SPC :
VALCYTE PD.ORA.SOL 50MG/1ML BOTTLEx12G (+2 από του στόματος δοσομετρητές)
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Valcyte
50 mg/ml κόνις για πόσιμο διάλυμα.
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε φιάλη περιέχει 5,5 g υδροχλωρικής βαλγκανσικλοβίρης που αντιστοιχεί σε
12 g κόνεως για πόσιμο διάλυμα.
Κάθε 1 ml ανασυσταμένου διαλύματος περιέχει 50 mg βαλγκανσικλοβίρης (ως
υδροχλωρικής).
Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει συνολικά 0,188 mg/ml νάτριο. Για τον
πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Kόνις για πόσιμο διάλυμα.
Η κόνις είναι σε μορφή κόκκων με λευκό προς ελαφρώς κίτρινο χρώμα.
Όταν η κόνις διαλύεται, σχηματίζει ένα διαυγές, άχρωμο προς καφέ διάλυμα.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Valcyte ενδείκνυται για την αγωγή εφόδου και συντήρησης της
αμφιβληστροειδίτιδας από μεγαλοκυτταροϊό (CMV) σε ενήλικες ασθενείς με
σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας (AIDS).
Το Valcyte ενδείκνυται για την πρόληψη της νόσου από CMV σε CMV-αρνητικούς
ενήλικες και παιδιά (ηλικίας από γεννήσεως έως 18 ετών), οι οποίοι έχουν
λάβει μόσχευμα συμπαγούς οργάνου από CMV-θετικό δότη.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Προσοχή – Η αυστηρή τήρηση των δοσολογικών συστάσεων είναι
ουσιαστική για την αποφυγή υπερδοσολογίας (βλ. παραγράφους 4.4
και 4.9).
Μετά την από του στόματος χορήγηση, η βαλγκανσικλοβίρη μεταβολίζεται
ταχέως και εκτεταμένως σε γκανσικλοβίρη. Τα από του στόματος χορηγούμενα
900 mg βαλγκανσικλοβίρης δύο φορές ημερησίως ισοδυναμούν θεραπευτικά με
ενδοφλέβια χορήγηση γκανσικλοβίρης 5mg/kg δύο φορές ημερησίως. Η
συστηματική έκθεση στην γκανσικλοβίρη μετά από χορήγηση 900 mg πόσιμου
διαλύματος βαλγκανσικλοβίρης ισοδυναμεί με 900 mg βαλγκανσικλοβίρης σε
δισκία.
Θεραπεία της αμφιβληστροειδίτιδας από CMV
Ενήλικες ασθενείς
Αγωγή εφόδου στην αμφιβληστροειδίτιδα από CMV
1
Σε ασθενείς με ενεργό αμφιβληστροειδίτιδα από CMV, η συνιστώμενη δόση
ανέρχεται σε 900 mg βαλγκανσικλοβίρης δύο φορές ημερησίως για 21 ημέρες.
Παρατεταμένη αγωγή εφόδου μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο μυελοτοξικότητας
(βλ. παράγραφο 4.4).
Αγωγή συντήρησης στην αμφιβληστροειδίτιδα από CMV:
Μετά την αγωγή εφόδου ή σε ασθενείς με ανενεργό αμφιβληστροειδίτιδα από
CMV, η συνιστώμενη δόση ανέρχεται σε 900 mg βαλγκανσικλοβίρης μία φορά
ημερησίως. Οι ασθενείς με επιδεινούμενη αμφιβληστροειδίτιδα μπορούν να
επαναλάβουν την αγωγή εφόδου, αν και θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα
αντοχής του ιού στο φάρμακο.
Η διάρκεια της θεραπείας συντήρησης θα πρέπει να προσδιορίζεται σε ατομική
βάση
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Valcyte στη θεραπεία της
αμφιβληστροειδίτιδας από CMV δεν έχει θεμελιωθεί σε επαρκείς και καλά
ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Πρόληψη της νόσου από CMV στη μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων
Ενήλικες ασθενείς
Σε λήπτες νεφρικού μοσχεύματος, η συνιστώμενη δόση είναι 900 mg μία φορά
την ημέρα, αρχίζοντας εντός 10 ημερών μετά από τη μεταμόσχευση και
συνεχίζοντας μέχρι 100 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση. Η προφύλαξη μπορεί να
συνεχιστεί μέχρι 200 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8
και 5.1).
Σε ασθενείς που έχουν λάβει μόσχευμα συμπαγούς οργάνου εκτός του νεφρού, η
συνιστώμενη δόση ανέρχεται σε 900 mg μία φορά ημερησίως, αρχίζοντας εντός
10 ημερών μετά από τη μεταμόσχευση και συνεχίζοντας μέχρι 100 ημέρες μετά
την μεταμόσχευση.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε παιδιατρικούς ασθενείς-λήπτες μοσχεύματος συμπαγών οργάνων, από την
ηλικία της γέννησης, οι οποίοι διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης νόσου από CMV, η
συνιστώμενη άπαξ ημερησίως δόση του Valcyte βασίζεται στην επιφάνεια του
σώματος (BSA) και την κάθαρση κρεατινίνης (Clcr), η οποία προκύπτει από τον
τύπο Schwartz (ClcrS), και υπολογίζεται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη εξίσωση:
Παιδιατρική δόση (mg) = 7 x BSA x ClcrS (βλ. τύπο BSA Mosteller και τύπο
κάθαρσης κρεατινίνης Schwartz στη συνέχεια).
Εάν η υπολογισθείσα κάθαρση κρεατινίνης Schwartz υπερβαίνει τα 150
mL/min/1,73m
2
, τότε θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί στην εξίσωση η μέγιστη τιμή
των 150 mL/min/1,73m
2
.
Mosteller
BSA
(
m
2
)
=
Κάθαρση κρεατινίνης
Schwartz
(
ml
/
min
/1,73
m
2
) =
k
x
Ύψος (
cm
)
Κρεατινίνη ορού (
mg
/
dl
)
2
όπου k = 0,45* για τους ασθενείς ηλικίας < 2 ετών, 0,55 για τα αγόρια ηλικίας
2 έως < 13 ετών και τα κορίτσια ηλικίας 2 έως 16 ετών, και 0,7 για τα αγόρια
ηλικίας 13 έως 16 ετών. Ανατρέξτε στη δοσολογία των ενηλίκων για τους
ασθενείς ηλικίας άνω των 16 ετών.
Οι παρεχόμενες τιμές k βασίζονται στη μέθοδο Jaffe για τη μέτρηση της
κρεατινίνης ορού και ενδέχεται να απαιτείται διόρθωση όταν χρησιμοποιούνται
ενζυματικές μέθοδοι.
*Για τους κατάλληλους υποπληθυσμούς, ενδέχεται να είναι επίσης απαραίτητη
μείωση της τιμής k (π.χ. σε παιδιατρικούς ασθενείς με χαμηλό βάρος γέννησης).
Για τους παιδιατρικούς ασθενείς-λήπτες νεφρικού μοσχεύματος, η συνιστώμενη
άπαξ ημερησίως δόση σε mg (7 x BSA x ClcrS) θα πρέπει να αρχίσει να χορηγείται
εντός 10 ημερών μετά από τη μεταμόσχευση και να συνεχιστεί μέχρι 200 ημέρες
μετά από τη μεταμόσχευση.
Για τους παιδιατρικούς ασθενείς που έχουν λάβει μόσχευμα συμπαγούς
οργάνου εκτός του νεφρού, η συνιστώμενη άπαξ ημερησίως δόση σε mg
(7 x BSA x ClcrS) θα πρέπει να αρχίσει να χορηγείται εντός 10 ημερών μετά από
τη μεταμόσχευση και να συνεχιστεί μέχρι 100 ημέρες μετά από τη
μεταμόσχευση.
Όλες οι υπολογισθείσες δόσεις θα πρέπει να στρογγυλοποιούνται στην εγγύτερη
κατά 25 mg αύξηση για την πραγματική παρασχεθείσα δόση. Εάν η
υπολογισθείσα δόση υπερβαίνει0 τα 900 mg, θα πρέπει να χορηγηθεί η μέγιστη
δόση των 900 mg. Το πόσιμο διάλυμα είναι το προτιμώμενο σκεύασμα καθώς
παρέχει τη δυνατότητα χορήγησης δόσης, η οποία έχει υπολογιστεί σύμφωνα με
τον παραπάνω τύπο. Ωστόσο, τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία του
Valcyte ενδέχεται να χρησιμοποιηθούν εάν οι υπολογισθείσες δόσεις
κυμαίνονται στο εύρος του 10% των διαθέσιμων δόσεων σε μορφή δισκίου, και
ο ασθενής είναι σε θέση να καταπιεί δισκία. Για παράδειγμα, εάν η
υπολογισθείσα δόση κυμαίνεται μεταξύ 405 mg και 495 mg, ενδέχεται να ληφθεί
ένα δισκίο των 450 mg.
Συνιστάται η τακτική παρακολούθηση των επιπέδων της κρεατινίνης ορού και η
εξέταση των μεταβολών στο ύψος και το σωματικό βάρος, καθώς και η
κατάλληλη προσαρμογή της δόσης κατά τη διάρκεια της περιόδου προφύλαξης.
Ειδικές δοσολογικές οδηγίες
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η δοσολογία των παιδιατρικών ασθενών-ληπτών μοσχεύματος συμπαγούς
οργάνου (SOT) εξατομικεύεται βάσει της νεφρικής λειτουργίας του ασθενούς,
σε συνδυασμό με την επιφάνεια σώματος.
Ηλικιωμένοι ασθενείς
:
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτόν τον
πληθυσμό ασθενών. Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες σε ασθενείς ηλικίας άνω
των 65 ετών. Καθώς η νεφρική κάθαρση μειώνεται με την ηλικία, η χορήγηση
του Valcyte σε ηλικιωμένους ασθενείς θα πρέπει να διενεργείται αφού ληφθεί
ειδικά υπόψη η κατάσταση της νεφρικής λειτουργίας τους (βλ. πίνακα
ακολούθως).
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Τα επίπεδα της κρεατινίνης ορού ή η εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης πρέπει
3
να παρακολουθούνται προσεκτικά. Απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας
σύμφωνα με την κάθαρση κρεατινίνης, όπως φαίνεται στον ακόλουθο πίνακα
(βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Η κάθαρση κρεατινίνης (ml/min) μπορεί να υπολογιστεί σε συνάρτηση με την
κρεατινίνη ορού με βάση τους ακόλουθους τύπους:
Για τους άνδρες = (140 – ηλικία [έτη]) x (σωματικό βάρος [ kg ])
(72) x (0,011 x κρεατινίνη ορού [micromol/l])
Για τις γυναίκες = 0,85 x τιμή για άνδρες
Clcr (ml/min) Δ όση εφόδου
βαλγκανσικλοβίρης
Δ / όση συντήρησης πρόληψης
βαλγκανσικλοβίρης
60
900 mg δύο φορές ημερησίως 900 mg μία φορά ημερησίως
40 – 59 450 mg δύο φορές ημερησίως 450 mg μία φορά ημερησίως
25 – 39 450 mg μία φορά ημερησίως 225 mg μία φορά ημερησίως
10 – 24 225 mg μία φορά ημερησίως 125 mg μία φορά ημερησίως
<10 200 mg τρεις φορές την
εβδομάδα μετά την
αιμοκάθαρση
100 mg τρεις φορές την εβδομάδα
μετά την αιμοκάθαρση
Ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση:
Η προσαρμογή δόσης είναι απαραίτητη σε ασθενείς που υποβάλλονται σε
αιμοκάθαρση (Clcr< 10 mL/min) (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2) και η
προτεινόμενη δοσολογία φαίνεται στον παραπάνω Πίνακα.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Valcyte σε ασθενείς με ηπατική
δυσλειτουργία δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.2).
Ασθενείς με σοβαρή λευκοπενία, ουδετεροπενία, αναιμία, θρομβοπενία και
πανκυτταροπενία
: βλέπε παράγραφο 4.4
πριν την έναρξη της αγωγής. Σε
περίπτωση σημαντικής επιδείνωσης των τιμών των αιματολογικών εξετάσεων
κατά τη διάρκεια της αγωγής με Valcyte θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο
αντιμετώπισης με αιμοποιητικούς αυξητικούς παράγοντες και/ή διακοπής της
χορήγησης (βλ. παράγραφο 4.4).
Τρόπος χορήγησης
Το Valcyte χορηγείται από του στόματος και θα πρέπει, όποτε είναι δυνατόν, να
λαμβάνεται με φαγητό (βλ. παράγραφο 5.2).
Προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν πριν από τον χειρισμό ή τη χορήγηση του
φαρμακευτικού προϊόντος
Απαιτείται ανασύσταση της κόνεως για πόσιμο διάλυμα Valcyte πριν την από
στόματος χορήγηση. Παρέχονται δυό δοσιμετρικές σύριγγες για από στόματος
χορήγηση με διαβαθμίσεις από 25mg έως και 500 mg. Συνιστάται στους ασθενείς
να χρησιμοποιούν τη δοσιμετρική σύριγγα. Για οδηγίες σχετικά με την
ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε
παραγράφους 4.4 και 6.6.
4.3 Αντενδείξεις
Το Valcyte αντενδείκνυται σε ασθενείς με υπερευαισθησία στη
βαλγκανσικλοβίρη, την γκανσικλοβίρη ή κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
4
Το Valcyte αντενδείκνυται κατά το θηλασμό (βλ. παράγραφο 4.6).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Διασταυρούμενη υπερευαισθησία
Λόγω της ομοιότητας της χημικής δομής της γκανσικλοβίρης με εκείνη της
ακυκλοβίρης και της πενσικλοβίρης, είναι πιθανή διασταυρούμενη αντίδραση
υπερευαισθησίας μεταξύ των φαρμάκων αυτών. Συνεπώς, η συνταγογράφηση
του Valcyte πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή
υπερευαισθησία στην ακυκλοβίρη ή την πενσικλοβίρη (ή τα προφάρμακά τους,
την βαλασυκλοβίρη ή την φαμσικλοβίρη αντίστοιχα).
Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται πριν τον χειρισμό
Επειδή το Valcyte είναι τερατογόνο, θα πρέπει να δίδεται προσοχή κατά το
χειρισμό της κόνεως και του ανασυσταθέντος διαλύματος Valcyte. Αν η κόνις ή
το διάλυμα έρθουν σε επαφή με το δέρμα, χρειάζεται πολύ καλό πλύσιμο με
σαπούνι και νερό. Αν το διάλυμα εισέλθει μέσα στο μάτι, θα πρέπει άμεσα το
μάτι να ξεπλυθεί πολύ καλά με νερό (βλέπε παράγραφο 6.6).
Μεταλλαξιγένεση, τερατογένεση, καρκινογένεση, γονιμότητα και αντισύλληψη
Πριν την έναρξη της αγωγής με βαλγκανσικλοβίρη, οι ασθενείς θα πρέπει να
ενημερώνονται για τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο. Σε μελέτες σε
πειραματόζωα βρέθηκε πως η γκανσικλοβίρη είναι μεταλλαξιογόνος,
τερατογόνος, ασπερματογόνος και καρκινογόνος και καταστέλλει τη
γονιμότητα των γυναικών. Ως εκ τούτου, το Valcyte πρέπει να θεωρείται
δυνητικά τερατογόνο και καρκινογόνο για τους ανθρώπους, με δυνατότητα
πρόκλησης συγγενών διαμαρτιών και καρκίνων (βλ. παράγραφο 5.3). Η
πρόκληση προσωρινής ή μόνιμης αναστολής της σπερματογένεσης θεωρείται
επίσης πιθανή για το Valcyte. Οι γυναίκες με αναπαραγωγική δυνατότητα πρέπει
να καθοδηγούνται όπως χρησιμοποιούν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης
κατά τη διάρκεια και για τουλάχιστον 30 ημέρες μετά την αγωγή. Οι άνδρες
πρέπει να καθοδηγούνται όπως χρησιμοποιούν προφυλακτικό κατά τη διάρκεια
και για τουλάχιστον 90 ημέρες μετά την αγωγή με Valcyte, με σκοπό την
αντισύλληψη, εκτός εάν είναι βέβαιο ότι η σύντροφός τους δε διατρέχει κίνδυνο
εγκυμοσύνης (βλ. παραγράφους 4.6, 4.8
και 5.3).
H βαλγκανσικλοβίρη έχει τη δυνατότητα να προκαλέσει καρκινογένεση και
αναπαραγωγική τοξικότητα μακροχρόνια.
Μυελοκαταστολή
Σε ασθενείς που έλαβαν Valcyte (και γκανσικλοβίρη) έχουν παρατηρηθεί σοβαρή
λευκοπενία, ουδετεροπενία, αναιμία, θρομβοπενία, πανκυτταροπενία,
ανεπάρκεια του μυελού των οστών και απλαστική αναιμία. Η αγωγή δεν θα
πρέπει να ξεκινά εάν ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων είναι μικρότερος από
500 κύτταρα/L ή εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι μικρότερος από 25.000
κύτταρα/L ή εάν η τιμή της αιμοσφαιρίνης είναι μικρότερη από 8 g/dL (βλ.
παραγράφους 4.2
και 4.8).
Κατά την επέκταση της προφύλαξης πέρα των 100 ημερών ο πιθανός κίνδυνος
ανάπτυξης λευκοπενίας και ουδετεροπενίας πρέπει να ληφθεί υπόψη (βλ.
παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.1)
Το Valcyte πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσα
αιματολογική κυτταροπενία ή ιστορικό αιματολογικής κυτταροπενίας
σχετιζόμενης με φάρμακα, καθώς και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε
5
ακτινοθεραπεία.
Συνιστάται όπως, κατά τη διάρκεια της αγωγής, διενεργούνται πλήρεις γενικές
εξετάσεις αίματος και ελέγχονται οι τιμές των αιμοπεταλίων τακτικά. Σε
ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και σε παιδιατρικούς ασθενείς, πιθανόν να
επιβάλλεται αυξημένος αιματολογικός έλεγχος, τουλάχιστον κάθε φορά που
επισκέπτεται ο ασθενής την κλινική μεταμοσχεύσεων. Σε ασθενείς που
αναπτύσσουν σοβαρή λευκοπενία, ουδετεροπενία, αναιμία και/ή θρομβοπενία
συνιστάται όπως εξετασθεί το ενδεχόμενο αντιμετώπισης με αιμοποιητικούς
αυξητικούς παράγοντες και/ή διακοπής της χορήγησης (βλ. παραγράφους 4.2 και
4.8).
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία, απαιτείται προσαρμογή της δόσης
βάσει της κάθαρσης κρεατινίνης (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Χρήση με άλλα φάρμακα
Έχουν αναφερθεί σπασμοί σε ασθενείς υπό ιμιπενέμη-σιλαστατίνη και
γκανσικλοβίρη. Το Valcyte δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με
ιμιπενέμη-σιλαστατίνη εκτός εάν τα πιθανά οφέλη υπερβαίνουν τους πιθανούς
κινδύνους (βλ. παράγραφο 4.5).
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Valcyte και (α) διδανοσίνη, (β) φάρμακα
για τα οποία είναι γνωστό πως είναι μυελοκατασταλτικά (π.χ. ζιδοβουδίνη) ή
(γ) ουσίες που επηρεάζουν τη νεφρική λειτουργία, πρέπει να παρακολουθούνται
στενά για σημεία αθροιστικής τοξικότητας (βλέπε παράγραφο 4.5).
Στην ελεγχόμενη κλινική μελέτη, όπου χρησιμοποιήθηκε βαλγκανσικλοβίρη για
τη θεραπεία πρόληψης από τη νόσο CMV στη μεταμόσχευση, όπως περιγράφεται
λεπτομερώς στην παράγραφο 5.1, δεν συμπεριλαμβάνονταν λήπτες πνευμονικού
και εντερικού μοσχεύματος. Ως εκ τούτου, η εμπειρία σε αυτούς τους
μεταμοσχευθέντες ασθενείς είναι περιορισμένη.
Ελεγχόμενη δίαιτα
Για τους ασθενείς σε δίαιτα ελεγχόμενη σε νάτριο, αυτό το φαρμακευτικό
προϊόν περιέχει συνολικά 0,188 mg/ml νάτριο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις της βαλγκανσικλοβίρης
Δεν έχουν διενεργηθεί
in-vivo
μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων με το
Valcyte. Επειδή η βαλγκανσικλοβίρη μεταβολίζεται ταχέως και εκτεταμένως σε
γκανσικλοβίρη, οι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που συνδέονται με την
γκανσικλοβίρη αναμένονται και για τη βαλγκανσικλοβίρη.
Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις της γκανσικλοβίρης
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Προβενεσίδη
Η χορήγηση προβενεσίδης με από του στόματος γκανσικλοβίρη είχε σαν
αποτέλεσμα στατιστικώς σημαντική μείωση της νεφρικής κάθαρσης της
γκανσικλοβίρης (20%), που προκαλούσε στατιστικώς σημαντική αύξηση της
έκθεσης (40%). Οι μεταβολές αυτές ευρίσκονται σε συμφωνία με ένα μηχανισμό
αλληλεπίδρασης που περιλαμβάνει ανταγωνισμό για νεφρική σωληναριακή
6
απέκκριση. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς που λαμβάνουν προβενεσίδη και Valcyte
θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τοξικότητα που οφείλεται στην
γκανσικλοβίρη.
Διδανοσίνη
Έχει βρεθεί ότι οι συγκεντρώσεις της διδανοσίνης στο πλάσμα αυξάνονται
σταθερά όταν χορηγείται μαζί με ενδοφλέβια γκανσικλοβίρη. Με ενδοφλέβιες
δόσεις γκανσικλοβίρης 5 και 10 mg/ημέρα, έχει παρατηρηθεί αύξηση της AUC
της διδανοσίνης, η οποία κυμαίνεται από 38 έως 67%, επιβεβαιώνοντας
φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης αυτών
των φαρμάκων. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση στις
συγκεντρώσεις της γκανσικλοβίρης. Οι ασθενείς θα πρέπει να
παρακολουθούνται στενά για τοξικότητα οφειλόμενη στη διδανοσίνη, π.χ.
παγκρεατίτιδα (βλ. παράγραφο 4.4).
Άλλα αντιρετροϊκά
Τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 δεν παίζουν ρόλο στη φαρμακοκινητική
της γκανσικλοβίρης. Ως εκ τούτου, δεν προβλέπονται φαρμακοκινητικές
αλληλεπιδράσεις με τους αναστολείς πρωτεάσης και τους μη νουκλεοτιδικούς
αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης.
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Ιμιπενέμη-σιλαστατίνη
Έχουν αναφερθεί σπασμοί σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα
γκανσικλοβίρη και ιμιπενέμη-σιλαστατίνη ενώ η φαρμακοδυναμική
αλληλεπίδραση των δύο φαρμάκων δεν μπορεί να αποκλειστεί. Τα φάρμακα
αυτά δεν πρέπει να λαμβάνονται ταυτόχρονα, εκτός εάν τα πιθανά οφέλη
υπερβαίνουν τους πιθανούς κινδύνους (βλ. παράγραφο 4.4).
Ζιδοβουδίνη
Τόσο η ζιδοβουδίνη όσο και η γκανσικλοβίρη δύνανται να προκαλέσουν
ουδετεροπενία και αναιμία.
Φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση ενδέχεται να παρατηρηθεί κατά τη
συγχορήγηση αυτών των
φαρμάκων. Ορισμένοι ασθενείς ενδέχεται να μην ανέχονται τη ταυτόχρονη
αγωγή στην πλήρη δόση.
Δυνητικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις
Η τοξικότητα μπορεί να ενισχυθεί όταν η γκανσικλοβίρη/βαλγκανσικλοβίρη
συγχορηγείται μετά από άλλα φάρμακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν
μυελοκαταστολή η συνδέονται με νεφρική δυσλειτουργία. Αυτά περιλαμβάνουν
νουκλεοσίδια (π.χ. ζιδοβουδίνη, διδανοσίνη, σταβουδίνη) και ανάλογα
νουκλεοτιδίων (π.χ. τενοφοβίρη, αδενοφοβίρη), ανοσοκατασταλτικά (π.χ.
κικλοσπορίνη, τακρόλιμους, μυκοφαινολάτη μοφετίλη), αντινεοπλασματικοί
παράγοντες (π.χ. δοξορουβικίνη, βινβλαστίνη, βινκριστίνη, υδροξουρία) και
αντιμολυσματικοί παράγοντες (τριμεθοπρίνη/σουλφοναμίδες, δαψόνη,
αμφοτερικίνη B, φλουκυτοσίνη, πενταμιδίνη). Κατά συνέπεια, η ταυτόχρονη
χρήση της βαλγκανσικλοβίρης με αυτά τα φάρμακα θα πρέπει να εξετάζεται
μόνο εάν τα πιθανά οφέλη υπερβαίνουν τους πιθανούς κινδύνους (βλ.
παράγραφο 4.4).
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
7
Λόγω του ενδεχόμενου τοξικότητας και τερατογένεσης κατά την αναπαραγωγή,
οι γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότηταπρέπει να καθοδηγούνται όπως
χρησιμοποιούν αποτελεσματικά μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια και για
τουλάχιστον 30 ημέρες μετά τη θεραπεία, Οι άνδρες ασθενείς πρέπει να
καθοδηγούνται όπως χρησιμοποιούν προφυλακτικό κατά τη διάρκεια και για
τουλάχιστον 90 ημέρες μετά τη θεραπεία με βαλγκανσικλοβίρη εκτός εάν είναι
βέβαιο ότι η σύντροφός τους δεν διατρέχει κίνδυνο εγκυμοσύνης (βλ.
παραγράφους 4.4. και 5.3).
Εγκυμοσύνη
Η ασφάλεια της χρήσης του Valcyte σε έγκυες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Ο
ενεργός μεταβολίτης του, η γκανσικλοβίρη, διέρχεται εύκολα τον ανθρώπινο
πλακούντα. Βάσει του φαρμακολογικού μηχανισμού δράσης και της
αναπαραγωγικής τοξικότητας που παρατηρήθηκε σε μελέτες σε πειραματόζωα
με γκανσικλοβίρη (βλ. παράγραφο 5.3), υπάρχει ο θεωρητικός κίνδυνος
τερατογόνου δράσης για τους ανθρώπους.
Το Valcyte δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση, εκτός εάν το
θεραπευτικό όφελος για τη μητέρα υπερβαίνει το δυνητικό κίνδυνο τερατογόνου
βλάβης στο έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η γκανσικλοβίρη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό
γάλα. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλεισθεί η πιθανότητα έκκρισης της
γκανσικλοβίρης στο μητρικό γάλα και πρόκλησης σοβαρών ανεπιθύμητων
αντιδράσεων στο θηλάζον βρέφος. Τα δεδομένα από μελέτες σε ζώα
υποδεικνύουν ότι η γκανσικλοβίρη εκκρίνεται στο γάλα θηλαζόντων επιμυών.
Ως εκ τούτου, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της
θεραπείας με βαλγκανσικλοβίρη (βλ. παράγραφο 4.3 και 5.3).
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την επίδραση της βαλγκανσικλοβίρης
στη γονιμότητα. Μελέτες γονιμότητας δεν έχουν επαναληφθεί με τη
βαλγκανσικλοβίρη λόγω της ταχείας και εκτεταμένης μετατροπής της
βαλγκανσικλοβίρης σε γκανσικλοβίρη στο σώμα. Η γκανσικλοβίρη σχετίζεται
με μειωμένη γονιμότητα σε μελέτες σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικές με τις επιδράσεις στην ικανότητα
οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
Έχουν αναφερθεί σπασμοί, ζάλη, και σύγχυση με τη χρήση Valcyte και/ή
γκανσικλοβίρης. Εάν εμφανιστούν, τα φαινόμενα αυτά μπορεί να επηρεάσουν
την ικανότητα του ασθενούς για οδήγηση και χειρισμό μηχανών.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
a. Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας
Η βαλγκανσικλοβίρη αποτελεί προφάρμακο της γκανσικλοβίρης η οποία μετά
την από του στόματος χορήγηση μεταβολίζεται ταχέως και εκτεταμένως σε
γκανσικλοβίρη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες είναι γνωστό ότι
σχετίζονται με τη χρήση γκανσικλοβίρης μπορούν να αναμένονται και με τη
βαλγκανσικλοβίρη. Όλες οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις του φαρμάκου που
παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες της βαλγκανσικλοβίρης είχαν
προηγουμένως παρατηρηθεί με την γκανσικλοβίρη. Ως εκ τούτου, οι
ανεπιθύμητες αντιδράσεις του φαρμάκου που αναφέρθηκαν με ενδοφλέβια ή από
8
του στόματος γκανσικλοβίρη (το σκεύασμα δεν είναι πλέον διαθέσιμο) ή με
βαλγκανσικλοβίρη περιλαμβάνονται στον πίνακα ανεπιθύμητων αντιδράσεων
που παρατίθεται ακολούθως.
Σε ασθενείς υπό θεραπεία με βαλγκανσικλοβίρη/γκανσικλοβίρη οι σοβαρότερες
και συχνότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις του φαρμάκου είναι αιματολογικές
αντιδράσεις και περιλαμβάνουν ουδετεροπενία, αναιμία και
θρομβοκυτταροπενία – βλέπε παράγραφο 4.4.
Οι συχνότητες που παρουσιάζονται στον πίνακα ανεπιθύμητων ενεργειών
προέρχονται από συγκεντρωμένο πληθυσμό ασθενών (n=1.704) υπό θεραπεία
συντήρησης με γκανσικλοβίρη ή βαλγκασικλοβίρη. Εξαιρείται η αναφυλακτική
αντίδραση, ακοκκιοκυττάρωση και κοκκιοκυτταροπενία, οι συχνότητες των
οποίων προέρχονται από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην
αγορά. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατίθενται την Κατηγορία/Οργανικό
Σύστημα MedDRA. Οι κατηγορίες συχνότητας ορίζονται σύμφωνα με τα
ακόλουθα: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥
1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000) και πολύ σπάνιες (<
1/10.000).
Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της γκανσικλοβίρης/βαλγκανσικλοβίρης είναι
σταθερό στους πληθυσμούς HIV και ληπτών μοσχεύματος με εξαίρεση το
γεγονός ότι η αποκόλληση αμφιβληστροειδούς έχει αναφερθεί μόνο σε ασθενείς
με αμφιβληστροειδίτιδα από CMV. Ωστόσο, υπάρχουν ορισμένες διαφορές στη
συχνότητα ορισμένων αντιδράσεων. Η βαλγκανσικλοβίρη σχετίζεται με
υψηλότερο κίνδυνο διάρροιας σε σύγκριση με την ενδοφλέβια γκανσικλοβίρη.
Έχουν αναφερθεί συχνότερα πυρεξία, καντιντιάσεις, κατάθλιψη, σοβαρή
ουδετεροπενία, (ANC <500/μL) και λοιμώξεις του δέρματος σε ασθενείς με HIV.
Αναφέρθηκαν συχνότερα νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία σε λήπτες
μοσχευμάτων συμπαγών οργάνων.
β. Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου σε μορφή
πίνακα
ADR
(MedDRA)
Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα
Κατηγορία
συχνότητας
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
:
Καντιντιάσεις περιλαμβανομένης της καντιντίασης του
στόματος.
Πολύ συχνές
Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
μΣηψαι ία Συχνές
Γρίπη
Λοίμωξη των ουροφόρων οδών
Κυτταρίτιδα
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος:
Ουδετεροπενία Πολύ συχνές
μΑναι ία
μΘρο βοκυτταροπενία Συχνές
Λευκοπενία
Πανκυτταροπενία
Ανεπάρκεια μυελού των οστών Όχι συχνές
Απλαστική αναιμία Σπάνιες
Ακοκκιοκυττάρωση*
9
ADR
(MedDRA)
Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα
Κατηγορία
συχνότητας
Κοκκιοκυτταροπενία*
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
:
Υπερευαισθησία Συχνές
Αναφυλακτική αντίδραση* Σπάνιες
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης:
Μειωμένη όρεξη Πολύ συχνές
μΜειω ένο βάρος Συχνές
Ψυχιατρικ
ές διαταραχές
:
Κατάθλιψη Συχνές
Κατάσταση σύγχυσης
Άγχος
Διέγερση Όχι συχνές
Ψυχωσική διαταραχή
Σκέψη μη φυσιολογική
Ψευδαίσθηση
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
:
Κεφαλγία Πολύ συχνές
Αϋπνία Συχνές
Περιφερική νευροπάθεια
Ζάλη
Παραισθησία
Υπαισθησία
μΣπασ οί
Δυσγευσία (διαταραχή γεύσης)
Τρόμος Όχι συχνές
Οφθαλμικές διαταραχές
:
Οπτική διαταραχή Συχνές
Αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς**
Εξιδρώματα του υαλοειδούς σώματος
Πόνος του οφθαλμού
Επιπεφυκίτιδα
Οίδημα της ωχράς κηλίδας
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου:
Ωταλγία Συχνές
Κώφωση Όχι συχνές
Καρδιακές διαταραχές
:
μΑρρυθ ίες Όχι συχνές
Αγγειακές διαταραχές
:
Υπόταση Συχνές
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα
και του μεσοθωρακίου:
Βήχας Πολύ συχνές
Δύσπνοια
Διαταραχές του γαστρεντερικού
:
Διάρροια Πολύ συχνές
Ναυτία
Έμετος
Κοιλιακό άλγος
10
ADR
(MedDRA)
Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα
Κατηγορία
συχνότητας
Δυσπεψία Συχνές
μΜετεωρισ ός
Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
Δυσκοιλιότητα
Εξέλκωση στόματος
Δυσφαγία
Διάταση της κοιλίας
Παγκρεατίτιδα
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων:
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος Συχνές
Μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:
Δ μερ ατίτιδα Πολύ συχνές
Νυχτερινή εφίδρωση Συχνές
μΚνησ ός
Εξάνθημα
Αλωπεκία
μΞηροδερ ία Όχι συχνές
Κνίδωση
Διαταραχες του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού
ιστού:
Οσφυαλγία Συχνές
Μυαλγία
Αρθραλγία
Μυϊκοί σπασμοί
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών:
Νεφρική δυσλειτουργία Συχνές
Μειωμένη νεφρική κάθαρση κρεατινίνης
Αυξημένη κρεατινίνη αίματος
Νεφρική ανεπάρκεια Όχι συχνές
μΑι ατουρία
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού:
Στειρότητα άρρενος Όχι συχνές
Γενικές διαταραχές καταστάσεις της οδού χορήγησης:
Πυρεξία Πολύ συχνές
Κόπωση
Άλγος Συχνές
Ρίγη
Αίσθημα κακουχίας
Εξασθένηση
Θωρακικό άλγος Όχι συχνές
*Οι συχνότητες αυτών των ανεπιθύμητων αντιδράσεων προέρχονται από
εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου
**Η αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς αναφέρθηκε μόνο σε ασθενείς με
AIDS
που έχουν λάβει θεραπεία για αμφιβληστροειδίτιδα από
CMV
11
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Ουδετεροπενία
Ο κίνδυνος ουδετεροπενίας δεν είναι δυνατόν να προβλεφθεί με βάση τον
αριθμό των ουδετερόφιλών πριν τη θεραπεία. Η ουδετεροπενία συνήθως
εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της πρώτης ή της δεύτερης εβδομάδας θεραπείας
εφόδου. Ο αριθμός των κυττάρων συνήθως ομαλοποιείται εντός 2 έως 5 ημερών
μετά από διακοπή του φαρμάκου ή μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 4.4).
Θρομβοκυτταροπενία
Οι ασθενείς με χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων κατά την αρχική αξιολόγηση (<
100.000/L) διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης θρομβοκυτταροπενίας. Οι
ασθενείς με ιατρογενή ανοσοκαταστολή λόγω θεραπείας με
ανοσοκατασταλτικά φάρμακα διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο
θρομβοκυτταροπενίας από τους ασθενείς με AIDS (βλ. παράγραφο 4.4). Η
σοβαρή θρομβοκυτταροπενία ενδέχεται να σχετίζεται με δυνητικά απειλητική
για τη ζωή αιμορραγία.
Επίδραση της διάρκειας της θεραπείας ή ένδειξη για ανεπιθύμητες αντιδράσεις
Σοβαρή ουδετεροπενία (ANC <500/μL) παρατηρείται συχνότερα σε ασθενείς με
αμφιβληστροειδίτιδα από CMV (14%) υπό θεραπεία με
βαλγκανσικλοβίρη,ενδοφλέβια ή από του στόματος γκανσικλοβίρη έναντι των
ασθενών-ληπτών μοσχεύματος συμπαγών οργάνων που λαμβάνουν
βαλγκανσικλοβίρη ή από του στόματος γκανσικλοβίρη. Σε ασθενείς που
λαμβάνουν βαλγκανσικλοβίρη ή από του στόματος γκανσικλοβίρη έως την
Ημέρα 100 μετά τη μεταμόσχευση, η επίπτωση της σοβαρής ουδετεροπενίας
ήταν 5% και 3% αντίστοιχα, ενώ σε ασθενείς που λάμβαναν βαλγκανσικλοβίρη
έως τη Ημέρα 200 μετά τη μεταμόσχευση, η επίπτωση της σοβαρής
ουδετεροπενίας ήταν 10%.
Παρατηρήθηκε μεγαλύτερη αύξηση της κρεατινίνης ορού η οποία παρατηρήθηκε
σε ασθενείς λήπτες μοσχεύματος συμπαγούς οργάνου υπό θεραπεία έως την
Ημέρα 100 ή την Ημέρα 200 μετά τη μεταμόσχευση με βαλγκασικλοβίρη και από
του στόματος γκανσικλοβίρη σε σύγκριση με τους ασθενείς που πάσχουν από
αμφιβληστροειδίτιδα από CMV. Ωστόσο, η μειωμένη νεφρική λειτουργία είναι
ένα κοινό χαρακτηριστικό των ασθενών ληπτών μοσχεύματος συμπαγούς
οργάνου.
Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του Valcyte δεν μεταβάλλεται με την επέκταση
της προφύλαξης σε έως και 200 ημέρες στους ασθενείς-λήπτες νεφρικού
μοσχεύματος που διατρέχουν υψηλό
κίνδυνο. Αναφέρθηκε λευκοπενία με ελαφρώς υψηλότερη επίπτωση στο σκέλος
των 200 ημερών ενώ η επίπτωση της ουδετεροπενίας, της αναιμίας και της
θρομβοκυτταροπενίας ήταν παρόμοια σε αμφότερα τα σκέλη.
γ. Παιδιατρικός πληθυσμός
Το Valcyte έχει μελετηθεί σε 179 παιδιατρικούς ασθενείς-λήπτες μοσχεύματος
συμπαγούς οργάνου, οι οποίοι διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης νόσου από CMV
(ηλικίας από 3 εβδομάδων έως 16 ετών) και σε 133 νεογνά με συμπτωματική
συγγενή νόσο από CMV (ηλικίας από 2 έως 31 ημερών), με διάρκεια έκθεσης
στην γκανσικλοβίρη, η οποία κυμαίνονταν από 2 έως 200 ημέρες.
Οι συχνότερα αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας στις
παιδιατρικές κλινικές μελέτες ήταν η διάρροια, η ναυτία, η ουδετεροπενία, η
λευκοπενία και η αναιμία.
12
Στους ασθενείς-λήπτες μοσχεύματος συμπαγούς οργάνου, το συνολικό προφίλ
ασφάλειας ήταν παρόμοιο με αυτό των παιδιατρικών ασθενών συγκριτικά με
τους ενήλικες. Ουδετεροπενία αναφέρθηκε με ελαφρώς μεγαλύτερη επίπτωση
στις δύο μελέτες, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς-
λήπτες μοσχεύματος συμπαγούς οργάνου συγκριτικά με τους ενήλικες, αλλά
δεν υπήρξε συσχέτιση ανάμεσα στην ουδετεροπενία και τα λοιμώδη
ανεπιθύμητα συμβάντα στον παιδιατρικό πληθυσμό.
Στους παιδιατρικούς ασθενείς-λήπτες νεφρικού μοσχεύματος, η επιμήκυνση της
έκθεσης στη βαλγκανσικλοβίρη έως και 200 ημέρες δεν σχετίστηκε με συνολική
αύξηση στην επίπτωση των ανεπιθύμητων συμβάντων. Η επίπτωση της σοβαρής
ουδετεροπενίας (ANC<500/µL) ήταν υψηλότερη στους παιδιατρικούς ασθενείς-
λήπτες νεφρικού μοσχεύματος, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία έως την Ημέρα 200
συγκριτικά με τους παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία έως την
Ημέρα 100 και συγκριτικά με τους ενήλικες ασθενείς-λήπτες νεφρικού
μοσχεύματος, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία έως την Ημέρα 100 ή την Ημέρα 200
(βλ. παράγραφο 4.4).
Διατίθενται μόνο περιορισμένα δεδομένα σε νεογνά ή βρέφη με συμπτωματική
συγγενή λοίμωξη από CMV, τα οποία έλαβαν θεραπεία με Valcyte. Ωστόσο, η
ασφάλεια φαίνεται να συνάδει με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της
βαλγκανσικλοβίρης/γκανσικλοβίρης.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες (βλ. λεπτομέρειες παρακάτω).
Ελλάδα
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http :// www . eof . gr
Κύπρος
Φαρμακευτικές Υπηρεσίες
Υπουργείο Υγείας
CY-1475 Λευκωσία
Φαξ: + 357 22608649
Ιστότοπος: www . moh . gov . cy / phs
4.9 Υπερδοσολογία
Εμπειρία από την υπερδοσολογία με βαλγκανσικλοβίρη και ενδοφλέβια
γκανσικλοβίρη
Αναμένεται ότι η υπέρβαση της δόσης της βαλγκανσικλοβίρης πιθανόν να
προκαλούσε επίσης αύξηση της νεφροτοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.2
και
παράγραφο 4.4).
Υπάρχουν αναφορές υπερδοσολογίας με ενδοφλέβια γκανσικλοβίρη, ορισμένες
από τις οποίες με θανατηφόρο έκβαση, τόσο από τις κλινικές δοκιμές όσο και
13
από την εμπειρία που αποκτήθηκε μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Σε
μερικές από τις περιπτώσεις αυτές δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητα συμβάματα.
Η πλειονότητα των ασθενών εμφάνισε ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα
ανεπιθύμητα συμβάματα:
Αιματολογική τοξικότητα:μυελοκαταστολή περιλαμβανομένης
πανκυτταροπενίας, μυελικής απλασίας, λευκοπενίας, ουδετεροπενίας,
κοκκιοκυτταροπενίας.
- Ηπατοτοξικότητα
: ηπατίτιδα, διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας.
- Νεφρική τοξικότητα
: επιδείνωση αιματουρίας σε έναν ασθενή με
προϋπάρχουσα νεφρική βλάβη, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, αύξηση
κρεατινίνης.
- Γαστρεντερική τοξικότητα
: κοιλιακό άλγος, διάρροια, έμετος.
- Νευροτοξικότητα
: γενικευμένος τρόμος, σπασμοί.
Σε ασθενείς που υπερβαίνουν τη δόση βαλγκανσικλοβίρης, η αιμοκάθαρση και η
ενυδάτωση μπορεί
να αποδειχθούν ευεργετικές, όσον αφορά στη μείωση των επιπέδων στο πλάσμα
του αίματος (βλ.
παράγραφο 5.2).
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιϊικά για συστηματική χρήση,
νουκλεοσίδια και νουκλεοτίδια, εξαιρούνται οι αναστολείς της ανάστροφης
μεταγραφάσης),
κωδικός ATC: J05AB14.
Μηχανισμός δράσης:
Η βαλγκανσικλοβίρη είναι ένας L-βαλυλεστέρας (προφάρμακο) της
γκανσικλοβίρης. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η βαλγκανσικλοβίρη
μεταβολίζεται ταχέως και εκτεταμένως σε γκανσικλοβίρη από εστεράσες του
εντέρου και του ήπατος. Η γκανσικλοβίρη είναι ένα συνθετικό ανάλογο της 2’-
δεοξυγουανοσίνης, η οποία αναστέλλει, in
vitro και in
vivo, την αναπαραγωγή των
ερπητοϊών. Οι ευαίσθητοι ανθρώπινοι ιοί περιλαμβάνουν τον ανθρώπινο
μεγαλοκυτταροϊό (HCMV), τον ιό του απλού έρπη -1 και -2 (HSV-1 και HSV-2),
τον ανθρώπινο ιό έρπη -6, -7 και -8 (HHV-6, HHV-7, HHV8), τον ιό Epstein-Barr
(EBV), τον ιό ανεμοβλογιάς-ζωστήρα (VZV) και τον ιό της ηπατίτιδας B (HBV).
Σε κύτταρα με λοίμωξη από CMV, η γκανσικλοβίρη αρχικώς φωσφορυλιώνεται
προς μονοφωσφορική γκανσικλοβίρη από την ιική πρωτεϊνική κινάση, pUL97.
Περαιτέρω φωσφορυλίωση λαμβάνει χώρα από κυτταρικές κινάσες προς
δημιουργία τριφωσφορκής γκανσικλοβίρης, η οποία μεταβολίζεται κατόπιν
βραδέως, ενδοκυτταρικά. Ο μεταβολισμός προς τριφωσφορκή γκανσικλοβίρη
έχει καταδειχθεί ότι λαμβάνει χώρα σε κύτταρα με λοίμωξη HSV και HCMV με
περιόδους ημιζωής, αντίστοιχα, 18 και μεταξύ 6 και 24 ωρών μετά την
απομάκρυνση της εξωκυτταρικής γκανσικλοβίρης. Επειδή η φωσφορυλίωση
εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την ιική κινάση, η φωσφορυλίωση της
γκανσικλοβίρης λαμβάνει χώρα κατά προτίμηση σε κύτταρα με ιική λοίμωξη.
Η ιοστατική δραστικότητα της γκανσικλοβίρης οφείλεται σε αναστολή της
σύνθεσης του ιικού DNA μέσω: (α) ανταγωνιστικής αναστολής της
ενσωμάτωσης της τριφωσφορικής δεοξυγουανοσίνης στο DNA από την
πολυμεράση του ιικού DNA και (β) ενσωμάτωσης της τριφωσφορικής
14
γκανσικλοβίρης στο ιικό DNA, η οποία προκαλεί διακοπή της περαιτέρω
επιμήκυνσης του ιικού DNA ή περιορισμό της σε μεγάλο βαθμό.
Αντιιική δραστικότητα
Η in
vitro αντιιική δραστικότητα, μετρηθείσα ως IC
50
της γκανσικλοβίρης έναντι
του CMV, κυμαίνεται μεταξύ 0,08 μM (0,02 μg/mL) και 14 μM (3,5 μg/mL).
Η κλινική αντιιική δράση του Valcyte έχει καταδειχθεί κατά την αγωγή ασθενών
με AIDS με πρόσφατα διεγνωσμένη αμφιβληστροειδίτιδα από CMV. Η
ελευθέρωση CMV στα ούρα μειώθηκε, από 46% (32/69) των ασθενών κατά την
ένταξή τους στη μελέτη, σε 7% (4/55) των ασθενών μετά από τέσσερις
εβδομάδες αγωγής με Valcyte.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Ενήλικες ασθενείς
Αγωγή στην αμφιβληστροειδίτιδα από CMV:
Σε μία μελέτη τυχαιοποιήθηκαν ασθενείς με πρόσφατα διεγνωσμένη
αμφιβληστροειδίτιδα από CMV, ώστε να λάβουν αγωγή εφόδου είτε με Valcyte
900 mg (δύο φορές ημερησίως) ή με ενδοφλέβια γκανσικλοβίρη 5 mg/kg (δύο
φορές ημερησίως). Το ποσοστό ασθενών που εμφάνισε εξέλιξη της
αμφιβληστροειδίτιδας από CMV επιβεβαιωμένη με φωτογραφίες την 4η
εβδομάδα, ήταν συγκρίσιμο και για τις δύο ομάδες αγωγής, με 7/70 και 7/71
εξελισσόμενους ασθενείς στο σκέλος της ενδοφλέβιας γκανσικλοβίρης και της
βαλγκανσικλοβίρης, αντίστοιχα.
Στη μελέτη αυτή, όλοι οι ασθενείς έλαβαν, μετά τη δόση εφόδου, αγωγή
συντήρησης με Valcyte σε δόση 900 mg ημερησίως. Ο μέσος (διάμεσος) χρόνος
από την τυχαιοποίηση έως την εξέλιξη της αμφιβληστροειδίτιδας από CMV
ανήλθε, στην ομάδα που λάμβανε αγωγή εφόδου και συντήρησης με Valcyte, σε
226 (160) ημέρες, ενώ στην ομάδα που λάμβανε αγωγή εφόδου με ενδοφλέβια
γκανσικλοβίρη και αγωγή συντήρησης με Valcyte σε 219 (125) ημέρες.
Πρόληψη της νόσου από CMV στη μεταμόσχευση:
Έχει διενεργηθεί μία διπλά τυφλή μελέτη, με διπλό εικονικό, συγκριτικό με το
δραστικό, φάρμακο, σε λήπτες καρδιακού, ηπατικού και νεφρικού μοσχεύματος
(δεν συμπεριλαμβάνονταν λήπτες πνευμονικού και γαστρεντερικού
μοσχεύματος), οι οποίοι διέτρεχαν υψηλό κίνδυνο για νόσο CMV (D+/R-) και
λάμβαναν είτε Valcyte (900 mg μία φορά ημερησίως) ή από του στόματος
γκανσικλοβίρη (1.000 mg τρεις φορές ημερησίως) αρχίζοντας εντός 10 ημερών
από τη μεταμόσχευση έως την Ημέρα 100 μετά την μεταμόσχευση. Κατά τους
πρώτους 6 μήνες μετά την μεταμόσχευση, η συχνότητα εμφάνισης της νόσου
CMV (σύνδρομο CMV + διηθητική νόσος ιστών) ήταν 12,1% στο σκέλος του
Valcyte (n=239), συγκριτικά με 15,2% στο σκέλος της από του στόματος
γκανσικλοβίρης (n=125). Στη μεγάλη τους πλειονότητα οι περιπτώσεις
παρατηρήθηκαν μετά τον τερματισμό της προφυλακτικής αγωγής (μετά την
Ημέρα 100), με τις περιπτώσεις στο σκέλος της βαλγκανσικλοβίρης να
παρατηρούνται κατά μέσο όρο αργότερα από εκείνες στο σκέλος της από του
στόματος γκανσικλοβίρης. Η συχνότητα εμφάνισης οξείας απόρριψης στους
πρώτους 6 μήνες ήταν 29,7% στους ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί στη
βαλγκανσικλοβίρη συγκριτικά με 36,0% στο σκέλος της από του στόματος
γκανσικλοβίρης, με ισοδύναμη συχνότητα απώλειας μοσχεύματος,
παρατηρούμενη σε 0,8% των ασθενών σε κάθε σκέλος.
15
Έχει διενεργηθεί μία διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε
326 λήπτες νεφρικού μοσχεύματος οι οποίοι διέτρεχαν υψηλό κίνδυνο για νόσο
CMV (D+/R-) για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
επέκτασης της χρήσης Valcyte για προφύλαξη από CMV από 100 σε 200 ημέρες
μετά την μεταμόσχευση. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν
δισκία Valcyte (900 mg μια φορά ημερησίως) μέσα σε 10 ημέρες από τη
μεταμόσχευση ή έως και την Ημέρα 200 μετά τη μεταμόσχευση ή την Ημέρα 100
μετά τη μεταμόσχευση ακολουθούμενα από εικονικό φάρμακο για 100 ημέρες.
Το ποσοστό των ασθενών που ανέπτυξε CMV νόσο κατά τη διάρκεια των
πρώτων 12 μηνών μετά τη μεταμόσχευση παρουσιάζεται στον παρακάτω
πίνακα.
Ποσοστό Ληπτών Νεφρικού Μοσχεύματος με Νόσο CMV
1
, 12 Μήνες σε
ITT Πληθυσμό
A
Βαλγκανσικλ
οβίρη
900 mg μια
φορά
ημερησίως
100 Ημέρες
(N = 163)
Βαλγκανσικλ
οβίρη
900 mg μια
φορά
ημερησίως
200 Ημέρες
(N = 155)
Διαφορά
Μεταξύ
Ομάδων
Θεραπείας
Ασθενείς με
επιβεβαιωμένη ή
πιθανολογούμενη CMV
νόσο
2
71 (43.6%)
[35.8% ; 51.5%]
36 (23.2%)
[16.8% ; 30.7%]
20.3%
[9.9% ; 30.8%]
Ασθενείς με
επιβεβαιωμένη CMV
νόσο
60 (36.8%)
[29.4% ; 44.7%]
25 (16.1%)
[10.7% ; 22.9%]
20.7%
[10.9% ; 30.4%]
1
H νόσος CMV ορίζεται είτε ως CMV σύνδρομο είτε ως διηθητική νόσος CMV των ιστών.
2
Επιβεβαιωμένη CMV νόσος είναι ένα κλινικά επιβεβαιωμένο περιστατικό CMV νόσου. Οι
ασθενείς θεωρήθηκε ότι είχαν CMV νόσο ακόμα κι εάν δεν υπήρξε καμία εκτίμηση κατά την
εβδομάδα 52 και καμία επιβεβαίωση CMV νόσου πριν από αυτή την περίοδο.
A
Τα αποτελέσματα που βρέθηκαν έως τους 24 μήνες ήταν σε συμφωνία με τα αποτελέσματα έως
τους 12 μήνες: Επιβεβαιωμένη ή πιθανολογούμενη CMV νόσος ήταν 48,5% στο σκέλος θεραπείας
των 100 ημερών έναντι 34.2% στο σκέλος θεραπείας των 200 ημερών, η διαφορά μεταξύ ομάδων
θεραπείας ήταν 14,3% [3,2%; 25,3%].
Οι σημαντικά χαμηλού κινδύνου λήπτες νεφρικού μοσχεύματος ανέπτυξαν CMV
νόσο μετά από προφυλακτική αγωγή από τον CMV με Valcyte μέχρι την Ημέρα
200 μετά τη μεταμόσχευση σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν
προφύλαξη από τον CMV με Valcyte μέχρι την Ημέρα 100 μετά τη μεταμόσχευση.
Το ποσοστό επιβίωσης μοσχεύματος καθώς και η συχνότητα οξείας απόρριψης
αποδεδειγμένης με βιοψία ήταν παρόμοια και στις δύο θεραπευτικές ομάδες. Το
ποσοστό επιβίωσης μοσχεύματος στους 12 μήνες μετά τη μεταμόσχευση ήταν
98,2% (160/163) για δοσολογικό σχήμα 100 ημερών και 98,1% (152/155) για
δοσολογικό σχήμα 200 ημερών. Έχουν αναφερθεί τέσσερα πρόσθετα
περιστατικά στο δοσολογικό σχήμα 100 ημερών 24 μήνες μετά τη
μεταμόσχευση. Η συχνότητα οξείας απόρριψης που τεκμηριώνεται με βιοψία, 12
μήνες μετά τη μεταμόσχευση ήταν 17,2% (28/163) για δοσολογικό σχήμα 100
ημερών και 11,0% (17/155) για δοσολογικό σχήμα 200 ημερών.
Έχει αναφερθεί ένα πρόσθετο περιστατικό στο δοσολογικό σχήμα 200 ημερών
μέχρι και 24 μήνες μετά τη μεταμόσχευση.
Ιική αντοχή
16
Μετά από χρόνια χορήγηση βαλγκανσικλοβίρης μπορεί να εμφανιστεί αντοχή
του ιού στην γκανσικλοβίρη μέσω επιλογής μεταλλάξεων στο γονίδιο της ιικής
κινάσης (UL97) που ευθύνεται για τη μονοφωσφορυλίωση της γκανσικλοβίρης
και/ή στο γονίδιο της ιικής πολυμεράσης (UL54). Σε κλινικά απομονωμένους, οι
επτά κανονικές υποκαταστάσεις της UL97,οι M460V/I, H520Q, C592G, A594V,
L595S, C603W είναι οι πιο συχνά αναφερόμενες υποκαταστάσεις της
γκανσικλοβίρης που σχετίζονται με την αντοχή. Οι ιοί που περιέχουν
μεταλλάξεις στο γονίδιο UL97 είναι ανθεκτικοί στην γκανσικλοβίρη μόνη, ενώ
οι ιοί με μεταλλάξεις στο γονίδιο UL54 είναι ανθεκτικοί στην γκανσικλοβίρη
αλλά πιθανόν να εμφανίζουν διασταυρούμενη αντίσταση σε άλλα αντιιικά, τα
οποία στοχεύουν επίσης την ιική πολυμεράση.
Θεραπεία αμφιβληστροειδίτιδας από CMV:
Γονοτυπική ανάλυση του CMV σε πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα (PMNL),
απομονωθέντα από 148 ασθενείς με αμφιβληστροειδίτιδα από CMV,
ενταγμένους σε μία κλινική μελέτη, έδειξε ότι το 2,2%, 6,5%, 12,8% και 15,3%
αυτών περιέχουν μεταλλάξεις του UL97 μετά από 3, 6, 12 και 18 μήνες,
αντίστοιχα, αγωγής με βαλγκανσικλοβίρη.
Πρόληψη της νόσου από CMV στη μεταμόσχευση:
Ενεργή συγκριτική μελέτη
Η αντοχή μελετήθηκε μέσω γονοτυπικής ανάλυσης του CMV σε δείγματα PMNL
συλλεχθέντα α) την Ημέρα 100 (πέρας της προφύλαξης με το υπό μελέτη
φάρμακο) και β) σε περιπτώσεις όπου υπήρχε υποψία νόσου CMV, έως και 6
μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Από τους 245 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να
λάβουν βαλγκανσικλοβίρη, ήταν διαθέσιμα για έλεγχο 198 δείγματα της Ημέρας
100 και δεν παρατηρήθηκε καμία μετάλλαξη αντοχής στην γκανσικλοβίρη. Αυτό
συγκρίνεται με 2 μεταλλάξεις αντοχής στην γκανσικλοβίρη οι οποίες
ανιχνεύθηκαν σε 103 αναλυθέντα δείγματα (1,9%) για τους ασθενείς στο
σκέλος της από του στόματος γκανσικλοβίρης.
Από τους 245 ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί ώστε να λάβουν
βαλγκανσικλοβίρη, εξετάσθηκαν δείγματα 50 ασθενών για τους οποίους υπήρχε
υποψία νόσου CMV και δεν παρατηρήθηκε καμία μετάλλαξη αντοχής. Από τους
127 ασθενείς που είχαν τυχαιοποιηθεί ώστε να λάβουν γκανσικλοβίρη στο
συγκριτικό σκέλος, εξετάσθηκαν δείγματα από 29 ασθενείς για τους οποίους
υπήρχε υποψία νόσου CMV, στα οποία παρατηρήθηκαν δύο μεταλλάξεις
αντοχής, δίνοντας συχνότητα εμφάνισης της αντοχής 6,9%.
Επέκταση της μελέτης προφύλαξης από 100 σε 200 ημέρες μετά τη
μεταμόσχευση
Γονοτυπική ανάλυση πραγματοποιήθηκε στα γονίδια UL54 και UL97 του ιού από
72 ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια ανάλυσης αντοχής: ασθενείς που είχαν
θετικό ιικό φορτίο (>600 αντίγραφα/ml) στο τέλος της προφυλακτικής αγωγής
και/ή ασθενείς που είχαν επιβεβαιωμένη νόσο CMV μέχρι και 12 μήνες (52
εβδομάδες) μετά τη μεταμόσχευση. Τρεις ασθενείς σε κάθε ομάδα θεραπείας
παρουσίασαν γνωστή μετάλλαξη αντοχής στην γκανσικλοβίρη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Θεραπεία της αμφιβληστροειδίτιδας από CMV:
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση
υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Valcyte σε όλα τα υποσύνολα
παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία λοίμωξης εξαιτίας του CMV σε
17
ανοσοκατασταλμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες για
παιδιατρική χρήση).
Πρόληψη της νόσου CMV στη μεταμόσχευση
Μια μελέτη φαρμακοκινητικής και ασφάλειας φάσης ΙΙ σε παιδιατρικούς λήπτες
μοσχευμάτων συμπαγών οργάνων (ηλικίας από 4 μηνών έως 16 ετών, n=63)
που έλαβαν βαλγκανσικλοβίρη μία φορά ημερησίως έως και 100 ημέρες
σύμφωνα με τον παιδιατρικό δοσολογικό αλγόριθμο (βλ. παράγραφο 4.2),
κατέδειξε εκθέσεις παρόμοιες με αυτές των ενηλίκων (βλ. παράγραφο 5.2 ). Η
παρακολούθηση μετά τη θεραπεία ήταν 12 εβδομάδες. Η ορολογική κατάσταση
D/R του CMV στην έναρξη της θεραπείας ήταν D+/R- στο 40%, D+/R+ στο
38%, D-/R+ στο 19% και D-/R- στο 3% των περιστατικών. Σε 7 ασθενείς
αναφέρθηκε η παρουσία ιού CMV. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που
παρατηρήθηκαν ήταν παρόμοιας φύσης με αυτές των ενηλίκων (βλ. παράγραφο
4.8).
Μία μελέτη ανεκτικότητας φάσης IV σε παιδιατρικούς λήπτες νεφρικού
μοσχεύματος (ηλικίας 1 έως 16 ετών, n=57), οι οποίοι έλαβαν
βαλγκανσικλοβίρη μία φορά την ημέρα για έως και 200 ημέρες σύμφωνα με τον
δοσολογικό αλγόριθμο (βλ. παράγραφο 4.2) οδήγησε σε χαμηλή επίπτωση του
CMV.Η παρακολούθηση μετά από τη θεραπεία ήταν 24 εβδομάδες.Η ορολογική
κατάσταση D/R του CMV κατά την έναρξη ήταν D+/R+ στο 45%, D+/R- στο 39%,
D-/R+ στο 7%, D-/R- στο 7% και ND/R+ στο 2% των περιπτώσεων. Ιαιμία από
CMV αναφέρθηκε σε 3 ασθενείς και υπήρξε υποψία ενός περιστατικού
συνδρόμου CMV σε έναν ασθενή αλλά δεν επιβεβαιώθηκε από τη CMV PCR που
πραγματοποιήθηκε από το κεντρικό εργαστήριο.Οι παρατηρηθείσες
ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιας φύσης με αυτές που παρατηρήθηκαν
στους ενήλικες (βλ. παράγραφο 4.8).
Τα δεδομένα αυτά υποστηρίζουν την αναγωγή δεδομένων αποτελεσματικότητας
από τους ενήλικες στα παιδιά και παρέχουν δοσολογικές συστάσεις για τους
παιδιατρικούς ασθενείς.
Μία μελέτη φαρμακοκινητικής και ασφάλειας φάσης Ι σε ασθενείς-λήπτες
καρδιακού μοσχεύματος (ηλικίας 3 εβδομάδων έως 125 ημερών, n=14), οι
οποίοι έλαβαν εφάπαξ ημερήσια δόση βαλγκανσικλοβίρης σύμφωνα με τον
παιδιατρικό δοσολογικό αλγόριθμο (βλ. παράγραφο 4.2) σε 2 διαδοχικές ημέρες
οδήγησε σε παρόμοιες εκθέσεις με αυτές που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες (βλ.
παράγραφο 5.2). Η παρακολούθηση μετά από τη θεραπεία ήταν 7 ημέρες. Το
προφίλ ασφάλειας ήταν συνεπές με άλλες μελέτες παιδιατρικών και ενηλίκων
ασθενών, αν και οι αριθμοί των ασθενών και η έκθεση στη βαλγκανσικλοβίρη
ήταν περιορισμένοι σε αυτή τη μελέτη.
Συγγενής
CMV
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της γκανσικλοβίρης και/ή της
βαλγκανσικλοβίρης μελετήθηκαν σε νεογνά και βρέφη με συγγενή
συμπτωματική λοίμωξη από CMV σε δύο μελέτες.
Στην πρώτη μελέτη, η φαρμακοκινητική και η ασφάλεια εφάπαξ δόσης
βαλγκανσικλοβίρης (δοσολογικό εύρος 14-16-20 mg/kg/δόση) μελετήθηκαν σε
24 νεογνά (ηλικίας 8 έως 34 ημερών) με συμπτωματική συγγενή νόσο CMV
(βλέπε παράγραφο 5.2). Τα νεογνά έλαβαν 6 εβδομάδες αντιιικής θεραπείας,
ενώ 19 από τους 24 ασθενείς έλαβαν έως και 4 εβδομάδες θεραπείας με από του
στόματος βαλγκανσικλοβίρη, και στις υπόλοιπες 2 εβδομάδες έλαβαν
18
γκανσικλοβίρη ενδοφλεβίως. Οι 5 υπόλοιποι ασθενείς έλαβαν γκανσικλοβίρη
ενδοφλεβίως για το μεγαλύτερο χρονικό διάστημα της μελέτης. Στη δεύτερη
μελέτη, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των έξι εβδομάδων έναντι των
έξι μηνών θεραπείας με βαλγκανσικλοβίρη μελετήθηκαν σε 109 βρέφη ηλικίας 2
έως 30 ημερών με συμπτωματική συγγενή νόσο από CMV. Όλα τα βρέφη έλαβαν
από του στόματος βαλγκανσικλοβίρη στη δόση των 16 mg/kg δύο φορές
ημερησίως για 6 εβδομάδες. Μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας, τα βρέφη
τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να συνεχίσουν τη θεραπεία με
βαλγκανσικλοβίρη στην ίδια δόση ή να λάβουν αντίστοιχο εικονικό φάρμακο
ώστε να ολοκληρώσουν τους 6 μήνες της θεραπείας.
Αυτή η θεραπευτική ένδειξη δεν συνιστάται επί του παρόντος για τη
βαλγκανσικλοβίρη. Ο σχεδιασμός των μελετών και τα αποτελέσματα που
προέκυψαν είναι πολύ περιορισμένα για να επιτρέψουν κατάλληλα
συμπεράσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της
βαλγκανσικλοβίρης.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της βαλγκανσικλοβίρης αξιολογήθηκαν σε HIV-
και CMV-οροθετικούς ασθενείς, σε ασθενείς με AIDS και CMV
αμφιβληστροειδίτιδα και σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση
συμπαγούς οργάνου.
Δοσοεξαρτώμενη σχέση όσον αφορά στην AUC της γκανσικλοβίρης μετά από
χορήγηση βαλγκανσικλοβίρης σε δοσολογικό εύρος 450 έως 2625 mg κατεδείχθη
μόνο μετά από λήψη τροφής.
Απορρόφηση
Η βαλγκανσικλοβίρη αποτελεί προφάρμακο της γκανσικλοβίρης. Απορροφάται
καλώς από τη γαστρεντερική οδό και μεταβολίζεται ταχέως και εκτεταμένως
στο εντερικό τοίχωμα και το ήπαρ σε γκανσικλοβίρη. Η συστηματική έκθεση
στη βαλγκανσικλοβίρη είναι παροδική και χαμηλή. Η βιοδιαθεσιμότητα της
γκανσικλοβίρης από την από στόματος χορήγηση της βαλγκανσικλοβίρης είναι
περίπου 60%, σε όλους τους πληθυσμούς που μελετήθηκαν και η προκύπτουσα
έκθεση στην γκανσικλοβίρη είναι παρόμοια με εκείνη που ακολουθεί την
ενδοφλέβια χορήγησή της (βλέπε ακολούθως).
Βαλγκανσικλοβίρη σε
HIV
θετικούς,
CMV
θετικούς ασθενείς:
Σε HIV+ και CMV+ ασθενείς η συστηματική έκθεση μετά από χορήγηση δύο
φορές την ημέρα γκανσικλοβίρης και βαλγκανσικλοβίρης επί μία εβδομάδα
είναι:
Παράμετρος Γκανσικλοβίρη
(5 mg/kg,
ενδοφλεβίως)
n = 18
Βαλγκανσικλοβίρη (900 mg, από του
στόματος)
n = 25
Γκανσικλοβίρη Βαλγκανσικλοβίρ
η
AUC(0-12 h) (g.h/ml) 28,6 9,0 32,8 10,1 0,37 0,22
C
max
(g/ml) 10,4 4,9 6,7 2,1 0,18 0,06
Έχει καταδειχθεί ότι η αποτελεσματικότητα της γκανσικλοβίρης στην αύξηση
του χρόνου έως την εξέλιξη της αμφιβληστροειδίτιδας από CMV συσχετίζεται με
19
τη συστηματική έκθεση (AUC).
Βαλγκανσικλοβίρη σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση
συμπαγούς οργάνου:
Στη σταθεροποιημένη κατάσταση η συστηματική έκθεση στην γκανσικλοβίρη
των ασθενών που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου μετά
από καθημερινή από του στόματος χορήγηση γκανσικλοβίρης και
βαλγκανσικλοβίρης είναι:
Παράμετρος Γκανσικλοβίρη
(1.000 mg τρεις
φορές
ημερησίως)
n = 82
Βαλγκανσικλοβίρη (900 mg, μία φορά
ημερησίως)
n = 161
Γκανσικλοβίρη
AUC(0-24 h) (g.h/ml) 28,0 10,9 46,3 15,2
C
max
(g/ml) 1,4 0,5 5,3 1,5
Η συστηματική έκθεση στην γκανσικλοβίρη σε λήπτες καρδιακού, νεφρικού και
ηπατικού μοσχεύματος ήταν παρόμοια μετά την από του στόματος χορήγηση
βαλγκανσικλοβίρης, σύμφωνα με το δοσολογικό αλγόριθμο βάσει της νεφρικής
λειτουργίας.
Μετά την από του στόματος χορήγηση του πόσιμου διαλύματος
βαλγκανσικλοβίρης, παρατηρήθηκαν ισοδύναμες συστηματικές εκθέσεις
γκανσικλοβίρης συγκριτικά με τα δισκία.
Επίδραση της τροφής:
Κατά τη χορήγηση βαλγκανσικλοβίρης, μαζί με τροφή, στη συνιστώμενη δόση
των 900 mg, παρατηρήθηκαν αυξήσεις τόσο της μέσης AUC της γκανσικλοβίρης
(περίπου 30%), όσο και των μέσων τιμών C
max
της γκανσικλοβίρης (περίπου
14%), συγκριτικώς με τις συνθήκες νηστείας. Επίσης, η ατομική διακύμανση
στην έκθεση στην γκανσικλοβίρη περιορίζεται όταν το Valcyte λαμβάνεται με
τροφή. Στις κλινικές μελέτες το Valcyte έχει χορηγηθεί μόνο μαζί με τροφή. Ως
εκ τούτου, συνιστάται όπως το Valcyte χορηγείται μαζί με τροφή (βλ. παράγραφο
4.2).
Κατανομή:
Λόγω της ταχείας μετατροπής της βαλγκανσικλοβίρης σε γκανσικλοβίρη, η
πρωτεϊνική σύνδεση της βαλγκανσικλοβίρης δεν προσδιορίσθηκε. Σε
σταθεροποιημένη κατάσταση, ο όγκος κατανομής της γκανσικλοβίρης μετά από
ενδοφλέβια χορήγηση ήταν 0,680 0,161 l/kg (n=114).Για την ενδοφλέβια
γκανσικλοβίρη, ο όγκος κατανομής συσχετίζεται με το σωματικό βάρος για
τιμές κατανομής σταθεροποιημένης κατάστασης μεταξύ 0,540,87 L/kg. Η
γκανσικλοβίρη διαπερνά το εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες
του πλάσματος ήταν 1%-2% σε συγκεντρώσεις γκανσικλοβίρης 0,5 και 51
µg/mL.
Βιομετασχηματισμός
Η βαλγκανσικλοβίρη μεταβολίζεται ταχέως και εκτεταμένως σε γκανσικλοβίρη.
Δεν έχουν ανιχνευθεί άλλοι μεταβολίτες. Η γκανσικλοβίρη δεν μεταβολίζεται
σε σημαντικό βαθμό.
Αποβολή
20
Μετά τη χορήγηση της δόσης με από του στόματος βαλγκανσικλοβίρη, το
φάρμακο υδρολύεται ταχέως σε γκανσικλοβίρη. Η γκανσικλοβίρη αποβάλλεται
από τη συστηματική κυκλοφορία μέσω σπειραματικής διήθησης και ενεργούς
σωληναριακής απέκκρισης Σε HIV και CMV οροθετικούς ασθενείς, ο χρόνος
ημιζωής της γκανσικλοβίρης από τη βαλγκανσικλοβίρη ανέρχεται σε 4,1 ± 0,9
ώρες. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία άνω του 90% της
ενδοφλεβίως χορηγούμενης γκανσικλοβίρης ανακτήθηκε αμετάβλητη στα ούρα
εντός 24 ωρών. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία οι
συγκεντρώσεις γκανσικλοβίρης στο πλάσμα μετά τη μέγιστη τιμή μειώνονται
μετά τη χορήγηση βαλγκανσικλοβίρης με χρόνο ημιζωής που κυμαίνεται από 0,4
h έως 2,0 h.
Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ειδικές κλινικές καταστάσεις
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μια φάσης ΙΙ μελέτη φαρμακοκινητικής και ασφάλειας σε παιδιατρικούς
λήπτες μοσχευμάτων συμπαγών οργάνων (ηλικίας από 4 μηνών έως 16 ετών,
n=63) δόθηκε βαλγκανσικλοβίρη μία φορά ημερησίως έως και 100 ημέρες. Οι
φαρμακοκινητικές παράμετροι ήταν παρόμοιες σε όλους τους τύπους οργάνων
και ηλικιακές ομάδες και συγκρίσιμες με των ενηλίκων. Το μοντέλο
φαρμακοκινητικής του πληθυσμού υπέδειξε ότι η βιοδιαθεσιμότητα ήταν
περίπου 60%. Η κάθαρση επηρεάστηκε θετικά από την επιφάνεια του σώματος
και τη νεφρική λειτουργία.
Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής και ασφάλειας φάσης Ι σε παιδιατρικούς
λήπτες καρδιακού μοσχεύματος (ηλικίας 3 εβδομάδων έως 125 ημερών, n=14),
η βαλγκανσικλοβίρη χορηγήθηκε μία φορά την ημέρα για τις δύο ημέρες της
μελέτης. Η φαρμακοκινητική πληθυσμού εκτίμησε ότι η μέση βιοδιαθεσιμότητα
ήταν 64%.
Η σύγκριση των αποτελεσμάτων αυτών των δύο μελετών και τα
φαρμακοκινητικά αποτελέσματα από τον πληθυσμό των ενηλίκων δείχνουν ότι
το εύρος της AUC
0-24h
ήταν πολύ παρόμοιο σε όλες τις ηλικιακές ομάδες,
συμπεριλαμβανομένων των ενηλίκων. Οι μέσες τιμές για την AUC
0-24h
και τη
C
max
ήταν, επίσης, παρόμοιες ανάμεσα στις παιδιατρικές ηλικιακές ομάδες <12
ετών, παρόλο που υπήρξε τάση μείωσης των μέσων τιμών για τις AUC
0-24h
και
C
max
σε όλο το εύρος της παιδιατρικής ηλικίας, η οποία φάνηκε να σχετίζεται με
την αύξηση της ηλικίας. Η τάση αυτή ήταν εμφανέστερη για τις μέσες τιμές της
κάθαρσης και της ημίσειας ζωής (t
1/2
). Ωστόσο, αυτό αναμένεται καθώς η
κάθαρση επηρεάζεται από τις μεταβολές του βάρους, του ύψους και της
νεφρικής λειτουργίας, οι οποίες σχετίζονται με την ανάπτυξη του ασθενούς,
όπως υποδεικνύεται από το φαρμακοκινητικό μοντέλο πληθυσμού.
Ο παρακάτω πίνακας συνοψίζει το εκτιμώμενα από το μοντέλο εύρος της AUC
0-
24h
για την γκανσικλοβίρη για τις δύο αυτές μελέτες, καθώς και τις μέσες τιμές
και τις τιμές τυπικής απόκλισης για τα AUC
0-24h
, C
max
, CL και t½ για τις
σχετικές παιδιατρικές ηλικιακές ομάδες σε σύγκριση με τα δεδομένα ενηλίκων:
μΦαρ ακοκινη
τική
μπαρά ετρος
Ενήλικε
ς*
Παιδιατρικοί ασθενείς
≥ 18
ετών
(n=160)
< 4 μήνες
(n = 14)
4 μήνες - ≤ 2
ετών
(n=17)
> 2 - < 12
ετών
(n=21)
≥ 12 ετών – 16
ετών
(n=25)
21
AUC
0-24h
(g
.
h/ml) 46.3 15.2
68.1 ± 19.8 64.3 ± 29.2 59.2 ± 15.1 50.3 ± 15.0
Εύρος AUC
0-24h
15.4 –
116.1
34 - 124 34 - 152 36 - 108 22 - 93
C
max
(g/ml) 5.3 1.5
10.5 ± 3.36 10.3 ± 3.3 9.4 ± 2.7 8.0 ± 2.4
Κάθαρση (l/h)
12.7 ± 4.5 1.25 ± 0.473 2.5 ± 2.4 4.5 ± 2.9 6.4 ± 2.9
t
1/2
(h)
6.5 ± 1.4 1.97 ± 0.185 3.1 ±1.4 4.1 ± 1.3 5.5 ± 1.1
* Από έκθεση της μελέτης PV 16000
Η δόση Valcyte μία φορά ημερησίως σε αμφότερες τις μελέτες που περιγράφηκαν
προηγουμένως βασίστηκε στην επιφάνεια σώματος (BSA) και στην κάθαρση
κρεατινίνης (CrCl) που προέρχεται από ένα τροποποιημένο τύπο Schwartz, και
υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τον δοσολογικό αλγόριθμο που παρουσιάστηκε
στην παράγραφο 4.2.
Η φαρμακοκινητική της γκανσικλοβίρης μετά από τη χορήγηση
βαλγκανσικλοβίρης αξιολογήθηκε επίσης σε δύο μελέτες σε νεογνά και βρέφη με
συμπτωματική συγγενή νόσο από CMV. Στην πρώτη μελέτη 24 νεογνά ηλικίας 8
έως 34 ημερών έλαβαν 6 mg / kg γκανσικλοβίρη ενδοφλεβίως δύο φορές την
ημέρα. Οι ασθενείς στη συνέχεια έλαβαν αγωγή με από του στόματος
βαλγκανσικλοβίρη, όπου η δόση της βαλγκανσικλοβίρης κόνεως για πόσιμο
διάλυμα κυμαίνονταν από 14 mg/kg έως 20 mg/kg δύο φορές την ημέρα. Η
συνολική διάρκεια της θεραπείας ήταν 6 εβδομάδες. Μια δόση των 16 mg/kg δύο
φορές την ημέρα της βαλγκανσικλοβίρης κόνεως για πόσιμο διάλυμα έδωσε
συγκρίσιμη έκθεση γκανσικλοβίρης ίση με 6 mg/kg ενδοφλέβιας γκανσικλοβίρης
δύο φορές την ημέρα σε νεογνά, και επίσης πέτυχε έκθεση γκανσικλοβίρης
παρόμοια με την ενδοφλέβια δόση των ενηλίκων 5 mg/kg.
Στη δεύτερη μελέτη, 109 νεογνά ηλικίας 2 έως 30 ημερών έλαβαν 16 mg/kg
κόνεως βαλγκανσικλοβίρης για πόσιμο διάλυμα δύο φορές την ημέρα για 6
εβδομάδες και στη συνέχεια 96 από τους 109 ενταγμένους ασθενείς
τυχαιοποιήθηκαν στη συνέχιση της λήψης βαλγκανσικλοβίρης ή εικονικού
φαρμάκου για 6 μήνες. Ωστόσο, η μέση AUC
0-12
h
ήταν χαμηλότερη συγκριτικά με
τις μέσες τιμές της AUC
0-12
h
από την πρώτη μελέτη. Ο πίνακας που ακολουθεί
δείχνει τις μέσες τιμές της AUC, C
max
και τιμές t
½
, συμπεριλαμβανομένων των
τυπικών αποκλίσεων σε σύγκριση με τα δεδομένα των ενηλίκων:
Φαρμακοκινητι
κή παράμετρος
Ενήλικες Παιδιατρικοί ασθενείς (νεογνά και βρέφη)
5 mg/kg GAN
Εφάπαξ
δόση
(n=8)
6 mg/kg GAN
Δύο φορές
την ημέρα
(n=19)
16 mg/kg VAL
Δύο φορές
την ημέρα
(n=19)
16 mg/kg VAL
Δύο φορές την
ημέρα
(n = 100)
AUC
0-∞
(g
.
h/mL)
25.4 ± 4.32
-
- -
AUC
0-12h
(g
.
h/mL)
- 38.2 ± 42.7 30.1 ± 15.1 20.85 ± 5.40
C
max
(g/ml)
9.03 ± 1.26 12.9 ± 21.5 5.44 ± 4. 04 -
t
1/2
(h)
3.32 ± 0.47 2.52 ± 0. 55 2.98 ± 1. 26 2.98 ± 1.12
GAN = Γκανσικλοβίρη, ενδοφλεβίως.
VAL = Βαλγκανσικλοβίρη, από του στόματος
22
Αυτά τα στοιχεία είναι πολύ περιορισμένα ώστε να επιτρέπουν συμπεράσματα
ως προς την αποτελεσματικότητα ή δοσολογικές συστάσεις για παιδιατρικούς
ασθενείς με συγγενή λοίμωξη από CMV.
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί έρευνες για την φαρμακοκινητική της
βαλγκανσικλοβίρης ή της γκανσικλοβίρης σε ενήλικες άνω των 65 ετών (βλ.
παράγραφο 4.2).
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Αξιολογήθηκε η φαρμακοκινητική της γκανσικλοβίρης από μια εφάπαξ δόση από
του στόματος 900 mg βαλγκανσικλοβίρης σε 24 κατά τα άλλα υγιή άτομα με
νεφρική ανεπάρκεια.
Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της γκανσικλοβίρης από μία εφάπαξ από του
στόματος δόση 900 mg σε δισκία Valcyte σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
διαφόρων βαθμών:
Εκτιμώμε
νη
κάθαρση
κρεατινίν
ης
(mL/min)
N
Εμφανής
κάθαρση
(mL/min) Μέση
SD
AUC τελευταία
(μg∙h/mL) Μέση
SD
Χρόνος ημιζωής
(ώρες) ΜέσηSD
51-70 6
249 99 49,5 22,4 4,85 1,4
21-50 6
136 64 91,9 43,9 10,2 4,4
11-20 6
45 11 223 46 21,8 5,2
≤10 6
12,88 366 66 67,5 34
Η μείωση της νεφρικής λειτουργίας είχε σαν αποτέλεσμα τη μείωση της
κάθαρσης της γκανσικλοβίρης από τη βαλγκανσικλοβίρη με αντίστοιχη αύξηση
του τελικού χρόνου ημιζωής Ως εκ
τούτου, απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική
δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2
και 4.4).
Ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση
Ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση συνιστάται να λαμβάνουν
εξατομικευμένη δόση της
κόνεως για πόσιμο διάλυμα Valcyte (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Σταθεροποιημένοι ασθενείς λήπτες ηπατικού μοσχεύματος
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της γκανσικλοβίρης προερχόμενης από τη
βαλγκανσικλοβίρη διερευνήθηκαν σε μία ανοικτής επισήμανσης
διασταυρούμενη μελέτη 4 σκελών (n=28), η οποία περιελάμβανε ασθενείς
σταθεροποιημένης κατάστασης που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος.
Η βιοδιαθεσιμότητα της γκανσικλοβίρης προερχόμενης από τη
βαλγκανσικλοβίρη μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης βαλγκανσικλοβίρης 900
mg υπό συνθήκες λήψης τροφής ήταν περίπου 60%. Η AUC
0-24
h
της
γκανσικλοβίρης
ήταν παρόμοια με εκείνη που επιτεύχθηκε από δόση
ενδοφλέβιας γκανσικλοβίρης
5 mg/kg σε ασθενείς λήπτες ηπατικού μοσχεύματος.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Valcyte δεν έχουν μελετηθεί σε
ασθενείς με ηπατική
23
δυσλειτουργία. Καθώς η γκανσικλοβίρη απεκκρίνεται από τους νεφρούς, η
ηπατική ανεπάρκεια δεν αναμένεται να επηρεάζει τις φαρμακοκινητικές
ιδιότητές της και ως εκ τούτου δεν δίνονται ειδικές δοσολογικές συστάσεις.
Ασθενείς με κυστική ίνωση
Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη φάσης Ι σε λήπτες πνευμονικού μοσχεύματος με
ή χωρίς κυστική ίνωση (CF), 31 ασθενείς (16 με κυστική ίνωση/15 χωρίς
κυστική ίνωση) έλαβαν προφύλαξη μετά από τη μεταμόσχευση με 900 mg/ημέρα
Valcyte. Η μελέτη υπέδειξε ότι η κυστική ίνωση δεν είχε στατιστικά σημαντική
επίδραση στη συνολική μέση συστηματική έκθεση στην γκανσικλοβίρη σε
λήπτες πνευμοικού μοσχεύματος. Η έκθεση στην γκανσικλοβίρη σε λήπτες
πνευμονικού μοσχεύματος ήταν συγκρίσιμη με αυτή που δείχθηκε
αποτελεσματική στην πρόληψη της νόσου από CMV σε άλλους λήπτες
μοσχεύματος συμπαγούς οργάνου.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Η βαλγκανσικλοβίρη αποτελεί προφάρμακο της γκανσικλοβίρης και ως εκ
τούτου οι επιδράσεις που παρατηρούνται με την γκανσικλοβίρη ισχύουν εξίσου
και για τη βαλγκανσικλοβίρη. Η γκανσικλοβίρη είχε μεταλλαξιογόνο δράση στα
κύτταρα λεμφώματος μυός και κλαστογόνο δράση στα κύτταρα των
θηλαστικών. Αυτά τα αποτελέσματα συνάδουν με τη θετική για καρκινογένεση
μελέτη με γκανσικλοβίρη σε μύες. Η γκανσικλοβίρη είναι δυνητικά
καρκινογόνος.
Η γκανσικλοβίρη προκαλεί υπογονιμότητα και τερατογένεση στα ζώα. Με βάση
μελέτες σε ζώα όπου προκλήθηκε διακοπή της σπερματογένεσης σε
συστηματικές εκθέσεις της γκανσικλοβίρης κάτω από τα θεραπευτικά επίπεδα,
θεωρείται πιθανό ότι η γκανσικλοβίρη προκαλεί αναστολή της
σπερματογένεσης στον άνθρωπο.
Στοιχεία από μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι η γκανσικλοβίρη εκκρίνεται στο
γάλα των θηλαζόντων επιμύων.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Ποβιδόνη
μ Φου αρικό οξύ
Βενζοϊκό νάτριο (E211)
Σακχαρίνη νατριούχος
Μαννιτόλη
Γεύση Tutti-frutti:
Μαλτοδεξτρίνες (αραβοσίτου)
Προπυλενογλυκόλη
Κόμμι αραβικό E414 και φυσικά βελτιωτικά γεύσης που περιέχουν κυρίως
μπανάνα, ανανά και βελτιωτικό γεύσης ροδάκινο
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
24
Κόνις για πόσιμο διάλυμα: 3 χρόνια.
Ανασυσταμένο διάλυμα: 49 ημέρες. Φυλάσσεται σε ψυγείο (2°C – 8°C).
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.
Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού
προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κουτί που περιέχει φιάλη των 100 ml από αδιαφανές γυαλί με βιδωτό πώμα
ασφαλείας πολυπροπυλενίου με επένδυση πολυαιθυλενίου για τα παιδιά, ένα
προσαρμογέα της φιάλης πολυαιθυλενίου χαμηλής πυκνότητας και μια
πλαστική σακούλα που περιέχει 2 δοσιμετρικές σύριγγες για από στόματος
χορήγηση πολυπροπυλενίου βαθμονομημένες στα 500 mg με διαβαθμίσεις των
25 mg.
Κάθε φιάλη περιέχει 12 g κόνεως για πόσιμο διάλυμα. Μετά την ανασύσταση, ο
όγκος του διαλύματος είναι 100 ml, παρέχοντας ελάχιστο ωφέλιμο όγκο 88 ml.
Μέγεθος συσκευασίας: μία φιάλη, η οποία περιέχει 12 g κόνεως.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Εφόσον το Valcyte θεωρείται ενδεχομένως τερατογόνο και καρκινογόνο για τους
ανθρώπους, θα πρέπει να εφιστάται προσοχή στο χειρισμό της κόνεως και του
ανασυσταμένου διαλύματος (βλ. παράγραφο 4.4). Αποφύγετε άμεση επαφή της
κόνεως και του διαλύματος με το δέρμα και τους βλεννογόνους υμένες. Εφόσον
έρθουν σε επαφή, χρειάζεται πολύ καλό πλύσιμο με σαπούνι και νερό. Αν η
σκόνη ή το διάλυμα εισέλθει μέσα στα μάτια, θα πρέπει άμεσα τα μάτια να
ξεπλυθούν σχολαστικά με νερό.
Συνιστάται το Valcyte κόνις για πόσιμο διάλυμα να ανασυσταθεί από το
φαρμακοποιό πριν τη χορήγηση του στον ασθενή.
Προετοιμασία του πόσιμου διαλύματος:
1. Μετρήστε 91 ml νερού σε δοσιμετρικό κύλινδρο.
2. Αφαιρέστε το καπάκι ασφαλείας για παιδιά προσθέστε το νερό στη φιάλη,
κατόπιν κλείστε τη φιάλη με το καπάκι ασφαλείας για παιδιά. Κουνήστε
την κλειστή φιάλη μέχρι να διαλυθεί η κόνις σχηματίζοντας ένα διαυγές,
άχρωμο προς καφέ διάλυμα.
3. Αφαιρέστε το καπάκι ασφαλείας για παιδιά και εφαρμόστε τον
προσαρμογέα στο λαιμό της φιάλης.
4. Κλείστε τη φιάλη σφιχτά με το καπάκι ασφαλείας. Έτσι θα εξασφαλιστεί
η σωστή τοποθέτηση του προσαρμογέα στη φιάλη και η θέση του
πώματος ασφαλείας.
5. Γράψτε την ημερομηνία λήξης του ανασυσταμένου διαλύματος στην
ετικέτα της
φιάλης (βλ. παράγραφο 6.3)
Συνιστάται η χρήση γαντιών μιας χρήσης κατά την ανασύσταση του φαρμάκου
και κατά τον καθαρισμό της εξωτερικής επιφάνειας της φιάλης/πώματος και
του τραπεζιού μετά την ανασύσταση.
25
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Υπεύθυνος άδειας κυκλοφορίας στην Ελλάδα
ROCHE (HELLAS) A.E.
μ 4 & ΔΑλα άνας ελφών
151 25 Μαρούσι, Αττική
Τηλ: 210 6166100
Κάτοχος αδείας κυκλοφορίας στην Κύπρο
Γ. Α. Σταμάτης & Σία Λτδ
27 Ανδρέα Αραούζου
1076 Λευκωσία, Κύπρος
Τηλ.: +357 22766276
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Αριθμός άδειας κυκλοφορίας στην Ελλάδα: 73714/04.09.2014
Αριθμός άδειας κυκλοφορίας στην Κύπρο: 20549
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης άδειας κυκλοφορίας στην Ελλάδα: 12.9.2008
Ημερομηνία ανανέωσης της άδειας στην Ελλάδα: 04.09.2014
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης στην Κύπρο: 20.11.2009
Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης στην Κύπρο: 10.01.2014
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
Για Ελλάδα:
Για Κύπρο:
<Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το προϊόν είναι διαθέσιμα στην
ιστοσελίδα {του Κράτους Μέλους/Εθνικού Οργανισμού}>
26
