, οι ασθενείς
παρακολουθήθηκαν προσεκτικά και ορισμένα φαρμακευτικά
σκευάσματα που είχαν αλληλεπιδράσεις, είχαν αποκλεισθεί.
Έλεγχος της κινάσης της κρεατινίνης
Οι έλεγχοι της κινάσης της κρεατινίνης (CK) δεν θα πρέπει να γίνονται
μετά από κουραστική άσκηση ή όταν υπάρχει οποιαδήποτε ευνόητη
διαφορετική αιτία για την αύξηση της CK επειδή αυτό δυσκολεύει την
αξιολόγηση της τιμής της. Εάν τα επίπεδα της CK έχουν σημαντικά
αυξηθεί από την έναρξη της θεραπείας (> 5 x ULN), θα πρέπει να
μετρώνται και πάλι 5 ως 7 ημέρες αργότερα προκειμένου να
επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα.
Πριν από την θεραπεία
Όλοι οι ασθενείς που αρχίζουν θεραπεία με σιμβαστατίνη, ή αυτοί των
οποίων η δόση της ς έχει αυξηθεί, θα πρέπει να τους εφιστάται η
προσοχή για τον κίνδυνο μυοπάθειας και να αναφέρουν αμέσως
οποιοδήποτε ανεξήγητο μυϊκό πόνο, ευαισθησία ή αδυναμία.
Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν για
ραβδομυόλυση. Προκειμένου να καθιερωθεί μία αρχική τιμή αναφοράς,
πρέπει να γίνει μέτρηση της CK πριν από την έναρξη της θεραπείας
στις ακόλουθες περιπτώσεις:
- Ηλικιωμένοι (ηλικίας >70 ετών)
- Νεφρική ανεπάρκεια
- Ανεξέλεγκτος υποθυρεοειδισμός
- Ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών
- Προηγούμενο ιστορικό τοξικότητας μετά από λήψη στατίνης ή
φιβράτης
- Κατάχρηση αλκοόλ.
Σ΄ αυτές τις καταστάσεις, ο κίνδυνος της θεραπείας θα πρέπει να
ληφθεί υπόψη σε σχέση με το πιθανό όφελος και συνιστάται κλινική
παρακολούθηση. Εάν κάποιος ασθενής είχε παρουσιάσει
προηγουμένως κάποια μυϊκή διαταραχή σε μία φιβράτη ή σε μία
στατίνη, η θεραπεία με ένα διαφορετικό φάρμακο της κατηγορίας, θα
πρέπει να γίνεται με προσοχή. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά
αυξημένα πριν την έναρξη (> 5 x ULN), η θεραπεία δεν θα πρέπει να
αρχίσει.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Εάν παρουσιασθεί μυϊκός πόνος, αδυναμία ή κράμπες κατά τη διάρκεια
που κάποιος ασθενής λαμβάνει θεραπεία με μία στατίνη, θα πρέπει να
μετρώνται τα επίπεδα της CK. Εάν αυτά τα επίπεδα έχουν
προσδιορισθεί κατά την απουσία αυστηρής εξάσκησης, αυξημένα
σημαντικά (> 5 x ULN), η θεραπεία θα πρέπει να σταματήσει. Εάν τα
μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινά δυσφορία,
ακόμη και αν τα επίπεδα CK είναι < 5 x ULN, θα πρέπει να ληφθεί
υπόψη διακοπή της θεραπείας. Εάν υπάρχει υποψία μυοπάθειας για
οποιοδήποτε λόγο, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.
Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα CK επιστρέψουν
στα φυσιολογικά επίπεδα, επανέναρξη της θεραπείας με μία στατίνη ή
έναρξη της αγωγής με μία εναλλακτική στατίνη θα πρέπει να γίνεται,
στη μικρότερη δυνατή δόση και με στενή κλινική παρακολούθηση.
Η θεραπεία με σιμβαστατίνη θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά μερικές
ημέρες πριν από εκλεκτική χειρουργική επέμβαση μείζονος σημασίας
και όποτε επέρχεται οποιαδήποτε ιατρική ή χειρουργική κατάσταση
μείζονος σημασίας.
Μέτρα για την μείωση του κινδύνου μυοπάθειας που προκαλείται από
τις αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (βλέπε επίσης
λήμμα 4.5).
Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξάνεται σημαντικά με
την ταυτόχρονη λήψη σιμβαστατίνης με ισχυρούς αναστολείς του
συστήματος CYP3A4 (όπως ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη,
ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς πρωτεασών
HIV, νεφαζοδόνη) καθώς και με γεμφιβροζίλη, κυκλοσπορίνη και
δαναζόλη (βλέπε λήμμα 4.2).
Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξήθηκε με την
ταυτόχρονη χρήση άλλων φιβρατών, δόσεων νιασίνης που μειώνουν
τα λιπίδια (≥1g/ημερησίως) ή ταυτόχρονης χορήγησης αμιοδαρόνης ή
βεραπαμίλης με μεγαλύτερες δόσεις σιμβαστατίνης (βλέπε λήμματα
4.2 και 4.5). Υπάρχει επίσης μία μικρή αύξηση του κινδύνου όταν
χορηγείται διλτιαζέμη με σιμβαστατίνη 80mg.
Συνεπώς, σχετικά με τους αναστολείς CYP3A4 η χορήγηση της
σιμβαστατίνης ταυτόχρονα με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη,
ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς πρωτεασών
HIV και νεφαζοδόνη αντενδείκνυται (βλέπε λήμματα 4.3 και 4.5). Εάν η
θεραπεία με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ερυθρομυκίνη,
κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, δεν μπορεί να αποφευχθεί, η θεραπεία
με σιμβαστατίνη πρέπει να διακοπεί κατά τη διάρκεια αυτής της
θεραπείας. Επιπλέον, θα πρέπει να εφιστάται η προσοχή κατά την
ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης και ορισμένων λιγότερο ισχυρών
αναστολέων του CYP3A4: κυκλοσπορίνη, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη
(βλέπε λήμματα 4.2 και 4.5).
Ταυτόχρονη λήψη χυμού γκρέϊπ φρούτ και σιμβαστατίνης θα πρέπει να
αποφεύγεται.
Η δόση της σιμβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10mg
ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φάρμακα με
κυκλοσπορίνη, δαναζόλη, γεμφιβροζίλη, ή δόσεις νιασίνης (≥1g/
ημερησίως), που ελαττώνουν τα λιπίδια. Η συνδυασμένη χορήγηση της
σιμβαστατίνης με γεμφιβροζίλη θα πρέπει να αποφεύγεται, εκτός και αν
το όφελος της συνδυασμένης θεραπείας υπερτερεί του αυξημένου
κινδύνου. Το όφελος της συνδυασμένης θεραπείας σιμβαστατίνης
10mg ημερησίως με άλλες φιβράτες (εκτός της φαινοφιβράτης), νιασίνη
κυκλοσπορίνη ή δαναζόλη θα πρέπει να εκτιμάται προσεκτικά έναντι
του πιθανού κινδύνου από αυτούς τους συνδυασμούς (βλέπε λήμματα
4.2 και 4.5).
Συνιστάται προσοχή όταν συνταγογραφείται φαινοφιβράτη με
σιμβαστατίνη, καθώς και τα δύο φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν
μυοπάθεια όταν χορηγούνται από μόνα τους.
Η συνδυασμένη χορήγηση σιμβαστατίνης σε δόσεις μεγαλύτερες από
20mg ημερησίως με αμιοδαρόνη ή βεραπαμίλη, θα πρέπει να
αποφεύγεται, εκτός εάν το κλινικό όφελος υπερτερεί του αυξημένου
κινδύνου της μυοπάθειας (βλέπε λήμματα 4.2 και 4.5).
Ηπατικές επιδράσεις
Σε κλινικές μελέτες, επιμένουσα αύξηση (>3xULN) των τρανσαμινασών
του ορού παρουσιάσθηκε σε μερικούς ενήλικες ασθενείς που έλαβαν
σιμβαστατίνη. Όταν η σιμβαστατίνη διεκόπη προσωρινά ή τελείως σ΄
αυτούς τους ασθενείς, τα επίπεδα των τρανσαμινασών επανήλθαν
αργά στα πριν την έναρξη της θεραπείας επίπεδα.
Συνιστάται να γίνεται έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας πριν την έναρξη
της θεραπείας και μετά στη συνέχεια, εάν ενδείκνυται κλινικά. Ασθενείς
που λαμβάνουν δόση των 80mg θα πρέπει να κάνουν έναν επιπλέον
έλεγχο πριν από την τιτλοποίηση, 3 μήνες μετά την τιτλοποίηση στη
δοσολογία των 80mg και περιοδικά για το επόμενο διάστημα (π.χ. κάθε
εξάμηνο) για τον πρώτο χρόνο της θεραπείας.
Οι ασθενείς που αναπτύσσουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών
πρέπει να παρακολουθούνται με ιδιαίτερη προσοχή και σ’ αυτούς τους
ασθενείς πρέπει να επαναλαμβάνονται οι μετρήσεις αμέσως και στη
συνέχεια να επαναλαμβάνονται αρκετά συχνά. Εάν τα επίπεδα των
τρανσαμινασών δείχνουν αύξηση και ιδιαίτερα αν αυξηθούν 3 x ULN
και η αύξηση αυτή επιμένει, η σιμβαστατίνη θα πρέπει να διακοπεί.
Το φάρμακο θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που
καταναλώνουν μεγάλες ποσότητες αλκοόλης.
Όπως και με άλλους παράγοντες που ελαττώνουν τα λιπίδια, έχει
αναφερθεί ήπια (< 3xULN) αύξηση των τρανσαμινασών του ορού μετά
από θεραπεία με σιμβαστατίνη. Αυτές οι μεταβολές που εμφανίστηκαν
αμέσως μετά την έναρξη της θεραπείας με σιμβαστατίνη ήταν συνήθως
παροδικές, δεν συνοδεύτηκαν από κάποιο σύμπτωμα και δεν
απαιτήθηκε διακοπή της θεραπείας.
Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη
γλυκόζη, έλλειψης Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης –
γαλακτόζης, δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα που ελαττώνουν τα λιπίδια
που μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται μόνα τους.
Ο κίνδυνος για μυοπάθεια, συμπεριλαμβανομένης της
ραβδομυόλυσης, αυξήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση φιβρατών και
της νιασίνης (νικοτινικό οξύ) (> 1g ημερησίως). Επιπλέον, υπάρχει
επίσης μια αλληλεπίδραση φαρμακοκινητικής με γεμφιβροζίλη που
οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα σιμβαστατίνης στο πλάσμα (βλέπε
παρακάτω Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις και λήμματα 4.2 και
4.4). Όταν χορηγείται ταυτόχρονα η σιμβαστατίνη και η φαινοφιβράτη,
δεν υπάρχει ένδειξη ότι ο κίνδυνος για μυοπάθεια υπερβαίνει το
σύνολο των κινδύνων του κάθε μεμονωμένου φαρμάκου. Δεν είναι
διαθέσιμα επαρκή στοιχεία φαρμακοεπαγρύπνησης και
φαρμακοκινητικής για άλλες φιβράτες.
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Συστάσεις κατά την συνταγογράφηση σκευασμάτων που
αλληλεπιδρούν συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα (περαιτέρω
λεπτομέρειες παρέχονται στο κείμενο. Βλέπε λήμματα 4.2, 4.3, 4.4)
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για
Μυοπάθεια / Ραβδομυόλυση.
Παράγοντες που αλληλεπιδρούν Συστάσεις κατά την συνταγογράφηση
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4:
Ιτρακοναζόλη
Κετοκοναζόλη
Ερυθρομυκίνη
Κλαριθρομυκίνη
Τελιθρομυκίνη
Αναστολείς HIV πρωτεασών
Νεφαζοδόνη
Αντενδείκνυνται με
σιμβαστατίνη
Γεμφιβροζίλη Να αποφεύγεται αλλά εάν είναι
απαραίτητο, να μην
υπερβαίνεται η δόση των
10mg σιμβαστατίνης
ημερησίως.
Κυκλοσπορίνη
Δαναζόλη
Άλλες φιβράτες (εκτός της
φαινοφιβράτης)
Νιασίνη(≥ 1g ημερησίως)
Να μην υπερβαίνεται η δόση
των 10mg σιμβαστατίνης
ημερησίως.
Αμιοδαρόνη
Βεραπαμίλη
Να μην υπερβαίνεται η δόση
των 20mg σιμβαστατίνης
ημερησίως.
Διλτιαζέμη Να μην υπερβαίνεται η δόση
των 40mg σιμβαστατίνης
ημερησίως.
Χυμός γκρεϊπ φρούτ Να αποφεύγεται ο χυμός
γκρεϊπ φρούτ όταν λαμβάνεται
σιμβαστατίνη
Αλληλεπιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη σιμβαστατίνη
Αλληλεπιδράσεις που συμπεριλαμβάνουν το σύστημα CYP3A4
Η σιμβαστατίνη είναι υπόστρωμα του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4.
Ισχυροί αναστολείς του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4 αυξάνουν τον κίνδυνο
της μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης αυξάνοντας τη συγκέντρωση της
ανασταλτικής δραστικότητας της αναγωγάσης HMG-CoA στο πλάσμα
κατά τη διάρκεια θεραπείας με σιμβαστατίνη. Σ’ αυτούς τους
αναστολείς συμπεριλαμβάνονται η ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη,
ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς πρωτεασών
HIV και νεφαζοδόνη. Η ταυτόχρονη χορήγηση ιτρακοναζόλης οδήγησε
σε μια περισσότερο από 10-πλάσια αύξηση στο οξύ της σιμβαστατίνης
(ο ενεργός β-υδροξυοξύ μεταβολίτης). Η τελιθρομυκίνη προκάλεσε 11-
πλάσια αύξηση στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης.
Γι’ αυτό, ο συνδυασμός με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, αναστολείς
πρωτεασών HIV, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, και
νεφαζοδόνη αντενδείκνυται. Εάν η θεραπεία με ιτρακοναζόλη,
κετοκοναζόλη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη δεν
μπορεί να αποφευχθεί, η θεραπεία με σιμβαστατίνη θα πρέπει να
διακοπεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Θα πρέπει να εφιστάται
προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης και ορισμένων
λιγότερο ισχυρών αναστολέων του CYP3A4: κυκλοσπορίνη,
βεραπαμίλη, διλτιαζέμη (βλέπε λήμματα 4.2 και 4.4)
Κυκλοσπορίνη
Ο κίνδυνος μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης αυξήθηκε με την ταυτόχρονη
χορήγηση κυκλοσπορίνης ιδιαίτερα με μεγάλες δόσεις σιμβαστατίνης
(βλέπε λήμματα 4.2 και 4.4). Γι’ αυτό η δόση της σιμβαστατίνης δεν θα
πρέπει να υπερβαίνει τα 10mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν
ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνη. Παρόλο που ο μηχανισμός δεν
είναι πλήρως κατανοητός, η κυκλοσπορίνη έδειξε ότι αυξάνει την AUC
των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης. Η αύξηση της AUS του
οξέος της σιμβαστατίνης, προκύπτει προφανώς εν μέρει από την
αναστολή του CYP3A4.
Δαναζόλη
Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξήθηκε με την
ταυτόχρονη χορήγηση δαναζόλης με μεγαλύτερες δόσεις
σιμβαστατίνης (βλ. λήμμα 4.2 και 4.4).
Γεμφιβροζίλη
Η γεμφιβροζίλη αυξάνει την AUC του οξέος της σιμβαστατίνης κατά
1,9-φορές, πιθανόν λόγω της αναστολής της αντίδρασης δημιουργίας
γλυκουρονικών ενώσεων (βλέπε λήμματα 4.2 και 4.4).
Αμιοδαρόνη και βεραπαμίλη
Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης είναι αυξημένος με την
ταυτόχρονη χορήγηση αμιοδαρόνης ή βεραπαμίλης με υψηλές δόσεις
σιμβαστατίνης (βλέπε λήμμα 4.4). Σε μια κλινική μελέτη εν εξελίξει, έχει
αναφερθεί μυοπάθεια 6% σε ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη
80mg και αμιοδαρόνη.
Μία ανάλυση των στοιχείων κλινικών μελετών έδειξε περίπου 1%
συχνότητα μυοπάθειας σε ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη 40 ή
80mg και βεραπαμίλη. Σε μια μελέτη φαρμακοκινητικής, η ταυτόχρονη
χορήγηση με βεραπαμίλη οδήγησε σε αύξηση κατά 2,3-φορές στην
έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης, προφανώς εν μέρει λόγω της
αναστολής του CYP3A4. Γι’ αυτό, η δόση της σιμβαστατίνης δεν θα
πρέπει να υπερβαίνει τα 20mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν
ταυτόχρονη θεραπεία με αμιοδαρόνη ή βεραπαμίλη, εκτός και αν το
κλινικό όφελος φαίνεται να υπερτερεί του αυξημένου κινδύνου για
μυοπάθεια και ραβδομυόλυση.
Διλτιαζέμη
Μία ανάλυση διαθέσιμων στοιχείων από κλινικές μελέτες έδειξε
συχνότητα 1% μυοπάθειας σε ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη
80mg και διλτιαζέμη. Ο κίνδυνος μυοπάθειας σε ασθενείς που
λαμβάνουν 40mg δεν αυξήθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση
διλτιαζέμης. (βλέπε λήμμα 4.4).
Σε μια μελέτη φαρμακοκινητικής, η ταυτόχρονη χορήγηση διλτιαζέμης
προκάλεσε αύξηση κατά 2,7-φορές στην έκθεση στο οξύ της
σιμβαστατίνης, προφανώς λόγω της αναστολής του CYP3A4.
Γι’ αυτό η δόση της σιμβαστατίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 40mg
ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία
διλτιαζέμης, εκτός και αν το κλινικό όφελος φαίνεται να υπερτερεί του
αυξημένου κινδύνου για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση.
Χυμός γκρέϊπ φρουτ
Ο χυμός γκρέϊπ φρουτ αναστέλλει το κυτόχρωμα Ρ450 3Α4. Η
ταυτόχρονη λήψη μεγάλων ποσοτήτων (πάνω από 1 λίτρο ημερησίως)
χυμού γκρέϊπ φρουτ και σιμβαστατίνης οδήγησε σε 7-πλάσια αύξηση
στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης. Η λήψη 240ml χυμού γκρέϊπ
φρουτ το πρωί και σιμβαστατίνης το βράδυ οδήγησε επίσης σε μια 1,9-
πλάσια αύξηση. Η λήψη χυμού γκρέϊπ φρούτ κατά τη διάρκεια της
θεραπείας με σιμβαστατίνη θα πρέπει να αποφεύγεται.
Επιδράσεις της συμβαστατίνης στη φαρμακοκινητική άλλων
φαρμακευτικών προϊόντων
Η σιμβαστατίνη δεν έχει ανασταλτική επίδραση στο Ρ450 3Α4. Γι’ αυτό
δεν αναμένεται να επηρεάσει τα επίπεδα στο πλάσμα άλλων
φαρμάκων που μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4.
Αντιπηκτικά χορηγούμενα από το στόμα
Σε δύο κλινικές μελέτες, η μια σε υγιείς εθελοντές και η άλλη σε
υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η σιμβαστατίνη σε δόσεις 20 –
40mg / ημέρα ενίσχυσε μετρίως την επίδραση των κουμαρινικών
αντιπηκτικών: ο χρόνος προθρομβίνης, που χαρακτηρίζεται ως
International Normalized Ratio (INR), αυξήθηκε σε σχέση με τις αρχικές
τιμές από 1,7 σε 1,8 και από 2,6 σε 3,4 στους υγιείς εθελοντές και
στους ασθενείς της μελέτης αντιστοίχως. Έχουν αναφερθεί πολύ
σπάνιες περιπτώσεις αυξημένου INR. Σε ασθενείς που λαμβάνουν
κουμαρινικά αντιπηκτικά, πρέπει να προσδιορίζεται ο χρόνος
προθρομβίνης πριν την έναρξη της θεραπείας με σιμβαστατίνη και
αρκετά συχνά κατά τη διάρκεια του πρώτου καιρού της θεραπείας,
ώστε να διασφαλισθεί ότι δεν έχει εμφανισθεί σημαντική μεταβολή στο
χρόνο προθρομβίνης. Μόλις σημειωθεί σταθερός χρόνος
προθρομβίνης μπορεί στη συνέχεια οι χρόνοι προθρομβίνης να
ελέγχονται στα διαστήματα που συνήθως συνιστώνται για τους
ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά. Εάν η δόση του
Simvastatin αλλάξει ή διακοπεί, πρέπει να επαναληφθεί η ίδια
διαδικασία. Η θεραπεία με σιμβαστατίνη δεν έχει συνδεθεί με
αιμορραγία ή με αλλαγές στο χρόνο προθρομβίνης στους ασθενείς που
δε λαμβάνουν αντιπηκτικά.
4.6. Κύηση και γαλουχία
Κύηση
Το Simvastatin αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
(βλέπε λήμμα 4.3).
Η ασφάλεια στις εγκυμονούσες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν
έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με σιμβαστατίνη σε
εγκυμονούσες γυναίκες. Έχουν γίνει σπάνια αναφορές για συγγενείς
ανωμαλίες κατόπιν ενδομήτριας έκθεσης σε αναστολείς της HMG-CoA
αναγωγάσης. Ωστόσο, σε μία ανάλυση περίπου 200
πιθανολογούμενων εγκυμοσύνων που εκτέθηκαν κατά το πρώτο
τρίμηνο στη σιμβαστατίνη ή σε άλλον δομικά συγγενή αναστολέα της
HMG-CoA αναγωγάσης, η συχνότητα των συγγενών ανωμαλιών ήταν
συγκρίσιμη με αυτή που παρουσιάσθηκε στον γενικό πληθυσμό. Αυτός
ο αριθμός των εγκυμοσύνων ήταν στατιστικά επαρκής ώστε να
αποκλεισθεί μια μεγαλύτερη αύξηση κατά 2,5-φορές συγγενών
ανωμαλιών πάνω από την αρχική συχνότητα.
Αν και δεν υπάρχει ένδειξη ότι η συχνότητα των συγγενών ανωμαλιών
σε απογόνους των οποίων οι γονείς λαμβάνουν Simvastatin ή άλλον
δομικά συγγενή αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης, διαφέρει από
αυτή που παρατηρήθηκε στο γενικό πληθυσμό, η θεραπεία της
μητέρας με Simvastatin μπορεί να μειώσει τα εμβρυϊκά επίπεδα των
μεβαλονικών ενώσεων, τα οποία είναι πρόδρομες ενώσεις της
βιοσύνθεσης της χοληστερόλης. Η αθηροσκλήρωση είναι μία χρόνια
διαδικασία και για το λόγο αυτό η διακοπή της θεραπείας με
παράγοντες μείωσης των λιπιδίων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης,
θα πρέπει να έχει όσο το δυνατό μικρή επίπτωση στον
μακροπρόθεσμο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή
υπερχοληστερολαιμία. Γι’ αυτό το Simvastatin δεν θα πρέπει να
χορηγείται σε γυναίκες που εγκυμονούν, που προσπαθούν να
συλλάβουν ή υποπτεύονται ότι εγκυμονούν. Η θεραπεία με
Simvastatin θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της
εγκυμοσύνης ή μόλις διαγνωσθεί ότι υπάρχει εγκυμοσύνη (βλέπε
λήμμα 4.3).
Γαλουχία
Δεν είναι γνωστό εάν η σιμβαστατίνη και οι μεταβολίτες της εκκρίνονται
στο μητρικό γάλα. Επειδή μερικά άλλα φάρμακα εκκρίνονται στο
μητρικό γάλα και εξαιτίας της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων
ενεργειών, οι γυναίκες που παίρνουν Simvastatin δεν πρέπει να
θηλάζουν τα παιδιά τους (βλέπε λήμμα 4.3).
4.7. Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χρήσης μηχανημάτων
Το Simvastatin δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην
ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο, όταν οδηγείτε ή
χειρίζεστε μηχανήματα, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι έχει αναφερθεί
σπάνια ζάλη από την εμπειρία του φαρμάκου μετά την κυκλοφορία.
4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες
Η συχνότητα των ακόλουθων ανεπιθύμητων ενεργειών, που
αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών και/ή με την εμπειρία
του φαρμάκου μετά την κυκλοφορία κατηγοριοποιούνται βάσει της
αξιολόγησης του ρυθμού εμφάνισής τους σε μεγάλες, μεγάλης
διάρκειας, ελεγχόμενες με placebo κλινικές μελέτες που περιλαμβάνουν
την μελέτη HPS και την 4S με 20,536 και 4,444 ασθενείς, αντιστοίχως
(βλέπε λήμμα 5.1). Κατά την HPS έχουν καταγραφεί μόνο σοβαρές
ανεπιθύμητες ενέργειες καθώς και μυαλγία, αύξηση των
τρανσαμινασών του ορού και της CK. Κατά την 4S έχουν καταγραφεί
όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παρακάτω. Εάν ο
ρυθμός εμφάνισης με την σιμβαστατίνη ήταν μικρότερος ή παρόμοιος
με αυτόν του placebo σ’ αυτές τις μελέτες και υπήρχαν σχετικές
αυθόρμητες αναφορές παρόμοιας αιτιολογίας, αυτές οι ανεπιθύμητες
ενέργειες κατηγοριοποιούνται ως ‘σπάνιες’.
Στη μελέτη καρδιακής προστασίας, HPS, (βλέπε λήμμα 5.1) που
περιέλαβε 20.536 ασθενείς, που έλαβαν 40mg/ημερησίως
σιμβαστατίνη (n = 10.269) ή placebo (n = 10.267) τα προφίλ ασφαλείας
ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των ασθενών που έλαβαν σιμβαστατίνη 40mg
και των ασθενών που έλαβαν placebo κατά τη διάρκεια των 5 ετών,
κατά μέσο όρο, της μελέτης. Το ποσοστό της διακοπής λόγω
ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμο (4,8% σε ασθενείς που
έλαβαν σιμβαστατίνη 40mg, σε σύγκριση με 5,1%των ασθενών που
έλαβαν placebo). Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας ήταν < 0,1% σε
ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη 40mg. Αυξημένα επίπεδα των
τρανσαμινασών ( > 3 x ULN διαπιστώθηκαν με επαναλαμβανόμενο
έλεγχο), εμφανίσθηκαν στο 0,21% (n = 21) των ασθενών που έλαβαν
σιμβαστατίνη 40mg σε σύγκριση με 0,09% (n = 9) των ασθενών που
έλαβαν placebo.
Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών έχουν κατηγοριοποιηθεί
σύμφωνα με τα ακόλουθα:
Πολύ συχνές (>1/10), Συχνές (>1/100, <1/10), Όχι συχνές (>1/1000,
<1/100), Σπάνιες (>1/10.000, <1/1000), Πολύ σπάνιες (<1/10.000),
συμπεριλαμβανομένων των μεμονωμένων αναφορών.
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Σπάνιες: αναιμία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος:
Σπάνιες: κεφαλαλγία, παραισθησία, ζάλη, περιφερική νευροπάθεια
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Σπάνιες: δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος, μετεωρισμός, δυσπεψία,
διάρροια, ναυτία, έμετος, πανκρεατίτιδα
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Σπάνιες: ηπατίτιδα / ίκτερος
Διαταραχές του δέρματος του υποδόριου ιστού:
Σπάνιες: εξάνθημα, κνίδωση, αλωπεκία.
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος του συνδετικού ιστού και
των οστών:
Σπάνιες: μυοπάθεια, ραβδομυόλυση (βλέπε λήμμα 4.4), μυαλγία,
μυϊκοί σπασμοί.
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης:
Σπάνιες: ασθένεια
Σπανίως έχει αναφερθεί σύνδρομο υπερευαισθησίας που περιλαμβάνει
ορισμένα από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: αγγειοοίδημα, σύνδρομο
προσομοιάζον στον ερυθηματώδη λύκο, ρευματική πολυμυαλγία,
δερματομυοσίτιδα, αγγειίτιδα, θρομβοπενία, ηωσινοφιλία, αυξημένη
ταχύτητα καθίζησης (ESR), αρθρίτιδα και αρθραλγία, κνησμό,
φωτοευαισθησία, πυρετό, εξάψεις, δύσπνοια και γενική αδιαθεσία.
Παρακλινικές εξετάσεις
Σπάνιες: αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού (αμινοτρανσφεράση
της αλανίνης, αμινοτρανσφεράση του ασπαρτκού, γ-γλουταμινική
τρανσπεπτιδάση) (βλέπε λήμμα 4.4 Ηπατικές επιδράσεις), αυξημένες
τιμές αλκαλικής φωσφατάσης, αύξηση των επιπέδων της CK στον ορό
(βλέπε λήμμα 4.4).
4.9. Υπερδοσολογία
Ως τώρα, έχουν αναφερθεί μερικές περιπτώσεις υπερδοσολογίας. Η
μέγιστη δόση που χορηγήθηκε ήταν 3,6g. Όλοι οι ασθενείς ανέκαμψαν
χωρίς συνέπειες. Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία σε περίπτωση
υπερδοσολογίας. Στην περίπτωση αυτή, θα πρέπει να ληφθούν μέτρα
συμπτωματικής θεραπείας και υποστηρικτικά μέτρα.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολέας της HMG-CoA
αναγωγάσης.
Κωδικός ATC: C10A A01
Μετά την από του στόματος χορήγηση, η σιμβαστατίνη, η οποία είναι
μια αδρανής λακτόνη, υδρολύεται στο ήπαρ στην αντίστοιχη ενεργό
μορφή β-υδροξυοξύ, που έχει ισχυρή ενεργότητα στην αναστολή της
HMG-CoA αναγωγάσης (3 υδροξυ-3 μεθυλογλουταρυλο CoA
αναγωγάση). Αυτό το ένζυμο καταλύει την μετατροπή της HMG-CoA σε
μεβαλονικό, ένα πρώϊμο και καθοριστικό στάδιο στη βιοσύνθεση της
χοληστερόλης.
Η simvastatin έχει δείξει ότι μειώνει τις φυσιολογικές αλλά και τις
αυξημένες συγκεντρώσεις της LDL-χοληστερόλης. Η LDL σχηματίζεται
από πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (VLDL) και
καταβολίζεται κυρίως από υψηλής συγγένειας LDL υποδοχέα. Ο
μηχανισμός με τον οποίο επιτυγχάνεται μείωση της LDL με τη
simvastatin μπορεί να περιλαμβάνει και τη μείωση των συγκεντρώσεων
της VLDL χοληστερόλης (VLDL-C) και την επαγωγή των LDL
υποδοχέων, οδηγώντας σε μειωμένη παραγωγή και/ή τον αυξημένο
καταβολισμό της LDL χοληστερόλης. Η απολιποπρωτεΐνη Β επίσης
μειώνεται ουσιαστικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Simvastatin
Επιπρόσθετα, το Simvastatin αυξάνει μέτρια την HDL χοληστερόλη και
μειώνει τα τριγλυκερίδια TG του πλάσματος. Ως αποτέλεσμα αυτών
των αλλαγών ο λόγος της ολικής χοληστερόλης προς την HDL -
χοληστερόλη και της LDL- προς την HDL χοληστερόλη μειώνεται.
Μεγάλος κίνδυνος για στεφανιαία καρδιακή νόσο ( CHD ) ή
Προϋπάρχουσα Στεφανιαία Καρδιακή Νόσος
Στη μελέτη καρδιακής προστασίας (HPS), αξιολογήθηκαν τα
αποτελέσματα της θεραπείας με σιμβαστατίνη σε 20.536 ασθενείς
(ηλικίας 40-80 ετών), με ή χωρίς υπερλιπιδαιμία και με στεφανιαία
καρδιακή νόσο, άλλη αποφρακτική αρτηριακή νόσο ή σακχαρώδη
διαβήτη. Σε αυτή τη μελέτη, 10.269 ασθενείς έλαβαν σιμβαστατίνη 40
mg/ημερησίως και 10.267 ασθενείς έλαβαν placebo για ένα διάστημα
κατά μέσο όρο 5 ετών. Κατά την έναρξη 6.793 ασθενείς (33%) είχαν
επίπεδα LDL-C κάτω από 116 mg/dl, 5.063 ασθενείς (25%), είχαν
επίπεδα μεταξύ 116 mg/dl και 135 mg/dl και 8.680 ασθενείς (42%),
είχαν επίπεδα μεγαλύτερα από 135 mg/dl.
Η θεραπεία με σιμβαστατίνη 40 mg/ημερησίως όταν συγκρίθηκε με
placebo μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο της ολικής θνησιμότητας κατά
(1328 [12,9%] για τους ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη έναντι 1507
[14,7%] για τους ασθενείς που έλαβαν placebo (ρ = 0,0003), λόγω της
μείωσης θανάτων κατά 18% από στεφανιαία καρδιακή νόσο (587
[5,7%] έναντι 707 [6,9%], (ρ = 0,0005), απόλυτη μείωση του κινδύνου
στο 1,2%). Η μείωση θανάτων μη αγγειακής αιτιολογίας δεν αποκτά
στατιστική σημασία. Η σιμβαστατίνη μείωσε επίσης τον κίνδυνο
στεφανιαίων επεισοδίων μείζονος σημασίας κατά 27% (συνδυασμένος
τελικός στόχος, που περιελάμβανε μη θανατηφόρα εμφράγματα (ΜΙ) ή
θάνατο από ΣΚΝ (ρ < 0,0001). Η σιμβαστατίνη μείωσε την ανάγκη για
τη διεξαγωγή επαναγγείωσης στεφανιαίων αγγείων
(συμπεριλαμβανομένης της παράκαμψης με μόσχευμα στεφανιαίας
αρτηρίας ή διαυλικής διαδερμικής στεφανιαίας αγγειοπλαστικής) και
περιφερειακών και άλλων διαδικασιών μη στεφανιαίας επαναγγείωσης
κατά 30% (ρ < 0,0001) και 16% (ρ = 0,006), αντιστοίχως. Η
σιμβαστατίνη μείωσε τον κίνδυνο για εγκεφαλικό επεισόδιο κατά 25%
(ρ < 0,0001), που αποδίδεται σε μείωση κατά 30% σε ισχαιμικό
επεισόδιο (ρ < 0,0001). Επιπλέον, στην υποομάδα των ασθενών με
διαβήτη, η σιμβαστατίνη μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης επιπλοκών των
αγγείων σε μεγαλύτερη έκταση, συμπεριλαμβανομένων των
διαδικασιών επαναγγείωσης περιφερειακών αγγείων (χειρουργείο ή
αγγειοπλαστική), ακρωτηριασμός των κάτω άκρων ή έλκη των ποδιών,
κατά 21% (ρ = 0,0293).
Η αντίστοιχη μείωση της συχνότητας των επεισοδίων ήταν παρόμοια
σε κάθε υποομάδα ασθενών που μελετήθηκε, συμπεριλαμβανομένων
εκείνων χωρίς στεφανιαία καρδιακή νόσο αλλά οι οποίοι είχαν
αγγειοεγκεφαλική νόσο ή νόσο των περιφεριακών αγγείων, άνδρες και
γυναίκες, αυτών που η ηλικία τους είναι κάτω ή πάνω από 70 ετών
όταν εισήχθησαν στη μελέτη, με ή χωρίς υπέρταση και προπάντων
αυτών με LDL χοληστερόλη 3,0mmol/l κατά την εισαγωγή.
Στη Σκανδιναβική Μελέτη Επιβίωσης 4S αξιολογήθηκε το αποτέλεσμα
της θεραπείας με σιμβαστατίνη στην ολική θνησιμότητα αξιολογήθηκε
σε 4.444 ασθενείς με ΣΚΝ και αρχική ολική χοληστερόλη 212-309
mg/dl (5,5 – 8,0 mmol/l). Σ’ αυτήν την πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη,
διπλή – τυφλή, ελεγχόμενη με placebo μελέτη, ασθενείς με στηθάγχη ή
με προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΕΜ) έλαβαν θεραπεία
ταυτόχρονα με δίαιτα, μόνιμη παρακολούθηση και είτε Simvastatin 20-
40 mg ημερησίως (n = 2.221) ή placebo (n = 2.223) για μια διάρκεια
κατά μέσο όρο 5,4 έτη. Η σιμβαστατίνη μείωσε τον κίνδυνο θανάτων
κατά 30% (απόλυτη μείωση του κινδύνου στο 3,3%). Ο κίνδυνος
θανάτων από ΣΚΝ μειώθηκε κατά 42% (απόλυτη μείωση του κινδύνου
στο 3,5%). Η σιμβαστατίνη μείωσε επίσης τον κίνδυνο στεφανιαίων
επεισοδίων μείζονος σημασίας (θανάτων από ΣΚΝ καθώς και
έμφραγμα που διαπιστώθηκε στο νοσοκομείο και σιωπηλό μη
θανατηφόρο ΕΜ) κατά 34%. Επιπλέον, η σιμβαστατίνη μείωσε
σημαντικά τον κίνδυνο θανατηφόρων και μη αγγειοεγκεφαλικών
επεισοδίων (εγκεφαλικό επεισόδιο και παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο)
κατά 28%. Δεν υπήρξε καμία στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των
ομάδων σχετικά με την καρδιαγγειακή θνησιμότητα.
Πρωτοπαθής Υπερχοληστερολαιμία και Συνδυασμένη Υπερλιπιδαιμία
Σε μελέτες που συγκρίνουν την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της
σιμβαστατίνης 10, 20, 40 και 80mg ημερησίως σε ασθενείς με
υπερχοληστερολαιμία, οι μέσες μειώσεις της LDL-χοληστερόλης ήταν
30, 38, 41 και 47%, αντιστοίχως. Σε μελέτες σε ασθενείς με
συνδυασμένη (μεικτή) υπερλιπιδαιμία με σιμβαστατίνη 40mg και 80mg,
οι μέσες μειώσεις των τριγλυκεριδίων ήταν 28 και 33% (placebo: 2%),
αντιστοίχως και οι μέσες αυξήσεις της HDL-χοληστερόλης ήταν 13 και
16% (placebo: 3%), αντιστοίχως.
5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η σιμβαστατίνη είναι μία ανενεργός λακτόνη, που εύκολα υδρολύεται in
vivo στο αντίστοιχο β-υδρόξυ οξύ, έναν ισχυρό αναστολέα της ΗMG-
CoA ρεδουκτάσης. Η υδρόλυση λαμβάνει χώρα κυρίως στο ήπαρ. Η
έκταση της υδρόλυσης στο ανθρώπινο πλάσμα είναι πολύ αργή.
Απορρόφηση
Στον άνθρωπο, η σιμβαστατίνη απορροφάται καλά και υφίσταται
εκτενή απέκκριση πρώτης διόδου στο ήπαρ. Η απέκκριση στο ήπαρ
εξαρτάται από την ηπατική ροή του αίματος. Το ήπαρ είναι ο
πρωταρχικός χώρος δράσης της ενεργού μορφής. Η διαθεσιμότητα του
β-υδροξυ οξέος στη συστηματική κυκλοφορία μετά από μια από του
στόματος χορήγηση σιμβαστατίνης, βρέθηκε ότι είναι λιγότερο από 5%
της δόσης. Η μέγιστη συγκέντρωση των ενεργών μεταβολιτών στο
πλάσμα επιτυγχάνεται περίπου 1-2 ώρες μετά τη χορήγηση της
σιμβαστατίνης. Ταυτόχρονη λήψη τροφής δεν επηρέασε την
απορρόφηση.
Η φαρμακοκινητική των απλών και πολλαπλών δόσεων της
σιμβαστατίνης έδειξε ότι δεν παρουσιάζεται συσσώρευση του
φαρμακευτικού προϊόντος μετά από πολλαπλή δοσολογία.
Κατανομή
Η δέσμευση της σιμβαστατίνης και των ενεργών μεταβολιτών της, είναι
> 95%.
Απέκκριση
Η σιμβαστατίνη είναι υπόστρωμα του συστήματος CYP3A4 (βλέπε
λήμματα 4.3 και 4.5). Οι κύριοι μεταβολίτες της σιμβαστατίνης στο
ανθρώπινο πλάσμα είναι το β-υδρόξυ οξύ και τέσσερις επιπλέον
ενεργοί μεταβολίτες. Κατόπιν χορήγησης από του στόματος
ραδιενεργού σιμβαστατίνης στον άνθρωπο, 13% της ραδιενέργειας
απεκκρίθηκε στα ούρα και 60% στα κόπρανα εντός 96 ωρών. Το
ποσοστό που ανακτήθηκε στα κόπρανα αποτελεί το απορροφημένο
φαρμακευτικό προϊόν ισοδύναμο με αυτό που απεκκρίθηκε στη χολή
καθώς επίσης μη απορροφημένο φαρμακευτικό προϊόν. Κατόπιν
ενδοφλέβιας ένεσης του μεταβολίτη β-υδρόξυ οξύ, ο χρόνος ημίσειας
ζωής του κυμαίνονταν στις 1,9 ώρες. Κατά μέσο όρο μόνο 0,3% της
ενδοφλέβιας δόσης, ΙV, απεκκρίθηκε στα ούρα με μορφή αναστολέων.
5.3. Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια (τοξικολογικά στοιχεία)
Βάσει συμβατικών μελετών σε ζώα σχετικά με φαρμακοδυναμική,
τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητα και
καρκινογένεση, δεν υπάρχουν άλλοι κίνδυνοι για τον ασθενή από ότι
αναμένεται βάσει του φαρμακολογικού μηχανισμού. Με τις μέγιστες
ανεκτές δόσεις τόσο στους αρουραίους όσο και στα κουνέλια, η
σιμβαστατίνη δεν προκάλεσε καμία εμβρυϊκή δυσπλασία και δεν είχε
καμία επίδραση στη γονιμότητα, στην αναπαραγωγική λειτουργία ή την
ανάπτυξη του εμβρύου.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
6.1. Κατάλογος εκδόχων
BUTYLATED HYDROXYANISOLE
ASCORBIC ACID
CITRIC ACID MONOHYDRATE
CELLULOSE MICROCRYSTALLINE
STARCH MAIZE PREGELATINIZED
MAGNESIUM STEARATE
LACTOSE MONOHYDRATE
HYPROMELLOSE
TALC
TITANIUM DIOXIDE Ε 171, CI 77891
IRON OXIDE (RED) Ε 172, CI 77491
6.2. Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται
6.3. Διάρκεια ζωής
36 μήνες
6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσεται σε θερμοκρασία περιβάλλοντος (< 25°C).
6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη
To Simvastatin διατίθεται σε κουτιά των 10,20,30 και 60 δισκίων
επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο.
6.6. Οδηγίες χρήσης / χειρισμού
Δεν είναι απαραίτητες.
7. Υπεύθυνος κυκλοφορίας
BALU AE
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
35667/5-10-2010
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
5-3-2007
