SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών OLMETEC F.C.TAB 10MG/TAB BTx28

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

Εύκολο SMS στο 13033 για μετακινήσεις Τύπου Β

SPC : OLMETEC F.C.TAB 10MG/TAB BTx28

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Olmetec 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Olmetec 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Olmetec 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg

μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 20 mg

μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 40 mg

μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Οlmetec 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: κάθε

επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 61,6 mg λακτόζη

μονοϋδρική.

Οlmetec 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: κάθε

επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 123,2 mg λακτόζη

μονοϋδρική.

Οlmetec 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: κάθε

επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 246,4 mg λακτόζη

μονοϋδρική.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Olmetec 10 και 20 mg: Λευκά, στρογγυλά, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο

δισκία

με ανάγλυφα στοιχεία C13 και C14 στη μία πλευρά, αντίστοιχα.

Olmetec 40 mg: Λευκά, ελλειψοειδή, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο

δισκία με

ανάγλυφα στοιχεία C15 στη μία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Ενήλικες

Η συνιστώμενη αρχική δόση της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης είναι 10

mg μία φορά την ημέρα. Σε ασθενείς στους οποίους η αρτηριακή πίεση δε

ρυθμίζεται επαρκώς με αυτή τη δόση, η δόση της μεδοξομιλικής

ολμεσαρτάνης μπορεί να αυξηθεί στη βέλτιστη δόση των 20 mg μία φορά

την ημέρα. Εάν απαιτείται επιπλέον μείωση της αρτηριακής πίεσης, η

δόση της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης μπορεί να αυξηθεί μέχρι το

μέγιστο των 40 mg την ημέρα ή να προστεθεί θεραπεία με

υδροχλωροθειαζίδη.

Το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης

εμφανίζεται σε σημαντικό βαθμό μέσα σε 2 εβδομάδες από την έναρξη

της θεραπείας και είναι μέγιστο εντός περίπου 8 εβδομάδων μετά την

έναρξη της θεραπείας. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, όταν

εξετάζεται η αλλαγή του δοσολογικού σχήματος για κάθε ασθενή.

Ηλικιωμένοι (65 ετών ή άνω)

Γενικά, δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ηλικιωμένους

ασθενείς (βλέπε παρακάτω για συνιστώμενη δόση σε ασθενείς με

νεφρική δυσλειτουργία). Εάν χρειάζεται προοδευτική αύξηση της δόσης

στην μέγιστη των 40 mg ημερησίως, η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να

παρακολουθείται προσεκτικά.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η μέγιστη δόση σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία

(κάθαρση κρεατινίνης 20-60 mL/min) είναι 20 mg μεδοξομιλικής

ολμεσαρτάνης μία φορά ημερησίως, λόγω της περιορισμένης εμπειρίας με

υψηλότερες δόσεις σε αυτή την ομάδα των ασθενών.

Η χρήση της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης σε ασθενείς με σοβαρή

νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 20 mL/min) δεν

συνιστάται, καθώς υπάρχει περιορισμένη μόνο εμπειρία σε αυτή την

ομάδα των ασθενών (βλέπε παραγράφους 4.4, 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της συνιστώμενης δοσολογίας σε ασθενείς

με ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική

δυσλειτουργία, συνιστάται μία αρχική δόση των 10 mg μεδοξομιλικής

ολμεσαρτάνης, άπαξ ημερησίως και η μέγιστη δόση δεν πρέπει να

υπερβαίνει τα 20 mg άπαξ ημερησίως. Συνιστάται στενή παρακολούθηση

της αρτηριακής πίεσης και της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με

ηπατική δυσλειτουργία που ήδη λαμβάνουν διουρητικά και/ή άλλους

αντιυπερτασικούς παράγοντες. Δεν υπάρχει εμπειρία με την

μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική

δυσλειτουργία, συνεπώς η χρήση της δε συνιστάται σε αυτή την ομάδα

ασθενών (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2). Η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη

δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με απόφραξη των χοληφόρων

οδών (βλέπε παράγραφο 4.3).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης

σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί.

Τα επί του παρόντος διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην

παράγραφο 4.8, 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη

δοσολογία.

Η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε

παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους, λόγω των ανησυχιών για την ασφάλεια

και την έλλειψη δεδομένων σε αυτή την ηλικιακή ομάδα.

Τρόπος χορήγησης:

Για την καλύτερη συμμόρφωση του ασθενούς, συνιστάται τα δισκία

Olmetec να λαμβάνονται περίπου την ίδια ώρα κάθε ημέρα, με ή χωρίς

φαγητό, για παράδειγμα την ώρα του πρωινού γεύματος. Το δισκίο θα

πρέπει να καταπίνεται με επαρκή ποσότητα υγρού (π.χ. ένα ποτήρι νερό).

Το δισκίο δε θα πρέπει να μασάται.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που

αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.6).

Απόφραξη των χοληφόρων οδών (βλέπε παράγραφο 5.2).

Δεν συνιστάται η συγχορήγηση Olmetec με προϊόντα που περιέχουν

αλισκιρένη, σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή σε ασθενείς με νεφρική

δυσλειτουργία (με ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) <

60 mL/min/1,73 m

) (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1).

4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μείωση του ενδαγγειακού όγκου:

Σε ασθενείς με μειωμένο ενδαγγειακό όγκο και/ή νάτριο, λόγω ισχυρής

διουρητικής θεραπείας, διαιτητικού περιορισμού του νατρίου, διάρροιας ή

εμέτου μπορεί να εμφανιστεί συμπτωματική υπόταση, ιδίως μετά τη

χορήγηση της πρώτης δόσης. Τέτοιες καταστάσεις θα πρέπει να

διορθωθούν πριν την χορήγηση της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης.

Άλλες καταστάσεις που προκαλούν διέγερση του συστήματος

ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης:

Σε ασθενείς, στους οποίους ο αγγειακός τόνος και η νεφρική λειτουργία

εξαρτώνται κυρίως από τη λειτουργία του συστήματος ρενίνης-

αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (π.χ. ασθενείς με σοβαρή συμφορητική

καρδιακή ανεπάρκεια ή υποκείμενη νεφρική νόσο, συμπεριλαμβανομένης

της στένωσης της νεφρικής αρτηρίας), η θεραπεία με άλλα φάρμακα που

επηρεάζουν αυτό το σύστημα έχει σχετιστεί με οξεία υπόταση, αζωθαιμία,

ολιγουρία ή σπανίως με οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Η πιθανότητα

παρόμοιων επιδράσεων δεν μπορεί να αποκλειστεί με χορήγηση

Ανταγωνιστών των Υποδοχέων της Αγγειοτασίνης (ΑΥΑ) ΙΙ.

Νεφραγγειακή υπέρταση:

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος σοβαρής υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας,

όταν σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή με

στένωση της αρτηρίας προς τον μοναδικό λειτουργούντα νεφρό,

χορηγούνται φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία επηρεάζουν το σύστημα

ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης.

Νεφρική δυσλειτουργία και μεταμόσχευση νεφρού:

Όταν η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη χορηγείται σε ασθενείς με επηρεασμένη

νεφρική λειτουργία, συνιστάται περιοδική παρακολούθηση του καλίου του

ορού και των επιπέδων της κρεατινίνης. Η χρήση μεδοξομιλικής

ολμεσαρτάνης δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια

(κάθαρση κρεατινίνης < 20 mL/min) (βλέπε παραγράφους 4.2, 5.2).

Δεν υπάρχει εμπειρία χορήγησης της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης

σε ασθενείς με πρόσφατη μεταμόσχευση νεφρού ή σε ασθενείς με νεφρική

ανεπάρκεια τελικού σταδίου (δηλ. κάθαρση κρεατινίνης < 12 mL/λεπτό).

Ηπατική δυσλειτουργία:

Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και γι’

αυτό η χρήση της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης δεν συνιστάται σε αυτή την

ομάδα των ασθενών (βλέπε παράγραφο 4.2 για συστάσεις δοσολογίας σε

ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία).

Υπερκαλιαιμία:

Η χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-

αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης μπορεί να προκαλέσει υπερκαλιαιμία.

- Ο κίνδυνος πρόκλησης υπερκαλιαιμίας, που μπορεί να αποβεί

θανατηφόρος, αυξάνεται σε ηλικιωμένους, σε ασθενείς με νεφρική

ανεπάρκεια και σε διαβητικούς ασθενείς, σε ασθενείς που βρίσκονται

ταυτόχρονα σε θεραπεία με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί

να αυξήσουν τα επίπεδα καλίου, και/ή σε ασθενείς με παρεμπίπτοντα

συμβάντα.

Πριν εξεταστεί η ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που

επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, θα

πρέπει να αξιολογείται η σχέση οφέλους-κινδύνου και να εξεταστούν

άλλες εναλλακτικές. (βλέπε επίσης παρακάτω, παράγραφο «Διπλός

αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης

(RAΑS)»).

Οι κύριοι παράγοντες κινδύνου που θα πρέπει να ληφθούν υπόψη για

υπερκαλιαιμία είναι:

Διαβήτης, νεφρική δυσλειτουργία, ηλικία (> 70 ετών)

- Συνδυασμός με ένα ή περισσότερα φάρμακα που επηρεάζουν το

σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και / ή συμπληρώματα

καλίου. Ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα ή θεραπευτικές κατηγορίες

φαρμάκων μπορεί να προκαλέσουν υπερκαλιαιμία: υποκατάστατα

άλατος που περιέχουν κάλιο, καλιοσυντηρητικά διουρητικά,

αναστολείς ΜΕΑ, ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ, μη

στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (περιλαμβανομένων και των

εκλεκτικών αναστολέων COX-2), ηπαρίνη, ανοσοκατασταλτικά όπως

κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους, τριμεθοπρίμη.

- Παρεμπίπτοντα συμβάντα, και συγκεκριμένα αφυδάτωση, οξεία

καρδιακή ανεπάρκεια, μεταβολική οξέωση, επιδείνωση της νεφρικής

λειτουργίας, ξαφνική επιδείνωση της νεφρικής κατάστασης (π.χ.

μολυσματικές ασθένειες), κυτταρική λύση (π.χ. οξεία ισχαιμία άκρου,

ραβδομυόλυση, εκτεταμένο τραύμα).

Συνιστάται στενή παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου σε ασθενείς

σε κίνδυνο (βλέπε παράγραφο 4.5) .

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-

αλδοστερόνης (RAΑS):

Έχει αποδειχθεί ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών

των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο

υπότασης, υπερκαλιαιμίας και έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας

(συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου,

ο διπλός αποκλεισμός του RAΑS μέσω της συνδυασμένης χρήσης

αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ή

αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1).

Αν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη,

αυτό θα πρέπει να γίνεται μόνο υπό την επίβλεψη ειδικού και o ασθενής

να υπόκειται σε συχνή και στενή παρακολούθηση της νεφρικής

λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.

Δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική

νεφροπάθεια αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων της

αγγειοτασίνης ΙΙ.

Λίθιο:

Όπως και με άλλους ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, ο

συνδυασμός λιθίου και μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης δεν συνιστάται

(βλέπε παράγραφο 4.5).

Στένωση αορτικής ή μιτροειδούς βαλβίδας, αποφρακτική

υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια:

Όπως και με άλλα αγγειοδιασταλτικά φάρμακα, απαιτείται ιδιαίτερη

προσοχή σε ασθενείς που πάσχουν από στένωση της αορτικής ή της

μιτροειδούς βαλβίδας ή από αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.

Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός:

Γενικά, ασθενείς με πρωτοπαθή αλδοστερονισμό δεν ανταποκρίνονται σε

αντιυπερτασικά φάρμακα που δρουν μέσω της αναστολής του συστήματος

ρενίνης-αγγειοτασίνης. Επομένως, σε αυτούς τους ασθενείς δεν

συνιστάται η χρήση μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης.

Εντεροπάθεια τύπου κοιλιοκάκης:

Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί σοβαρή, χρόνια διάρροια με

σημαντική απώλεια βάρους σε ασθενείς που λαμβάνουν ολμεσαρτάνη,

λίγους μήνες έως χρόνια μετά την έναρξη του φαρμάκου, που πιθανόν

προκλήθηκε από μια τοπική καθυστερημένη αντίδραση υπερευαισθησίας.

Ατροφία των λαχνών έχει συχνά φανεί σε βιοψίες εντέρου ασθενών. Εάν

ένας ασθενής εμφανίσει αυτά τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της

θεραπείας με ολμεσαρτάνη, αποκλείστε άλλες αιτιολογίες. Εξετάστε τη

διακοπή της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης σε περιπτώσεις όπου δεν

εντοπίζεται καμία άλλη αιτιολογία. Σε περιπτώσεις που τα συμπτώματα

αποδράμουν και επιβεβαιώνεται με βιοψία, εντεροπάθεια τύπου

κοιλιοκάκης, δεν πρέπει να γίνει επανέναρξη της θεραπείας με

μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη.

Φυλετικές διαφορές:

Όπως και με άλλους ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ, η αντιυπερτασική

δράση της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης είναι κάπως μικρότερη στους

ασθενείς της μαύρης φυλής από ότι σε ασθενείς που δεν ανήκουν στη

μαύρη φυλή, πιθανόν λόγω της συχνότερης παρουσίας χαμηλών επιπέδων

ρενίνης στον υπερτασικό πληθυσμό της μαύρης φυλής.

Εγκυμοσύνη:

Δεν πρέπει να ξεκινάει η θεραπεία με ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ

κατά τη διάρκεια της κύησης. Εκτός εάν συνεχιζόμενη θεραπεία με

ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ θεωρείται απαραίτητη, οι ασθενείς

που προγραμματίζουν κύηση θα πρέπει να αλλάξουν σε εναλλακτικές

αντιυπερτασικές θεραπείες, οι οποίες έχουν εξακριβωμένο προφίλ

ασφαλούς χρήσης κατά τη διάρκεια της κύησης.

Όταν διαγνωσθεί κύηση, η θεραπεία με ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης

ΙΙ θα πρέπει να σταματήσει αμέσως, και, αν είναι κατάλληλο, να

ξεκινήσει μία εναλλακτική θεραπεία (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.6).

Άλλα:

Όπως με κάθε αντιυπερτασικό παράγοντα, η υπερβολική μείωση της

αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιακή νόσο ή ισχαιμική

αγγειακή εγκεφαλική νόσο μπορεί να προκαλέσει έμφραγμα του

μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια

κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στην γαλακτόζη, με έλλειψη

λακτάσης Lapp ή με δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν θα

πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες

μορφές αλληλεπίδρασης

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνο σε ενήλικες.

Επιδράσεις άλλων φαρμάκων στην μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη

Άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα:

Το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης μπορεί

να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων.

Αναστολείς ΜΕΑ, αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ ή

αλισκιρένη:

Δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του

συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της

συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων της

αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα

εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως υπόταση, υπερκαλιαιμία και

μειωμένη νεφρική λειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής

ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνο παράγοντα επίδρασης

RAAS (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).

Συμπληρώματα καλίου και καλιοσυντηρητικά διουρητικά

Με βάση την εμπειρία από τη χρήση άλλων φαρμάκων τα οποία

επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης, η ταυτόχρονη χρήση

καλιοσυντηρητικών διουρητικών, συμπληρωμάτων καλίου,

υποκατάστατων αλάτων που περιέχουν κάλιο ή άλλων φαρμάκων που

μπορεί να αυξάνουν τα επίπεδα καλίου του ορού (π.χ. ηπαρίνη) μπορεί να

οδηγήσει σε αύξηση του καλίου του ορού (βλέπε παράγραφο 4.4).

Επομένως η ταυτόχρονη χορήγηση δεν συνιστάται.

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ):

Τα ΜΣΑΦ (συμπεριλαμβανομένων του ακετυλοσαλικυλικού οξέος σε

δοσολογία > 3 g/ημέρα και επίσης των αναστολέων COX-2) και οι

ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ μπορεί να δράσουν

συνεργικά μειώνοντας τη σπειραματική διήθηση. Ο κίνδυνος από την

ταυτόχρονη χορήγηση ΜΣΑΦ και ανταγωνιστών της αγγειοτασίνης ΙΙ είναι

η εμφάνιση οξείας νεφρικής ανεπάρκειας. Συνιστάται παρακολούθηση της

νεφρικής λειτουργίας στην αρχή της θεραπείας καθώς επίσης και τακτική

ενυδάτωση του ασθενή.

Επιπλέον ταυτόχρονη χορήγηση μπορεί να μειώσει το αντιυπερτασικό

αποτέλεσμα των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ

προκαλώντας μερική απώλεια της αποτελεσματικότητας.

Ρητίνη δέσμευσης χολικών οξέων κολεσεβελάμη:

Η ταυτόχρονη χορήγηση της ρητίνης δέσμευσης χολικών οξέων

κολεσεβελάμη υδροχλωρική και της ολμεσαρτάνης μειώνει τη συστηματική

έκθεση και τη μέγιστη συγκέντρωση της ολμεσαρτάνης στο πλάσμα και

μειώνει τον χρόνο ημίσειας ζωής της (t

1/2

). Η χορήγηση της μεδοξομιλικής

ολμεσαρτάνης τουλάχιστον 4 ώρες πριν από την υδροχλωρική

κολεσεβελάμη μείωσε το αποτέλεσμα της φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης.

Θα πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης

τουλάχιστον 4 ώρες πριν τη δόση της υδροχλωρικής κολεσεβελάμης (βλέπε

παράγραφο 5.2).

Άλλες ουσίες:

Μετά από θεραπεία με αντιόξινα (υδροξείδιο αργιλίου μαγνησίου)

παρατηρήθηκε μέτρια μείωση της βιοδιαθεσιμότητας της ολμεσαρτάνης.

Συγχορήγηση βαρφαρίνης και διγοξίνης δεν είχε επίδραση στην

φαρμακοκινητική της ολμεσαρτάνης.

Επιδράσεις της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης σε άλλα φάρμακα

Λίθιο

Έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες αυξήσεις των συγκεντρώσεων του

λιθίου στον ορό και της τοξικότητας κατά την ταυτόχρονη χορήγηση

λιθίου με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης

(ΜΕΑ) και ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ.

Επομένως, δεν συνιστάται ο συνδυασμός μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης

και λιθίου (βλέπε παράγραφο 4.4). Εάν η χρήση του συνδυασμού κρίνεται

απαραίτητη, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων του

λιθίου στον ορό.

Άλλες ουσίες:

Ουσίες, οι οποίες έχουν μελετηθεί σε ειδικές κλινικές μελέτες σε υγιείς

εθελοντές περιλαμβάνουν βαρφαρίνη, διγοξίνη ένα αντιόξινο (υδροξείδιο

αργιλίου μαγνησίου), υδροχλωροθειαζίδη και πραβαστατίνη.

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις και η

μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη συγκεκριμένα δεν είχε σημαντική επίδραση

στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική της βαρφαρίνης ή στη

φαρμακοκινητική της διγοξίνης.

H ολμεσαρτάνη δεν είχε κλινικά σημαντική ανασταλτική επίδραση

vitro

στα ένζυμα του ανθρώπινου P450-κυτοχρώματος 1A1/2, 2A6, 2C8/9,

2C19, 2D6, 2E1 και 3Α4 και είχε ελάχιστη ή καθόλου επαγωγική

επίδραση στη δραστικότητα του P450 κυτοχρώματος των επίμυων.

Επομένως, δεν έχουν διεξαχθεί

in vivo

μελέτες αλληλεπίδρασης με

γνωστούς αναστολείς και επαγωγείς του ενζύμου P450 κυτοχρώματος

και δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της

ολμεσαρτάνης και φαρμάκων που μεταβολίζονται από τα ανωτέρω

αναφερόμενα ένζυμα του κυτοχρώματος P450.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη

Η χρήση των ανταγωνιστών της αγγειοτασίνης ΙΙ δεν συνιστάται κατά

τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.4). Η

χρήση των ανταγωνιστών της αγγειοτασίνης ΙΙ αντενδείκνυται κατά τη

διάρκεια του 2

ου

και 3

ου

τριμήνου της κύησης (βλέπε παραγράφους 4.3

και 4.4).

Επιδημιολογικά δεδομένα όσον αφορά τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά

από έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου

της κύησης δεν είναι συμπερασματικά, εντούτοις μία μικρή αύξηση του

κινδύνου δεν μπορεί να αποκλεισθεί.

Ενώ δεν υπάρχουν ελεγχόμενα

επιδημιολογικά δεδομένα όσον αφορά τον κίνδυνο με τους ανταγωνιστές

της αγγειοτασίνης ΙΙ, παρόμοιοι κίνδυνοι μπορεί να υπάρχουν για αυτή

την κατηγορία φαρμάκων

. Εκτός εάν συνεχιζόμενη θεραπεία με

αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης θεωρείται απαραίτητη, οι

ασθενείς που προγραμματίζουν κύηση πρέπει να αλλάξουν σε

εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες, οι οποίες έχουν εξακριβωμένο

προφίλ ασφαλούς χρήσης κατά τη διάρκεια της κύησης. Όταν

διαγνωσθεί κύηση, η θεραπεία με ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ θα

πρέπει να σταματήσει αμέσως, και, αν είναι απαραίτητο, να αρχίσει

εναλλακτική θεραπεία.

Η έκθεση στη θεραπεία με ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ κατά τη

διάρκεια του δευτέρου και του τρίτου τριμήνου είναι γνωστό ότι

προκαλεί ανθρώπινη εμβρυοτοξικότητα (μειωμένη νεφρική λειτουργία,

ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση κρανιακής οστεοποίησης) και την νεογνική

τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία). (βλέπε

επίσης 5.3 «Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας»). Σε περίπτωση που έχει

προκύψει έκθεση σε ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης II από το δεύτερο

τρίμηνο της κύησης, πρέπει να ελεγχθεί υπερηχογραφικά η νεφρική

λειτουργία και το κρανίο .

Τα βρέφη των οποίων η μητέρα τους λάμβανε ανταγωνιστές της

αγγειοτασίνης ΙΙ πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλέπε

επίσης παραγράφους 4.3 και 4.4).

Θηλασμός

Η ολμεσαρτάνη αποβάλλεται στο γάλα των επίμυων που θηλάζουν, αλλά

δεν είναι γνωστό εάν αποβάλλεται στο ανθρώπινο γάλα. Επειδή δεν

υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες όσον αφορά τη χρήση του Olmetec

κατά τη διάρκεια του θηλασμού, το Olmetec δεν συνιστάται, και

προτείνονται εναλλακτικές θεραπείες με καλύτερα εξακριβωμένο προφίλ

ασφαλούς χρήσης κατά τη διάρκεια του θηλασμού, ιδιαίτερα κατά το

θηλασμό ενός νεογέννητου ή πρόωρου βρέφους.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού

μηχανημάτων

Το Olmetec έχει ελάσσονα ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης

και χειρισμού μηχανημάτων. Ζάλη ή κόπωση μπορεί να εμφανιστούν

περιστασιακά σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιυπερτασική θεραπεία, που

μπορεί να επηρεάσουν την ικανότητα αντίδρασης.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της

θεραπείας με Olmetec είναι κεφαλαλγία (7,7%), συμπτώματα παρόμοια

με εκείνα της γρίπης (4,0%) και ζάλη (3,7%).

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες μονοθεραπείας, η μόνη

ανεπιθύμητη ενέργεια η οποία σχετιζόταν αναμφίβολα με την θεραπεία,

ήταν ζάλη (συχνότητα εμφάνισης 2,5% με την μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη

και 0,9% με το εικονικό φάρμακο).

Η συχνότητα εμφάνισης υπερτριγλυκεριδαιμίας (2,0% έναντι 1,1%) και

αύξησης της κρεατινοφωσφοκινάσης (1,3% έναντι 0,7%) ήταν λίγο

μεγαλύτερη με την μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη συγκρινόμενη με το

εικονικό φάρμακο .

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα:

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χρήση του Olmetec σε κλινικές

δοκιμές, μετεγκριτικές μελέτες ασφάλειας και αυθόρμητες αναφορές

συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα.

Οι παρακάτω ορολογίες έχουν χρησιμοποιηθεί για την κατηγοριοποίηση

των συχνοτήτων εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών: πολύ συχνές

(≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100),

σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000).

Οργανικό Σύστημα κατά

MedDRA

Ανεπιθύμητες ενέργειες Συχνότητα

Διαταραχές του αιμοποιητικού

και του λεμφικού συστήματος

Θρομβοπενία Όχι συχνή

Διαταραχές του

ανοσοποιητικού συστήματος

Αναφυλακτική αντίδραση Όχι συχνή

Διαταραχές του μεταβολισμού

και της θρέψης

Υπερτριγλυκεριδαιμία Συχνή

Υπερουριχαιμία Συχνή

Υπερκαλιαιμία Σπάνια

Διαταραχές του νευρικού

συστήματος

Ζάλη Συχνή

Κεφαλαλγία Συχνή

Διαταραχές του ωτός και του

λαβυρίνθου

Ίλιγγος Όχι συχνή

Καρδιακές διαταραχές Στηθάγχη Όχι συχνή

Αγγειακές διαταραχές Υπόταση Σπάνια

Διαταραχές του αναπνευστικού Βρογχίτιδα Συχνή

συστήματος, του θώρακα και

του μεσοθωρακίου

Φαρυγγίτιδα Συχνή

Βήχας Συχνή

Ρινίτιδα Συχνή

Διαταραχές του

γαστρεντερικού συστήματος

Γαστρεντερίτιδα Συχνή

Διάρροια Συχνή

Κοιλιακό άλγος Συχνή

Ναυτία Συχνή

Δυσπεψία Συχνή

Έμετος Όχι συχνή

Εντεροπάθεια τύπου

κοιλιοκάκης (βλέπε

παράγραφο 4.4)

Πολύ σπάνια

Διαταραχές του δέρματος και

του υποδόριου ιστού

Εξάνθημα Όχι συχνή

Αλλεργική δερματίτιδα Όχι συχνή

Κνίδωση Όχι συχνή

Εξάνθημα Όχι συχνή

Κνησμός Όχι συχνή

Αγγειοοίδημα Σπάνια

Διαταραχές του μυοσκελετικού

συστήματος και του

συνδετικού ιστού

Αρθρίτιδα Συχνή

Οσφυαλγία Συχνή

Σκελετικός πόνος Συχνή

Μυαλγία Όχι συχνή

Μυϊκός σπασμός Σπάνια

Διαταραχές των νεφρών και

των ουροφόρων οδών

Αιματουρία Συχνή

Ουρολοίμωξη Συχνή

Οξεία νεφρική ανεπάρκεια Σπάνια

Νεφρική ανεπάρκεια Σπάνια

Γενικές διαταραχές και

καταστάσεις της οδού

χορήγησης

Άλγος Συχνή

Θωρακικό άλγος Συχνή

Περιφερικό οίδημα Συχνή

Συμπτώματα παρόμοια με

εκείνα της γρίπης

Συχνή

Κόπωση Συχνή

Οίδημα προσώπου Όχι συχνή

Εξασθένιση Όχι συχνή

Αίσθημα κακουχίας Όχι συχνή

Λήθαργος Σπάνια

Παρακλινικές εξετάσεις Ηπατικά ένζυμα αυξημένα Συχνή

Ουρία αίματος αυξημένη Συχνή

Κρεατινοφωσφοκινάση

αίματος αυξημένη

Συχνή

Κρεατινίνη αίματος

αυξημένη

Σπάνια

Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης σε χρονική

συσχέτιση με την πρόσληψη των αποκλειστών των υποδοχέων της

αγγειοτασίνης ΙΙ.

Πρόσθετες πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης μελετήθηκε σε 361 παιδιά

και εφήβους, ηλικίας 1-17 ετών, κατά τη διάρκεια 2 κλινικών μελετών.

Ενώ η φύση και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών είναι

παρόμοια με εκείνη των ενηλίκων, η συχνότητα των παρακάτω είναι

υψηλότερη στα παιδιά:

- Η επίσταξη είναι μια συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια σε παιδιά (δηλ., ≥

1/100 έως <1/10), η οποία δεν έχει αναφερθεί στους ενήλικες.

- Κατά τη διάρκεια των 3 εβδομάδων διπλά τυφλής μελέτης, η συχνότητα

εμφάνισης ζάλης και κεφαλαλγίας σχετιζόμενων με τη θεραπεία σχεδόν

διπλασιάστηκαν σε παιδιά ηλικίας 6-17 ετών στην ομάδα της υψηλής

δόσης μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης.

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας για την μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη σε

παιδιατρικούς ασθενείς δεν διαφέρει σημαντικά από το προφίλ

ασφάλειας σε ενήλικες.

Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω)

Στους ηλικιωμένους ασθενείς η συχνότητα εμφάνισης υπότασης

αυξάνεται ελαφρώς από σπάνια σε όχι συχνή.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη

χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι

σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-

κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους

επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες

ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω:

Ελλάδα

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων

Μεσογείων 284

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα

Τηλ: + 30 21 32040380/337

Φαξ: + 30 21 06549585

Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με την υπερδοσολογία

στους ανθρώπους. Το πιθανότερο αποτέλεσμα της υπερδοσολογίας είναι

η υπόταση. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να

παρακολουθείται προσεκτικά και να εφαρμόζεται συμπτωματική και

υποστηρικτική θεραπεία.

Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την δυνατότητα αποβολής της

ολμεσαρτάνης μέσω αιμοδιύλισης

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ,

κωδικός ATC: C09C A 08.

Μηχανισμός δράσης/ Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη είναι ένας ισχυρός, δρων από του

στόματος, εκλεκτικός, ανταγωνιστής του υποδοχέα (τύπου AT

) της

αγγειοτασίνης ΙΙ. Αναμένεται να αποκλείει όλες τις δράσεις της

αγγειοτασίνης ΙΙ, μέσω του υποδοχέα AT

, ανεξάρτητα από την πηγή ή

την οδό της σύνθεσης της αγγειοτασίνης ΙΙ. Ο εκλεκτικός ανταγωνισμός

των υποδοχέων (AT

) της αγγειοτασίνης ΙΙ έχει ως αποτέλεσμα την

αύξηση των επιπέδων της ρενίνης και της συγκέντρωσης της

αγγειοτασίνης Ι και ΙΙ στο πλάσμα και κάποια ελάττωση των

συγκεντρώσεων της αλδοστερόνης στο πλάσμα.

Η αγγειοτασίνη ΙΙ είναι η πρωτογενής αγγειοδραστική ορμόνη του

συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και παίζει σημαντικό

ρόλο στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης μέσω του τύπου 1 (ΑΤ

)

υποδοχέα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Στην υπέρταση, η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη προκαλεί δοσοεξαρτώμενη,

μακράς διάρκειας μείωση της αρτηριακής πίεσης. Δεν υπάρχουν

ενδείξεις υπότασης με την πρώτη δόση, ταχυφυλαξίας κατά τη

μακρόχρονη θεραπεία ή φαινομένου υποτροπής της υπέρτασης μετά από

τη διακοπή της θεραπείας.

Η χορήγηση μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης μία φορά την ημέρα παρέχει

αποτελεσματική και ομαλή ελάττωση της αρτηριακής πίεσης, για όλο το

24ωρο. Η χορήγηση μίας άπαξ δόσης ημερησίως επιφέρει την ίδια

ελάττωση της αρτηριακής πίεσης όπως και η χορήγηση της ίδιας

συνολικής ημερήσιας δοσολογίας διηρημένης σε δύο δόσεις.

Με συνεχή θεραπεία, οι μέγιστες μειώσεις της αρτηριακής πίεσης

επιτυγχάνονται μετά από 8 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας,

παρόλο που ένα σημαντικό ποσοστό της μείωσης της πίεσης του αίματος

παρατηρείται ήδη μετά από 2 βδομάδες θεραπείας. Όταν χρησιμοποιείται

μαζί με υδροχλωροθειαζίδη, επιτυγχάνεται επιπρόσθετη ελάττωση της

αρτηριακής πίεσης και η συγχορήγηση είναι καλά ανεκτή.

Η επίδραση της ολμεσαρτάνης στη θνησιμότητα και στη νοσηρότητα δεν

είναι ακόμη γνωστή.

Η μελέτη «

Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria

Prevention»

(ROADMAP) σε 4.447 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου

2, με νορμολευκωματινουρία και τουλάχιστον έναν επιπλέον παράγοντα

καρδιαγγειακού κινδύνου, διερεύνησε κατά πόσο η θεραπεία με

ολμεσαρτάνη θα μπορούσε να καθυστερήσει την έναρξη της

μικρολευκωματινουρίας. Κατά την περίοδο παρακολούθησης, μέσης

διάρκειας 3,2 ετών, οι ασθενείς έλαβαν είτε ολμεσαρτάνη ή εικονικό

φάρμακο επιπρόσθετα των άλλων αντιυπερτασικών παραγόντων, εκτός

από αναστολείς ΜΕΑ ή ΑΥΑ.

Για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, η μελέτη έδειξε μια σημαντική

μείωση του κινδύνου στο χρόνο έναρξης μικρολευκωματινουρίας, υπέρ

της ολμεσαρτάνης. Μετά από προσαρμογή για τις διαφορές στην

Αρτηριακή Πίεση η μείωση του κινδύνου δεν ήταν πλέον στατιστικά

σημαντική. 8,2% (178 από 2.160) των ασθενών στην ομάδα της

ολμεσαρτάνης και 9,8% (210 από 2.139) στην ομάδα του εικονικού

φαρμάκου ανέπτυξαν μικρολευκωματινουρία.

Για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, εμφανίστηκαν καρδιαγγειακά

συμβάματα σε 96 ασθενείς (4,3%) με ολμεσαρτάνη και σε 94 ασθενείς

(4,2%) με εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση της καρδιαγγειακής θνητότητας

ήταν υψηλότερη με ολμεσαρτάνηn συγκριτικά με την θεραπεία με

εικονικό φάρμακο (15 ασθενείς (0,7%) έναντι 3 ασθενών (0,1%)), παρά

τα παρόμοια ποσοστά για μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

(14 ασθενείς (0,6%) έναντι 8 ασθενών (0,4%)), μη θανατηφόρο έμφραγμα

του μυοκαρδίου (17 ασθενείς (0,8%) έναντι 26 ασθενών (1,2%)) και μη

καρδιαγγειακή θνητότητα (11 ασθενείς (0,5%) έναντι 12 ασθενών

(0,5%)). Η συνολική θνητότητα με ολμεσαρτάνη ήταν αριθμητικά

αυξημένη (26 ασθενείς (1,2%) έναντι 15 ασθενών (0,7%)), η οποία

οφειλόταν κυρίως σε έναν υψηλότερο αριθμό θανατηφόρων

καρδιαγγειακών συμβαμάτων.

Η μελέτη «

Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in

Diabetic Nephropathy Trial»

(ORIENT) ερεύνησε τις επιπτώσεις της

ολμεσαρτάνης σε νεφρικά και καρδιαγγειακά συμβάματα σε 577

τυχαιοποιημένους Ιάπωνες και Κινέζους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με

έκδηλη νεφροπάθεια. Κατά την περίοδο παρακολούθησης, μέσης

διάρκειας 3,1 ετών, οι ασθενείς έλαβαν είτε ολμεσαρτάνη ή εικονικό

φάρμακο επιπρόσθετα των άλλων αντιυπερτασικών παραγόντων,

συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων ΜΕΑ.

Το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο (χρόνος μέχρι την πρώτη

εμφάνιση διπλασιασμού της κρεατινίνης ορού, νεφρικής νόσου τελικού

σταδίου, θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας) εμφανίστηκε σε 116

ασθενείς στην ομάδα της ολμεσαρτάνης (41,1%) και σε 129 ασθενείς

στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (45,4%) (HR 0,97 (95% CI 0,75 έως

1,24), p = 0,791). Το δευτερεύον σύνθετο καρδιαγγειακό τελικό σημείο

εμφανίστηκε σε 40 ασθενείς υπό αγωγή με ολμεσαρτάνη (14,2%) και σε

53 ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο (18,7%). Αυτό το σύνθετο

καρδιαγγειακό τελικό σημείο περιελάμβανε καρδιαγγειακό θάνατο σε 10

ασθενείς (3,5%) που λάμβαναν ολμεσαρτάνη έναντι 3 (1,1%) που

λάμβαναν εικονικό φάρμακο, με συνολική θνητότητα 19 (6,7%) έναντι 20

(7,0%), μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο 8 (2,8%) έναντι

11 (3,9%) και μη-θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου 3 (1,1%) έναντι

7 (2,5%), αντίστοιχα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η αντιυπερτασική δράση του Olmetec στον παιδιατρικό πληθυσμό

αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με

εικονικό φάρμακο μελέτη σε 302 υπερτασικούς ασθενείς, ηλικίας 6 έως

17 ετών. Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελείτο από μια ομάδα 112

ασθενών της μαύρης φυλής και μιας μικτής φυλετικής ομάδας 190

ασθενών, συμπεριλαμβανομένων και 38 ασθενών της μαύρης φυλής. Η

αιτιολογία της υπέρτασης ήταν κυρίως ιδιοπαθής υπέρταση (87% της

ομάδας της μαύρης φυλής και 67% της μικτής ομάδας). Οι ασθενείς που

ζύγιζαν 20 έως <35 kg τυχαιοποιήθηκαν σε 2,5 mg (χαμηλή δόση) ή 20

mg (υψηλή δόση) Olmetec άπαξ ημερησίως και οι ασθενείς που ζύγιζαν

≥35 kg τυχαιοποιήθηκαν σε 5 mg (χαμηλή δόση) ή 40 mg (υψηλή δόση )

Olmetec άπαξ ημερησίως. Το Olmetec μείωσε σημαντικά τόσο τη

συστολική όσο και τη διαστολική αρτηριακή πίεση με έναν

προσαρμοσμένο στο σωματικό βάρος, δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Το

Olmetec, τόσο σε χαμηλές όσο και υψηλές δόσεις μείωσε σημαντικά τη

συστολική αρτηριακή πίεση κατά 6,6 και 11,9 mmHg σε σχέση με την

πίεση κατά την εισαγωγή στη μελέτη, αντίστοιχα. Αυτή η επίδραση

παρατηρήθηκε επίσης κατά τη διάρκεια των δύο εβδομάδων

τυχαιοποιημένης φάσης απόσυρσης, σύμφωνα με την οποία τόσο η μέση

συστολική όσο και η μέση διαστολική αρτηριακή πίεση έδειξαν μια

στατιστικά σημαντική ανάκαμψη στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου σε

σύγκριση με την ομάδα του Olmetec. Η θεραπεία ήταν αποτελεσματική

και στις δύο ομάδες παιδιατρικών ασθενών με πρωτοπαθή και

δευτεροπαθή υπέρταση. Όπως παρατηρήθηκε σε ενήλικες πληθυσμούς, οι

μειώσεις της αρτηριακής πίεσης ήταν μικρότερες σε ασθενείς της μαύρης

φυλής

Στην ίδια μελέτη, 59 ασθενείς ηλικίας 1 έως 5 ετών που ζύγιζαν ≥5 kg

έλαβαν 0,3 mg/kg Olmetec άπαξ ημερησίως για τρεις εβδομάδες σε μια

ανοικτή φάση και στη συνέχεια τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη Olmetec ή

εικονικού φαρμάκου σε μια διπλά-τυφλή φάση. Στο τέλος της δεύτερης

εβδομάδας της απόσυρσης, η μέση συστολική/διαστολική αρτηριακή

πίεση στο χαμηλότερο σημείο ήταν 3/3 mmHg χαμηλότερη στην ομάδα

που τυχαιοποιήθηκε στο Olmetec. Αυτή η διαφορά στην αρτηριακή πίεση

δεν ήταν στατιστικά σημαντική (95% CI -2 έως 7/-1 έως 7).

Άλλες πληροφορίες:

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες κλινικές μελέτες

(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with

Ramipril Global Endpoint Trial) και VA NEPHRON-D (The Veterans

A€airs Nephropathy in Diabetes)) εξέτασαν τη χρήση του συνδυασμού

ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτασίνης II.

Η ONTARGET ήταν μια μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό

καρδιαγγειακής ή αγγειακής εγκεφαλικής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη

τύπου 2 που συνοδευόταν από διεγνωσμένη βλάβη τελικών οργάνων.

Η VA NEPHRON-D ήταν μια μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη

τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.

Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντικά ευεργετική επίδραση στη

νεφρική και/ή καρδιαγγειακή έκβαση και θνητότητα, ενώ παρατηρήθηκε

αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή

υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένου των παρόμοιων

φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων τους, αυτά τα αποτελέσματα είναι

σχετικά και με άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές υποδοχέων της

αγγειοτασίνης ΙΙ.

Ως εκ τούτου, οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της

αγγειοτασίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε

ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular

and Renal Disease Endpoints) ήταν μια μελέτη, η οποία σχεδιάστηκε για

να εξετάσει το όφελος προσθήκης αλισκιρένης σε μια καθιερωμένη

θεραπεία ενός αναστολέα ΜΕΑ ή αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτασίνης

ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο,

καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη τερματίστηκε νωρίς λόγω

του αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός

θάνατος και το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο

αριθμητικά ποιο συχνά στην ομάδα της αλισκιρένης σε σύγκριση με την

ομάδα του εικονικού φαρμάκου και ανεπιθύμητες ενέργειες και σοβαρές

ανεπιθύμητες ενέργειες ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και

νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν πιο συχνά στην ομάδα της

αλισκιρένης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση και κατανομή

Η ολμεσαρτάνη μεδοξομιλική είναι προφάρμακο. Μετατρέπεται ταχέως

στον φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη, ολμεσαρτάνη, από εστεράσες

του βλεννογόνου του εντέρου και του αίματος της πυλαίας κατά την

απορρόφησή της από το γαστρεντερικό σωλήνα.

Καμία ποσότητα αυτούσιας μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης ή ανέπαφης

πλευρικής αλύσου μεδοξομίλης δεν έχει ανιχνευθεί στο πλάσμα ή στα

απεκκρίματα. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ολμεσαρτάνη

χορηγούμενης στη φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου ήταν 25,6%.

Η μέση μέγιστη συγκέντρωση (C

max

) της ολμεσαρτάνης στο πλάσμα

επιτυγχάνεται σε 2 ώρες μετά τη λήψη από το στόμα της μεδοξομιλική

ολμεσαρτάνης και οι συγκεντρώσεις της ολμεσαρτάνης στο πλάσμα

αυξάνονται σχεδόν γραμμικά σε σχέση με άπαξ από του στόματος

αυξανόμενες δόσεις μέχρι περίπου 80 mg.

Η τροφή έχει ελάχιστη επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της ολμεσαρτάνης

και ως εκ τούτου η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη μπορεί να χορηγείται με ή

χωρίς τροφή.

Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές διαφορές στην

φαρμακοκινητική της ολμεσαρτάνη που να σχετίζονται με το φύλο.

Η ολμεσαρτάνη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό από τις πρωτεΐνες του

πλάσματος (99,7%), αλλά η δυνατότητα για κλινικά σημαντικές

αντιδράσεις εκτόπισης της δέσμευσης πρωτεϊνών, μεταξύ της

ολμεσαρτάνης και άλλων με έντονο βαθμό δέσμευσης συγχορηγούμενων

φαρμάκων είναι χαμηλή (όπως επιβεβαιώνεται κλινικά από την έλλειψη

κλινικά σημαντικής αλληλεπίδρασης μεταξύ της μεδοξομιλικής

ολμεσαρτάνης και της βαρφαρίνης). Η δέσμευση της ολμεσαρτάνης με τα

αιμοσφαίρια είναι ασήμαντη. Ο μέσος όγκος κατανομής μετά από

ενδοφλέβια χορήγηση είναι χαμηλός (16 – 29 L).

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Η ολική κάθαρση πλάσματος ήταν τυπικά 1,3L/h (CV 19%) και ήταν

σχετικά αργή συγκρινόμενη με την ηπατική ροή του αίματος (περίπου

90L/h).

Μετά από άπαξ από του στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένης με

μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη, το 10 - 16% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας

αποβλήθηκε στα ούρα (το μεγαλύτερο μέρος της σε 24 ώρες μετά τη

χορήγηση της δόσης) και το υπόλοιπο της ανακτηθείσας ραδιενέργειας

αποβλήθηκε στα κόπρανα. Με βάση τη συστηματική διαθεσιμότητα του

25,6%, μπορεί να υπολογιστεί ότι η ολμεσαρτάνη που απορροφάται

αποβάλλεται τόσο μέσω των νεφρών (περίπου 40%), όσο και μέσω της

ηπατοχολικής οδού (περίπου 60%). Όλη η ανακτηθείσα ραδιενέργεια

ανιχνεύθηκε ως ολμεσαρτάνη. Δεν ανιχνεύθηκε άλλος σημαντικός

μεταβολίτης. Η εντερο-ηπατική ανακύκλωση της ολμεσαρτάνης είναι

ελάχιστη. Καθώς το μεγαλύτερο ποσοστό της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης

απεκκρίνεται μέσω της χολής, δεν ενδείκνυται η χορήγηση σε ασθενείς με

απόφραξη των χοληφόρων οδών (βλέπε παράγραφο 4.3).

Ο τελικός χρόνος ημιζωής της ολμεσαρτάνης ποικίλλει μεταξύ 10 και 15

ωρών μετά από επαναλαμβανόμενες από του στόματος δόσεις.

Σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά τις πρώτες δόσεις και

δεν παρατηρήθηκε καμία επιπλέον συσσώρευση μετά από

επαναλαμβανόμενη χορήγηση επί 14 ημέρες. Η νεφρική κάθαρση ήταν

περίπου 0,5 – 0,7 L/ώρα και ήταν ανεξάρτητη από τη δόση.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της ολμεσαρτάνης μελετήθηκε σε υπερτασικούς

παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως 16 ετών. Η κάθαρση της

ολμεσαρτάνης σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοια με αυτή των

ενηλίκων ασθενών όταν ρυθμιστεί βάση του σωματικού βάρους.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες για την φαρμακοκινητική σε

παιδιατρικά άτομα με νεφρική δυσλειτουργία.

Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών ή άνω):

Στους υπερτασικούς ασθενείς, η ΑUC στην σταθεροποιημένη κατάσταση

αυξήθηκε κατά περίπου 35% στους ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας 65 –

75 ετών) και κατά

περίπου 44% στους πολύ ηλικιωμένους (ηλικίας  75

ετών) συγκριτικά με την ομάδα νεωτέρων ασθενών.

Αυτό μπορεί να

σχετίζεται εν μέρει με την μέση μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε αυτή

την ομάδα ασθενών.

Νεφρική δυσλειτουργία:

Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, η AUC στη σταθεροποιημένη

κατάσταση αυξήθηκε κατά 62%, 82% και 179% σε ασθενείς με ήπια,

μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με

υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4).

Ηπατική δυσλειτουργία:

Μετά από άπαξ χορήγηση ολμεσαρτάνης από το στόμα, οι τιμές της AUC

ήταν 6% και 65% υψηλότερες σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική

δυσλειτουργία, από ότι στα αντίστοιχα υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου.

Το αδέσμευτο κλάσμα της ολμεσαρτάνης 2 ώρες μετά από τη δόση σε

υγιή άτομα, και σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία

ήταν 0,26%, 0,34% και 0,41%, αντίστοιχα. Μετά από

επαναλαμβανόμενες δόσεις σε ασθενείς με μέτρια ηπατική

δυσλειτουργία, η μέση AUC της ολμεσαρτάνης ήταν πάλι περίπου 65%

υψηλότερη από ό,τι στα αντίστοιχα υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου. Οι

μέσες τιμές C

max

της

ολμεσαρτάνης ήταν παρόμοιες σε ασθενείς με

ηπατική δυσλειτουργία και σε υγιή άτομα. Η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη

δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

(βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4)

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

Ρητίνη δέσμευσης χολικών οξέων κολεσεβελάμη:

Η ταυτόχρονη χορήγηση 40 mg μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη και 3.750 mg

υδροχλωρικής κολεσεβελάμης σε υγιή άτομα, οδήγησε σε μείωση της C

max

και της AUC της ολμεσαρτάνης κατά 28% και 39%, αντίστοιχα.

Παρατηρήθηκαν μικρότερες επιπτώσεις, μείωση στη C

max

και AUC 4% και

15%, αντίστοιχα, όταν χορηγήθηκε μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη 4 ώρες

πριν την υδροχλωρική κολεσεβελάμη. Η ημιπερίοδος αποβολής της

ολμεσαρτάνης μειώθηκε κατά 50 - 52%, ανεξάρτητα από το αν

χορηγούταν ταυτόχρονα ή 4 ώρες πριν την υδροχλωρική κολεσεβελάμη

(βλέπε παράγραφο 4.5).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες χρόνιας τοξικότητας σε επίμυες και σκύλους, η μεδοξομιλική

ολμεσαρτάνη παρουσίασε παρόμοια αποτελέσματα με άλλους

ανταγωνιστές των AT

υποδοχέων και με αναστολείς ΜΕΑ: αυξημένη

ουρία αίματος (BUN) και κρεατινίνη (μέσω λειτουργικών μεταβολών

στους νεφρούς που προκαλούνται από τον αποκλεισμό των AT

υποδοχέων), μείωση του βάρους της καρδιάς, μια μείωση των

παραμέτρων των ερυθροκυττάρων (ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη,

αιματοκρίτης), ιστολογικές ενδείξεις νεφρικής βλάβης (αναπλαστικές

βλάβες του νεφρικού επιθηλίου, πάχυνση της βασικής μεμβράνης,

διάταση των σωληναρίων). Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες

προκαλούμενες από τη φαρμακολογική δράση της μεδοξομιλικής

ολμεσαρτάνης έχουν επίσης εμφανιστεί σε προκλινικές δοκιμές και

άλλων ανταγωνιστών των AT

υποδοχέων και των αναστολέων ΜΕΑ και

μπορούν να ελαττωθούν με την ταυτόχρονη χορήγηση από το στόμα

χλωριούχου νατρίου.

Και στα δύο είδη πειραματόζωων, παρατηρήθηκε αυξημένη δράση της

ρενίνης στο πλάσμα και υπερτροφία/υπερπλασία των

παρασπειραματικών κυττάρων των νεφρών. Αυτές οι μεταβολές, οι

οποίες είναι τυπική επίδραση των φαρμάκων της κατηγορίας των

αναστολέων ΜΕΑ και άλλων ανταγωνιστών των AT

υποδοχέων,

φαίνεται ότι δεν έχουν κλινική σημασία.

Όπως και άλλοι ανταγωνιστές υποδοχέων AT

, η μεδοξομιλική

ολμεσαρτάνη βρέθηκε να αυξάνει την επίπτωση της θραύσης των

χρωμοσωμάτων σε κυτταρικές καλλιέργειες

in vitro

. Δεν παρατηρήθηκαν

σχετικά αποτελέσματα σε μερικές

in vivo

μελέτες με τη χορήγηση από

του στόματος μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη σε μεγάλες δόσεις μέχρι 2000

mg/kg. Τα συνολικά αποτελέσματα εμπεριστατωμένων δοκιμών

γονιδιοτοξικότητας υποδηλώνουν ότι η ολμεσαρτάνη είναι πολύ απίθανο

να προκαλεί γονιδιοτοξικές αντιδράσεις σε συνθήκες κλινικής χρήσης.

Η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη δεν ήταν καρκινογόνος, ούτε στους

επίμυες μετά από μελέτες 2 ετών, ούτε στους μύες μετά από δύο μελέτες

καρκινογένεσης διάρκειας 6 μηνών χρησιμοποιώντας διαγονιδιακά

μοντέλα.

Σε μελέτες αναπαραγωγικής ικανότητας σε επίμυες, η μεδοξομιλική

ολμεσαρτάνη δεν επηρέασε τη γονιμότητα και δεν υπήρχαν ενδείξεις

τερατογόνου επίδρασης. Όπως και με άλλους ανταγωνιστές της

αγγειοτασίνης II, η επιβίωση των επιγόνων μειώθηκε μετά την έκθεση

στην μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη και παρατηρήθηκε μετά την έκθεση των

μητέρων στο τελευταίο στάδιο της εγκυμοσύνης και στη γαλουχία,

διάταση της νεφρικής πυέλου. Όπως και άλλοι αντιυπερτασικοί

παράγοντες, η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη φαίνεται ότι είναι περισσότερο

τοξική σε κυοφορούντες κονίκλους από ότι σε κυοφορούντες επίμυες,

ωστόσο, δεν υπήρξαν ενδείξεις τοξικής επίδρασης στο έμβρυο.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας του δισκίου

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική

Λακτόζη μονοϋδρική

Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη

Χαμηλής υποκατάστασης υδροξυπροπυλοκυτταρίνη

Μαγνήσιο στεατικό

Επικάλυψη του δισκίου

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Τάλκης

Υπρομελλόζη

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες

θερμοκρασίας για την φύλαξή του.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες (blister) από πολυαμίδιο/αλουμίνιο/χλωριούχο

πολυβινύλιο//αλουμίνιο.

Συσκευασίες των 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 και 10 x 28 επικαλυμμένων με

λεπτό υμένιο δισκίων.

Συσκευασία με κυψέλες μονάδων δόσης των 10, 50, και 500

επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E.

Λ. Μεσογείων 243,

154 51, Ν. Ψυχικό

Τηλέφωνο: 210 6785800

8. ΑΡΙΘΜΟΙ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

OLMETEC 10 mg: 41922/17-6-2015

OLMETEC 20 mg: 41923/17-6-2015

OLMETEC 40 mg: 41924/17-6-2015

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 28 Αυγούστου 2003

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:17 Ιουνίου 2015

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ