ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Myfortic 360 mg γαστροανθεκτικά δισκία.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε γαστροανθεκτικό δισκίο περιέχει 360 mg μυκοφαινολικού οξέος (ως

μυκοφαινολικό νάτριο).

Έκδοχα:

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Myfortic ενδείκνυται σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη και κορτικοστεροειδή

για την προφύλαξη της οξείας απόρριψης μοσχεύματος σε ενήλικες ασθενείς

που έχουν δεχτεί αλλογενή νεφρικά μοσχεύματα.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με Myfortic θα πρέπει να αρχίζει και να συνεχίζεται από κατάλληλα

εξειδικευμένο προσωπικό, ειδικό στις μεταμοσχεύσεις.

Η συνιστώμενη δόση είναι 720 mg χορηγούμενα 2 φορές την ημέρα (1.440 mg

ημερήσια δόση). Η δόση αυτή του μυκοφαινολικού νατρίου αντιστοιχεί σε 1 g

μεταμόσχευση.

Το Myfortic μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς φαγητό. Εντούτοις, οι ασθενείς

πρέπει να επιλέξουν τη μια ή την άλλη επιλογή και να την ακολουθούν (βλ.

παράγραφο 5.2).

Για να διατηρείται η ακεραιότητα της εντερικής επικάλυψης τα δισκία Myfortic

δεν πρέπει να συνθλίβονται. Όταν η σύνθλιψη των δισκίων Myfortic είναι

απαραίτητη, αποφύγετε την εισπνοή της πούδρας ή την άμεση επαφή με το

δέρμα ή τους βλεννογόνους. Σε περίπτωση που υπάρξει επαφή, πλύνετε

σχολαστικά με σαπούνι και νερό, ξεπλύνετε τα μάτια με νερό. Αυτό οφείλεται

Ηλικιωμένοι

Η συνιστώμενη δόση σε ηλικιωμένους ασθενείς είναι 720 mg χορηγούμενα

2 φορές την ημέρα.

Ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας

Σε ασθενείς που εμφανίζουν μετεγχειρητικά επιβράδυνση της λειτουργίας του

νεφρικού μοσχεύματος δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης (βλέπε παράγραφο

5.2).

Ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (ρυθμός σπειραματικής

διήθησης <25 ml·min

-1

·1,73 m

-2

) θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και

φαρμακοκινητικής του μυκοφαινολικού οξέος (MPA). Δεν απαιτείται

τροποποίηση της δόσης ή διακοπή του Myfortic.

4.3. Αντενδείξεις

Το Myfortic δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με υπερευαισθησία στο

μυκοφαινολικό νάτριο, το μυκοφαινολικό οξύ ή το mycophenolate mofetil ή σε

κάποιο από τα έκδοχα (βλέπε παράγραφο 6.1).

Το Myfortic δεν θα πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας

που δεν χρησιμοποιούν αντισυλληπτικές μεθόδους υψηλής

αποτελεσματικότητας. Το Myfortic δεν θα πρέπει να ξεκινά σε γυναίκες με

αναπαραγωγική ικανότητα εάν δεν έχει προσκομιστεί αποτέλεσμα τεστ

Το Myfortic δεν θα πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες που θηλάζουν (βλέπε

4.4. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά

Ασθενείς που ακολουθούν θεραπευτική αγωγή με ανοσοκατασταλτικούς

παράγοντες χρησιμοποιώντας συνδυασμούς φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένου

του Myfortic, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης λεμφωμάτων και άλλων

κακοηθειών, ιδιαίτερα του δέρματος (βλέπε παράγραφο 4.8 ). Ο κίνδυνος

φαίνεται να σχετίζεται περισσότερο με την ένταση και τη διάρκεια της

ανοσοκαταστολής παρά με τη χρήση κάποιου συγκεκριμένου παράγοντα. Σαν

γενική συμβουλή και με σκοπό την ελαχιστοποίηση του κινδύνου ανάπτυξης

καρκίνου του δέρματος η έκθεση στο ηλιακό και υπεριώδες φως θα πρέπει να

περιορίζεται, φορώντας προστατευτικά ρούχα και χρησιμοποιώντας αντηλιακό

πρωτόζωα), θανατηφόρες λοιμώξεις και σήψη (βλέπε παράγραφο 4.8). Μεταξύ

των ευκαιριακών λοιμώξεων περιλαμβάνονται λοιμώξεις από ιό BKV που

σχετίζεται με νεφροπάθεια και από ιό JC που σχετίζεται με προϊούσα

πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML). Οι λοιμώξεις αυτές συνδέονται

συχνά με υψηλό συνολικό ανοσοκατασταλτικό φορτίο και μπορεί να οδηγήσουν

σε σοβαρές ή θανατηφόρες καταστάσεις τις οποίες οι ιατροί πρέπει να

λαμβάνουν υπ’ όψη τους για τη διαφορική διάγνωση ασθενών με επιδεινούμενη

νεφρική λειτουργία ή νευρολογικά συμπτώματα.

Έχουν υπάρξει αναφορές υπογαμμασφαιριναιμίας σχετιζόμενης με

υποτροπιάζουσες λοιμώξεις σε ασθενείς που ελάμβαναν Myfortic σε συνδυασμό

υπογαμμασφαιριναιμίας, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο κατάλληλου

κλινικού χειρισμού λαμβάνοντας υπ’ όψη τις ισχυρές κυτταροστατικές δράσεις

του μυκοφαινολικού οξέος στα Τ- και Β-λεμφοκύτταρα.

Έχουν υπάρξει αναφορές βρογχεκτασίας σε ασθενείς που ελάμβαναν Myfortic σε

συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά. Σε ορισμένες από αυτές τις

περιπτώσεις, η αλλαγή από τα παράγωγα του MPA σε κάποιο άλλο

ανοσοκατασταλτικό, είχε ως αποτέλεσμα την βελτίωση των αναπνευστικών

συμπτωμάτων. Ο κίνδυνος βρογχεκτασίας μπορεί να συνδέεται με

υπογαμμασφαιριναιμία ή με άμεση επίδραση στον πνεύμονα. Έχουν επίσης

υπάρξει μεμονωμένες αναφορές διάμεσης πνευμονοπάθειας (βλ. παράγραφο

4.8). Συνιστάται οι ασθενείς που αναπτύσσουν εμμένοντα πνευμονικά

υποκείμενης διάμεσης πνευμονοπάθειας.

Περιστατικά αμιγούς απλασίας της ερυθράς σειράς (PCRA) έχουν αναφερθεί σε

ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με παράγωγα του MPA (τα οποία

περιλαμβάνουν το mycophenolate mofetil και το μυκοφαινολικό νάτριο) σε

συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά. Ο μηχανισμός πρόκλησης της PCRA

από τα παράγωγα του MPA είναι άγνωστος. Η PCRA μπορεί να υποχωρήσει μετά

από μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας. Αλλαγές στη θεραπεία με

Myfortic σε λήπτες μοσχευμάτων θα πρέπει να επιχειρούνται μόνο κάτω από την

κατάλληλη παρακολούθηση ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος απόρριψης

του μοσχεύματος (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς που λαμβάνουν Myfortic θα πρέπει να παρακολουθούνται για

εμφάνιση διαταραχών του αιμοποιητικού συστήματος (π.χ. ουδετεροπενία ή

στη συνέχεια μια φορά το μήνα κατά τον πρώτο χρόνο.

Εάν εμφανισθούν διαταραχές του αιμοποιητικού συστήματος (π.χ.

ουδετεροπενία με απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων <1,5 x10

πιθανόν να ενδείκνυται η διακοπή ή ο τερματισμός της χορήγησης του Myfortic.

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι κατά τη διάρκεια της θεραπείας με

MPA οι εμβολιασμοί μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικοί και ότι η χρήση

εμβολίων από ζώντες εξασθενημένους οργανισμούς θα πρέπει να αποφεύγεται

(βλέπε παράγραφο 4.5). Ο εμβολιασμός κατά του ιού της γρίπης μπορεί να είναι

χρήσιμος. Οι γιατροί που συνταγογραφούν το φάρμακο θα πρέπει να

Το μυκοφαινολικό οξύ (ως μετά νατρίου άλας) και το mycophenolate mofetil δεν θα

Το Myfortic είναι ένας αναστολέας του ενζύμου αφυδρογονάση της

Αντισύλληψη (βλέπε παράγραφο 4.6)

αξιόπιστες μεθόδους αντισύλληψης πριν από την έναρξη της θεραπείας με

Myfortic , κατά τη διάρκεια της θεραπείας, και για έξι εβδομάδες μετά τη διακοπή

και το Myfortic χορηγούνται ταυτόχρονα πιθανά ως αποτέλεσμα του

MPA μετά από συγχορήγηση Myfortic και παντοπραζόλης χορηγούμενης σε δόση

40 mg δύο φορές ημερησίως κατά τις τέσσερις προηγούμενες ημέρες. Δεν

υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα με άλλους αναστολείς της αντλίας πρωτονίων

χορηγούμενους σε υψηλές δόσεις.

Από του στόματος αντισυλληπτικά :

Μελέτες αλληλεπίδρασης μεταξύ του MMF και των αντισυλληπτικών από το

στόμα δεν δείχνουν αλληλεπίδραση. Με δεδομένο το μεταβολικό προφίλ του

MPA δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Myfortic και των από του

στόματος αντισυλληπτικών.

Χολεστυραμίνη και φάρμακα που δεσμεύουν τα χολικά οξέα:

Όταν μελετήθηκε σε σταθεροποιημένους ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, η

φαρμακοκινητική της κυκλοσπορίνης ήταν ανεπηρέαστη από τη δοσολογία

σταθερής κατάστασης του Myfortic. Όταν συγχορηγείται με mycophenolate mofetil, η

κυκλοσπορίνη είναι γνωστό ότι μειώνει την έκθεση του MPA. Όταν

συγχορηγείται με Myfortic, η κυκλοσπορίνη μπορεί να μειώσει επίσης τη

συγκέντρωση του MPA (κατά 20% περίπου, όπως συνάγεται από τα δεδομένα

του mycophenolate mofetil) αλλά η ακριβής έκταση της μείωσης αυτής είναι

αλληλεπίδραση αυτή δεν τροποποιεί τη συνιστώμενη δοσολογία του Myfortic. Σε

περίπτωση διακοπής ή παύσης της κυκλοσπορίνης, η δοσολογία Myfortic πρέπει

να επανεκτιμάται εξαρτώμενη από την ανοσοκατασταλτική θεραπευτική

διπλασιάσθηκε κατά την αλλαγή θεραπείας από Neoral σε τακρόλιμους. Οι

κλινικοί γιατροί θα πρέπει να λαμβάνουν υπ’όψη αυτή την αύξηση τόσο στην

AUC όσο και στην διακύμανση και η προσαρμογή της δοσολογίας του Μyfortic

πρέπει υπαγορεύεται από την κλινική κατάσταση. Θα πρέπει να εφαρμόζεται

στενή κλινική παρακολούθηση κατά τον σχεδιασμό αλλαγής από έναν

Εμβόλια από ζώντες εξασθενημένους οργανισμούς

Σε ασθενείς με κατεσταλμένη ανοσολογική απάντηση δεν θα πρέπει να

χορηγούνται εμβόλια από ζώντες εξασθενημένους οργανισμούς. Η απάντηση

του αντισώματος σε άλλα εμβόλια μπορεί να είναι ελαττωμένη.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εξαιτίας της γονοτοξικής και τερατογόνου δράσεως του Myfortic οι γυναίκες

αναπαραγωγικής ηλικίας θα πρέπει να χρησιμοποιούν ταυτόχρονα δύο

αξιόπιστες μεθόδους αντισύλληψης πριν από την έναρξη της θεραπείας με

Myfortic, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Myfortic και για έξι εβδομάδες μετά

την τελευταία δόση του Myfortic, εκτός εάν έχει επιλεγεί η αποχή ως μέθοδος

αντισύλληψης.

Σεξουαλικά ενεργοί άνδρες συνιστάται να χρησιμοποιούν προφυλακτικά κατά

τη διάρκεια της θεραπείας, και για τουλάχιστον 90 ημέρες μετά τη διακοπή της

θεραπείας. Η χρήση προφυλακτικού ισχύει τόσο για τους αναπαραγωγικά

ικανούς άνδρες όσο και για τους άνδρες που έχουν υποβληθεί σε εκτομή του

Το εξάνθημα και η ακοκκιοκυτταραιμία έχουν αναγνωρισθεί ως ανεπιθύμητες

ενέργειες του φαρμάκου από την εμπειρία που αποκτήθηκε μετά την

Οι ακόλουθες επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες αποδίδονται στα

λοιμώξεων από ιό BKV που σχετίζεται με νεφροπάθεια και από ιό JC που

Έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορές διάμεσης πνευμονοπάθειας σε ασθενείς

Μεμονωμένα περιστατικά μη φυσιολογικής μορφολογίας ουδετερόφιλων

λευκοκυττάρων που περιλαμβάνουν την επίκτητη ανωμαλία Pelger-Huet, έχουν

Έχουν αναφερθεί περιστατικά αυτόματων αποβολών σε ασθενείς που

εκτέθηκαν στο μυκοφαινολικό κυρίως κατά το πρώτο τρίμηνο (βλέπε

Συγγενείς διαταραχές:

Μετά την κυκλοφορία στην αγορά έχουν παρατηρηθεί συγγενείς δυσπλασίες σε

παιδιά ασθενών που εκτέθηκαν στο μυκοφαινολικό σε συνδυασμό με άλλα

ανοσοκατασταλτικά (βλέπε παράγραφο 4.6)

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση

άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει

προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπερδοσολογίας με Myfortic, εκούσιες ή εξ

ανεπιθύμητες ενέργειες.

Σε εκείνες τις περιπτώσεις υπερδοσολογίας στις οποίες αναφέρθηκαν

ανεπιθύμητες ενέργειες, τα συμβάματα ενέπιπταν στο γνωστό προφίλ

ασφάλειας της κατηγορίας (κυρίως δυσκρασίες του αίματος, σήψη...) (βλέπε

παραγράφους 4.4 και 4.8).

Αν και η αιμοκάθαρση μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να απομακρυνθεί ο μη

ενεργός μεταβολίτης MPAG, δεν πρέπει να αναμένεται απομάκρυνση κλινικώς

λόγω της υψηλής δέσμευσης, κατά 97%, του MPA με τις πρωτεΐνες του

πλάσματος. Παρεμβαίνοντας στην εντεροηπατική κυκλοφορία του φαρμάκου

του MPA, τα δεσμεύοντα το χολικό οξύ, όπως η χολεστυραμίνη, μπορεί να

μειώσουν την συστηματική έκθεση του MPA.

ενσωμάτωση στο DNA. Λόγω του ότι τα Τ- και Β- λεμφοκύτταρα εξαρτώνται

αποκλειστικά από την de

-

novo σύνθεση των πουρινών για τον πολλαπλασιασμό

τους, σε αντίθεση με άλλου τύπου κύτταρα που μπορούν να χρησιμοποιούν

οδούς διάσωσης, το MPA έχει ισχυρότερη κυτταροστατική δράση στα

λεμφοκύτταρα απ’ ότι σε κύτταρα άλλου τύπου.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση: Μετά την από του στόματος χορήγηση, το μυκοφαινολικό νάτριο

υφίσταται εκτεταμένη απορρόφηση. Σε συνάρτηση με το σχεδιασμό της

εντερικής επικάλυψης, ο χρόνος μέχρι την μέγιστη συγκέντρωση του MPA ήταν

περίπου 1,5-2 ώρες. Περίπου το 10% των συνολικών πρωινών

Myfortic είναι ανάλογη της δόσης και γραμμική για το εύρος των δόσεων που

μελετήθηκαν των 180 έως 2.160 mg.

Σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας, η χορήγηση εφάπαξ δόσης Myfortic 720

mg με ένα γεύμα πλούσιο σε λιπαρά (55 g λίπος, 1.000 θερμίδες) δεν είχε καμία

δράση στη συστηματική έκθεση του MPA (AUC) που είναι η πιο σχετική

φαρμακοκινητική παράμετρος που συνδέεται με την αποτελεσματικότητα.

Εντούτοις, υπήρξε μια μείωση κατά 33% στη μέγιστη συγκέντρωση του MPA

(Cmax). Επιπλέον οι Τ

lag

και T

max

καθυστέρησαν κατά μέσο όρο 3-5 ώρες με

αρκετούς ασθενείς να έχουν Tmax >15 ώρες. Η επίδραση της τροφής στο Myfortic

υφίστανται ισχυρή πρωτεϊνική δέσμευση, 97% και 82%, αντίστοιχα. Η

συγκέντρωση του ελεύθερου MPA μπορεί να αυξηθεί σε καταστάσεις όπου

υπάρχει μείωση των σημείων πρωτεϊνικής δέσμευσης (ουραιμία, ηπατική

έκπτωση, υπολευκωματαιμία, ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων με υψηλή

πρωτεϊνική σύνδεση). Το γεγονός αυτό μπορεί να θέσει τους ασθενείς σε

αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών σχετιζομένων με το MPA.

Βιομετασχηματισμός

Το MPA μεταβολίζεται κυρίως από τη γλυκουρονική τρανσφεράση προς

σχηματισμό φαινολικού γλυκουρονιδίου του MPA (MPAG). Το MPAG είναι ο

κύριος μεταβολίτης του MPA και δεν εμφανίζει βιολογική δραστηριότητα. Σε

σταθεροποιημένους ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού με ανοσοκαταστολή με

κυκλοσπορίνη, περίπου το 28% της από του στόματος δόσης Myfortic

Αποβολή

Ο χρόνος ημίσειας ζωής του MPA είναι περίπου 12 ώρες και η κάθαρση είναι

εντέρου. Το MPA που προκύπτει από αυτήν την αποσύζευξη μπορεί κατόπιν να

μετρηθεί μια δεύτερη αιχμή της συγκέντρωσης του MPA, σε συνέπεια με την

επαναπορρόφηση του αποσυζευγμένου MPA. Υπάρχει ευρεία μεταβλητότητα των

και έχουν παρατηρηθεί υψηλές πρωινές ελάχιστες συγκεντρώσεις (C

σε ποσοστό περίπου 2% των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με Myfortic.

Ωστόσο, στις μελέτες η AUC σταθερής κατάστασης (0-12ώρες), η οποία είναι

ενδεικτική της συνολικής έκθεσης στο φάρμακο, εμφάνισε μικρότερη

μεταβλητότητα από την αντίστοιχη C

Φαρμακοκινητική σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού σε ανοσοκαταστολή

Myfortic σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού σε ανοσοκαταστολή

βασιζόμενη σε κυκλοσπορίνη

AUC 0-12

2

AUC o-

(μg*hr/mL)

2

Έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας

έκθεση στο MPAG ήταν περίπου 8 φορές υψηλότερη σε κατάσταση ανουρίας. Η

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

σύζευξης του MPA παρέμειναν σχετικά ανεπηρέαστες από την παρεγχυματική

ηπατική νόσο. Τα αποτελέσματα της ηπατικής νόσου στη διαδικασία αυτή

κυρίαρχη τη χολική βλάβη όπως η πρωτοπαθής χολική κίρρωση μπορεί να

επιδείξει ένα διαφορετικό αποτέλεσμα.

Παιδιατρικός πληθυσμός και έφηβοι

παιδιά και εφήβους. Στον πίνακα 2 η μέση τιμή της φαρμακοκινητικής (SD) του

MPA εμφανίζεται για παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 5-16 ετών), με

μεταμόσχευση νεφρού, σε σταθερή κατάσταση σε ανοσοκαταστολή βασιζόμενη

στην κυκλοσπορίνη. Η μέση AUC του MPA σε δόση των 450 mg/m

ήταν

5.3. Προκλινικά στοιχεία ασφάλειας

Το αιμοποιητικό και λεμφικό σύστημα ήταν τα κύρια όργανα που επηρεάστηκαν

στις τοξικολογικές μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης που διεξήχθησαν με

μυκοφαινολικό νάτριο σε επίμυες και μύες. Διαπιστώθηκε ότι η απλαστική,

αναγεννητική αναιμία ήταν τοξικότητα περιοριστική της δόσης σε τρωκτικά

που εκτέθηκαν στο MPA. Η αξιολόγηση μυελογραμμάτων κατέδειξε σημαντική

μείωση των κυττάρων της ερυθράς σειράς (πολυχρωματικών ερυθροβλαστών

και νορμοβλαστών) και δοσοεξαρτώμενη διόγκωση του σπλήνα και αύξηση της

εξωμυελικής αιμοποίησης. Αυτές οι επιδράσεις παρατηρήθηκαν σε επίπεδα

κλινική έκθεση στη συνιστώμενη δόση των 1,44g/ημέρα του Myfortic σε ασθενείς

Επίδραση στο γαστρεντερικό παρατηρήθηκε στο σκύλο σε επίπεδα

συνιστώμενη δόση.

στοιχεία για την ασφάλεια τα οποία είναι περισσότερο σχετικά με τον

πληθυσμό των ασθενών (βλέπε παράγραφο 4.8).

Τρείς δοκιμές γονιδιοτοξικότητας (in vitro δοκιμασία λεμφώματος μυών,

περίπου 0.6-5 φορές της συστηματικής έκθεσης (AUC ή C

σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού στην συνιστώμενη κλινική δόση των

1,44g/ημέρα.

ομφαλοκήλης. Η συστηματική έκθεση σε αυτή τη δόση αντιπροσωπεύει