SPC :
REMINYL PR.CAP 16MG/CAP BTx28
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
REMINYL 8 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά
REMINYL 16 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά
REMINYL 24 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά
REMINYL 8 mg + 16 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά (συσκευασία
έναρξης θεραπείας)
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε καψάκιο 8 mg περιέχει 8 mg γκαλανταμίνης (ως υδροβρωμικό άλας).
Κάθε καψάκιο 16 mg περιέχει 16 mg γκαλανταμίνης (ως υδροβρωμικό άλας).
Κάθε καψάκιο 24 mg περιέχει 24 mg γκαλανταμίνης (ως υδροβρωμικό άλας).
Έκδοχα με γνωστές δράσεις:
Καψάκιο των 8 mg: σακχαρόζη 59 mg
Καψάκιο των 16 mg: σακχαρόζη 117 mg
Καψάκιο των 24 mg: σακχαρόζη 176 mg
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρό
Καψάκιο των 8 mg: Σκληρά καψάκια, μεγέθους 4, λευκά, αδιαφανή με εγχάραξη “G8”
που περιέχουν λευκά προς υπόλευκα σφαιρίδια.
Καψάκιο των 16 mg: Σκληρά καψάκια, μεγέθους 2, ροζ, αδιαφανή με εγχάραξη “G16”
που περιέχουν λευκά προς υπόλευκα σφαιρίδια.
Καψάκιο των 24 mg: Σκληρά καψάκια, μεγέθους 1, στο χρώμα της καραμέλας,
αδιαφανή με εγχάραξη “G24” που περιέχουν λευκά προς υπόλευκα σφαιρίδια.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Reminyl ενδείκνυται για τη συμπτωματική θεραπεία της ήπιας έως μετρίως
σοβαρής άνοιας τύπου Alzheimer.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Ενήλικες/Ηλικιωμένοι
Πριν την έναρξη της θεραπείας
Η διάγνωση της πιθανής άνοιας τύπου Alzheimer πρέπει να επιβεβαιώνεται
ικανοποιητικά σύμφωνα με τις ισχύουσες κλινικές οδηγίες (βλέπε παράγραφο 4.4).
2
Η συσκευασία έναρξης θεραπείας χρησιμοποιείται μόνο κατά την έναρξη της
θεραπείας (δόση έναρξης/αρχική δόση συντήρησης) και δεν είναι κατάλληλη για
περαιτέρω τιτλοποίηση της δόσης ή τη θεραπεία συντήρησης.
Δόση έναρξης
Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 8 mg την ημέρα για 4 εβδομάδες.
Δόση συντήρησης
Η ανοχή και η δοσολογία της γκαλανταμίνης πρέπει να επαναξιολογούνται σε
τακτική βάση, κατά προτίμηση μέσα σε 3 μήνες από την έναρξη της θεραπείας. Στη
συνέχεια, το κλινικό όφελος της γκαλανταμίνης και η ανοχή του ασθενούς στη
θεραπεία πρέπει να επαναξιολογούνται σε τακτική βάση σύμφωνα με τις ισχύουσες
κλινικές οδηγίες. Η θεραπεία συντήρησης μπορεί να συνεχιστεί για όσο διάστημα το
θεραπευτικό όφελος είναι ευνοϊκό και ο ασθενής ανέχεται τη θεραπεία με
γκαλανταμίνη. Η διακοπή της γκαλανταμίνης πρέπει να ληφθεί υπόψη όταν δεν
υπάρχει πλέον ένδειξη θεραπευτικής δράσης ή εάν ο ασθενής δεν ανέχεται τη
θεραπεία.
Η αρχική δόση συντήρησης είναι 16 mg την ημέρα και οι ασθενείς πρέπει να
διατηρηθούν στα 16 mg την ημέρα για τουλάχιστον 4 εβδομάδες.
H αύξηση στη δόση συντήρησης των 24 mg την ημέρα πρέπει να αποφασίζεται κατά
περίπτωση μετά από κατάλληλη αξιολόγηση συμπεριλαμβανομένης της εκτίμησης
του κλινικού οφέλους και της ανοχής.
Σε μεμονωμένους ασθενείς που δεν δείχνουν αυξημένη ανταπόκριση ή δεν ανέχονται
τα 24 mg την ημέρα, πρέπει να εξετασθεί η ελάττωση της δόσης στα 16 mg την
ημέρα.
Διακοπή της θεραπείας
Δεν εμφανίζεται υποτροπή μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας (π.χ. σε
προετοιμασία για χειρουργείο).
Αλλαγή σε
Reminyl
καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης από
Reminyl
δισκία ή
Reminyl
πόσιμο διάλυμα
Συνιστάται να χορηγείται η ίδια συνολική ημερήσια δόση γκαλανταμίνης σε
ασθενείς. Ασθενείς που
αλλάζουν προς το ημερήσιο δοσολογικό σχήμα πρέπει να
λαμβάνουν την τελευταία δόση τους σε Reminyl δισκία ή πόσιμο διάλυμα το βράδυ και
να αρχίζουν τα Reminyl καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης μία φορά την ημέρα
το επόμενο πρωί.
Νεφρική δυσλειτουργία
Οι συγκεντρώσεις της γκαλανταμίνης στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν σε ασθενείς
με μέτριου έως σοβαρού βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).
Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ≥9 ml/min, δεν απαιτείται προσαρμογή της
δοσολογίας.
Η χρήση της γκαλανταμίνης αντενδείκνυται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης
μικρότερη από 9 ml/min (βλέπε παράγραφο 4.3).
3
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι συγκεντρώσεις της γκαλανταμίνης στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν σε ασθενείς
με μέτριου έως σοβαρού βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).
Σε ασθενείς με μέτριου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 7-9),
με βάση φαρμακοκινητικό πρότυπο, συνιστάται η δοσολογία να ξεκινά με ένα
καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης 8 mg κάθε δεύτερη μέρα, κατά προτίμηση το
πρωί, για 1 εβδομάδα. Στη συνέχεια οι ασθενείς μπορούν να συνεχίσουν με 8 mg μια
φορά την ημέρα για 4 εβδομάδες. Σε αυτούς τους ασθενείς, οι ημερήσιες δόσεις δεν
πρέπει να υπερβαίνουν τα 16 mg.
Σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh
μεγαλύτερη από 9) η χρήση της γκαλανταμίνης αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο
4.3).
Σε ασθενείς με μικρού βαθμού ηπατική δυσλειτουργία δεν είναι απαραίτητη
προσαρμογή της δοσολογίας.
Συγχορηγούμενη θεραπεία
Σε ασθενείς που κάνουν θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς των ενζυμικών
συστημάτων CYP2D6 ή CYP3A4 μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μειώσεων στη
δοσολογία (βλέπε παράγραφο 4.5).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση της γκαλανταμίνης στον παιδιατρικό πληθυσμό.
Τρόπος χορήγησης
Τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης Reminyl θα πρέπει να χορηγούνται από
στόματος, μια φορά την ημέρα, το πρωί κατά προτίμηση με φαγητό. Τα καψάκια
πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με λίγο υγρό. Τα καψάκια δεν πρέπει να μασώνται
ή να συνθλίβονται.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρέπει να εξασφαλισθεί επαρκής λήψη υγρών (βλέπε
παράγραφο 4.8).
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Λόγω έλλειψης διαθέσιμων στοιχείων για τη χρήση της γκαλανταμίνης σε ασθενείς
με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh μεγαλύτερη από 9) και σε
ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 9 ml/min, η χρήση της
γκαλανταμίνης σε αυτούς τους ασθενείς αντενδείκνυται. Η γκαλανταμίνη
αντενδείκνυται σε ασθενείς που έχουν σημαντική έκπτωση και της νεφρικής και της
ηπατικής λειτουργίας.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Τύποι άνοιας
Το Reminyl ενδείκνυται σε ασθενείς με ήπια έως μετρίως σοβαρή άνοια του τύπου
4
Alzheimer. Σε ασθενείς με άλλους τύπους άνοιας ή άλλους τύπους διαταραχών της
μνήμης δεν έχει αποδειχθεί το όφελος του της γκαλανταμίνης. Σε 2 κλινικές μελέτες
διάρκειας 2 ετών σε άτομα με την επονομαζόμενη ήπια γνωσιακή διαταραχή
(ηπιότεροι τύποι διαταραχών της μνήμης που δεν πληρούν τα κριτήρια της άνοιας
τύπου Alzheimer) η θεραπεία με γκαλανταμίνη απέτυχε να αποδείξει κάποιο όφελος
είτε στην επιβράδυνση της νοητικής εξασθένισης ή στην μείωση της κλινικής
μετατροπής προς άνοια. Το ποσοστό θνησιμότητας στην ομάδα της γκαλανταμίνης
ήταν σημαντικά μεγαλύτερο σε σχέση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου , 14/1026
(1,4%) ασθενείς σε γκαλανταμίνη και 3/1022 (0,3%) ασθενείς σε εικονικό φάρμακο.
Οι θάνατοι οφείλονταν σε διάφορα αίτια. Σχεδόν οι μισοί από τους θανάτους στην
ομάδα της γκαλανταμίνης φαίνεται να προήλθαν από διάφορες αγγειακές αιτίες
(έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και αιφνίδιος θάνατος).
Δεν είναι γνωστή η σημασία του ευρήματος αυτού για τη θεραπεία των ασθενών με
άνοια τύπου Alzheimer.
Δεν παρατηρήθηκε αυξημένη θνησιμότητα στην ομάδα της γκαλανταμίνης σε μία
μακροχρόνια, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε
2045 ασθενείς με ήπιου έως μέτριου βαθμού νόσο Alzheimer. Το ποσοστό
θνησιμότητας στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ήταν σημαντικά μεγαλύτερο σε
σύγκριση με την ομάδα της γκαλανταμίνης. Προέκυψαν 56/1021 (5,5%) θάνατοι σε
ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο και 33/1024 (3,2%) θάνατοι σε ασθενείς
που λάμβαναν γκαλανταμίνη (αναλογία κινδύνου και διαστήματα εμπιστοσύνης 95%
: 0,58 [0,37 , 0,89], p=0,011).
Η διάγνωση της άνοιας Alzheimer πρέπει να γίνει με βάση τις πρόσφατες
κατευθυντήριες οδηγίες από ένα έμπειρο γιατρό. Η θεραπεία με γκαλανταμίνη πρέπει
να γίνει με την επίβλεψη του γιατρού και πρέπει να ξεκινήσει μόνο αν υπάρχει
διαθέσιμο άτομο που μπορεί να παρακολουθεί τακτικά τη λήψη του φαρμακευτικού
ιδιοσκευάσματος από τον ασθενή.
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις (σύνδρομο Stevens Johnson και οξεία γενικευμένη
εξανθηματική φλυκταίνωση) έχουν αναφερθεί σε ασθενέις που λαμβάνουν Reminyl
(βλέπε παράγραφο 4.8). Συνιστάται οι ασθενείς να ενημερωθούν για τα σημεία
σοβαρών δερματικών αντιδράσεων, και η χρήση του Reminyl να διακοπεί στην πρώτη
εμφάνιση δερματικού εξανθήματος.
Παρακολούθηση σωματικού βάρους
Οι ασθενείς που πάσχουν από τη νόσο Αlzheimer χάνουν βάρος. Η θεραπεία με
αναστολείς της χολινεστεράσης, συμπεριλαμβανομένης της γκαλανταμίνης, έχει
συσχετισθεί με ελάττωση βάρους σε αυτούς τους ασθενείς. Κατά τη διάρκεια της
θεραπείας, το σωματικό βάρος του ασθενούς πρέπει να παρακολουθείται.
Καταστάσεις που απαιτούν προσοχή
Όπως συμβαίνει και με άλλα χολινεργικά, η γκαλανταμίνη πρέπει να χορηγείται με
προσοχή στις ακόλουθες περιπτώσεις:
Καρδιακές διαταραχές
Λόγω της φαρμακολογικής τους δράσης, τα χολινεργικά μπορεί να έχουν
παρασυμπαθητικοτονικές δράσεις στην καρδιακή συχνότητα (π.χ. βραδυκαρδία). Η
πιθανότητα αυτής της δράσης μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντική για ασθενείς με
5
σύνδρομο νοσούντος φλεβόκομβου ή άλλες διαταραχές υπερκοιλιακής καρδιακής
αγωγιμότητας ή σε αυτούς που κάνουν ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών
ιδιοσκευασμάτων που μειώνουν σημαντικά την καρδιακή συχνότητα, όπως διγοξίνη
και β-αναστολείς ή σε ασθενείς με διαταραχή ηλεκτρολυτών που δε διορθώνεται
(π.χ. υπερκαλιαιμία, υποκαλιαιμία).
Για το λόγο αυτό χρειάζεται προσοχή κατά τη χορήγηση της γκαλανταμίνης σε
ασθενείς με καρδιαγγειακές νόσους, π.χ. κατά την περίοδο αμέσως μετά από
έμφραγμα του μυοκαρδίου, κατά την εμφάνιση κολπικής μαρμαρυγής, σε δεύτερου ή
μεγαλύτερου βαθμού καρδιακό αποκλεισμό, ασταθής στηθάγχη ή σε συμφορητική
καρδιακή ανεπάρκεια, ιδιαίτερα ΝΥΗΑ ομάδας ΙΙΙ- IV.
Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση όλων των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο
μελετών σε ασθενείς με άνοια τύπου Alzheimer που ακολούθησαν αγωγή με
γκαλανταμίνη παρατηρήθηκε μια αυξημένη συχνότητα εμφάνισης συγκεκριμένων
καρδιαγγειακών ανεπιθύμητων ενεργειών (βλέπε παράγραφο 4.8).
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Ασθενείς που έχουν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν πεπτικά έλκη, π.χ. αυτοί που
έχουν ιστορικό έλκους ή αυτοί που έχουν προδιάθεση σε αυτές τις καταστάσεις,
συμπεριλαμβανομένων αυτών που λαμβάνουν ταυτόχρονα μη στεροειδή
αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα. Η
χρήση της γκαλανταμίνης δε συνιστάται σε ασθενείς με γαστρεντερική απόφραξη ή
σε αυτούς που αναρρώνουν από χειρουργική επέμβαση του γαστρεντερικού
συστήματος.
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Έχουν αναφερθεί σπασμοί με την γκαλανταμίνη (βλέπε παράγραφο 4.8). Η εμφάνιση
σπασμών μπορεί επίσης, να αποτελεί εκδήλωση της νόσου Alzheimer. Σε σπάνιες
περιπτώσεις αύξηση του χολινεργικού τόνου μπορεί να επιδεινώσει τα παρκινσονικά
συμπτώματα.
Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση όλων των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο
μελετών σε ασθενείς με άνοια τύπου Alzheimer που ακολούθησαν αγωγή με
γκαλανταμίνη παρατηρήθηκαν, όχι συχνά, αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (βλέπε
παράγραφο 4.8). Αυτό πρέπει να ληφθεί υπόψη κατά τη χορήγηση γκαλανταμίνης σε
ασθενείς με αγγειακή εγκεφαλική νόσο.
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου
Τα χολινεργικά πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό σοβαρού
άσθματος ή αποφρακτικής πνευμονικής νόσου ή ενεργών πνευμονικών λοιμώξεων
(π.χ. πνευμονία).
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Η χρήση της γκαλανταμίνης δε συνιστάται σε ασθενείς με απόφραξη στην
αποχετευτική μοίρα του ουροποιητικού ή μετά από χειρουργική επέμβαση ουροδόχου
κύστης.
Χειρουργικοί και άλλοι ιατρικοί χειρισμοί
6
Η γκαλανταμίνη, σαν χολινεργικό, είναι πιθανό να προκαλέσει υπερβολική μυϊκή
χάλαση σουκκινυλοχολινικού τύπου κατά τη διάρκεια αναισθησίας, ιδιαίτερα σε
περιπτώσεις ανεπάρκειας ψευδοχολινεστεράσης.
Έκδοχο των καψακίων παρατεταμένης αποδέσμευσης Reminyl
Τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης Reminyl περιέχουν σακχαρόζη. Οι ασθενείς
με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη, δυσαπορρόφησης
γλυκόζης-γαλακτόζης ή ανεπάρκειας σουκράσης-ισομαλτάσης, δε πρέπει να
λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Λόγω του μηχανισμού δράσης του, η γκαλανταμίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται μαζί
με άλλα χολινεργικά (όπως ambenonium, δονεπεζίλη, νεοστιγμίνη, πυριδοστιγμίνη,
ριβαστιγμίνη ή συστηματικά χορηγούμενη πιλοκαρπίνη). Η γκαλανταμίνη έχει τη
δυνατότητα να ανταγωνίζεται τη δράση των αντιχολινεργικών φαρμάκων. Σε
περίπτωση που χρειαστεί απότομη διακοπή της αντιχολινεργικής θεραπείας, όπως η
ατροπίνη, υπάρχει πιθανός κίνδυνος να αυξηθεί η δράση της γκαλανταμίνης. Όπως
αναμένεται με τα χολινεργικά, φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση είναι πιθανή με
φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα που μειώνουν σημαντικά την καρδιακή συχνότητα
όπως διγοξίνη, β-αναστολείς, συγκεκριμένοι ανταγωνιστές του ασβεστίου και
αμιωδαρόνη. Χρειάζεται προσοχή με τα φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα που έχουν τη
δυνατότητα να προκαλέσουν πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία (torsades
de
pointes
)
. Στις
περιπτώσεις αυτές πρέπει να ληφθεί υπόψη η λήψη ΗΚΓ.
Η γκαλανταμίνη, σαν χολινεργικό, είναι πιθανό να προκαλέσει υπερβολική μυϊκή
χάλαση σουκκινυλοχολινικού τύπου κατά τη διάρκεια αναισθησίας, ιδιαίτερα σε
περιπτώσεις ανεπάρκειας ψευδοχολινεστεράσης.
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Πολλαπλές μεταβολικές οδοί και νεφρική απέκκριση εμπλέκονται στην αποβολή της
γκαλανταμίνης. Η πιθανότητα κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων είναι μικρή.
Ωστόσο, η εμφάνιση σημαντικών αλληλεπιδράσεων μπορεί να είναι κλινικά
σημαντική σε εξατομικευμένες περιπτώσεις.
Η ταυτόχρονη χορήγηση με τροφή επιβραδύνει το ρυθμό απορρόφησης της
γκαλανταμίνης αλλά δεν επηρεάζει την έκταση της απορρόφησης. Συνιστάται το
Reminyl να λαμβάνεται με φαγητό ώστε να μειώνονται οι χολινεργικές ανεπιθύμητες
ενέργειες.
Άλλα φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα που επηρεάζουν το μεταβολισμό της
γκαλανταμίνης
Τυπικές μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων έδειξαν μια αύξηση στη
βιοδιαθεσιμότητα της γκαλανταμίνης περίπου 40% κατά τη διάρκεια συγχορήγησης
με παροξετίνη (ένας ισχυρός αναστολέας CYP2D6) και περίπου 30% και 12% κατά τη
διάρκεια συγχορήγησης με κετοκοναζόλη και ερυθρομυκίνη (και τα δύο αναστολείς
CYP3A4). Συνεπώς, κατά τη διάρκεια έναρξης της θεραπείας με ισχυρούς αναστολείς
του CYP2D6 (π.χ. κινιδίνη, παροξετίνη ή φλουοξετίνη ) ή του CYP3A4 (π.χ.
κετοκοναζόλη, ριτοναβίρη), οι ασθενείς μπορεί να αντιμετωπίσουν μια αυξημένη
εμφάνιση χολινεργικών παρενεργειών, κυρίως ναυτία και έμετο. Κάτω από αυτές τις
7
συνθήκες, βάσει της ανοχής, μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο ελάττωσης της
δόσης συντήρησης της γκαλανταμίνης (βλέπε παράγραφο 4.2).
Η μεμαντίνη, ένας ανταγωνιστής του υποδοχέα του Ν-μεθυλο Δ-ασπαραγινικού
οξέος (Ν-methyl-D-aspartate- NMDA),όταν χορηγήθηκε σε δόση 10 mg μια φορά την ημέρα
για 2 ημέρες, που ακολουθήθηκε από 10 mg δύο φορές την ημέρα για 12 ημέρες, δεν
είχε καμία επίδραση στα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της γκαλανταμίνης (ως
Reminyl καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης 16 mg μια φορά την ημέρα) στη
σταθεροποιημένη κατάσταση.
Επίδραση της γκαλανταμίνης στο μεταβολισμό άλλων φαρμακευτικών
ιδιοσκευασμάτων
Θεραπευτικές δόσεις γκαλανταμίνης 24 mg/ημέρα δεν επηρεάζουν την κινητική της
διγοξίνης παρόλο που μπορεί να παρουσιαστούν φαρμακοδυναμικές
αλληλεπιδράσεις (βλέπε επίσης φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις).
Θεραπευτικές δόσεις γκαλανταμίνης 24 mg/ημέρα δεν είχαν καμία επίδραση στην
κινητική και στο χρόνο προθρομβίνης της βαρφαρίνης.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά στοιχεία για τη γκαλανταμίνη σε κύηση. Μελέτες
σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο
5.3).
Απαιτείται προσοχή όταν πρόκειται να γίνει χορήγηση σε έγκυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό αν η γκαλανταμίνη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα και δεν υπάρχουν
μελέτες σε θηλάζουσες γυναίκες. Για το λόγο αυτό, γυναίκες που λαμβάνουν
γκαλανταμίνη δεν πρέπει να θηλάζουν.
Γονιμότητα
Η επίδραση της γκαλανταμίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει αξιολογηθεί.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Η γκαλανταμίνη έχει μικρή έως μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και
χειρισμού μηχανών. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν ζάλη και υπνηλία, ιδιαίτερα
κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει δεδομένα που παρατηρήθηκαν με το Reminyl σε
οκτώ ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλές κλινικές δοκιμές (Ν=6.502),
πέντε κλινικές δοκιμές ανοικτού σχεδιασμού (Ν=1454) και από τις αυθόρμητες
αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Οι πιο συχνά αναφερόμενες
ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η ναυτία (21%) και ο έμετος (11%). Εμφανίστηκαν
κυρίως κατά τη διάρκεια της περιόδου τιτλοποίησης, στις περισσότερες περιπτώσεις
διήρκησαν λιγότερο από μια εβδομάδα και η πλειοψηφία των ασθενών είχε ένα
επεισόδιο. Η συνταγογράφηση αντιεμετικής αγωγής και η εξασφάλιση πρόσληψης
επαρκούς ποσότητας υγρών μπορεί να είναι χρήσιμες σε αυτές τις περιπτώσεις.
8
Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική
δοκιμή, το προφίλ ασφάλειας της θεραπείας με Reminyl καψάκια παρατεταμένης
αποδέσμευσης μία φορά την ημέρα ήταν παρόμοιο ως προς τη συχνότητα και τη φύση
με αυτό που παρατηρήθηκε με τα δισκία.
Εκτίμηση συχνότητας εμφάνισης: πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100 έως < 1/10),
όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000) και πολύ
σπάνιες (< 1/10.000).
K ατηγορία
Οργανικού
μΣυστή ατος
Ανεπιθύμητες Ενέργειες
Συχνότητα Εμφάνισης
Πολύ
συχνές
Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες
Διαταραχές
του
ανοσοποιητι
κού
συστήματος
Υπερευαισθη
σία
Διαταραχές
του
μεταβολισμο
ύ και της
θρέψης
μ Μειω ένη
όρεξη
Αφυδάτωση
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Ψευδαίσθη
ση,
Κατάθλιψη
Ψευδαίσθηση
οπτική,
Ψευδαίσθηση
ακουστική
Διαταραχές
του νευρικού
συστήματος
Συγκοπή,
Ζάλη,
Τρόμος,
Κεφαλαλγί
α, Υπνηλία,
Λήθαργος
Παραισθησία
, Δυσγευσία,
Υπερβολικός
ύπνος,
Σπασμοί*
Οφθαλμικές
διαταραχές
μ Θα πή όραση
Διαταραχές
του ωτός και
του
λαβυρίνθου
μΕ βοές
Καρδιακές
διαταραχές
Βραδυκαρδί
α
Υπερκοιλιακέ
ς έκτακτες
συστολές,
Κολποκοιλια
κός
αποκλεισμός
πρώτου
βαθμού,
Φλεβοκομβικ
ή
βραδυκαρδία,
Αίσθημα
παλμών
Αγγειακές
διαταραχές
Υπέρταση
Υπόταση,
Έξαψη
9
K ατηγορία
Οργανικού
μΣυστή ατος
Ανεπιθύμητες Ενέργειες
Συχνότητα Εμφάνισης
Πολύ
συχνές
Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες
Διαταραχές
του
γαστρεντερικ
ού
Έμετος,
Ναυτία
Κοιλιακό
άλγος,
Άλγος άνω
κοιλιακής
χώρας,
Διάρροια,
Δυσπεψία,
Κοιλιακή
δυσφορία
Ακούσια
προσπάθεια
μγια έ ετο
Διαταραχές
του ήπατος
και των
χοληφόρων
Ηπατίτι
δα
Διαταραχές
του δέρματος
και του
υποδόριου
ιστού
Υπεριδρωσία Σύνδρομο
Stevens
Johnson,
Οξεία
γενικευμέν
η
εξανθηματ
ική
φλυκταίνω
ση,
Πολύμορφ
ο ερύθημα
Διαταραχές
του
μυοσκελετικ
ού
συστήματος
και του
συνδετικού
ιστού
Μυϊκοί
μσπασ οί
Μυϊκή
μαδυνα ία
Γενικές
διαταραχές
και
καταστάσεις
της οδού
χορήγησης
Κόπωση,
Εξασθένιση
, μ Αίσθη α
κακουχίας
Παρακλινικέ
ς εξετάσεις
μ Σω ατικό
βάρος
μ μειω ένο
Ηπατικό
ένζυμο
αυξημένο
Κακώσεις,
δηλητηριάσει
ς και
επιπλοκές
θεραπευτικώ
ν χειρισμών
Πτώση,
Ρήξη
* Σχετιζόμενες με την κατηγορία ενέργειες που αναφέρθηκαν με φάρμακα αναστολέα
ακετυλχολινεστεράσης κατά της άνοιας περιλαμβάνουν σπασμούς/κρίσεις (βλέπε
παράγραφο 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
10
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη
συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος.
Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να
αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας στον
Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Μεσογείων 284, 15562, Χολαργός, www . eof . gr).
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Τα σημεία και συμπτώματα από σοβαρή υπερδοσολογία με γκαλανταμίνη αναμένεται
να είναι παρόμοια με αυτά της υπερδοσολογίας των άλλων χολινεργικών. Αυτές οι
επιδράσεις, γενικά, εμπλέκουν το κεντρικό νευρικό σύστημα, το παρασυμπαθητικό
νευρικό σύστημα και τις νευρομυϊκές συνάψεις. Εκτός από τη μυϊκή αδυναμία ή τις
δεσμιδώσεις, ορισμένα ή όλα τα συμπτώματα μιας χολινεργικής κρίσης μπορεί να
εμφανιστούν: σοβαρή ναυτία, έμετος, γαστρεντερικοί σπασμοί, σιελόρροια,
δακρύρροια, ούρηση, αφόδευση, εφίδρωση, βραδυκαρδία, υπόταση, κυκλοφορική
κατάρριψη και σπασμοί. Αυξημένη μυϊκή αδυναμία μαζί με τραχειακές υπερεκκρίσεις
και βρογχόσπασμο μπορεί να οδηγήσουν σε ζωτικής σημασίας καταστολή της
λειτουργίας της αναπνευστικής οδού.
Υπάρχουν αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για torsade de pointes
(κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου), επιμήκυνση του διαστήματος QT, βραδυκαρδία
κοιλιακή ταχυκαρδία και μικρή απώλεια των αισθήσεων σε σχέση με ακούσιες
υπερδοσολογίες γκαλανταμίνης. Σε μια περίπτωση που η δόση ήταν γνωστή, οκτώ
δισκία των 4 mg (32 mg συνολικά) λήφθηκαν σε διάστημα μιας ημέρας.
Δύο πρόσθετα περιστατικά τυχαίας λήψης 32 mg (ναυτία, έμετος και ξηρότητα
στόματος/ ναυτία, έμετος και υποστερνικός θωρακικός πόνος) και ένα με 40 mg
(έμετος) είχαν σαν αποτέλεσμα βραχεία νοσηλεία για παρακολούθηση με πλήρη
ανάνηψη. Ένας ασθενής, στον οποίο χορηγήθηκε 24 mg /ημέρα και είχε ιστορικό
ψευδαισθήσεων τα δύο προηγούμενα χρόνια, έλαβε κατά λάθος 24 mg δύο φορές την
ημέρα για 34 ημέρες και παρουσίασε ψευδαισθήσεις που έχρηζαν νοσηλείας. Ένας
άλλος ασθενής στον οποίο χορηγήθηκε 16 mg/ημέρα πόσιμου διαλύματος πήρε κατά
λάθος 160 mg (40 ml) και παρουσίασε εφίδρωση, έμετο, βραδυκαρδία, και παρ’ολίγο
συγκοπή μία ώρα μετά, με αποτέλεσμα να χρειαστεί νοσοκομειακή περίθαλψη. Τα
συμπτώματά του υποχώρησαν μέσα σε 24 ώρες.
Θεραπεία
Όπως σε κάθε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να εφαρμοσθούν γενικά
υποστηρικτικά μέτρα. Σε σοβαρές καταστάσεις, αντιχολινεργικά, όπως ατροπίνη,
μπορούν να χρησιμοποιηθούν σαν γενικό αντίδοτο των χολινομιμητικών. Συνιστάται
εναρκτήρια δόση των 0,5 mg – 1,0 mg ενδοφλεβίως, με επακόλουθες δόσεις ανάλογες
προς την κλινική απόκριση.
Επειδή οι τεχνικές για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας συνεχώς
εξελίσσονται, συνιστάται να επικοινωνήσετε με το Κέντρο Δηλητηριάσεων ώστε να
σας δοθούν οι πιο πρόσφατες συστάσεις για την αντιμετώπιση μιας υπερδοσολογίας.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
11
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα κατά της άνοιας, Κωδικός ATC:
Ν06DA04.
Μηχανισμός δράσης
Η γκαλανταμίνη, τριτοταγές αλκαλοειδές, είναι ένας εκλεκτικός, ανταγωνιστικός
και αναστρέψιμος αναστολέας της ακετυλοχολινεστεράσης. Επιπρόσθετα, η
γκαλανταμίνη, αυξάνει την ενδογενή δράση της ακετυλοχολίνης στους νικοτινικούς
υποδοχείς, πιθανότατα μέσω της σύνδεσης με ένα αλλοστερικό σημείο του υποδοχέα.
Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα μια αυξημένη δραστηριότητα στο χολινεργικό σύστημα
σχετιζόμενη με βελτιωμένη γνωστική λειτουργία που μπορεί να επιτευχθεί σε
ασθενείς με άνοια τύπου Alzheimer.
Κλινικές μελέτες
Το REMINYL αρχικά αναπτύχθηκε με τη μορφή των δισκίων άμεσης αποδέσμευσης
για χορήγηση 2 φορές την ημέρα. Οι αποτελεσματικές δόσεις της γκαλανταμίνης σε
αυτές τις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, κλινικές μελέτες, που είχαν διάρκεια 5
με 6 μήνες, ήταν 16, 24 και 32 mg την ημέρα. Από αυτές τις δόσεις τα 16 και 24 mg
την ημέρα καθορίστηκε ότι έχουν την καλύτερη σχέση οφέλους/κινδύνου και είναι οι
συνιστώμενες δόσεις συντήρησης. Η αποτελεσματικότητα της γκαλανταμίνης έχει
δειχθεί με μετρήσεις που εκτιμούν τρεις μείζονες ομάδες συμπτωμάτων της νόσου
και μια σφαιρική κλίμακα: ADAS-Cog/11 (επί της λειτουργικότητας στηριζόμενη
εκτίμηση της γνωστικής λειτουργίας), DAD και ADCS-ADL-Καταγραφή (μετρήσεις
των φυσικών και ενόργανων Δραστηριοτήτων της Καθημερινής Ζωής),
Νευροψυχιατρική Καταγραφή (κλίμακα που μετρά τις διαταραχές συμπεριφοράς) και
CIBIC-plus (μέθοδος συνολικής εκτίμησης από ένα ανεξάρτητο γιατρό κατόπιν μιας
κλινικής συνέντευξης με τον ασθενή και αυτόν που επιβλέπει τον ασθενή).
Συνολική ανάλυση ανταπόκρισης με βάση τουλάχιστον 4 σημεία
βελτίωσης στην ADAS-Cog/11 σε σύγκριση με το αρχικό επίπεδο και στην
CIBIC-plus Αμετάβλητη και Βελτιωμένη (1-4), και στην DAD/ADL
Αμετάβλητη και Βελτιωμένη. Βλέπε παρακάτω Πίνακα
Θεραπεία
Τουλάχιστον 4 σημεία βελτίωσης από το αρχικό επίπεδο στην ADAS-Cog/11 και
CIBIC-plus Αμετάβλητη και Βελτιωμένη
Μεταβολή στην DAD0
GAL-USA-1 και GAL-INT-1 (Μήνας
6)
Μεταβολή στην καταγραφή ADCS/ADL> 0
GAL-USA-10 (Μήνας 5)
N
n (%)
ανταπόκρ
ιση
Σύγκριση με
εικονικό
φάρμακο N
n (%)
ανταπόκρ
ιση
Σύγκριση με εικονικό
φάρμακο
Διαφ.
(95%CI
)
Τιμή p
+
Διαφ.
(95%CI)
Τιμή p
+
Κλασσική
ΙΤΤ
#
Εικονικό
φάρμακο
Gal
16mg/ημέρα
Gal
24mg/ημέρα
422
-
424
21 (5,0)
-
60 (14,2)
-
-
9,2
(5,13)
-
-
<0,001
273
266
262
18 (6,6)
39 (14,7)
40 (15,3)
-
8,1 (3,13)
8,7 (3,14)
-
0,003
0,002
12
Παραδοσιακ
ή LOCF *
Εικονικό
φάρμακο
Gal
16mg/ημέρα
Gal
24mg/ημέρα
412
-
399
23 (5,6)
-
58 (14,5)
-
-
8,9
(5,13)
-
-
<0,00
1
261
253
253
17 (6,5)
36 (14,2)
40 (15,8)
-
7,7 (2,13)
9,3 (4,15)
-
0,005
0,001
#
ITT
: Πρόθεση Για Θεραπεία
+
Δοκιμή CMH διαφοράς από εικονικό φάρμακο
* LOCF: Τελευταία καταγραφή που μεταφέρθηκε
Η αποτελεσματικότητα των καψακίων παρατεταμένης αποδέσμευσης Reminyl
μελετήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο
μελέτη, GAL-INT-10, χρησιμοποιώντας κλιμάκωση της δόσης σε 4 εβδομάδες,
ελαστικό δοσολογικό σχήμα των 16 ή 24 mg /ημέρα για θεραπεία διάρκειας 6 μηνών.
Τα δισκία Reminyl άμεσης αποδέσμευσης (immediate release, Gal-IR) προστέθηκαν ως
θετική ομάδα ελέγχου. Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας τις
κλίμακες ADAS-Cog/11 και CIBIC-plus ως κύριους παραμέτρους αποτελεσματικότητας
και τις κλίμακες ADCS-ADL και NPI ως δευτερογενείς παραμέτρους
αποτελεσματικότητας. Παρουσιάστηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην
κλίμακα ADAS-Cog/11 με τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης Reminyl (Gal-PR)
σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, αλλά δεν παρατηρήθηκε στατιστική διαφορά στην
κλίμακα CIBIC-plus σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα στην κλίμακα
ADCS-ADL ήταν στατιστικώς σημαντικά βελτιωμένα σε σχέση με το εικονικό
φάρμακο την Εβδομάδα 26.
Συνολική ανάλυση ανταπόκρισης την Εβδομάδα 26 με βάση τουλάχιστον 4
σημεία βελτίωσης στην ADAS-Cog/11, συνολική ADL Αμετάβλητη +
Βελτιωμένη (≥0) και μη επιδείνωση στην CIBIC-plus (1-4). Βλέπε
παρακάτω Πίνακα
GAL-INT-10
Εικονικό
μφάρ ακο
Gal-IR
†
Gal-PR*
Τιμή p
(Gal-PR* vs. Εικονικό
φάρμακο)
(Ν = 245) (Ν = 225) (Ν = 238)
Συνολική
Ανταπόκριση:
n (%)
20 (8,2) 43 (19,1) 38 (16,0) 0,008
†
Δισκία άμεσης αποδέσμευσης (Immediate-Release Tablets)
* Καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης (Prolonged-release capsules)
Αγγειακή άνοια ή νόσος Alzheimer με αγγειακή εγκεφαλική νόσο
Τα αποτελέσματα μιας διπλά τυφλής ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης 26
εβδομάδων, στην οποία συμμετείχαν ασθενείς με αγγειακή άνοια και ασθενείς με
νόσο Alzheimer και σχετιζόμενη αγγειακή εγκεφαλική νόσο (‘μικτή άνοια’),
υποδεικνύουν ότι η συμπτωματική δράση της γκαλανταμίνης διατηρείται σε
ασθενείς με Νόσο Alzheimer και σχετιζόμενη αγγειακή εγκεφαλική νόσο (βλέπε
παράγραφο 4.4). Σε μία post-hoc ανάλυση υπο-ομάδας, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά
σημαντική δράση στην υπο-ομάδα των ασθενών με αγγειακή άνοια μόνο.
13
Σε μία δεύτερη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 26 εβδομάδων σε ασθενείς
με πιθανή αγγειακή άνοια, δεν παρατηρήθηκε κλινικό όφελος με τη θεραπεία με
γκαλανταμίνη.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η γκαλανταμίνη είναι ένα αλκαλινικό παράγωγο με μία σταθερά ιονισμού (pKa 8,2).
Είναι ελαφρώς λιπόφιλη και έχει συντελεστή κατανομής (Log P) σε n-
οκτανόλη/ρυθμιστικό διάλυμα (pH 12) 1,09. Η διαλυτότητα στο νερό (pH 6) είναι
31 mg/ml. Η γκαλανταμίνη έχει τρία χειρόμορφα κέντρα. Η S, R, S-μορφή είναι αυτή
που εμφανίζεται στη φύση. Η γκαλανταμίνη μεταβολίζεται μερικώς από διάφορα
κυτοχρώματα, κυρίως από τα CYP2D6 και CYP3A4. Ορισμένοι από τους μεταβολίτες
που σχηματίζονται κατά τη διάρκεια της αποικοδόμησης της γκαλανταμίνης έδειξαν
να είναι δραστικοί
in vitro
αλλά όχι σημαντικοί
in vivo
.
Απορρόφηση
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της γκαλανταμίνης είναι υψηλή, 88,5±5,4%. Τα
καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης Reminyl είναι βιοϊσοδύναμα με τα δισκία
άμεσης αποδέσμευσης που χορηγούνται δύο φορές την ημέρα σε σχέση με την AUC
24
h
και τη C
min
. Η τιμή C
max
επιτυγχάνεται 4,4 ώρες και είναι περίπου 24% μικρότερη από
αυτή των δισκίων. Η τροφή δεν έχει σημαντική επίδραση στην AUC των καψακίων
παρατεταμένης αποδέσμευσης. Η C
max
αυξήθηκε κατά 12% και η T
max
αυξήθηκε περίπου
κατά 30 λεπτά όταν τα καψάκια δόθηκαν μετά από τροφή. Ωστόσο, αυτές οι αλλαγές
είναι απίθανο να είναι κλινικά σημαντικές.
Κατανομή
Ο κύριος όγκος κατανομής είναι 175 l. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος
είναι χαμηλή, 18%.
Βιομετασχηματισμός
Μέχρι 75% της χορηγούμενης δόσης γκαλανταμίνης απομακρύνεται μέσω
μεταβολισμού.
Μελέτες
in vitro
έδειξαν ότι το CYP2D6 συμμετέχει στο σχηματισμό
της Ο-διμεθυλογκαλανταμίνης και το CYP3A4 συμμετέχει στο σχηματισμό της Ν-
οξειδο-γκαλανταμίνης. Τα επίπεδα της απέκκρισης της ολικής ραδιενέργειας στα
ούρα και στα κόπρανα δεν εμφάνισαν διαφορές μεταξύ αυτών με περιορισμένο και
εκτεταμένο διά του CYP2D6 μεταβολισμό. Στο πλάσμα από άτομα με περιορισμένο
και εκτεταμένο μεταβολισμό, η αμετάβλητη γκαλανταμίνη και το γλυκουρονίδιο της
ήταν υπεύθυνες για το πλείστον της ραδιενεργού δραστηριότητας του δείγματος.
Κανένας από τους ενεργούς μεταβολίτες της γκαλανταμίνης (νοργκαλανταμίνη, Ο-
απομεθυλογκαλανταμίνη και Ο-απομεθυλο-νοργκαλανταμίνη) δεν μπορούσε να
ανιχνευθεί στην ασύζευκτη μορφή τους σε πλάσμα από άτομα με περιορισμένο και
εκτεταμένο μεταβολισμό μετά από μια απλή δόση. Η νοργκαλανταμίνη ήταν
ανιχνεύσιμη στο πλάσμα ασθενών μετά από πολλές δόσεις, αλλά δεν εκπροσωπούσε
περισσότερο από 10% των επιπέδων της γκαλανταμίνης. Μελέτες
in vitro
έδειξαν ότι
το δυναμικό αναστολής της γκαλανταμίνης επί των μειζόνων μορφών του
ανθρώπινου κυτοχρώματος P450 είναι πολύ χαμηλό.
Απέκκριση
Η συγκέντρωση της γκαλανταμίνης στο πλάσμα ελαττώνεται διεκθετικά, με τελικό
χρόνο ημιζωής περίπου 8-10 ώρες σε υγιή άτομα. Η τυπική της από στόματος
χορήγησης κάθαρση σε πληθυσμό-στόχο είναι περίπου 200 ml/min με διατομικές
διακυμάνσεις 30% όπως προκύπτει από την ανάλυση πληθυσμού που ελάμβανε
δισκία άμεσης αποδέσμευσης. Επτά ημέρες μετά από μια απλή από στόματος δόση
14
των 4 mg
3
H-γκαλανταμίνης, τo 90-97% της ραδιενέργειας βρέθηκε στα ούρα και το
2,2-6,3% στα κόπρανα. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση και από στόματος χορήγηση, το
18-22% της δόσης απεκκρίθηκε σαν αμετάβλητη γκαλανταμίνη στα ούρα σε 24 ώρες,
με μια νεφρική κάθαρση των 68,4±22,0 ml/min, η οποία εκπροσωπεί το 20-25% της
συνολικής κάθαρσης πλάσματος.
Γραμμικότητα δόσης
Η φαρμακοκινητική της γκαλανταμίνης στα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης
Reminyl είναι αναλογική της δόσης μέσα στο εύρος δόσης που μελετήθηκε των 8 mg
έως 24 mg μια φορά την ημέρα σε ομάδες ηλικιωμένων και νεαρών.
Χαρακτηριστικά σε ασθενείς με νόσο Alzheimer
Δεδομένα από κλινικές μελέτες σε ασθενείς υποδηλώνουν ότι οι συγκεντρώσεις της
γκαλνταμίνης στο πλάσμα σε ασθενείς με νόσο Alzheimer είναι 30-40% υψηλότερα
από αυτά σε νέα υγιή άτομα κυρίως εξαιτίας της προχωρημένης ηλικίας και της
μειωμένης νεφρικής λειτουργίας. Με βάση φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η
κάθαρση στις γυναίκες είναι 20% χαμηλότερη σε σύγκριση με τους άνδρες. Η
κάθαρση της γκαλανταμίνης σε άτομα με περιορισμένο δια του CYP2D6 μεταβολισμό
είναι περίπου 25% χαμηλότερη από αυτή σε άτομα με εκτεταμένο μεταβολισμό, αλλά
δεν παρατηρήθηκε διφασικότητα στον πληθυσμό. Συνεπώς, η μεταβολική κατάσταση
ενός ασθενούς δεν μπορεί να θεωρηθεί ότι έχει κλινική συσχέτιση στον γενικό
πληθυσμό.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Η απέκκριση της γκαλανταμίνης ελαττώνεται επί μειωμένης κάθαρσης κρεατινίνης
όπως παρατηρήθηκε σε μια μελέτη με άτομα με νεφρική δυσλειτουργία. Σε σύγκριση
με ασθενείς με Alzheimer, οι μέγιστες και οι ελάχιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα
δεν είναι αυξημένες σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 9 ml/min. Για το λόγο
αυτό, δεν αναμένεται αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών και δεν είναι
απαραίτητες προσαρμογές στη δοσολογία (βλέπε παράγραφο 4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της γκαλανταμίνης σε ασθενείς με μικρού βαθμού ηπατική
δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 5-6) ήταν συγκρίσιμη με αυτή σε υγιή άτομα.
Σε ασθενείς με μέτριου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child- Pugh 7-9),
η συγκέντρωση κάτω από την καμπύλη (AUC) και η ημιπερίοδος ζωής της
γκαλανταμίνης ήταν αυξημένος κατά περίπου 30% (βλέπε παράγραφο 4.2).
Συσχετισμός φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής
Δεν παρατηρήθηκε εμφανής συσχέτιση μεταξύ του μέσου όρου συγκεντρώσεων στο
πλάσμα και των παραμέτρων αποτελεσματικότητας (π.χ. Μεταβολή στην ADAS-
Cog11 και CIBIC-plus στο Μήνα 6) στις μεγάλες μελέτες φάσης ΙΙΙ με δοσολογικό
σχήμα 12 και 16 mg δύο φορές την ημέρα.
Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε ασθενείς που είχαν πάθει συγκοπή ήταν στα ίδια
πλαίσια με τους άλλους ασθενείς στην ίδια δόση.
Η εμφάνιση της ναυτίας φάνηκε να συσχετίζεται με υψηλότερες μέγιστες
συγκεντρώσεις στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.5).
15
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με
βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας
επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας και ενδεχόμενης καρκινογόνου
δράσης.
Μελέτες τοξικότητας κατά την αναπαραγωγή έδειξαν μια μικρή καθυστέρηση στην
ανάπτυξη των αρουραίων και κουνελιών, σε δόσεις που είναι κάτω από το όριο
τοξικότητας στις εγκύους γυναίκες.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Σφαιρίδια παρατεταμένης αποδέσμευσης
Φθαλικός διαιθυλεστέρας
Αιθυλοκυτταρίνη
Υπρομελλόζη
Πολυαιθυλενογλυκόλη 400
Άμυλο αραβοσίτου
Σακχαρόζη
Καψάκια
Ζελατίνη
Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Τα καψάκια των16 mg επίσης περιέχουν ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172).
Τα καψάκια των 24 mg επίσης περιέχουν ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172) και
κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172).
Μελάνι τυπώματος
Κόμμεα λάκκας
Μέλαν οξείδιο του σιδήρου (E172)
Προπυλενογλυκόλη (E1520)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30
○
C.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
16
Καψάκια των 8 mg
:
7 ή 28 καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά (PVC-PE-
PVDC/Alu blister)-
300 καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά (HDPE φιάλη).
Καψάκια των 16 mg: 7, 28, 56 ή 84 καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά
(PVC-PE-PVDC/Alu blister)- 300 καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά (HDPE
φιάλη).
Καψάκια των 24 mg
:
7, 28, 56 ή 84 καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά
(PVC-PE-PVDC/Alu blister)- 300 καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά (HDPE
φιάλη).
Καψάκια των 8 mg + 16 mg (συσκευασία έναρξης θεραπείας)
28 x 8 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά (PVC-PE-PVDC/Alu blister)
και 28 x 16 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά (PVC-PE-PVDC/Alu
blister).
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Janssen-Cilag Φαρμακευτική ΑΕΒΕ
Λ. Ειρήνης 56
151 21 Πεύκη, Αθήνα
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Reminyl PR.CAP 8 mg/CAP: 29841/08.05.2008
Reminyl PR.CAP 16 mg/CAP: 29842/08.05.2008
Reminyl PR.CAP 24 mg/CAP: 29843/08.05.2008
Reminyl PR.CAP 8 mg + 16 mg: 29845/08.05.2008
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία της πρώτης άδειας κυκλοφορίας: 22.02.2005
Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 08.05.2008
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
Τρόπος διάθεσης: Περιορισμένη ιατρική συνταγή από ειδικό γιατρό και
παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της αγωγής.
17
