SPC :
COPEGUS F.C.TAB 200MG/TAB BTx168 (BOTTLE)
(ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΑ ΚΕΙΜΕΝΑ ΚΑΘΑΡΗ ΜΟΡΦΗ)
ΤΕΛΙΚΑ ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΑ ΚΕΙΜΕΝΑ
Tροποποίησης NL/H/352/001-002/II/085
(Αρ. Πρωτ. ΕΟΦ: 40472/06.05.2014)
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ
ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Copegus 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 200 mg ριμπαβιρίνης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
Ανοιχτό ροζ, επίπεδο, ωοειδούς σχήματος επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
(με την ένδειξη RIB 200 στη μία πλευρά και ROCHE στην άλλη).
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Copegus ενδείκνυται σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ,για τη
θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C (CHC).
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά και να συνεχίζεται κάτω από την παρακολούθηση
ιατρού που διαθέτει εμπειρία στην αντιμετώπιση της χρόνιας ηπατίτιδας C.
Ανατρέξτε επίσης στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ)
των φαρμακευτικών προϊόντων που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το
Copegus για τη θεραπεία της ηπατίτιδας C.
Τρόπος Χορήγησης
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Copegus
χορηγούνται από το στόμα σε
δύο διαιρεμένες δόσεις (πρωί και βράδυ) μαζί με φαγητό. Λόγω του δυναμικού
τερατογένεσης της ριμπαβιρίνης, τα δισκία δεν θα πρέπει να θραύονται ή να
συνθλίβονται.
Δοσολογία
Χορηγούμενη δόση
Η δόση του Copegus βασίζεται στο σωματικό βάρος του ασθενούς,
τον γονότυπο
του ιού και το φαρμακευτικό προϊόν το οποίο χρησιμοποιείται σε συνδυασμό
(βλ. Πίνακα 1). Τα δισκία Copegus
πρέπει να χορηγούνται κάθε ημέρα από το
στόμα σε δύο διαιρεμένες δόσεις (πρωί και βράδυ) μαζί με φαγητό.
Πίνακας 1. Δοσολογικές συστάσεις του Copegus σύμφωνα με το φαρμακευτικό
προϊόν που
χρησιμοποιείται σε συνδυασμό
Φαρμακευτικό προϊόν που
χρησιμοποιείται σε
συνδυασμό
Ημερήσια Δόση Copegus Αριθμός δισκίων 200/400mg
Αντιικοί παράγοντες άμεσης
δράσης (DAA)
<75kg =1000mg
75 kg = 1200 mg
5 x 200 mg
(2 το πρωί, 3 το βράδυ)
6 x 200 mg
(3 το πρωί, 3 το βράδυ)
Πεγκιντερφερόνη άλφα-2α
με
DAA
<75kg =1000mg
75 kg = 1200 mg
5 x 200 mg
(2 το πρωί, 3 το βράδυ)
6 x 200 mg
(3 το πρωί, 3 το βράδυ)
Πεγκιντερφερόνη άλφα-2α
χωρίς
DAA
Γονότυπος 2/3 χωρίς
προηγούμενη θεραπεία
Γονότυπος 2/3/4 με συν-λοίμωξη
HIV
800mg
4 x 200 mg
(2 πρωί, 2 βράδυ)
ή
2 x 400 mg
(1 πρωί, 1 βράδυ)
Γονότυπος 1/4
Γονότυπος 2/3 με εμπειρία
θεραπείας
Γονότυπος 1 με συν-λοίμωξη
HIV
<75kg =1000mg
75 kg = 1200 mg
5 x 200 mg
(2 πρωί, 3 βράδυ)
6 x 200 mg
(3 πρωί, 3 βράδυ)
Ιντερφερόνη άλφα-2α
χωρίς
DAA
<75kg =1000mg
75 kg = 1200 mg
5 x 200 mg
(2 πρωί, 3 βράδυ)
6 x 200 mg
(3 πρωί, 3 βράδυ)
Πεγκιντερφερόνη άλφα-2β
με ή
χωρίς
DAA
<65kg = 800 mg 4 x 200mg (2 πρωί, 2 βράδυ) ή
2 x 400mg (1 πρωί, 1 βράδυ)
65-80kg = 1000 mg 5 x 200mg (2 πρωί, 3 βράδυ)
81-105kg = 1200 mg 6 x 200mg (3 πρωί, 3 βράδυ)
>105kg = 1400 mg 7 x 200mg (3 πρωί, 4 βράδυ)
Διάρκεια θεραπείας
Η διάρκεια της θεραπείας εξαρτάται από τα φαρμακευτικά προϊόντα με τα
οποία χρησιμοποιείται σε συνδυασμό και μπορεί να εξαρτάται από αρκετά
χαρακτηριστικά των ασθενών ή του ιού, συμπεριλαμβανομένων του γονότυπου,
της κατάστασης ταυτόχρονης λοίμωξης, του προηγούμενου ιστορικού της
θεραπείας, της ανταπόκρισης κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) του
φαρμακευτικού προϊόντος που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το Copegus.
Τροποποίηση δοσολογίας λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Η τροποποίηση της δόσης του Copegus εξαρτάται από τα φαρμακευτικά προϊόντα
με τα οποία χρησιμοποιείται σε συνδυασμό.
Εάν ένας ασθενής εμφανίσει μία βαριά ανεπιθύμητη αντίδραση η οποία
ενδεχομένως σχετίζεται με τη ριμπαβιρίνη, η δόση της ριμπαβιρίνης θα πρέπει
να τροποποιηθεί ή να διακοπεί, ανάλογα με την περίπτωση, έως ότου η
ανεπιθύμητη αντίδραση υποχωρήσει ή μειωθεί σε σοβαρότητα. Ο Πίνακας 2
περιλαμβάνει κατευθυντήριες οδηγίες για τροποποιήσεις της δόσης και
διακοπή με βάση τη συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης και την καρδιολογική
κατάσταση του ασθενούς.
Πίνακας 2 Κατευθυντήριες Οδηγίες Τροποποίησης της Δοσολογίας για
την Αντιμετώπιση της Αναιμίας που προκαλείται από την
αγωγή
Εργαστηριακές Τιμές Μειώστε τη δόση του Copegus σε
[1] [2] εάν:
Διακόψτε το Copegus
εάν:
Αιμοσφαιρίνη σε
ασθενείς χωρίς
καρδιακή νόσο
< 10 g/dl < 8,5 g/dl
Αιμοσφαιρίνη:
ασθενείς με ιστορικό
σταθερής καρδιακής
νόσου
μείωση της αιμοσφαιρίνης ≥ 2
g/dl κατά τη διάρκεια
οποιασδήποτε περιόδου 4
εβδομάδων κατά τη διάρκεια της
θεραπείας (οριστική μείωση
δόσης)
< 12 g/dl παρά τη
χορήγηση μειωμένης
δόσης για 4
εβδομάδες
[1] Για ασθενείς που λαμβάνουν δόση 1000mg (<75kg) ή 1200mg (>75kg), η δόση του Copegus θα
πρέπει να μειώνεται σε 600mg/ημέρα (χορηγούμενη ως ένα δισκίο 200 mg το πρωί και δύο δισκία
200 mg ή ένα δισκίο 400 mg το βράδυ). Εάν οι μη φυσιολογικές τιμές έχουν αντιστραφεί, μπορεί
να γίνει επανέναρξη της χορήγησης του Copegus με δόση 600 mg ημερησίως και να αυξηθεί
περαιτέρω η δόση σε 800 mg ημερησίως, σύμφωνα με την κρίση του θεράποντα ιατρού. Ωστόσο,
δεν συστήνεται επιστροφή σε υψηλότερες δόσεις.
[2] Για ασθενείς που λαμβάνουν δόση 800mg (<65kg)-1000mg (65-80kg)-1200mg (81-105kg) ή
1400mg (>105kg), η 1η μείωση της δόσης του Copegus είναι κατά 200mg/ημέρα (εκτός από
ασθενείς που λαμβάνουν 1400 mg, οπότε η μείωση θα πρέπει να είναι κατά 400 mg/ημέρα). Εάν
χρειαστεί, η 2η μείωση της δόσης του Copegus είναι κατά επιπλέον 200 mg/ημέρα. Οι ασθενείς για
τους οποίους η δόση Copegus έχει μειωθεί σε 600 mg ημερησίως, λαμβάνουν ένα δισκίο 200 mg το
πρωί και δύο δισκία 200 mg το βράδυ.
Ανατρέξτε στις Περιλήψεις των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για την πεγκιντερφερόνη άλφα
ή την ιντερφερόνη άλφα για τροποποιήσεις της δόσης και/ή διακοπή, σε περίπτωση σοβαρών
ανεπιθύμητων αντιδράσεων που ενδεχομένως σχετίζονται με αυτά τα φάρμακα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Χρήση σε νεφρική δυσλειτουργία:
Τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα
(προσαρμοσμένα με βάση το όριο σωματικού βάρους των 75 kg) της
ριμπαβιρίνης οδηγούν σε σημαντικές αυξήσεις των συγκεντρώσεων της
ριμπαβιρίνης στο πλάσμα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. H συνολική
ημερήσια δόση του Copegus θα πρέπει να μειώνεται για ασθενείς με κάθαρση
κρεατινίνης μικρότερη από ή ίση με 50 ml/min όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα
3
(βλ. επίσης παράγραφο 5.2).
Πίνακας 3 Τροποποίηση Δόσης για Νεφρική Δυσλειτουργία
Κάθαρση
Κρεατινίνης
Δόση Copegus (ημερησίως)
30 έως 50 ml/min Εναλλασσόμενες δόσεις, 200 mg και 400 mg κάθε
δεύτερη ημέρα
Μικρότερη από 30
ml/min
200 mg ημερησίως
Αιμοκάθαρση 200 mg ημερησίως
Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά (ή να συνεχίζεται εάν αναπτυχθεί νεφρική
δυσλειτουργία όσο ο ασθενής υποβάλλεται σε θεραπεία) με εξαιρετική προσοχή
και θα πρέπει να γίνεται εντατική παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της
αιμοσφαιρίνης και να εφαρμόζονται διορθωτικές ενέργειες, εάν κρίνεται
απαραίτητο, σε όλη την περίοδο της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4 ).
Εάν αναπτυχθούν βαριές ανεπιθύμητες αντιδράσεις ή μη φυσιολογικές
εργαστηριακές τιμές, το Copegus θα πρέπει να διακοπεί, ανάλογα με την
περίπτωση, έως ότου οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις υποχωρήσουν ή μειωθούν σε
σοβαρότητα. Εάν η δυσανεξία επιμείνει μετά από την επανέναρξη του Copegus, η
θεραπεία με Copegus θα πρέπει να διακοπεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία
για παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Χρήση σε ηπατική δυσλειτουργία:
Η ηπατική λειτουργία δεν επηρεάζει τη
φαρμακοκινητική της ριμπαβιρίνης (βλ. παράγραφο 5.2). Γι’ αυτό δεν
απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Copegus σε ασθενείς με ηπατική
δυσλειτουργία.
Χρήση σε ηλικιωμένους ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 65 ετών:
Δεν
φαίνεται να υπάρχει σημαντική, σχετιζόμενη με την ηλικία επίδραση στη
φαρμακοκινητική της ριμπαβιρίνης. Ωστόσο, όπως και στους νεώτερους
ασθενείς, θα πρέπει να προσδιορίζεται η νεφρική λειτουργία πριν από τη
χορήγηση του Copegus.
Χρήση σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 18 ετών:
Η θεραπεία με
Copegus δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους (ηλικίας
μικρότερης των 18 ετών) λόγω ανεπαρκών δεδομένων για την
ασφάλεια και αποτελεσματικότητα σε συνδυασμό με άλλα
φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της ηπατίτιδας C. Είναι
διαθέσιμα περιορισμένα μόνο στοιχεία ασφάλειας και
αποτελεσματικότητας σε παιδιά και εφήβους (6-18 ετών) σε συνδυασμό
με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α. Είναι απαραίτητη μία κατά περίπτωση
αξιολόγηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου αναφορικά με τη χρήση του
Copegus σε παιδιά (βλ. παράγραφο 4.4).
4.3 Αντενδείξεις
Το Copegus αντενδείκνυται στις ακόλουθες περιπτώσεις:
- υπερευαισθησία στη ριμπαβιρίνη ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
- έγκυες γυναίκες (βλ. παράγραφο 4.4). Η χορήγηση του Copegus δεν πρέπει να
αρχίζει μέχρις ότου έχει ληφθεί αρνητικό αποτέλεσμα δοκιμασίας κύησης
ακριβώς πριν από την έναρξη της θεραπείας.
- γυναίκες που θηλάζουν (βλ. παράγραφο 4.6).
- ιστορικό βαρέων προϋπαρχουσών καρδιακών νόσων, συμπεριλαμβανομένης
ασταθούς ή μη ελεγχόμενης καρδιακής νόσου, τους προηγούμενους έξι
μήνες.
- αιμοσφαιρινοπάθειες (π.χ. μεσογειακή αναιμία, δρεπανοκυτταρική αναιμία).
Ανατρέξτε επίσης στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ)
των φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το
Copegus για τις αντενδείξεις που σχετίζονται με τα συγκεκριμένα προϊόντα.
4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη
χρήση
Το Copegus δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία.
Θεραπεία συνδυασμού της ριμπαβιρίνης με (πεγκ)ιντερφερόνη άλφα
Υπάρχουν διάφορες αρκετές βαριές ανεπιθύμητες αντιδράσεις που σχετίζονται
με τη θεραπεία συνδυασμού της ριμπαβιρίνης με (πεγκ)ιντερφερόνη άλφα.
Αυτές συμπεριλαμβάνουν:
- Βαριά ψυχιατρικά συμβάματα και βαριά συμβάματα του κεντρικού νευρικού
συστήματος (όπως κατάθλιψη, ιδεασμός αυτοκτονίας, απόπειρα
αυτοκτονίας και επιθετική συμπεριφορά, κλπ)
- Βαριές οφθαλμικές διαταραχές
- Οδοντικές και περιοδοντικές διαταραχές
- Αναστολή της ανάπτυξης σε παιδιά και εφήβους, η οποία μπορεί να είναι
αναστρέψιμη σε ορισμένους ασθενείς
Παρακαλείστε να ανατρέξετε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του
Προϊόντος (ΠΧΠ) της (πεγκ)ιντερφερόνης άλφα για λεπτομέρειες σχετικά με
τις συστάσεις για παρακολούθηση και διαχείρηση αυτών των ανεπιθύμητων
αντιδράσεων πριν από την έναρξη της θεραπείας.
Κίνδυνος τερατογένεσης:
Βλ. παράγραφο 4.6.
Πριν από την έναρξη της θεραπείας με ριμπαβιρίνη, ο γιατρός θα πρέπει να
ενημερώσει λεπτομερώς τον ασθενή για τον κίνδυνο τερατογένεσης από τη
ριμπαβιρίνη, την αναγκαιότητα αποτελεσματικής και συνεχούς αντισύλληψης,
την πιθανότητα αποτυχίας των αντισυλληπτικών μεθόδων και τις πιθανές
επιπτώσεις εάν συμβεί εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με
ριμπαβιρίνη. Για την εργαστηριακή παρακολούθηση της κύησης παρακαλείστε
να δείτε τους Εργαστηριακούς Ελέγχους.
Καρκινογένεση:
Η ριμπαβιρίνη είναι μεταλλαξιογόνος σε μερικές in
vivo και in
vitro δοκιμασίες γενοτοξικότητας. Δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο
καρκινογόνου δράσης της ριμπαβιρίνης (βλ. παράγραφο 5.3).
Αιμόλυση και Καρδιαγγειακό σύστημα:
Μείωση των επιπέδων της
αιμοσφαιρίνης σε < 10 g/dl παρατηρήθηκε σε μέχρι και 15% των ασθενών που
λάμβαναν 1000/1200 mg Copegus σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α για
48 εβδομάδες και σε μέχρι και 19% των ασθενών που λάμβαναν Copegus σε
συνδυασμό με ιντερφερόνη άλφα-2α. Όταν χορηγήθηκαν 800 mg Copegus σε
συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α για 24 εβδομάδες, ποσοστό 3% των
ασθενών παρουσίασε μείωση των επιπέδων της αιμοσφαιρίνης σε < 10 g/dl. Ο
κίνδυνος ανάπτυξης αναιμίας είναι μεγαλύτερος στο γυναικείο πληθυσμό.
Παρόλο που η ριμπαβιρίνη δεν έχει άμεσες επιδράσεις στο καρδιαγγειακό
σύστημα, η σχετιζόμενη με Copegus αναιμία μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα
επιδείνωση της καρδιακής λειτουργίας ή επιδείνωση των συμπτωμάτων
στεφανιαίας νόσου, ή και τα δύο. Έτσι, το Copegus θα πρέπει να χορηγείται με
προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο. Η κατάσταση της
καρδιακής λειτουργίας θα πρέπει να εκτιμάται πριν από την έναρξη της
θεραπείας και να παρακολουθείται κλινικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Εάν εμφανιστεί οποιαδήποτε επιδείνωση, διακόψτε τη θεραπεία (βλ.
παράγραφο 4.2). Θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά οι ασθενείς με
ιστορικό συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, εμφράγματος του μυοκαρδίου,
και/ή παλαιότερες ή υπάρχουσες διαταραχές του ρυθμού. Σε αυτούς τους
ασθενείς με προϋπάρχουσες καρδιολογικές διαταραχές συνιστάται να γίνονται
ηλεκτροκαρδιογραφήματα πριν και κατά τη διάρκεια της αγωγής. Οι
καρδιακές αρρυθμίες (κυρίως υπερκοιλιακές) συνήθως ανταποκρίνονται στη
συνήθη θεραπεία, αλλά μπορεί να απαιτηθεί διακοπή της αγωγής.
Πανκυτταροπενία και καταστολή του μυελού των οστών έχουν αναφερθεί στη
βιβλιογραφία να
συμβαίνουν μέσα σε 3 έως 7 εβδομάδες από τη χορήγηση πεγκιντερφερόνης και
ριμπαβιρίνης
ταυτόχρονα με αζαθειοπρίνη. Αυτή η μυελοτοξικότητα ήταν αναστρέψιμη μέσα
σε 4 έως 6 εβδομάδες από τη διακοπή της αντιικής θεραπείας για λοίμωξη HCV
και συγχορήγησης αζαθειοπρίνης και δεν επαναλήφθηκε με την
επαναπρόσληψη κάθε αγωγής ξεχωριστά (βλ. παράγραφο 4.5).
Η χρήση της θεραπείας συνδυασμού Copegus και πεγκιντερφερόνης άλφα-2α σε
ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C οι οποίοι απέτυχαν σε προηγούμενη αγωγή δεν
έχει μελετηθεί επαρκώς σε ασθενείς που διέκοψαν την προηγούμενη θεραπεία
λόγω αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι θεράποντες γιατροί αυτών
των ασθενών θα πρέπει να σταθμίζουν προσεκτικά τους κινδύνους έναντι των
ωφελειών της χορήγησης εκ νέου θεραπευτικής αγωγής.
Οξεία υπερευαισθησία:
Εάν παρουσιαστεί κάποια οξεία αντίδραση
υπερευαισθησίας (πχ. κνίδωση, αγγειοοίδημα, βρογχόσπασμος, αναφυλαξία),
το Copegus θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να ξεκινά η κατάλληλη
θεραπεία. Δεν απαιτείται διακοπή της θεραπείας όταν εμφανισθούν παροδικά
εξανθήματα.
Ηπατική λειτουργία:
Σε ασθενείς που παρουσιάζουν ενδείξεις έκπτωσης της
ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να
διακόπτεται το Copegus σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα. Όταν η
αύξηση των επιπέδων της ALT είναι προοδευτική και κλινικά σημαντική, παρά
τη μείωση της δόσης ή όταν η αύξηση συνοδεύεται από αύξηση της άμεσης
χολερυθρίνης, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται.
Νεφρική δυσλειτουργία:
Η φαρμακοκινητική της ριμπαβιρίνης μεταβάλλεται
σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία λόγω της μείωσης της φαινόμενης
κάθαρσης σε αυτούς τους ασθενείς. Έτσι, συνιστάται αξιολόγηση της
νεφρικής λειτουργίας σε όλους τους ασθενείς πριν από την έναρξη του Copegus,
κατά προτίμηση με εκτίμηση της κάθαρσης κρεατινίνης. Διαπιστώθηκαν
σημαντικές αυξήσεις των συγκεντρώσεων της ριμπαβιρίνης στο πλάσμα σε
ασθενείς με κρεατινίνη ορού > 2 mg/dl ή με κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min
και ως εκ τούτου συνιστώνται προσαρμογές της δόσης του Copegus στους
συγκεκριμένους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Οι συγκεντρώσεις της
αιμοσφαιρίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται εντατικά κατά τη διάρκεια της
θεραπείας και θα πρέπει να εφαρμόζονται διορθωτικές ενέργειες εφόσον κριθεί
απαραίτητο (βλ. παράγραφο 4.2).
Μεταμόσχευση:
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με
πεγκιντερφερόνη άλφα-2α και Copegus δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με
μεταμόσχευση ήπατος και άλλες μεταμοσχεύσεις. Απορρίψεις ηπατικών και
νεφρικών μοσχευμάτων έχουν αναφερθεί με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α,
μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με Copegus.
Συν-λοίμωξη
HIV
-
HCV
:
Παρακαλείστε να διαβάσετε τις αντίστοιχες Περιλήψεις
των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος των αντιρετροϊκών φαρμακευτικών
προϊόντων τα οποία πρέπει να λαμβάνονται συγχρόνως με τη θεραπεία της
λοίμωξης HCV, για λόγους επίγνωσης καθώς και για την αντιμετώπιση των
ειδικών τοξικοτήτων του κάθε προϊόντος και για την πιθανότητα
υπερκαλυπτόμενων τοξικοτήτων με τη ριμπαβιρίνη και τα άλλα φαρμακευτικά
προϊόντα. Στη μελέτη NR15961, η συχνότητα εμφάνισης παγκρεατίτιδας και/ή
γαλακτικής οξέωσης σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με σταβουδίνη και
ιντερφερόνη με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, ήταν 3% (12/398).
Ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C και συν-λοίμωξη από HIV που υποβάλλονται σε
ισχυρή αντιρετροϊκή αγωγή (HAART) μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο
σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (πχ. γαλακτική οξέωση, περιφερική
νευροπάθεια, παγκρεατίτιδα).
Ασθενείς με συν-λοίμωξη και προχωρημένη κίρρωση οι οποίοι λαμβάνουν
ισχυρή αντιρετροϊκή αγωγή (HAART) μπορεί επίσης να διατρέχουν αυξημένο
κίνδυνο ηπατικής αντιρρόπησης, και πιθανόν θανάτου, εάν λαμβάνουν αγωγή
με Copegus σε συνδυασμό με ιντερφερόνες. Οι παράμετροι οι οποίες μπορεί να
συσχετιστούν με ηπατική αντιρρόπηση σε κιρρωτικούς ασθενείς με συν-
λοίμωξη πριν την έναρξη της αγωγής, περιλαμβάνουν: αυξημένη χολερυθρίνη
ορρού, μειωμένη αιμοσφαιρίνη, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση ή μειωμένο
αριθμό αιμοπεταλίων και θεραπεία με διδανοσίνη (ddI). Ως εκ τούτου, πρέπει
να εφιστάται η προσοχή όταν προστίθενται πεγκιντερφερόνη άλφα-2α και
Copegus σε αγωγή HAART (βλ. παράγραφο 4.5).
Η ταυτόχρονη χρήση ριμπαβιρίνης και ζιδοβουδίνης δεν συνιστάται λόγω
αυξημένου κινδύνου αναιμίας (βλ. παράγραφο 4.5).
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ασθενείς με συν-λοίμωξη θα πρέπει να
παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ηπατικής αντιρρόπησης
(συμπεριλαμβανομένων ασκίτη, εγκεφαλοπάθειας, κιρσικής αιμορραγίας,
έκπτωσης ηπατικής συνθετικής λειτουργίας, π.χ. βαθμολογία κατά Child-Pugh 7
ή μεγαλύτερη). Η βαθμολογία κατά Child-Pugh μπορεί να επηρεαστεί από
παράγοντες που σχετίζονται με τη θεραπεία (όπως έμμεση
υπερχολερυθριναιμία, μειωμένη λευκωματίνη) και οι οποίοι δεν οφείλονται
απαραίτητα στην ηπατική αντιρρόπηση. Η θεραπεία Copegus σε συνδυασμό με
άλλα φαρμακευτικά προϊόντα θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως σε ασθενείς με
ηπατική αντιρρόπηση.
Η συγχορήγηση Copegus και διδανοσίνης δεν συνιστάται λόγω του κινδύνου
μιτοχονδριακής τοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.5). Επιπροσθέτως, η
συγχορήγηση Copegus και σταβουντίνης θα πρέπει να αποφεύγεται για τον
περιορισμό του κινδύνου αλληλεπικαλυπτόμενης μιτοχονδριακής τοξικότητας.
Εργαστηριακοί έλεγχοι:
Πριν από την έναρξη της θεραπείας, πρέπει να
διεξάγονται οι κλασικές αιματολογικές εξετάσεις και βιοχημικοί έλεγχοι
(γενική αίματος και τύπος λευκών αιμοσφαιρίων, αριθμός αιμοπεταλίων,
ηλεκτρολύτες, γλυκόζη, κρεατινίνη ορού, δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας,
ουρικό οξύ) σε όλους τους ασθενείς. Αποδεκτές αρχικές τιμές πριν από την
έναρξη του Copegus που μπορούν να θεωρηθούν ως κατευθυντήριες οδηγίες
είναι:
Αιμοσφαιρίνη ≥ 12 g/dl (γυναίκες), ≥ 13 g/dl (άνδρες)
Σε ασθενείς με συν-λοίμωξη HIV-HCV, περιορισμένα στοιχεία
αποτελεσματικότητας και ασφάλειας είναι διαθέσιμα σε άτομα με αριθμό
κυττάρων CD4 μικρότερο των 200/μL. Κατά συνέπεια, απαιτείται προσοχή στη
θεραπεία ασθενών με χαμηλό αριθμό κυττάρων CD4.
Πρέπει να διεξάγονται εργαστηριακοί έλεγχοι τις εβδομάδες 2 και 4 της
θεραπείας, και κατόπιν περιοδικά ανάλογα με την κλινική εικόνα.
Για τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
:
Οι γυναίκες πρέπει να
υποβάλλονται σε δοκιμασία κύησης κάθε μήνα κατά τη διάρκεια της θεραπείας
καθώς και για 4 μήνες μετά από αυτή. Οι γυναίκες σύντροφοι των άρρενων
ασθενών πρέπει να υποβάλλονται σε δοκιμασία κύησης κάθε μήνα κατά τη
διάρκεια της θεραπείας και για 7 μήνες μετά.
Το ουρικό οξύ μπορεί να αυξηθεί με το Copegus λόγω αιμόλυσης και έτσι,
ασθενείς με σχετική προδιάθεση πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για
ανάπτυξη ουρικής αρθρίτιδας.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με τη ριμπαβιρίνη σε συνδυασμό με
πεγκιντερφερόνη άλφα-2α και ιντερφερόνη άλφα-2β και αντιόξινα. Οι
συγκεντρώσεις της ριμπαβιρίνης είναι παρόμοιες όταν χορηγείται μόνη ή
ταυτόχρονα με ιντερφερόνη άλφα-2β ή πεγκιντερφερόνη άλφα-2α.
Οποιαδήποτε πιθανότητα αλληλεπιδράσεων μπορεί να επιμείνει για μέχρι και 2
μήνες (5 χρόνοι ημιζωής για τη ριμπαβιρίνη) μετά τη διακοπή της θεραπείας με
Copegus λόγω του μακρού χρόνου ημιζωής.
Αποτελέσματα in
vitro μελετών στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν ηπατικά
μικροσωματικά παρασκευάσματα ανθρώπου και αρουραίου δεν έδειξαν
μεταβολισμό της ριμπαβιρίνης μέσω του ενζυμικού κυτοχρώματος P450. Η
ριμπαβιρίνη δεν αναστέλλει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450. Δεν υπάρχει
ένδειξη από τις μελέτες τοξικότητας ότι η ριμπαβιρίνη επάγει τα ηπατικά
ένζυμα. Παρόλα αυτά, υπάρχει μικρή πιθανότητα για αλληλεπιδράσεις
εξαρτώμενες από το ενζυμικό σύστημα P450.
Αντιόξινα:
Η βιοδιαθεσιμότητα 600 mg ριμπαβιρίνης μειώθηκε με συγχορήγηση
με ένα αντιόξινο που περιείχε μαγνήσιο, αργίλιο και σιμεθικόνη. Η AUC
tf
μειώθηκε κατά 14%. Είναι πιθανό η μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα σ' αυτή τη
μελέτη να οφειλόταν σε καθυστερημένη διάβαση της ριμπαβιρίνης ή στο
τροποποιημένο pH. Αυτή η αλληλεπίδραση δεν θεωρείται κλινικά σημαντική.
Νουκλεοσιδικά ανάλογα:
Η ριμπαβιρίνη έδειξε in
vitro ότι αναστέλλει τη
φωσφορυλίωση της ζιδοβουδίνης και της σταβουδίνης. Η κλινική σημασία
αυτών των ευρημάτων, είναι άγνωστη. Ωστόσο, αυτά τα in
vitro ευρήματα
υποδηλώνουν την πιθανότητα η ταυτόχρονη χρήση του Copegus είτε με
ζιδοβουδίνη είτε με σταβουδίνη να οδηγεί σε αυξημένη ιαιμία του HIV στο
πλάσμα. Για το λόγο αυτό, συνιστάται να παρακολουθούνται στενά τα επίπεδα
του RNA του HIV στο πλάσμα σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με
Copegus ταυτόχρονα με οποιοδήποτε από τους δύο αυτούς παράγοντες. Εάν τα
επίπεδα του RNA του HIV αυξηθούν, πρέπει να αναθεωρείται η χρήση του
Copegus ταυτόχρονα με αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης.
Διδανοσίνη (
ddI
)
: Δεν συνιστάται σύγχρονη χορήγηση ριμπαβιρίνης και
διδανοσίνης. Η έκθεση στη διδανοσίνη ή στον ενεργό μεταβολίτη αυτής (5’-
τριφωσφορική διδεοξυαδενοσίνη) αυξάνεται
in vitro
όταν η διδανοσίνη
συγχορηγείται με ριμπαβιρίνη. Έχουν αναφερθεί περιστατικά ηπατικής
ανεπάρκειας με μοιραία έκβαση, καθώς και περιφερική νευροπάθεια,
παγκρεατίτιδα και συμπτωματική εμφάνιση αυξημένων επιπέδων γαλακτικού
οξέος στο αίμα/γαλακτική οξέωση, με τη χρήση ριμπαβιρίνης.
Αζαθειοπρίνη:
Η ριμπαβιρίνη, έχοντας ανασταλτική δράση στη μονοφωσφορική
αφυδρογονάση της ινοσίνης, μπορεί να παρέμβει στο μεταβολισμό της
αζαθειοπρίνης οδηγώντας ενδεχομένως σε μία συσσώρευση της
μονοφωσφορικής 6-μεθυλοθειοϊνοσίνης (6-mentylthioinosine monophosphate,
6-MTIMP), η οποία έχει συσχετισθεί με μυελοτοξικότητα σε ασθενείς που
έλαβαν αγωγή με αζαθειοπρίνη. Η χρήση Copegus και πεγκιντερφερόνης άλφα-2α
ταυτόχρονα με αζαθειοπρίνη πρέπει να αποφεύγεται. Σε μεμονωμένα
περιστατικά στα οποία το όφελος της χορήγησης Copegus ταυτόχρονα με
αζαθειοπρίνη δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο, συνιστάται η στενή
αιματολογική παρακολούθηση να γίνεται κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης
με αζαθειοπρίνη για να προσδιορισθούν τα σημάδια της μυελοτοξικότητας, στα
οποία πρέπει να σταματήσει η αγωγή με αυτά τα φάρμακα (βλ. παράγραφο 4.4).
Ασθενείς με συν-λοίμωξη
HIV
-
HCV
Δεν παρατηρήθηκε εμφανής απόδειξη φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης σε 47
ασθενείς με συν-λοίμωξη HIV-HCV οι οποίοι ολοκλήρωσαν μια
φαρμακοκινητική υπομελέτη 12 εβδομάδων για να εξετάσουν τα αποτελέσματα
της ριμπαβιρίνης στην ενδοκυττάρια φωσφορυλίωση κάποιων νουκλεοσιδικών
αναστολέων ανάστροφης μεταγραφάσης (λαμιβουδίνη και ζιδοβουδίνη ή
σταβουδίνη). Ωστόσο, λόγω της υψηλής μεταβλητότητας τα διαστήματα
εμπιστοσύνης ήταν αρκετά ευρεία. Η έκθεση της ριμπαβιρίνης στο πλάσμα δεν
εμφανίστηκε να επηρεάζεται από τη σύγχρονη χορήγηση των νουκλεοσιδικών
αναστολέων ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTIs),
Έχει αναφερθεί επιδείνωση της αναιμίας εξαιτίας της ριμπαβιρίνης όταν η
ζιδοβουδίνη αποτελεί μέρος του σχήματος της αντιρετροϊκής αγωγής παρόλο
που πρέπει να εξακριβωθεί ο ακριβής μηχανισμός. Η σύγχρονη χρήση
ριμπαβιρίνης και ζιδοβουδίνης δεν συνιστάται λόγω αυξημένου κινδύνου
αναιμίας (βλ. παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να εξετάζεται η αντικατάσταση της
ζιδοβουδίνης με νέο σχήμα συνδυασμού αντιρετροϊκής αγωγής αν αυτό έχει
ήδη καθιερωθεί. Αυτό θα ήταν ιδιαίτερα σημαντικό σε ασθενείς με γνωστό
ιστορικό αναιμίας προκαλούμενης από τη ζιδοβουδίνη.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Προκλινικά στοιχεία:
Έχει δειχθεί σημαντικό δυναμικό τερατογένεσης και
εμβρυοκτονίας για τη ριμπαβιρίνη σε όλα τα ζωικά είδη στα οποία έχουν
διενεργηθεί κατάλληλες μελέτες, σε δόσεις πολύ χαμηλότερες της
συνιστώμενης δόσης στον άνθρωπο. Διαπιστώθηκαν δυσμορφίες του κρανίου,
της υπερώας, των οφθαλμών, της σιαγόνας, των άκρων, του σκελετού και του
γαστρεντερικού σωλήνα. Η συχνότητα εμφάνισης και η σοβαρότητα των
τερατογόνων δράσεων αυξάνει με την κλιμάκωση της δόσης της ριμπαβιρίνης.
Η επιβίωση των εμβρύων και των απογόνων μειώθηκε.
Γυναίκες ασθενείς:
Το Copegus δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται από έγκυες
γυναίκες (βλ. παράγραφο 4.3 και βλ. παράγραφο 4.4 ) Πρέπει να λαμβάνεται
εξαιρετική προσοχή ώστε να αποφευχθεί η εγκυμοσύνη σε γυναίκες ασθενείς.
Η θεραπεία με Copegus δεν θα πρέπει να ξεκινάει μέχρις ότου ληφθεί αρνητικό
αποτέλεσμα δοκιμασίας κύησης ακριβώς πριν από την έναρξη της θεραπείας.
Οποιαδήποτε μέθοδος ελέγχου γεννήσεων μπορεί να αποτύχει. Για το λόγο
αυτό, είναι άκρως σημαντικό γυναίκες οι οποίες δύνανται να τεκνοποιήσουν
να χρησιμοποιούν κάποιο τύπο αποτελεσματικής αντισύλληψης, κατά τη
διάρκεια της θεραπείας και για 4 μήνες αφότου έχει ολοκληρωθεί η θεραπεία.
Κατά τη διάρκεια αυτού του διαστήματος θα πρέπει να γίνονται τακτικές
δοκιμασίες εγκυμοσύνης σε μηνιαία βάση. Αν όντως συμβεί κύηση κατά τη
διάρκεια της αγωγής ή κατά τους 4 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας, η
ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για το σημαντικό κίνδυνο τερατογένεσης
που μπορεί να προκαλέσει η ριμπαβιρίνη στο έμβρυο.
Άρρενες ασθενείς και οι γυναίκες σύντροφοί τους:
Απαιτείται εξαιρετική
προσοχή ώστε να αποφευχθεί η εγκυμοσύνη σε συντρόφους άρρενων ασθενών
που λαμβάνουν το Copegus. Η ριμπαβιρίνη συσσωρεύεται ενδοκυτταρίως και
απομακρύνεται από τον οργανισμό πολύ αργά. Σε μελέτες σε πειραματόζωα, η
ριμπαβιρίνη προκάλεσε αλλοιώσεις στο σπέρμα σε δόσεις μικρότερες από την
κλινική δόση. Δεν είναι γνωστό εάν η ριμπαβιρίνη που περιέχεται στο σπέρμα
θα ασκήσει την τερατογόνο δράση της μετά τη γονιμοποίηση του ωαρίου.
Πρέπει επομένως, να συνιστάται στους άνδρες ασθενείς ή στις γυναίκες
συντρόφους τους που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία να χρησιμοποιούν
κάποιο τύπο αποτελεσματικής αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της αγωγής με
Copegus και για 7 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Πριν την έναρξη
της θεραπείας θα πρέπει να διενεργείται δοκιμασία κύησης. Οι άνδρες των
οποίων οι σύντροφοι είναι έγκυες θα πρέπει να χρησιμοποιούν προφυλακτικό
για να ελαχιστοποιήσουν τη «μεταφορά» ριμπαβιρίνης στη σύντροφο.
Θηλασμός:
Δεν είναι γνωστό εάν η ριμπαβιρίνη εκκρίνεται στο ανθρώπινο
γάλα. Λόγω του δυναμικού ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε θηλάζοντα νεογνά,
ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται πριν από την έναρξη της θεραπείας.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Το Copegus δεν έχει καμία ή έχει αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης
ή χειρισμού μηχανών. Παρόλα αυτά, η πεγκιντερφερόνη άλφα ή η ιντερφερόνη
άλφα ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με
το Copegus μπορεί να έχουν κάποια επίδραση. Ανατρέξτε στην Περίληψη των
Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) των φαρμακευτικών προϊόντων που
χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το Copegus για περαιτέρω πληροφορίες.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Το κύριο θέμα ασφάλειας της ριμπαβιρίνης είναι η αιμολυτική αναιμία που
παρουσιάζεται εντός των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας. Η αιμολυτική
αναιμία που σχετίζεται με τη θεραπεία με ριμπαβιρίνη μπορεί να οδηγήσει σε
επιδείνωση της καρδιακής λειτουργίας και / ή επιδείνωση της προϋπάρχουσας
καρδιακής νόσου. Παρατηρήθηκαν επίσης σε μερικούς ασθενείς μία αύξηση
στις τιμές του ουρικού οξέος και έμμεσες τιμές χολερυθρίνης που σχετίζονται
με αιμόλυση (βλ. παρακάτω και παράγραφο 4.4).
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατίθενται σε αυτή την παράγραφο έχουν
αναφερθεί σε κλινικές δοκιμές και/ή ως ανεπιθύμητες αντιδράσεις φαρμάκου
από αυθόρμητες αναφορές κατά κύριο λόγο κατά τη χρήση του Copegus σε
συνδυασμό με ιντερφερόνη άλφα-2α ή πεγκιντερφερόνη άλφα-2α.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται σε ασθενείς που λαμβάνουν
Copegus σε συνδυασμό με ιντερφερόνη άλφα-2α είναι βασικά οι ίδιες με αυτές
που αναφέρονται με Copegus σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α.
Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες
παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Ανατρέξτε επίσης στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ)
των φαρμακευτικών προϊόντα που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το
Copegus για τις επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με αυτά
τα προϊόντα.
Χρόνια ηπατίτιδα C
Οι συχνότερα αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες με Copegus σε συνδυασμό
με 180 μg πεγκιντερφερόνη άλφα-2α ήταν ως επί το πλείστον ήπιες έως μέτριες
σε βαρύτητα. Οι περισσότερες από αυτές ήταν αντιμετωπίσιμες χωρίς την
ανάγκη διακοπής της θεραπείας.
Χρόνια ηπατίτιδα C σε ασθενείς μη ανταποκριθέντες σε προηγούμενη θεραπεία
Συνολικά, η εικόνα ασφάλειας του Copegus σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη
άλφα-2α σε ασθενείς μη ανταποκριθέντες σε προηγούμενη θεραπεία ήταν
παρόμοια με αυτή σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς. Σε μια κλινική δοκιμή μη
ανταποκριθέντων ασθενών σε προηγούμενη θεραπεία με πεγκυλιωμένη
ιντερφερόνη άλφα-2β/ ριμπαβιρίνη, στην οποία εκτέθηκαν ασθενείς σε 48 ή 72
εβδομάδες θεραπείας, η συχνότητα αποσύρσεων λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών
ή μη φυσιολογικών εργαστηριακών τιμών λόγω της θεραπείας με
πεγκιντερφερόνη άλφα-2α και Copegus ήταν 6% και 7% αντίστοιχα, στο σκέλος
θεραπείας των 48 εβδομάδων και 12% και 13% αντίστοιχα, στο σκέλος
θεραπείας των 72 εβδομάδων. Ομοίως για ασθενείς με κίρρωση ή μετάπτωση
προς κίρρωση, οι συχνότητες απόσυρσης από τη θεραπεία με πεγκιντερφερόνη
άλφα-2α και Copegus ήταν υψηλότερες στα σκέλη θεραπείας των 72 εβδομάδων
(13% και 15%) έναντι αυτών στα σκέλη θεραπείας των 48 εβδομάδων (6% και
6%). Οι ασθενείς που αποσύρθηκαν από προηγούμενη θεραπεία με
πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα-2β και ριμπαβιρίνη λόγω αιματολογικής
τοξικότητας αποκλείστηκαν από την ένταξή τους σ’αυτή τη δοκιμή.
Σε μια άλλη κλινική δοκιμή, μη ανταποκριθέντες ασθενείς με προχωρημένη
ίνωση ή κίρρωση (βαθμολογία κατά Ishak 3 έως 6), και αριθμό αιμοπεταλίων
πριν από την έναρξη της αγωγής 50.000/mm
3
έλαβαν αγωγή για 48 εβδομάδες.
Οι μη φυσιολογικές αιματολογικές εργαστηριακές τιμές που παρατηρήθηκαν
κατά τη διάρκεια των πρώτων 20 εβδομάδων της δοκιμής συμπεριελάμβαναν
αναιμία (26% των ασθενών εμφάνισαν αιμοσφαιρίνη μικρότερη των 10g/dL),
ουδετεροπενία (30% των ασθενών εμφάνισαν τιμή ANC < 750/ mm
3
), και
θρομβοπενία (13% των ασθενών εμφάνισαν αριθμό αιμοπεταλίων <50.000/
mm
3
) (βλ. παράγραφο 4.4).
Χρόνια ηπατίτιδα C και Συν-λοίμωξη από τον Ιό Ανθρώπινης
Ανοσοανεπάρκειας
Σε ασθενείς με συν-λοίμωξη HIV-HCV, η κλινική εικόνα ανεπιθύμητων
ενεργειών που αναφέρθηκε για την πεγκιντερφερόνη άλφα – 2α, μόνης ή σε
συνδυασμό με ριμπαβιρίνη, ήταν παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε σε
ασθενείς με λοίμωξη HCV μόνο. Σε ασθενείς με συν-λοίμωξη HIV-HCV που
λάμβαναν θεραπεία συνδυασμού με Copegus και πεγκιντερφερόνη άλφα-2α έχουν
αναφερθεί άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες σε > 1% έως < 2% των ασθενών:
αυξημένα επίπεδα γαλακτικού οξέος στο αίμα / γαλακτική οξέωση, γρίπη,
πνευμονία, ασταθές συναίσθημα, απάθεια, φαρυγγολαρυγγικό άλγος,
χειλίτιδα, επίκτητη λιποδυστροφία και χρωματουρία. H θεραπεία με την
πεγκιντερφερόνη άλφα – 2α συσχετίστηκε με μειώσεις του απόλυτου αριθμού
κυττάρων CD4+ μέσα στις πρώτες 4 εβδομάδες χωρίς μείωση του ποσοστού
κυττάρων CD4+. Η μείωση του αριθμού των κυττάρων CD4+ ήταν αναστρέψιμη
με τη μείωση της δόσης ή τη διακοπή της θεραπείας. Η χρήση της
πεγκιντερφερόνης άλφα – 2α δεν είχε αισθητή αρνητική επίδραση στον έλεγχο
της ιαιμίας από HIV κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή της περιόδου
παρακολούθησης. Περιορισμένα δεδομένα ασφάλειας είναι διαθέσιμα σε
ασθενείς με συν-λοίμωξη με αριθμό κυττάρων CD4+ < 200/μL (βλ. Περίληψη
των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της πεγκιντερφερόνης άλφα-2α).
Ο πίνακας 4 περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε
ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Copegus κυρίως σε συνδυασμό με
πεγκιντερφερόνη άλφα-2α ή ιντερφερόνη άλφα-2α.
Πίνακας 4: Ανεπιθύμητες Ενέργειες που Αναφέρθηκαν με Copegus
κυρίως σε συνδυασμό με
Πεγκιντερφερόνη άλφα-2α ή Ιντερφερόνη άλφα-2α σε
Ασθενείς με HCV
Οργανικό
σύστημα
Πολύ
συχνές
> 1/10
Συχνές
>1/100
έως
< 1/10
Όχι
συχνές
>1/1000
έως <
1/100
Σπάνιες
>1/10.00
0 έως
< 1/1000
Πολύ
σπάνιες
<
1/10.000
Συχνότητ
α μη
γνωστή*
Λοιμώξεις
και
παρασιτώσ
εις
Λοίμωξη
του
ανώτερου
αναπνευστι
κού,
βρογχίτιδα,
καντιντίαση
του
στόματος,
έρπης
απλός
Λοίμωξη
του
κατώτερου
αναπνευστ
ι-κού,
πνευμονία
,
ουρολοίμω
ξη,
λοίμωξη
του
δέρματος
Ενδοκαρδί
τι-δα,
Εξωτερική
ωτίτιδα
Διαταραχές
του
αιμοποιητι
κού και
λεμφικού
συστήματο
ς
Αναιμία,
ουδετεροπε
νία
Θρομβοπενί
α,
λεμφαδενοπ
ά-θεια
Πανκυττα
ρο-πενία
Απλαστι
κή
αναιμία
Αμιγής
ερυθροκυτ
τα-ρική
απλασία
Διαταραχές
του
ανοσοποιητ
ι-κού
συστήματο
ς
Σαρκοείδω
-ση,
θυρεοειδίτ
ιδα
Αναφυλαξί
α,
συστηματι
κός
ερυθηματώ
-δης
λύκος,
ρευματοει
δής
αρθρίτιδα
Ιδιοπαθή
ς ή
θρομβωτι
κή
θρομβοπε
-νική
πορφύρα
Απόρριψη
ηπατικού
και
νεφρικού
μοσχεύμα-
τος, νόσος
Vogt-
Koyanagi-
Harada
Διαταραχές
του
ενδοκρινικ
ού
συστήματο
ς
Υποθυρεοει
δι-σμός,
υπερθυρεοει
δι-σμός
Διαβήτης
Διαταραχές
του
μεταβολισμ
ού και της
θρέψης
Ανορεξία Αφυδάτωσ
η
Ψυχιατρικέ
ς
διαταραχές
Κατάθλιψη,
αϋπνία
Μεταβολή
της
διάθεσης,
συναισθημα
τι-κές
διαταραχές,
άγχος
επιθετικότη
τα,
νευρικότητα
, μειωμένη
γενετήσια
ορμή
Ιδεασμός
αυτοκτονί
ας,
παραισθή-
σεις, οργή
Αυτοκτονί
α,
ψυχωτική
διαταραχή
Μανία,
διπολικές
διαταραχέ
ς,
ιδεασμός
ανθρωπο-
κτονίας
Διαταραχές
του
νευρικού
συστήματο
ς
Κεφαλαλγία
, ζάλη,
διαταραχή
της
συγκέντρωσ
ης
Διαταραχή
της μνήμης,
συγκοπή,
αδυναμία,
ημικρανία,
υπαισθησία,
υπεραισθησ
ία,
παραισθησί
α, τρόμος,
διαταραχή
της γεύσης,
εφιάλτες,
υπνηλία
Περιφερικ
ή
νευροπάθε
ια
Κώμα,
σπασμοί,
παράλυση
προσωπικο
ύ νεύρου
Εγκεφαλι
κή
ισχαιμία
Οφθαλμικέ
ς
διαταραχές
Θολή
όραση,
οφθαλμικό
άλγος,
φλεγμονή
των
οφθαλμών,
ξηροφθαλμί
α
Αιμορραγί
α του
αμφιβληστ
ρο-ειδούς
Οπτική
νευροπάθε
ια, οίδημα
της
οπτικής
θηλής,
αγγειακή
διαταραχή
του
αμφιβλη-
στροειδού
ς,
αμφιβληστ
ρο-
ειδοπάθεια
, έλκος
κερατοειδ
ούς
Απώλεια
όρασης
Σοβαρή
αποκόλλη
ση
αμφιβλη-
στροειδού
ς
Διαταραχές
του ωτός
και του
λαβυρίνθου
Ίλιγγος,
ωτικό
άλγος,
εμβοές
Απώλεια
ακοής
Καρδιακές
διαταραχές
Ταχυκαρδία
, αίσθημα
παλμών,
οίδημα
περιφερικό
Έμφραγμα
του
μυοκαρδίο
υ,
συμφορητι
κή
καρδιακή
ανεπάρκει
α,
στηθάγχη,
υπερκοιλι
ακή
ταχυκαρδί
α,
αρρυθμία,
κολπική
μαρμαρυγή
,
περικαρδίτ
ιδα
Αγγειακές
διαταραχές
Έξαψη,
υπόταση
Υπέρταση Εγκεφαλικ
ή
αιμορραγί
α,
αγγειίτιδα
Διαταραχές
του
αναπνευστ
ι-κού, του
θώρακα και
του
μεσοθωράκ
ιου
Δύσπνοια,
βήχας
Δύσπνοια
μετά
κόπωση,
επίσταξη,
ρινοφαρυγγί
τι-δα,
συμφόρηση
κόλπων του
προσώπου,
ρινική
συμφόρηση,
ρινίτιδα,
πονόλαιμος
Βρογχόσπ
α-σμος
Διάμεση
πνευμονίτι
δα με
μοιραία
έκβαση,
πνευμονικ
ή εμβολή
Διαταραχές
του
γαστρεντερ
ι-κού
Διάρροια,
ναυτία,
κοιλιακό
άλγος
Έμετος,
δυσπεψία,
δυσφαγία,
στοματική
εξέλκωση,
ουλορραγία,
γλωσσίτιδα,
στοματίτιδα
,
μετεωρισμό
ς,
δυσκοιλιότη
τα,
ξηροστομία
Γαστρεντε
ρι-κή
αιμορραγί
α,
χειλίτιδα,
ουλίτιδα
Πεπτικό
έλκος,
παγκρεατί
τι-δα
Ισχαιμική
κολίτιδα,
ελκώδης
κολίτιδα,
μελάγχρω
ση της
γλώσσας
Διαταραχές
του ήπατος
και των
χοληφόρων
Ηπατική
δυσλειτου
ρ-γία
Ηπατική
ανεπάρκει
α,
χολαγγειίτ
ιδα,
λιπώδες
ήπαρ
Διαταραχές
του
δέρματος
και του
υποδόριου
ιστού
Αλωπεκία,
δερματίτιδα
, κνησμός,
ξηροδερμία
Έξάνθημα,
αυξημένη
εφίδρωση,
ψωρίαση,
κνίδωση,
έκζεμα,
διαταραχή
του
δέρματος,
αντίδραση
φωτοευαισθ
η-σίας,
νυχτερινοί
ιδρώτες
Τοξική
επιδερμι
κή
νεκρόλυσ
η,
σύνδρομ
ο Stevens-
Johnson,
αγγειοοί
δη-μα,
πολύμορ
φο
ερύθημα
Διαταραχές
του
μυοσκελετι
-κού
συστήματο
ς και
συνδετικού
ιστού
Μυαλγία,
αρθραλγία
Οσφυαλγία,
αρθρίτιδα,
μυϊκή
αδυναμία,
οστικό
άλγος,
αυχεναλγία,
μυοσκελετι
κό άλγος,
μυϊκές
κράμπες
Μυοσίτιδα Ραβδομυόλ
υ-ση
Διαταραχές
των
νεφρών και
των
ουροφόρων
οδών
Νεφρική
ανεπάρκει
α,
νεφρωσικό
σύνδρομο
Διαταραχές
του
αναπαραγω
γι-κού
συστήματο
ς και του
μαστού
Ανικανότητ
α
Γενικές
διαταραχές
και
καταστάσε
ις της οδού
χορήγησης
Πυρεξία,
ρίγη, άλγος,
εξασθένηση
, κόπωση,
αντίδραση
θέσης
ένεσης,
ευερεθιστότ
ητα
Θωρακικό
άλγος,
γριπώδης
συνδρομή,
κακουχία,
λήθαργος,
θερμές
εξάψεις,
δίψα
Παρακλινι
κές
εξετάσεις
Μειωμένο
βάρος
Κακώσεις
και
δηλητηριάσ
εις
Υπερδοσολ
ο-γία με
ουσία
* Ανιχνεύθηκαν μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου
Εργαστηριακές τιμές:
Σε κλινικές δοκιμές του Copegus
σε συνδυασμό με
πεγκιντερφερόνη άλφα-2α ή με ιντερφερόνη άλφα-2α, η πλειονότητα των
περιστατικών μη φυσιολογικών εργαστηριακών τιμών αντιμετωπίστηκε με
τροποποιήσεις της δόσης (βλ. παράγραφο 4.2).
Στη θεραπεία συνδυασμού πεγκιντερφερόνης άλφα-2α με Copegus, έως 2% των
ασθενών ανέπτυξαν αυξημένα επίπεδα ALT, τα οποία οδήγησαν σε τροποποίηση
της δόσης ή σε διακοπή της αγωγής.
Η αιμόλυση είναι η τοξικότητα που περιορίζει τη δόση της θεραπείας με
ριμπαβιρίνη. Παρατηρήθηκε μείωση στα επίπεδα αιμοσφαιρίνης σε < 10g/dl σε
ποσοστό μέχρι και 15% των ασθενών που έλαβαν αγωγή με 1000/1200 mg
Copegus σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α για 48 εβδομάδες και μέχρι
και σε ποσοστό 19% των ασθενών σε συνδυασμό με ιντερφερόνη άλφα-2α.
Όταν χορηγήθηκε συνδυασμός 800 mg Copegus με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α για
24 εβδομάδες, ποσοστό 3% των ασθενών είχε μία μείωση των επιπέδων της
αιμοσφαιρίνης σε <10 g/dl. Στις περισσότερες περιπτώσεις η μείωση της
αιμοσφαιρίνης εμφανίστηκε πρώιμα στη θεραπευτική περίοδο και
σταθεροποιήθηκε ταυτόχρονα με αντισταθμιστική αύξηση των
δικτυερυθροκυττάρων.
Οι περισσότερες περιπτώσεις αναιμίας, λευκοπενίας και θρομβοπενίας ήταν
ήπιες (βαθμού 1 κατά WHO). Αναφέρθηκαν βαθμού 2 κατά WHO μεταβολές των
εργαστηριακών τιμών για την αιμοσφαιρίνη (4% των ασθενών), τα
λευκοκύτταρα (24% των ασθενών) και τα θρομβοκύτταρα (2% των ασθενών).
Παρατηρήθηκε μέτρια (απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC): 0,749-0,5 x 10
9
/l) και βαριά (ANC): <0,5 x 10
9
/l) ουδετεροπενία σε 24% (216/887) και 5%
(41/887) των ασθενών που λάμβαναν επί 48 εβδομάδες 1000/1200 mg Copegus σε
συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α.
Παρατηρήθηκε αύξηση των τιμών του ουρικού οξέος και της έμμεσης
χολερυθρίνης σχετιζόμενη με αιμόλυση σε μερικούς ασθενείς που έλαβαν
θεραπεία με Copegus
σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α ή ιντερφερόνη
άλφα-2α και οι τιμές επανήλθαν στα επίπεδα πριν από την έναρξη της αγωγής,
μέσα σε 4 εβδομάδες από το πέρας της θεραπείας. Σε σπάνιες περιπτώσεις
(2/755) αυτό συσχετίστηκε με κλινική εκδήλωση (οξεία ουρική αρθρίτιδα).
Εργαστηριακές τιμές για ασθενείς με συν-λοίμωξη
HIV
-
HCV
Παρόλο που οι αιματολογικές τοξικότητες ουδετεροπενίας, θρομβοπενίας, και
αναιμίας αναφέρθηκαν συχνότερα σε ασθενείς με συν-λοίμωξη HIV-HCV, η
πλειοψηφία αυτών ήταν δυνατόν να αντιμετωπιστεί με τροποποίηση της δόσης
και με τη χρήση αυξητικών παραγόντων και δεν απαιτήθηκε συχνά η πρόωρη
διακοπή της θεραπείας. Παρατηρήθηκε μείωση των επιπέδων του αριθμού των
ουδετερόφιλων (ANC) κάτω των 500 κυττάρων/mm
3
σε ποσοστό 13% και 11%
των ασθενών που λάμβαναν μονοθεραπεία πεγκιντερφερόνης άλφα-2α και
θεραπεία συνδυασμού, αντίστοιχα. Παρατηρήθηκε μείωση των αιμοπεταλίων
κάτω των 50.000/mm
3
σε ποσοστό 10% και 8% των ασθενών που λάμβαναν
μονοθεραπεία πεγκιντερφερόνης άλφα – 2α και θεραπεία συνδυασμού,
αντίστοιχα. Αναφέρθηκε αναιμία (αιμοσφαιρίνη <10g/dl) σε ποσοστό 7% και
14% των ασθενών που λάμβαναν μονοθεραπεία πεγκιντερφερόνης άλφα – 2α ή
θεραπεία συνδυασμού αυτής αντίστοιχα.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες (βλ. λεπτομέρειες παρακάτω).
Ελλάδα
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http :// www . eof . gr
Κύπρος
Φαρμακευτικές Υπηρεσίες
Υπουργείο Υγείας
CY-1475 Λευκωσία
Φαξ: + 357 22608649
Ιστότοπος: www . moh . gov . cy / phs
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπερδοσολογίας με Copegus
σε κλινικές
δοκιμές. Παρατηρήθηκε υπασβεστιαιμία και υπομαγνησιαιμία, σε ασθενείς που
έλαβαν δόσεις μεγαλύτερες των τετραπλάσιων των μέγιστων συνιστώμενων
δόσεων. Σε αρκετές από αυτές τις περιπτώσεις η ριμπαβιρίνη χορηγήθηκε
ενδοφλεβίως.
Εξαιτίας του μεγάλου όγκου κατανομής της ριμπαβιρίνης, σημαντικές
ποσότητες ριμπαβιρίνης δεν απομακρύνονται αποτελεσματικά με αιμοκάθαρση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Νουκλεοσίδια και νουκλεοτίδια
(εξαιρουμένων των αναστολέων της ανάστροφης μεταγραφάσης), κωδικός ATC:
J05A B04
Μηχανισμός δράσης:
Η ριμπαβιρίνη είναι ένα συνθετικό νουκλεοσιδικό
ανάλογο το οποίο δείχνει in
vitro δραστικότητα ενάντια κάποιων RNA και DNA
ιών. Ο μηχανισμός μέσω του οποίου η ριμπαβιρίνη ασκεί τις δράσεις της κατά
του ιού της ηπατίτιδας C (HCV) δεν είναι γνωστός.
Τα επίπεδα του RNA του HCV μειώνονται με διφασικό τρόπο στους
αποκρινόμενους ασθενείς με ηπατίτιδα C, οι οποίοι έχουν λάβει αγωγή με 180
mg πεγκιντερφερόνη άλφα-2α. Η πρώτη φάση της πτώσης συμβαίνει 24-36 ώρες
μετά την πρώτη δόση της πεγκιντερφερόνης άλφα-2α και ακολουθείται από τη
δεύτερη φάση της πτώσης η οποία συνεχίζεται κατά τη διάρκεια των επόμενων
4-16 εβδομάδων σε ασθενείς που επιτυγχάνουν παραμένουσα απόκριση. Το
Copegus δεν είχε καμία σημαντική επίδραση στην αρχική κινητική του ιού κατά
τη διάρκεια των πρώτων 4-6 εβδομάδων σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με τον
συνδυασμό Copegus και πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης άλφα-2α ή ιντερφερόνης
άλφα-2α.
Από του στόματος χορηγούμενες μορφές ριμπαβιρίνης σε μονοθεραπεία έχουν
διερευνηθεί ως θεραπεία για τη χρόνια ηπατίτιδα C σε αρκετές κλινικές
δοκιμές. Τα αποτελέσματα αυτών των ερευνών έδειξαν ότι η μονοθεραπεία
ριμπαβιρίνης δεν είχε κανένα αποτέλεσμα στην εξάλειψη του ιού της
ηπατίτιδας (HCV-RNA) ή στη βελτίωση της ιστολογικής εικόνας του ήπατος
μετά από 6 έως και 12 μήνες θεραπείας και 6 μήνες παρακολούθησης.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Copegus
σε συνδυασμό με άμεσης δράσης αντιικούς παράγοντες (
DAA
)
Παρακαλείστε να ανατρέξετε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του
Προϊόντος (ΠΧΠ) του αντίστοιχου αντιικού παράγοντα άμεσης δράσης για μία
πλήρη περιγραφή των κλινικών δεδομένων με έναν τέτοιο συνδυασμό. Μόνο η
περιγραφή της χρήσης του Copegus με (πεγκ)ιντερφερόνη αναφέρεται
λεπτομερώς στην τρέχουσα ΠΧΠ.
Copegus
σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α
Δυνατότητα πρόβλεψης της απόκρισης
Παρακαλείστε να ανατρέξετε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του
Προϊόντος (ΠΧΠ) της πεγκιντερφερόνης άλφα-2α.
Αποτελέσματα μελετών σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του συνδυασμού Copegus με
πεγκιντερφερόνη άλφα-2α αποδείχθηκαν σε δύο κύριες μελέτες (NV15801 +
NV15942), οι οποίες συμπεριελάμβαναν ένα σύνολο 2405 ασθενών. Οι
συμμετέχοντες στη μελέτη ήταν ασθενείς που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν
ιντερφερόνη, με χρόνια ηπατίτιδα C επιβεβαιωμένη με ανιχνεύσιμα επίπεδα
HCV RNA ορού, με υψηλά επίπεδα ALT και με βιοψία ήπατος συμβατή με τη
λοίμωξη χρόνιας ηπατίτιδας C. Στη μελέτη NR15961 συμπεριελήφθησαν μόνο
ασθενείς με συν-λοίμωξη HIV-HCV (βλ. Πίνακα 13). Οι ασθενείς αυτοί είχαν
σταθεροποιημένη νόσο HIV και ο μέσος όρος του αριθμού Τ-λεμφοκυττάρων
CD4 ήταν περίπου 500 κύτταρα / μL.
Η μελέτη NV15801 (1121 ασθενείς υπό αγωγή) σύγκρινε την
αποτελεσματικότητα της διάρκειας 48 εβδομάδων αγωγής με πεγκιντερφερόνη
άλφα-2α (180 μg μία φορά εβδομαδιαίως) και Copegus (1000/1200 mg ημερησίως)
είτε με τη μονοθεραπεία με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α είτε με τη θεραπεία
συνδυασμού με ιντερφερόνη άλφα-2β και ριμπαβιρίνη. Ο συνδυασμός
πεγκιντερφερόνης άλφα-2α και Copegus ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματικός
και από τον συνδυασμό ιντερφερόνης άλφα-2β με ριμπαβιρίνη, καθώς και από
τη μονοθεραπεία με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α.
Η μελέτη NV15942 (1284 ασθενείς υπό αγωγή) σύγκρινε την
αποτελεσματικότητα αγωγής διάρκειας 24 εβδομάδων με αγωγή διάρκειας 48
εβδομάδων και δόσης Copegus 800 mg με δόση Copegus 1000/1200 mg.
Για ασθενείς με λοίμωξη HCV μόνο, και συν-λοίμωξη HIV-HCV, για θεραπευτικά
σχήματα, διάρκεια της αγωγής και έκβαση της μελέτης βλ. Πίνακες 5, 6, 7 και
13, αντίστοιχα. Η ιολογική απόκριση ορίστηκε ως μη ανιχνεύσιμο HCV RNA
όπως μετρήθηκε με το COBAS AMPLICOR
TM
HCV Test, έκδοση 2.0 (όριο ανίχνευσης
100 αντίγραφα/ml ισοδύναμα με 50 Διεθνείς Μονάδες/ml) και η παραμένουσα
απόκριση ως ένα αρνητικό δείγμα ορού περίπου 6 μήνες μετά το τέλος της
θεραπείας.
Πίνακας 5 Ιολογική απόκριση στον συνολικό πληθυσμό
(συμπεριλαμβανομένων μη κιρρωτικών και κιρρωτικών
ασθενών)
Μελέτη NV15942 Μελέτη NV15801
Copegus
1.000/1.200mg
&
πεγκιντερφερόνη
άλφα-2α
180 μg
(Ν=436)
48 εβδομάδες
Copegus
1.000/1.200mg
&
Πεγκιντερφερόνη
άλφα-2α
180 μg
(Ν=453)
48 εβδομάδες
Ριμπαβιρίνη
1.000/1.200mg
&
Ιντερφερόνη
άλφα-2β
3 MIU
(Ν=444)
48 εβδομάδες
Απόκριση στο
τέλος της
θεραπείας
68% 69% 52%
Συνολική
παραμένουσα
απόκριση
63% 54%* 45%*
*95% Διάστημα εμπιστοσύνης (CI) για διαφορά: 3% έως 16% τιμή p
(διαστρωματοποιημένο Cochran-Mantel-Haenszel test)=0,003
Οι ιολογικές ανταποκρίσεις των ασθενών με λοίμωξη HCV μόνο που λάμβαναν
θεραπεία συνδυασμού με Copegus και πεγκιντερφερόνη άλφα-2α σε σχέση με το
γονότυπο και το ιικό φορτίο πριν από την έναρξη της θεραπείας και σε σχέση
με το γονότυπο, το ιικό φορτίο πριν από την έναρξη της αγωγής και την ταχεία
ιολογική ανταπόκριση την 4
η
εβδομάδα συνοψίζονται στον Πίνακα 6 και
Πίνακα 7 αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα της μελέτης NV 15942 παρέχουν την
αιτιολογία σύστασης δοσολογικού σχήματος με βάση το γονότυπο, το ιικό
φορτίο πριν από την έναρξη της αγωγής και την ιολογική ανταπόκριση την 4
η
εβδομάδα (βλ. Πίνακες 1, 6 και 7).
Η διαφορά μεταξύ των θεραπευτικών σχημάτων δεν επηρεάστηκε σε γενικές
γραμμές από την παρουσία/απουσία κίρρωσης. Ως εκ τούτου, οι συστάσεις για
τον γονότυπο 1, 2 ή 3 είναι ανεξάρτητες από αυτά τα χαρακτηριστικά πριν από
την έναρξη της αγωγής.
Πίνακας 6 Παραμένουσα ιολογική απόκριση με βάση το γονότυπο και το
ιικό φορτίο πριν από την
έναρξη της αγωγής μετά από θεραπεία συνδυασμού Copegus με
πεγκιντερφερόνη άλφα-2α
Μελέτη NV15942 Μελέτη NV15801
Copegus
800 mg
&
Πεγκιντερφε
ρόνη άλφα-2α
180 μg
24 εβδομάδες
Copegus
1000/1200 mg
&
Πεγκιντερφερ
όνη άλφα-2α
180 μg
24 εβδομάδες
Copegus
800 mg
&
Πεγκιντερφ
ερό-νη άλφα-
2α
180 μg
48 εβδομάδες
Copegus
1000/1200 mg
&
Πεγκιντερφερ
όνη άλφα-2α
180 μg
48 εβδομάδες
Copegus
1000/1200 mg
&
Πεγκιντερφερ
όνη άλφα-2α
180 μg
48 εβδομάδες
Ριμπαβιρίν
η
1000/1200
mg
&
Ιντερφερόν
η
άλφα-2β
3 MIU
48 εβδομάδες
Γονότυπο
ς 1
Χαμηλό
ιικό φορτίο
Υψηλό ιικό
φορτίο
29% (29/101)
41% (21/51)
16% (8/50)
42% (49/118)†
52% (37/71)
26% (12/47)
41%
(102/250)*
55% (33/60)
36% (69/190)
52% (142/271)*
†
65% (55/85)
47% (87/186)
45% (134/298)
53% (61/115)
40% (73/182)
36%
(103/285)
44% (41/94)
33%
(62/189)
Γονότυπο
ς 2/3
84% (81/96) 81% (117/144) 79% (78/99) 80% (123/153) 71% (100/140) 61%
(88/145)
Χαμηλό
ιικό φορτίο
Υψηλό ιικό
φορτίο
85% (29/34)
84% (52/62)
83% (39/47)
80% (78/97)
88% (29/33)
74% (49/66)
77% (37/48)
82% (86/105)
76% (28/37)
70% (72/103)
65% (34/52)
58% (54/93)
Γονότυπο
ς 4
0% (0/5) 67% (8/12) 63% (5/8) 82% (9/11) 77% (10/13) 45% (5/11)
Χαμηλό ιικό φορτίο = <800.000 IU/ml, Υψηλό ιικό φορτίο = >800.000 IU/ml,
* Copegus 1000/1200 mg + πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 180 μg, 48 εβδομάδες έναντι Copegus 800 mg
+ πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 180 μg, 48 εβδομάδες: Πηλίκο των διαγωνίων γινομένων (95%
Διάστημα εμπιστοσύνης, CI) = 1,52 (1,07 έως 2,17) Τιμή-p (διαστρωματοποιημένο Cochran-Mantel-
Haenszel test) = 0,020
† Copegus 1000/1200 mg + πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 180 μg, 48 εβδομάδες έναντι Copegus
1000/1200 mg + πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 180 μg, 24 εβδομάδες: Πηλίκο των διαγωνίων
γινομένων (95% Διάστημα εμπιστοσύνης, CI) = 2,12 (1,30 έως 3,46) Τιμή-p
(διαστρωματοποιημένο Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002.
Εξετάστηκε η πιθανότητα περικοπής της διάρκειας της θεραπείας σε 24
εβδομάδες σε ασθενείς με γονότυπο 1 και 4 με βάση την παραμένουσα ταχεία
ιολογική ανταπόκριση σε ασθενείς με ταχεία ιολογική ανταπόκριση την 4
η
εβδομάδα στις μελέτες NV15942 και ML17131 (βλ. Πίνακα 7).
Πίνακας 7 Παραμένουσα Ιολογική Ανταπόκριση με βάση την Ταχεία
Ιική Ανταπόκριση την 4
η
εβδομάδα για το Γονότυπο 1 και 4
μετά από Θεραπεία Συνδυασμού Copegus και πεγκιντερφερόνη
άλφα-2α σε Ασθενείς με HCV
Μελέτη NV15942 Μελέτη ML17131
Copegus
1000/1200 mg
&
Πεγκιντερφερόνη
άλφα-2α
180 μg
24 εβδομάδες
Copegus
1000/1200 mg
&
Πεγκιντερφερόνη
άλφα-2α
180 μg
48 εβδομάδες
Copegus
1000/1200 mg
&
Πεγκιντερφερόνη
άλφα-2α
180 μg
24 εβδομάδες
Γονότυπος 1
RVR
Χαμηλό ιικό
φορτίο
Υψηλό ιικό
φορτίο
90% (28/31)
93% (25/27)
75% (3/4)
92% (47/51)
96% (26/27)
88% (21/24)
77% (59/77)
80% (52/65)
58% (7/12)
Γονότυπος 1
όχι RVR
Χαμηλό ιικό
φορτίο
Υψηλό ιικό
φορτίο
24% (21/87)
27% (12/44)
21% (9/43)
43% (95/220)
50% (31/62)
41% (64/158)
-
-
-
Γονότυπος 4
RVR
(5/6) (5/5) 92% (22/24)
Γονότυπος 4
όχι RVR
(3/6) (4/6) -
Χαμηλό ιικό φορτίο = ≤ 800.000
IU
/
ml
; Υψηλό ιικό φορτίο= > 800.000
IU
/
ml
RVR
= ταχεία ιική ανταπόκριση (μη ανιχνεύσιμο
HCV
RNA
) την 4
η
εβδομάδα και μη ανιχνεύσιμο
HCV
RNA
την 24
η
εβδομάδα
Παρότι περιορισμένα, τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η περικοπή της θεραπείας
σε 24 εβδομάδες θα μπορούσε να συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής
(βλ. Πίνακα 8).
Πίνακας 8 Υποτροπή Ιολογικής Ανταπόκρισης στο Τέλος της
Θεραπείας για Πληθυσμό με Ταχεία Ιολογική Ανταπόκριση
Μελέτη NV15942 Μελέτη NV15801
Copegus
1000/1200 mg
&
Πεγκιντερφερόνη
άλφα-2α
180 μg
24 εβδομάδες
Copegus
1000/1200 mg
&
Πεγκιντερφερόνη
άλφα-2α
180 μg
48 εβδομάδες
Copegus
1000/1200 mg
&
Πεγκιντερφερόνη
άλφα-2α
180 μg
48 εβδομάδες
Γονότυπος 1 RVR
Χαμηλό ιικό φορτίο
Υψηλό ιικό φορτίο
6.7% (2/30)
3.8% (1/26)
25% (1/4)
4.3% (2/47)
0% (0/25)
9.1% (2/22)
0% (0/24)
0% (0/17)
0% (0/7)
Γονότυπος 4 RVR
(0/5) (0/5) 0% (0/4)
Η πιθανότητα περικοπής της θεραπείας σε 16 εβδομάδες σε ασθενείς με
γονότυπο 2 ή 3 εξετάστηκε με βάση την παραμένουσα ιολογική ανταπόκριση
που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ταχεία ιολογική ανταπόκριση την 4
η
εβδομάδα στη μελέτη NV17317 (βλ. Πίνακα 9).
Στη μελέτη NV17317 η οποία διενεργήθηκε σε ασθενείς που μολύνθηκαν με ιικό
γονότυπο 2 ή 3, όλοι οι ασθενείς έλαβαν 180 μg πεγκιντερφερόνη άλφα-2α
υποδορίως την εβδομάδα και δόση Copegus 800mg και τυχαιοποιήθηκαν σε
θεραπεία 16 ή 24 εβδομάδων. Η συνολική διάρκεια θεραπείας των 16
εβδομάδων είχε σαν αποτέλεσμα χαμηλότερη παραμένουσα ιική ανταπόκριση
(65%) έναντι της θεραπείας των 24 εβδομάδων (76%) (p< 0,0001).
Η παραμένουσα ιική ανταπόκριση που επιτεύχθηκε εντός 16 εβδομάδων
θεραπείας και αυτή που επιτεύχθηκε εντός 24 εβδομάδων θεραπείας
εξετάστηκε επίσης σε μια αναδρομική ανάλυση υποομάδων ασθενών που είχαν
μη ανιχνεύσιμο HCV RNA την 4
η
εβδομάδα και είχαν χαμηλό ιικό φορτίο (LVL)
πριν από την έναρξη της αγωγής (βλ. Πίνακα 9).
Πίνακας 9: Παραμένουσα Ιολογική Ανταπόκριση Συνολικά και με Βάση
την Ταχεία Ιική Ανταπόκριση την 4
η
Εβδομάδα για Γονότυπο
2 ή 3 κατόπιν Θεραπείας Συνδυασμού Copegus με
Πεγκιντερφερόνη άλφα-2α σε ασθενείς με HCV
Μελέτη NV17317
Copegus 800 mg
&
Πεγκιντερφερό
νη άλφα-2α
180 μg
16 εβδομάδες
Copegus 800 mg
&
Πεγκιντερφερό
νη άλφα-2α
180 μg
24 εβδομάδες
Διαφορά θεραπείας
95%
ΔΕ
Τιμή p
Γονότυπος 2 ή 3
65% (443/679) 76% (478/630) -10.6% [-15.5% ,
-0.06%]
P<0.0001
Γονότυπος 2 ή 3 RVR
Χαμηλό ιικό φορτίο
Υψηλό ιικό φορτίο
82% (378/461)
89% (147/166)
78% (231/295)
90% (370/410)
94% (141/150)
88% (229/260)
-8.2% [-12.8% ,
-3.7%]
-5.4% [-12% , 0.9%]
-9.7% [-15.9% ,-3.6%]
P=0.0006
P=0.11
P=0.002
Χαμηλό ιικό φορτίο = ≤ 800,000
IU
/
ml
πριν από την έναρξη της αγωγής; Υψηλό ιικό φορτίο = >
800,000
IU
/
ml
πριν από την έναρξη της αγωγής
RVR
= ταχεία ιική ανταπόκριση (
HCV
RNA
μη ανιχνεύσιμο) την 4
η
εβδομάδα.
Δεν είναι προς το παρόν σαφές εάν μια υψηλότερη δόση Copegus (π.χ.
1000/1200 mg/ημέρα με βάση το σωματικό βάρος) οδηγεί σε υψηλότερα
ποσοστά SVR από ότι δόση 800 mg/ημέρα, όταν η θεραπεία μειώνεται σε 16
εβδομάδες.
Τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η περικοπή της θεραπείας σε 16 εβδομάδες
συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής (βλ. Πίνακα 10).
Πίνακας 10 Υποτροπή Ιολογικής Ανταπόκρισης μετά το Τέλος της
Θεραπείας σε Ασθενείς με Γονότυπο 2 ή 3 με Ταχεία Ιική
Ανταπόκριση
Μελέτη NV17317
Copegus 800 mg
&
Πεγκιντερφε
ρόνη άλφα-2α
180 μg
16 εβδομάδες
Copegus 800 mg
&
Πεγκιντερφε
ρόνη άλφα-2α
180 μg
24 εβδομάδες
Διαφορά
θεραπείας
95%
ΔΕ
Τιμή p
Γονότυπος 2 ή 3 RVR
Χαμηλό ιικό φορτίο
Υψηλό ιικό φορτίο
15% (67/439)
6% (10/155)
20% (57/284)
6% (23/386)
1% (2/141)
9% (21/245)
9.3% [5.2% , 13.6%]
5% [0.6% , 10.3%]
11.5% [5.6% , 17.4%]
P<0.0001
P=0.04
P=0.0002
Ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα
C
οι οποίοι δεν είχαν ανταποκριθεί σε
προηγούμενη αγωγή
Στη μελέτη MV17150, ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν σε προηγούμενη
θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα-2β και ριμπαβιρίνη,
τυχαιοποιήθηκαν σε τέσσερα διαφορετικά σχήματα:
πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 360 μg /εβδομάδα για 12 εβδομάδες,
ακολουθούμενα από 180 μg /εβδομάδα για 60 εβδομάδες επιπλέον
πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 360 μg /εβδομάδα για 12 εβδομάδες,
ακολουθούμενα από 180 μg /εβδομάδα για 36 εβδομάδες επιπλέον
πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 180 μg /εβδομάδα για 72 εβδομάδες
πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 180 μg /εβδομάδα για 48 εβδομάδες
Όλοι οι ασθενείς έλαβαν Copegus (1000 ή 1200 mg/ημέρα) σε συνδυασμό με
πεγκιντερφερόνη άλφα-2α. Όλα τα σκέλη θεραπείας περιελάμβαναν 24
εβδομάδες παρακολούθησης χωρίς θεραπεία.
Σύμφωνα με αναλύσεις πολλαπλής παλινδρόμησης και αναλύσεων
συγκεντρωτικής ομάδας με τις οποίες αξιολογήθηκε η επίδραση της διάρκειας
θεραπείας και η χρήση δόσης εφόδου, αναγνωρίστηκε σαφώς η διάρκεια
θεραπείας 72 εβδομάδων ως ο πρωταρχικός παράγοντας επίτευξης
παραμένουσας ιολογικής ανταπόκρισης. Οι διαφορές στην παραμένουσα
ιολογική ανταπόκριση (SVR) με βάση τη διάρκεια θεραπείας, τα δημογραφικά
στοιχεία και τις καλύτερες ανταποκρίσεις σε προηγούμενη θεραπεία
παρατίθενται στον Πίνακα 11.
Πίνακας 11 Ιολογική Ανταπόκριση (VR) 12
ης
Εβδομάδας και
Παραμένουσα Ιολογική Ανταπόκριση (SVR) σε Ασθενείς με
Ιολογική Ανταπόκριση τη 12
η
Εβδομάδα κατόπιν θεραπείας
Συνδυασμού με Copegus και Πεγκιντερφερόνη άλφα-2α, οι
οποίοι δεν είχαν Ανταποκριθεί σε Προηγούμενη Αγωγή με
Πεγκιντερφερόνη άλφα-2β και Ριμπαβιρίνη
Copegus
1000/1200 mg
&
Πεγκιντερφερό
νη άλφα-2α
360/180 ή
180 μg
72 ή 48
Εβδομάδες
(N = 942)
Ασθενείς με VR
την εβδομάδα
12
α
(N = 876)
Copegus
1000/1200 mg
&
Πεγκιντερφερ
όνη άλφα-2α
360/180 ή
180 μg 72
Εβδομάδες
(N = 473)
SVR σε
Ασθενείς με VR
την εβδομάδα
12
β
(N = 100)
Copegus
1000/1200 mg
&
Πεγκιντερφερό
νη άλφα-2α
360/180 ή
180 μg 48
Εβδομάδες
(N = 469)
SVR σε Ασθενείς
με VR την
εβδομάδα 12
β
(N = 57)
Συνολικά
Χαμηλό ιικό φορτίο
Υψηλό ιικό φορτίο
18% (157/876)
35% (56/159)
14% (97/686)
57% (57/100)
63% (22/35)
54% (34/63)
35% (20/57)
38% (8/21)
32% (11/34)
Γονότυπος 1/4
Χαμηλό ιικό φορτίο
Υψηλό ιικό φορτίο
17% (140/846)
35% (54/154)
13% (84/663)
55% (52/94)
63% (22/35)
52% (30/58)
35% (16/46)
37% (7/19)
35% (9/26)
Γονότυπος 2/3
Χαμηλό ιικό φορτίο
Υψηλό ιικό φορτίο
58% (15/26)
(2/5)
(11/19)
(4/5)
—
(3/4)
(3/10)
(1/2)
(1/7)
Κιρρωτικοί ή μη
Κιρρωτικοί
Μη κρρωτικοί
8% (19/239)
22% (137/633)
(6/13)
59% (51/87)
(3/6)
34% (17/50)
Καλύτερη Ανταπόκριση
κατά τη διάρκεια
Προηγούμενης
Θεραπείας
2log
10
μείωση του HCV
RNA
<2log
10
μείωση του HCV
RNA
Ελλιπής παρακολούθηση
προηγούμενης
ανταπόκρισης
28% (34/121)
12% (39/323)
19% (84/432)
68% (15/22)
64% (16/25)
49% (26/53)
(6/12)
(5/14)
29% (9/31)
Υψηλό ιικό φορτίο = > 800,000
IU
/
ml
, χαμηλό ιικό φορτίο = ≤ 800,000
IU
/
ml
.
α. Ασθενείς που πέτυχαν ιική καταστολή (μη ανιχνεύσιμα επίπεδα
HCV
RNA
, <50
IU
/
ml
) τη 12
η
εβδομάδα θεωρείται ότι είχαν ιολογική ανταπόκριση τη 12
η
εβδομάδα. Σε ασθενείς στους
οποίους δεν μελετήθηκαν τα επίπεδα
HCV
RNA
τη 12
η
εβδομάδα δεν συμπεριλήφθηκαν στην
ανάλυση.
β. Ασθενείς που πέτυχαν ιική καταστολή τη 12
η
εβδομάδα αλλά δεν μελετήθηκαν τα επίπεδα
HCV
RNA
στο τέλος της παρακολούθησής τους θεωρήθηκαν ως μη ανταποκριθέντες.
Στη μελέτη HALT-C, ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C και προχωρημένη ίνωση ή
κίρρωση που δεν είχαν ανταποκριθεί σε προηγούμενη θεραπεία με ιντερφερόνη
άλφα ή πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα, ως μονοθεραπεία ή ως θεραπεία
συνδυασμού με ριμπαβιρίνη, έλαβαν αγωγή με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 180
μg /εβδομάδα και Copegus 1000/1200mg την ημέρα. Οι ασθενείς που πέτυχαν μη
ανιχνεύσιμα επίπεδα HCV RNA μετά από 20 εβδομάδες θεραπείας παρέμειναν
σε θεραπεία συνδυασμού με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α και Copegus για 48
εβδομάδες συνολικά και κατόπιν σε παρακολούθηση για 24 εβδομάδες μετά το
πέρας της θεραπείας. Η πιθανότητα παραμένουσας ιολογικής ανταπόκρισης
διαφοροποιήθηκε ανάλογα με το προηγούμενο θεραπευτικό σχήμα (βλ. Πίνακα
12).
Πίνακας 12 Παραμένουσα Ιολογική Ανταπόκριση στην HALT-
C με βάση το Προηγούμενο Θεραπευτικό Σχήμα σε
Πληθυσμό χωρίς Προηγούμενη Ανταπόκριση
Προηγούμενη θεραπεία
Copegus 1000/1200 mg
&
Πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 180 μg
48 εβδομάδες
Ιντερφερόνη 27% (70/255)
Πεγκυλιωμένηιντερφερόνη 34% (13/38)
Ιντερφερόνη συν
ριμπαβιρίνη
13% (90/692)
Πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη
συν ριμπαβιρίνη
11% (7/61)
Ασθενείς με λοίμωξη
HCV
με φυσιολογικά επίπεδα
ALT
Στη μελέτη NR16071, οι ασθενείς με HCV με φυσιολογικές τιμές ALT
τυχαιοποιήθηκαν για τη λήψη 180 μg πεγκιντερφερόνης άλφα-2α /εβδομάδα
και μια δόση Copegus 800 mg /ημέρα, είτε για 24 ή για 48 εβδομάδες
ακολουθούμενη από μια περίοδο παρακολούθησης 24 εβδομάδων χωρίς αγωγή
ή χωρίς αγωγή για 72 εβδομάδες (ομάδα ελέγχου). Οι παρατεταμένες ιολογικές
ανταποκρίσεις που αναφέρθηκαν στα θεραπευτικά σκέλη αυτής της μελέτης
ήταν παρόμοιες με τα αντίστοιχα θεραπευτικά σκέλη από τη μελέτη NV 15942.
Παιδιά και έφηβοι
Στη χορηγούμενη από τον ερευνητή μελέτη CHIPS (Διεθνής Παιδιατρική Μελέτη
Χρόνιας Ηπατίτιδας C), 65 παιδιά και έφηβοι (6-18 ετών) με χρόνια HCV
λοίμωξη έλαβαν αγωγή με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 100 μg /m
2
υποδορίως μια
φορά την εβδομάδα και Copegus 15 mg/kg/ημέρα για 24 εβδομάδες (γονότυποι 2
και 3) ή 48 εβδομάδες (όλοι οι άλλοι γονότυποι). Τα προκαταρκτικά και
περιορισμένα στοιχεία ασφάλειας κατέδειξαν μη προφανή παρέκκλιση από τη
γνωστή εικόνα ασφάλειας του συνδυασμού σε ενήλικες με χρόνια HCV
λοίμωξη, αλλά, σημαντικότερα, δεν έχει αναφερθεί πιθανή επίπτωση στην
ανάπτυξη. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας ήταν παρόμοια με αυτά που
αναφέρθηκαν σε ενήλικες.
Ασθενείς με
HIV
-
HCV
συν-λοίμωξη
Οι ιολογικές ανταποκρίσεις των ασθενών που έλαβαν θεραπεία συνδυασμού
Copegus και πεγκιντερφερόνη άλφα-2α με βάση το γονότυπο και το ιικό φορτίο
πριν από την έναρξη της αγωγής για ασθενείς με συν-λοίμωξη HIV-HCV
συνοψίζονται παρακάτω στον Πίνακα 13.
Πίνακας 13 Παραμένουσα Ιολογική Ανταπόκριση με βάση το
Γονότυπο και το Ιικό Φορτίοπριν την έναρξη της αγωγής
κατόπιν Θεραπείας Συνδυασμού Copegus και
πεγκιντερφερόνη άλφα-2α σε Ασθενείς με συν-λοίμωξη HIV-
HCV
Μελέτη NR15961
Ιντερφερόνη
άλφα-2α
3 MIU
&
Copegus 800 mg
48 εβδομάδες
Πεγκιντερφερ
όνη άλφα-2α
180 μg
&
Εικονικό
φάρμακο
48 εβδομάδες
Πεγκιντερφερόνη άλφα-
2α
180 μg
&
Copegus 800 mg
48 εβδομάδες
Όλοι οι
ασθενείς
12% (33/285)* 20% (58/286)* 40% (116/289)*
Γονότυπος 1
7% (12/171) 14% (24/175) 29% (51/176)
Χαμηλό ιικό
φορτίο
19% (8/42) 38% (17/45) 61% (28/46)
Υψηλό ιικό
φορτίο
3% (4/129) 5% (7/130) 18% (23/130)
Γονότυπος 2-3
20% (18/89) 36% (32/90) 62% (59/95)
Χαμηλό ιικό
φορτίο
27% (8/30) 38% (9/24) 61% (17/28)
Υψηλό ιικό
φορτίο
17% (10/59) 35% (23/66) 63% (42/67)
Χαμηλό ιικό φορτίο = ≤ 800.000
IU
/
ml
; Υψηλό ιικό φορτίο= > 800.000
IU
/
ml
* Πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 180 μg + Copegus 800mg έναντι Ιντερφερόνης άλφα-2α 3MIU+ Copegus
800mg: Πηλίκο των διαγωνίων γινομένων (95% διάστημα εμπιστοσύνης) = 5,40 (3,42 έως
8,54), Τιμή - p (διαστρωματοποιημένο Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001
Πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 180 μg + Copegus 800mg έναντι πεγκιντερφερόνης άλφα-2α 180g:
Πηλίκο των διαγωνίων γινομένων ( 95% CI) = 2,89 (1,93 έως 4,32), Τιμή –p
(διαστρωματοποιημένο Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001
Ιντερφερόνη άλφα-2α 3MIU + Copegus 800mg έναντι πεγκιντερφερόνης άλφα-2α 180 μg: Πηλίκο
των διαγωνίων γινομένων ( 95% CI) = 0,53 (0,33 έως 0,85), Τιμή –p (διαστρωματοποιημένο
Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0084
Μια μεταγενέστερη μελέτη (NV18209) σε ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV με
γονότυπο 1 και HIV
συνέκρινε τη θεραπεία με πεγκιντερφερόνη άλφα-2α 180 μg/εβδομάδα και
Copegus 800 mg ή 1000 mg (<75 kg)/1200 mg (≥75 kg) ημερησίως για 48
εβδομάδες. Η μελέτη δεν είχε στατιστική ισχύ για την αξιολόγηση
αποτελεσματικότητας. Οι εικόνες ασφάλειας και στις δυο ομάδες Copegus
βρίσκονται σε συμφωνία με τη γνωστή εικόνα ασφάλειας της θεραπείας
συνδυασμού πεγκιντερφερόνης άλφα-2α με Copegus και δεν είναι ενδεικτικές
οποιωνδήποτε σχετικών διαφορών, με την εξαίρεση μιας ελαφράς αύξησης της
αναιμίας στο σκέλος με την υψηλή δόση Copegus.
Ριμπαβιρίνη σε συνδυασμό με ιντερφερόνη άλφα-2α
Η θεραπευτική αποτελεσματικότητα της ιντερφερόνης άλφα-2α ως
μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με από του στόματος χορηγούμενη
ριμπαβιρίνη συγκρίθηκε σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει
προηγούμενη αγωγή και σε ασθενείς που υποτροπίασαν και είχαν ιολογικά,
βιοχημικά και ιστολογικά τεκμηριωμένη χρόνια ηπατίτιδα C. Έξι μήνες μετά
το τέλος της αγωγής αξιολογήθηκε η παραμένουσα βιοχημική και ιολογική
ανταπόκριση καθώς και η ιστολογική βελτίωση.
Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική, 10πλάσια αύξηση (από 4% σε 43%,
p<0,01) στην παραμένουσα ιολογική και βιοχημική απόκριση σε ασθενείς που
υποτροπίασαν (Μ23136, Ν=99). Το ευνοϊκό προφίλ της θεραπείας συνδυασμού
αντικατοπτρίστηκε επίσης στο σχετιζόμενο με το γονότυπο HCV ή με το ιικό
φορτίο πριν την έναρξη της αγωγής, ποσοστό απόκρισης. Στους βραχίονες
συνδυασμού και μονοθεραπείας με ιντερφερόνη αντίστοιχα, τα ποσοστά
παραμένουσας απόκρισης σε ασθενείς με γονότυπο-1 HCV ήταν 28% έναντι 0%
και με γονότυπο μη-1 ήταν 58% έναντι 8%. Επιπροσθέτως, η ιστολογική
βελτίωση ευνόησε τη θεραπεία συνδυασμού. Αναφέρθηκαν υποστηρικτικά
ευνοϊκά αποτελέσματα (μονοθεραπείας έναντι συνδυασμού: 6% έναντι 48%,
p<0,04) αναφέρθηκαν και σε μία μικρή δημοσιευμένη μελέτη με ασθενείς που
δεν είχαν λάβει προηγούμενη αγωγή (Ν=40) με χρήση ιντερφερόνης άλφα-2α (3
MIU 3 φορές την εβδομάδα) και ριμπαβιρίνης.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η ριμπαβιρίνη απορροφάται ταχέως μετά τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης
Copegus από το στόμα (διάμεση τιμή T
max
=1-2 ώρες). Ο μέσος χρόνος ημιζωής
τελικής φάσης της ριμπαβιρίνης μετά από εφάπαξ δόση Copegus κυμαίνεται από
140 έως 160 ώρες. Δεδομένα από τη βιβλιογραφία για τη ριμπαβιρίνη
καταδεικνύουν ότι η απορρόφηση είναι εκτεταμένη, με περίπου το 10% μιας
ραδιοσεσημασμένης δόσης να απεκκρίνεται στα κόπρανα. Ωστόσο, η απόλυτη
βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 45-65%, που φαίνεται να οφείλεται σε
μεταβολισμό πρώτης διόδου. Υπάρχει μια περίπου γραμμική σχέση μεταξύ
δόσης και AUC
tf
κατόπιν εφάπαξ δόσεων 200-1200 mg ριμπαβιρίνης. Η μέση
φαινόμενη κάθαρση της από στόματος χορηγούμενης ριμπαβιρίνης κατόπιν
εφάπαξ δόσεων Copegus 600 mg κυμαίνεται από 22 έως 29 λίτρα/ώρα. Ο όγκος
κατανομής είναι περίπου 4.500 λίτρα μετά από χορήγηση Copegus. Η
ριμπαβιρίνη δεν δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Η ριμπαβιρίνη έχει δειχθεί ότι παράγει υψηλή δι- και ενδο-ατομική
φαρμακοκινητική μεταβλητότητα κατόπιν εφάπαξ από του στόματος δόσεων
Copegus (ενδο-ατομική μεταβλητότητα ≤ 25% τόσο για την AUC όσο και τη C
max
),
η οποία μπορεί να οφείλεται σε εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου και
μεταφορά εντός και εκτός του κυκλοφορικού συστήματος.
Η μεταφορά της ριμπαβιρίνης σε διαμερίσματα εκτός του πλάσματος έχει
μελετηθεί πολύ εκτεταμένα σε ερυθροκύτταρα και έχει αναγνωριστεί ότι
γίνεται κυρίως μέσω ενός εξισορροπητικού νουκλεοσιδικού μεταφορέα τύπου
e
s
. Αυτός ο τύπος μεταφορέα υπάρχει σε όλους σχεδόν τους τύπους κυττάρων
και μπορεί να ευθύνεται για το μεγάλο όγκο κατανομής της ριμπαβιρίνης. Η
αναλογία των συγκεντρώσεων της ριμπαβιρίνης στο πλήρες αίμα/πλάσμα είναι
περίπου 60:1. Η περίσσεια της ριμπαβιρίνης στο πλήρες αίμα υπάρχει ως
νουκλεοτίδια ριμπαβιρίνης εντός των ερυθροκυττάρων ή εντοπιζόμενα στα
ερυθροκύτταρα.
Η ριμπαβιρίνη έχει δύο μεταβολικές οδούς: 1) μια οδό αναστρέψιμης
φωσφορυλίωσης, 2) μία οδό διασπάσεως που περιλαμβάνει αποριβοζυλίωση και
υδρόλυση του αμιδίου προς τριαζολικό καρβοξικό μεταβολίτη. Η ριμπαβιρίνη
καθώς και οι τριαζολο-καρβοξαμιδικοί μεταβολίτες και οι μεταβολίτες
τριαζολο-καρβοξυλικού οξέος απεκκρίνονται από τους νεφρούς.
Μετά από χορήγηση επανειλημμένων δόσεων, η ριμπαβιρίνη συσσωρεύεται σε
μεγάλο βαθμό στο πλάσμα με την αναλογία των AUC
12 ωρών
επανειλημμένων
δόσεων προς AUC
12 ωρών
εφάπαξ δόσης να ισούται προς 6, με βάση βιβλιογραφικά
στοιχεία. Κατόπιν από στόματος χορήγησης 600 mg δύο φορές ημερησίως, η
σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε περίπου σε 4 εβδομάδες, με μέση τιμή
συγκεντρώσεων σταθεροποιημένης κατάστασης περίπου 2200 ng/ml. Με τη
διακοπή της χορήγησης ο χρόνος ημιζωής ήταν περίπου 300 ώρες, γεγονός που
πιθανόν αντικατοπτρίζει την αργή αποβολή από τα λοιπά πλην του πλάσματος
διαμερίσματα.
Επίδραση της τροφής:
Η βιοδιαθεσιμότητα μιας εφάπαξ από του στόματος
δόσης 600 mg Copegus αυξήθηκε με τη συγχορήγηση ενός πολύ λιπαρού
γεύματος. Οι παράμετροι έκθεσης AUC
(0-192
h
)
και C
max
της ριμπαβιρίνης
αυξήθηκαν κατά 42% και 66% αντίστοιχα, όταν το Copegus ελήφθη μαζί με ένα
πολύ λιπαρό πρόγευμα συγκριτικά με τη λήψη του σε κατάσταση νηστείας. Η
κλινική σημασία των αποτελεσμάτων αυτής της μελέτης εφάπαξ δόσης δεν
είναι γνωστή. Η έκθεση στη ριμπαβιρίνη κατόπιν επανειλημμένης δοσολογίας
όταν ελήφθη μαζί με τροφή ήταν συγκρίσιμη σε ασθενείς που λάμβαναν
πεγκιντερφερόνη άλφα-2α και Copegus και ιντερφερόνη άλφα-2β και
ριμπαβιρίνη. Συνιστάται η λήψη της ριμπαβιρίνης με τροφή έτσι ώστε να
επιτυγχάνονται οι βέλτιστες συγκεντρώσεις της στο πλάσμα.
Νεφρική λειτουργία:
Η φαινομενική κάθαρση της ριμπαβιρίνης είναι μειωμένη
σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ≤50 ml/min, συμπεριλαμβανομένων των
ασθενών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) σε χρόνια αιμοκάθαρση,
εμφανίζοντας περίπου 30% της τιμής που βρέθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική
νεφρική λειτουργία. Με βάση μια μικρή μελέτη σε ασθενείς με μέτρια ή βαριά
νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≤50 ml/min) που λάμβαναν
ημερησίως μειωμένες δόσεις Copegus 600 mg και 400 mg, τα επίπεδα της
ριμπαβιρίνης στο πλάσμα (AUC) βρέθηκαν αντίστοιχα να είναι κατά 20 έως
30% υψηλότερα σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία
(κάθαρση κρεατινίνης >80 ml/min) που λάμβαναν την καθιερωμένη δοσολογία
Copegus. Σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) σε χρόνια
αιμοκάθαρση και οι οποίοι έλαβαν 200 mg Copegus ημερησίως, η μέση τιμή
ριμπαβιρίνης στο πλάσμα (AUC) βρέθηκε να είναι περίπου 20% χαμηλότερη
συγκριτικά με την τιμή που βρέθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική
λειτουργία που λάμβαναν την καθιερωμένη δοσολογία Copegus 1000/1200 mg
ημερησίως. Η ριμπαβιρίνη στο πλάσμα απομακρύνεται με αιμοκάθαρση με
ποσοστό απομάκρυνσης περίπου 50%. Ωστόσο, εξαιτίας του μεγάλου όγκου
κατανομής της ριμπαβιρίνης, σημαντικές ποσότητες ριμπαβιρίνης δεν
απομακρύνονται αποτελεσματικά από τον οργανισμό με αιμοκάθαρση.
Αυξημένα ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με
μέτρια και βαριά νεφρική δυσλειτουργία που λάμβαναν δόσεις που
αξιολογήθηκαν σε αυτή τη μελέτη.
Με βάση τη φαρμακοκινητική μοντελοποίηση και προσομοίωση, συνιστώνται
προσαρμογές της δόσης σε ασθενείς με σημαντική νεφρική ανεπάρκεια (βλ.
παράγραφο 4.2). Αυτές οι προσαρμοσμένες δόσεις αναμένεται να οδηγήσουν
σε εκθέσεις της ριμπαβιρίνης στο πλάσμα συγκρίσιμες με εκείνες που
επιτεύχθηκαν σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία που λάμβαναν
την καθιερωμένη δόση Copegus. Oι περισσότερες από τις συνιστώμενες δόσεις
προέκυψαν από τη φαρμακοκινητική μοντελοποίηση και προσομοίωση και δεν
έχουν μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές.
Ηπατική λειτουργία:
Η φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης ριμπαβιρίνης σε
ασθενείς με ήπια, μέτρια ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία (ταξινόμηση Α, Β ή C
κατά Child-Pugh) είναι παρόμοια με την αντίστοιχη σε φυσιολογικούς μάρτυρες.
Χρήση σε ηλικιωμένους ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 65 ετών:
Δεν έχουν
διενεργηθεί ειδικές φαρμακοκινητικές αξιολογήσεις σε ηλικιωμένα άτομα.
Ωστόσο, σε μία δημοσιευμένη φαρμακοκινητική μελέτη πληθυσμού, η ηλικία
δεν ήταν παράγοντας-κλειδί στην κινητική της ριμπαβιρίνης. Η νεφρική
λειτουργία είναι ο καθοριστικός παράγοντας.
Ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 18 ετών:
Ανατρέξτε στην Περίληψη των
Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) των φαρμακευτικών προϊόντων που
ενδείκνυνται για χρήση σε συνδυασμό με το Copegus στον συγκεκριμένο
πληθυσμό.
Δεν έχει διενεργηθεί φαρμακοκινητική ανάλυση σε ασθενείς ηλικίας
μικρότερης των 18 ετών.
Φαρμακοκινητική σε πληθυσμιακές ομάδες:
Διενεργήθηκε φαρμακοκινητική
ανάλυση με βάση τον πληθυσμό χρησιμοποιώντας τιμές συγκεντρώσεων στο
πλάσμα από πέντε κλινικές δοκιμές. Ενώ το σωματικό βάρος και η φυλή ήταν
στατιστικά σημαντικές συνμεταβλητές στο πρότυπο κάθαρσης μόνο η επίδραση
του σωματικού βάρους ήταν κλινικά σημαντική. Η κάθαρση αυξανόταν ως
συνάρτηση του σωματικού βάρους και προβλέφθηκε ότι ποικίλλει μεταξύ 17,7
και 24,8 L/h σε σωματικό βάρος κυμαινόμενο από 44 έως 155 κιλά. Η κάθαρση
της κρεατινίνης (σε χαμηλά επίπεδα των 34 ml/min) δεν επηρέασε την κάθαρση
της ριμπαβιρίνης.
Μεταφορά στο σπερματικό υγρό:
Έχει μελετηθεί η μεταφορά της ριμπαβιρίνης
μέσω του σπέρματος. Οι συγκεντρώσεις ριμπαβιρίνης στο σπερματικό υγρό
είναι περίπου δύο φορές υψηλότερη σε σύγκριση με τον ορό. Ωστόσο, έχει
εκτιμηθεί ότι η συστημική έκθεση στη ριμπαβιρίνη γυναίκας συντρόφου, μετά
από σεξουαλική επαφή με ασθενή υπό θεραπεία, παραμένει εξαιρετικά
περιορισμένη σε σύγκριση με τις θεραπευτικές συγκεντρώσεις της ριμπαβιρίνης
στο πλάσμα.
5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια
Η ριμπαβιρίνη είναι εμβρυοτοξική και/ή τερατογόνος, σε δόσεις αρκετά
χαμηλότερες της συνιστώμενης δόσης στον άνθρωπο σε όλα τα ζωικά είδη στα
οποία έχουν διεξαχθεί επαρκείς μελέτες. Σημειώθηκαν δυσμορφίες του
κρανίου, της υπερώας, των οφθαλμών, της σιαγόνας, των άκρων, του σκελετού
και του γαστρεντερικού σωλήνα. Η συχνότητα εμφάνισης και η βαρύτητα των
τερατογόνων δράσεων αυξήθηκε με την αύξηση της δόσης. Η επιβίωση των
εμβρύων και των απογόνων μειώθηκε.
Τα ερυθροκύτταρα είναι ο πρωταρχικός στόχος της τοξικότητας της
ριμπαβιρίνης σε μελέτες σε πειραματόζωα συμπεριλαμβανομένων μελετών σε
σκυλιά και πιθήκους. Η αναιμία εμφανίζεται σύντομα μετά την έναρξη της
δοσολογίας, αλλά είναι ταχύτατα αναστρέψιμη με τη διακοπή της θεραπείας.
Παρατηρήθηκε υποπλαστική αναιμία μόνο σε επίμυς στην υψηλή δόση των 160
mg/kg/ημέρα στην υποχρόνια μελέτη.
Επανειλημμένα σημειώθηκε μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων και/ή
λεμφοκυττάρων στις μελέτες με επαναληπτική δόση ριμπαβιρίνης τόσο σε
τρωκτικά όσο και σε σκύλους και παροδικά σε πιθήκους στους οποίους
χορηγήθηκε ριμπαβιρίνη στην υποχρόνια μελέτη. Μελέτες τοξικότητας
επαναληπτικών δόσεων σε επίμυς έδειξαν ελάττωση του λεμφικού ιστού του
θύμου αδένα και/ή ελάττωση εξαρτώμενων από το θύμο αδένα περιοχών του
σπληνός (περιαρτηριακά λεμφοειδή έλυτρα, λευκός πολφός) και των
μεσεντερικών λεμφαδένων. Κατόπιν χορήγησης επανειλημμένων δόσεων
ριμπαβιρίνης σε σκύλους, σημειώθηκε αυξημένη διάταση / νέκρωση των
εντερικών κρυπτών του δωδεκαδάκτυλου, καθώς και χρόνια φλεγμονή του
λεπτού εντέρου και διάβρωση του ειλεού.
Σε μελέτες επαναληπτικής δοσολογίας σε μυς, για τη διερεύνηση
προκαλούμενων από τη ριμπαβιρίνη δράσεων στους όρχεις και το σπέρμα,
εμφανίστηκαν διαταραχές στο σπέρμα των πειραματόζωων σε δόσεις αρκετά
χαμηλότερες των θεραπευτικών. Με τη διακοπή της θεραπείας, επήλθε
ουσιαστικά πλήρης ανάκαμψη από την προκαλούμενη από τη ριμπαβιρίνη
τοξικότητα στους όρχεις, μέσα σε ένα ή δύο κύκλους σπερματογένεσης.
Μελέτες τοξικότητας στο γενετικό υλικό έχουν τεκμηριώσει ότι η ριμπαβιρίνη
ασκεί όντως κάποια τοξική δράση στο γενετικό υλικό. Η ριμπαβιρίνη ήταν
δραστική σε μια in
vitro δοκιμασία μετατροπής (transformation). Παρατηρήθηκε
τοξική δράση στο γενετικό υλικό σε in
vivo δοκιμασίες μικροπυρήνος σε μυς. Η
κυρίαρχη θανατηφόρος δοκιμασία ήταν αρνητική σε επίμυς, υποδηλώνοντας
ότι αν εμφανίζονται μεταλλάξεις σε επίμυς, αυτές δεν μεταβιβάζονται δια
μέσου των αρρένων γαμετών. Η ριμπαβιρίνη είναι δυνητικώς καρκινογόνος
στον άνθρωπο.
Η χορήγηση συνδυασμού ριμπαβιρίνης και πεγκιντερφερόνης άλφα-2α δεν
επέφερε καμία μη αναμενόμενη τοξικότητα σε πιθήκους. Η κύρια σχετιζόμενη
με τη θεραπεία μεταβολή ήταν αναστρέψιμη ήπια έως μέτρια αναιμία, η
βαρύτητα της οποίας ήταν μεγαλύτερη αυτής που προκαλείται από καθεμία από
τις δραστικές ουσίες, μόνη.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου:
Άμυλο αραβοσίτου προζελατινοποιημένο
Άμυλο καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο (Τύπου Α)
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική
Άμυλο αραβοσίτου
Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη:
Υπρομελλόζη
Τάλκης
Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (Ε172)
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (Ε172)
Αιθυλοκυτταρίνης υδατικό εναιώρημα
Τριακετίνη
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται
6.3 Διάρκεια ζωής
4 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Το Copegus διατίθεται σε φιάλες πολυαιθυλενίου υψηλής πυκνότητας με βιδωτό
πώμα πολυπροπυλενίου ασφαλές για τα παιδιά, που περιέχουν 28, 42, 112 ή
168 δισκία. Είναι δυνατόν να μην κυκλοφορούν όλα τα μεγέθη συσκευασίας.
6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού και απόρριψη
Καμία ειδική υποχρέωση.
Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί
σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Κάτοχος αδείας κυκλοφορίας στην Ελλάδα:
Roche (Hellas) AE.
Αλαμάνας 4 & Δελφών
Μαρούσι 15125
Τηλ: 210 6166100
Fax: 210 6104524
Κάτοχος αδείας κυκλοφορίας στην Κύπρο:
Γ. Α. Σταμάτης & Σία Λτδ
27 Ανδρέα Αραούζου
1076 Λευκωσία, Κύπρος
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Ελλάδα: 84503/30-11-2009
Κύπρος: 19634
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 23.01.2003
Ημερομηνία ανανέωσης: 21.01.2008
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
