SPC :
REMINYL ORAL.SOL 4MG/ML BOTTLEx100ML
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
REMINYL 4 mg/ml πόσιμο διάλυμα
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Το 1 ml πόσιμο διάλυμα περιέχει 4 mg γκαλανταμίνης (ως υδροβρωμικό άλας).
Έκδοχα με γνωστές δράσεις: παραϋδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας (Ε218) και
παραϋδροξυβενζοϊκός προπυλεστέρας (Ε216).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Πόσιμο διάλυμα
Διαυγές και άχρωμο πόσιμο διάλυμα.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Reminyl ενδείκνυται για τη συμπτωματική θεραπεία της ήπιας έως μετρίως
σοβαρής άνοιας τύπου Alzheimer.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Ενήλικες/Ηλικιωμένοι
Πριν την έναρξη της θεραπείας
Η διάγνωση της πιθανής άνοιας τύπου Alzheimer πρέπει να επιβεβαιώνεται
ικανοποιητικά σύμφωνα με τις ισχύουσες κλινικές οδηγίες (βλέπε παράγραφο 4.4).
Δόση έναρξης
Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 8 mg την ημέρα (4 mg δύο φορές την ημέρα) για 4
εβδομάδες.
Δόση συντήρησης
Η ανοχή και η δοσολογία της γκαλανταμίνης πρέπει να επαναξιολογούνται σε
τακτική βάση, κατά προτίμηση μέσα σε 3 μήνες από την έναρξη της θεραπείας. Στη
συνέχεια, το κλινικό όφελος της γκαλανταμίνης και η ανοχή του ασθενούς στη
θεραπεία πρέπει να επαναξιολογούνται σε τακτική βάση σύμφωνα με τις ισχύουσες
κλινικές οδηγίες. Η θεραπεία συντήρησης μπορεί να συνεχιστεί για όσο διάστημα το
θεραπευτικό όφελος είναι ευνοϊκό και ο ασθενής ανέχεται τη θεραπεία με
γκαλανταμίνη. Η διακοπή της γκαλανταμίνης πρέπει να ληφθεί υπόψη όταν δεν
υπάρχει πλέον ένδειξη θεραπευτικής δράσης ή εάν ο ασθενής δεν ανέχεται τη
θεραπεία.
2
Η αρχική δόση συντήρησης είναι 16 mg την ημέρα (8 mg δύο φορές την ημέρα) και οι
ασθενείς πρέπει να διατηρηθούν στα 16 mg την ημέρα για τουλάχιστον 4 εβδομάδες.
Η αύξηση στη δόση συντήρησης των 24 mg την ημέρα (12 mg δύο φορές την ημέρα)
πρέπει να αποφασίζεται κατά περίπτωση μετά από κατάλληλη αξιολόγηση
συμπεριλαμβανομένης της εκτίμησης του κλινικού οφέλους και της ανοχής.
Σε μεμονωμένους ασθενείς που δεν δείχνουν αυξημένη ανταπόκριση ή δεν ανέχονται
τα 24 mg την ημέρα, πρέπει να εξετασθεί η ελάττωση της δόσης στα 16 mg την
ημέρα.
Διακοπή της θεραπείας
Δεν εμφανίζεται υποτροπή μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας (π.χ. σε
προετοιμασία για χειρουργείο).
Νεφρική δυσλειτουργία
Οι συγκεντρώσεις της γκαλανταμίνης στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν σε ασθενείς
με μέτριου έως σοβαρού βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).
Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ≥9 ml/min, δεν απαιτείται προσαρμογή της
δοσολογίας.
Η χρήση της γκαλανταμίνης αντενδείκνυται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης
μικρότερη από 9 ml/min (βλέπε παράγραφο 4.3).
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι συγκεντρώσεις της γκαλανταμίνης στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν σε ασθενείς
με μέτριου έως σοβαρού βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).
Σε ασθενείς με μέτριου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 7-9),
με βάση φαρμακοκινητικό πρότυπο, συνιστάται η δοσολογία να ξεκινά με 4 mg
ημερησίως, κατά προτίμηση το πρωί, για τουλάχιστον 1 εβδομάδα. Κατόπιν, οι
ασθενείς πρέπει να συνεχίσουν με 4 mg δύο φορές την ημέρα, για τουλάχιστον 4
εβδομάδες. Σε αυτούς τους ασθενείς, οι ημερήσιες δόσεις δεν πρέπει να υπερβαίνουν
τα 8 mg δύο φορές την ημέρα.
Σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh
μεγαλύτερη από 9) η χρήση της γκαλανταμίνης αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο
4.3).
Σε ασθενείς με μικρού βαθμού ηπατική δυσλειτουργία δεν είναι απαραίτητη
προσαρμογή της δοσολογίας.
Συγχορηγούμενη θεραπεία
Σε ασθενείς που κάνουν θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς των ενζυμικών
συστημάτων CYP2D6 ή CYP3A4 μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μειώσεων στη
δοσολογία (βλέπε παράγραφο 4.5).
3
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχει σχετική χρήση της γκαλανταμίνης στον παιδιατρικό πληθυσμό.
Τρόπος χορήγησης
Το Reminyl πόσιμο διάλυμα χορηγείται από στόματος, δύο φορές την ημέρα, κατά
προτίμηση με το πρωινό και το βραδινό γεύμα. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας
πρέπει να εξασφαλισθεί επαρκής λήψη υγρών (βλέπε παράγραφο 4.8).
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Λόγω έλλειψης διαθέσιμων στοιχείων για τη χρήση της γκαλανταμίνης σε ασθενείς
με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh μεγαλύτερη από 9) και σε
ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 9 ml/min, η χρήση της
γκαλανταμίνης σε αυτούς τους ασθενείς αντενδείκνυται. Η γκαλανταμίνη
αντενδείκνυται σε ασθενείς που έχουν σημαντική έκπτωση και της νεφρικής και της
ηπατικής λειτουργίας.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Τύποι άνοιας
Το Reminyl ενδείκνυται σε ασθενείς με ήπια έως μετρίως σοβαρή άνοια του τύπου
Alzheimer. Σε ασθενείς με άλλους τύπους άνοιας ή άλλους τύπους διαταραχών της
μνήμης δεν έχει αποδειχθεί το όφελος της γκαλανταμίνης. Σε 2 κλινικές μελέτες
διάρκειας 2 ετών σε άτομα με την επονομαζόμενη ήπια γνωσιακή διαταραχή
(ηπιότεροι τύποι διαταραχών της μνήμης που δεν πληρούν τα κριτήρια της άνοιας
τύπου Alzheimer) η θεραπεία με γκαλανταμίνη απέτυχε να αποδείξει κάποιο όφελος
είτε στην επιβράδυνση της νοητικής εξασθένισης ή στην μείωση της κλινικής
μετατροπής προς άνοια. Το ποσοστό θνησιμότητας στην ομάδα γκαλανταμίνης ήταν
σημαντικά μεγαλύτερο σε σχέση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου, 14/1026 (1,4%)
ασθενείς σε γκαλανταμίνη και 3/1022 (0,3%) ασθενείς σε εικονικό φάρμακο. Οι
θάνατοι οφείλονταν σε διάφορα αίτια. Σχεδόν οι μισοί από τους θανάτους στην
ομάδα της γκαλανταμίνης φαίνεται να προήλθαν από διάφορες αγγειακές αιτίες
(έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και αιφνίδιος θάνατος).
Δεν είναι γνωστή η σημασία του ευρήματος αυτού για τη θεραπεία των ασθενών με
άνοια τύπου Alzheimer.
Δεν παρατηρήθηκε αυξημένη θνησιμότητα στην ομάδα της γκαλανταμίνης σε μία
μακροχρόνια, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε
2045 ασθενείς με ήπιου έως μέτριου βαθμού νόσο Alzheimer. Το ποσοστό
θνησιμότητας στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ήταν σημαντικά μεγαλύτερο σε
σύγκριση με την ομάδα της γκαλανταμίνης. Προέκυψαν 56/1021 (5,5%) θάνατοι σε
ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο και 33/1024 (3,2%) θάνατοι σε ασθενείς
που λάμβαναν γκαλανταμίνη (αναλογία κινδύνου και διαστήματα εμπιστοσύνης 95%
: 0,58 [0,37 , 0,89], p=0,011).
Η διάγνωση της άνοιας Alzheimer πρέπει να γίνει με βάση τα πρόσφατα δεδομένα από
ένα έμπειρο γιατρό. Η θεραπεία με γκαλανταμίνη πρέπει να γίνει με την επίβλεψη
του γιατρού και μπορεί να πραγματοποιηθεί μόνο αν υπάρχει διαθέσιμο άτομο που
4
μπορεί να παρακολουθεί τακτικά τη λήψη του φαρμακευτικού προϊόντος από τον
ασθενή.
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις (σύνδρομο Stevens Johnson και οξεία γενικευμένη
εξανθηματική φλυκταίνωση) έχουν αναφερθεί σε ασθενέις που λαμβάνουν Reminyl
(βλέπε παράγραφο 4.8). Συνιστάται οι ασθενείς να ενημερωθούν για τα σημεία
σοβαρών δερματικών αντιδράσεων, και η χρήση του Reminyl να διακοπεί στην πρώτη
εμφάνιση δερματικού εξανθήματος.
Παρακολούθηση σωματικού βάρους
Οι ασθενείς που πάσχουν από τη νόσο Αlzheimer χάνουν βάρος. Η θεραπεία με
αναστολείς χολινεστεράσης, συμπεριλαμβανομένης της γκαλανταμίνης, έχει
συσχετισθεί με ελάττωση βάρους σε αυτούς τους ασθενείς. Κατά τη διάρκεια της
θεραπείας, το σωματικό βάρος του ασθενούς πρέπει να παρακολουθείται.
Καταστάσεις που απαιτούν προσοχή
Όπως συμβαίνει και με άλλα χολινεργικά, η γκαλανταμίνη πρέπει να χορηγείται με
προσοχή στις ακόλουθες περιπτώσεις:
Καρδιακές διαταραχές
Λόγω της φαρμακολογικής τους δράσης, τα χολινεργικά μπορεί να έχουν
παρασυμπαθητικοτονικές δράσεις στην καρδιακή συχνότητα (π.χ. βραδυκαρδία). Η
πιθανότητα αυτής της δράσης μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντική για ασθενείς με
σύνδρομο νοσούντος φλεβόκομβου ή άλλες διαταραχές υπερκοιλιακής καρδιακής
αγωγιμότητας ή σε αυτούς που κάνουν ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων
που μειώνουν σημαντικά την καρδιακή συχνότητα, όπως διγοξίνη και β-αναστολείς ή
σε ασθενείς με διαταραχή ηλεκτρολυτών που δε διορθώνεται (π.χ. υπερκαλιαιμία,
υποκαλιαιμία).
Για το λόγο αυτό χρειάζεται προσοχή κατά τη χορήγηση γκαλανταμίνης σε ασθενείς
με καρδιαγγειακές νόσους, π.χ. κατά την περίοδο αμέσως μετά από έμφραγμα του
μυοκαρδίου, σε νεοεμφανιζόμενη κολπική μαρμαρυγή, σε δεύτερου ή μεγαλύτερου
βαθμού καρδιακό αποκλεισμό, σε ασταθή στηθάγχη ή σε συμφορητική καρδιακή
ανεπάρκεια, ιδιαίτερα ΝΥΗΑ ομάδας ΙΙΙ- IV.
Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση όλων των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο
μελετών σε ασθενείς με άνοια τύπου Alzheimer που ακολούθησαν αγωγή με
γκαλανταμίνη παρατηρήθηκε μια αυξημένη συχνότητα εμφάνισης συγκεκριμένων
καρδιαγγειακών ανεπιθύμητων ενεργειών (βλέπε παράγραφο 4.8).
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Ασθενείς που έχουν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν πεπτικά έλκη, π.χ. αυτοί που
έχουν ιστορικό έλκους ή αυτοί που έχουν προδιάθεση σε αυτές τις καταστάσεις,
συμπεριλαμβανομένων αυτών που λαμβάνουν ταυτόχρονα μη στεροειδή
αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα. Η
χρήση της γκαλανταμίνης δε συνιστάται σε ασθενείς με γαστρεντερική απόφραξη ή
σε αυτούς που αναρρώνουν από χειρουργική επέμβαση του γαστρεντερικού
συστήματος.
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
5
Έχουν αναφερθεί σπασμοί με την γκαλανταμίνη (βλέπε παράγραφο 4.8). Η εμφάνιση
σπασμών μπορεί επίσης, να αποτελεί εκδήλωση της νόσου Alzheimer. Σε σπάνιες
περιπτώσεις αύξηση του χολινεργικού τόνου μπορεί να επιδεινώσει τα παρκινσονικά
συμπτώματα.
Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση όλων των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο
μελετών σε ασθενείς με άνοια τύπου Alzheimer που ακολούθησαν αγωγή με
γκαλανταμίνη παρατηρήθηκαν, όχι συχνά, αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (βλέπε
παράγραφο 4.8). Αυτό πρέπει να ληφθεί υπόψη κατά τη χορήγηση γκαλανταμίνης σε
ασθενείς με αγγειακή εγκεφαλική νόσο.
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
Τα χολινεργικά πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό σοβαρού
άσθματος ή αποφρακτικής πνευμονικής νόσου ή ενεργών πνευμονικών λοιμώξεων
(π.χ. πνευμονία).
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Η χρήση της γκαλανταμίνης δε συνιστάται σε ασθενείς με απόφραξη στην
αποχετευτική μοίρα του ουροποιητικού ή μετά από χειρουργική επέμβαση ουροδόχου
κύστης.
Χειρουργικοί και άλλοι ιατρικοί χειρισμοί
Η γκαλανταμίνη, σαν χολινεργικό, είναι πιθανό να προκαλέσει υπερβολική μυϊκή
χάλαση σουκκινυλοχολινικού τύπου κατά τη διάρκεια της αναισθησίας, ιδιαίτερα σε
περιπτώσεις ανεπάρκειας ψευδοχολινεστεράσης.
Έκδοχα του πόσιμου διαλύματος Reminyl
Το Reminyl πόσιμο διάλυμα περιέχει παραϋδροξυβενζοϊκό μεθυλεστέρα και
παραϋδροξυβενζοϊκό προπυλεστέρα, τα οποία μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές
αντιδράσεις (πιθανόν καθυστερημένες).
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Λόγω του μηχανισμού δράσης της, η γκαλανταμίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται μαζί
με άλλα χολινεργικά, (όπως αμβενόνιο, δονεπεζίλη, νεοστιγμίνη, πυριδοστιγμίνη,
ριβαστιγμίνη ή συστηματικά χορηγούμενη πιλοκαρπίνη). Η γκαλανταμίνη έχει τη
δυνατότητα να ανταγωνίζεται τη δράση των αντιχολινεργικών φαρμάκων. Σε
περίπτωση που χρειαστεί απότομη διακοπή της αντιχολινεργικής θεραπείας, όπως η
ατροπίνη, υπάρχει πιθανός κίνδυνος να αυξηθεί η δράση της γκαλανταμίνης. Όπως
αναμένεται με τα χολινεργικά, φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση είναι πιθανή με
φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν σημαντικά την καρδιακή συχνότητα όπως
διγοξίνη, β-αναστολείς, συγκεκριμένοι ανταγωνιστές του ασβεστίου και
αμιωδαρόνη. Χρειάζεται προσοχή με τα φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα που έχουν τη
δυνατότητα να προκαλέσουν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades
de
pointes).
Στις περιπτώσεις αυτές πρέπει να ληφθεί υπόψη η λήψη ΗΚΓ.
6
Η γκαλανταμίνη, σαν χολινεργικό, είναι πιθανό να προκαλέσει υπερβολική μυϊκή
χάλαση σουκκινυλοχολινικού τύπου κατά τη διάρκεια αναισθησίας, ιδιαίτερα σε
περιπτώσεις ανεπάρκειας ψευδοχολινεστεράσης.
Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Πολλαπλές μεταβολικές οδοί και νεφρική απέκκριση εμπλέκονται στην αποβολή της
γκαλανταμίνης. Η πιθανότητα κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων είναι μικρή.
Ωστόσο, η εμφάνιση σημαντικών αλληλεπιδράσεων μπορεί να είναι κλινικά
σημαντική σε εξατομικευμένες περιπτώσεις.
Η ταυτόχρονη χορήγηση με τροφή επιβραδύνει το ρυθμό απορρόφησης της
γκαλανταμίνης αλλά δεν επηρεάζει την έκταση της απορρόφησης. Συνιστάται το
Reminyl να λαμβάνεται με φαγητό ώστε να μειώνονται οι χολινεργικές
παρενέργειες.
Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το μεταβολισμό της γκαλανταμίνης
Τυπικές μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων έδειξαν αύξηση στη βιοδιαθεσιμότητα
της γκαλανταμίνης περίπου 40% κατά τη διάρκεια συγχορήγησης με παροξετίνη
(ένας ισχυρός αναστολέας CYP2D6) και περίπου 30% και 12 % κατά τη διάρκεια
συγχορήγησης με κετοκοναζόλη και ερυθρομυκίνη (και τα δύο αναστολείς CYP3A4).
Συνεπώς, κατά τη διάρκεια έναρξης της θεραπείας με ισχυρούς αναστολείς του
CYP2D6 (π.χ. κινιδίνη, παροξετίνη ή φλουοξετίνη) ή του CYP3A4 (π.χ. κετοκοναζόλη
ή ριτοναβίρη) οι ασθενείς μπορεί να αντιμετωπίσουν μια αυξημένη εμφάνιση
χολινεργικών ανεπιθύμητων ενεργειών, κυρίως ναυτία και έμετο. Κάτω από αυτές
τις συνθήκες, βάσει της ανοχής, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο ελάττωσης της
δόσης συντήρησης της γκαλανταμίνης (βλέπε παράγραφο 4.2).
Η μεμαντίνη, ένας ανταγωνιστής του υποδοχέα του Ν-μεθυλο Δ-ασπαραγινικού
οξέος (Ν-methyl-D-aspartate- NMDA), όταν χορηγήθηκε σε δόση 10 mg μια φορά την ημέρα
για 2 ημέρες, που ακολουθήθηκε από 10 mg δύο φορές την ημέρα για 12 ημέρες, δεν
είχε καμία επίδραση στα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της γκαλανταμίνης (ως
Reminyl καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης 16 mg μια φορά την ημέρα) στη
σταθεροποιημένη κατάσταση.
Επίδραση της γκαλανταμίνης στο μεταβολισμό άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
Θεραπευτικές δόσεις γκαλανταμίνης 24 mg την ημέρα δεν επηρεάζουν την κινητική
της διγοξίνης, παρόλο που μπορεί να παρουσιαστούν φαρμακοδυναμικές
αλληλεπιδράσεις (βλέπε επίσης φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις).
Θεραπευτικές δόσεις γκαλανταμίνης 24 mg/ημέρα δεν είχαν καμία επίδραση στην
κινητική και στο χρόνο προθρομβίνης της βαρφαρίνης.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά στοιχεία για την γκαλανταμίνη σε κύηση. Μελέτες
σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο
5.3). Απαιτείται προσοχή όταν πρόκειται να συνταγογραφηθεί σε έγκυο.
7
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό αν η γκαλανταμίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα και δεν
υπάρχουν μελέτες σε θηλάζουσες γυναίκες. Για το λόγο αυτό, γυναίκες που
λαμβάνουν γκαλανταμίνη δεν πρέπει να θηλάζουν.
Γονιμότητα
Η επίδραση της γκαλανταμίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει αξιολογηθεί.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Η γκαλανταμίνη έχει μικρή έως μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και
χειρισμού μηχανών. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν ζάλη και υπνηλία, ιδιαίτερα
κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει δεδομένα που παρατηρήθηκαν με το Reminyl σε
οκτώ ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλές κλινικές δοκιμές (Ν=6.502),
πέντε κλινικές δοκιμές ανοικτού σχεδιασμού (Ν=1454) και από τις αυθόρμητες
αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Οι πιο συχνά αναφερόμενες
ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η ναυτία (21%) και ο έμετος (11%). Εμφανίστηκαν
κυρίως κατά τη διάρκεια της περιόδου τιτλοποίησης, στις περισσότερες περιπτώσεις
διήρκησαν λιγότερο από μια εβδομάδα και η πλειοψηφία των ασθενών είχε ένα
επεισόδιο. Η συνταγογράφηση αντιεμετικής αγωγής και η εξασφάλιση πρόσληψης
επαρκούς ποσότητας υγρών μπορεί να είναι χρήσιμες σε αυτές τις περιπτώσεις.
Εκτίμηση συχνότητας εμφάνισης: πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100 έως < 1/10),
όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000) και πολύ
σπάνιες (< 1/10.000).
K ατηγορία
Οργανικού
μΣυστή ατος
Ανεπιθύμητες Ενέργειες
Συχνότητα Εμφάνισης
Πολύ
συχνές
Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες
Διαταραχές
του
ανοσοποιητι
κού
συστήματος
Υπερευαισθη
σία
Διαταραχές
του
μεταβολισμο
ύ και της
θρέψης
μ Μειω ένη
όρεξη
Αφυδάτωση
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Ψευδαίσθη
ση,
Κατάθλιψη
Ψευδαίσθηση
οπτική,
Ψευδαίσθηση
ακουστική
Διαταραχές
του νευρικού
συστήματος
Συγκοπή,
Ζάλη,
Τρόμος,
Κεφαλαλγί
α, Υπνηλία,
Λήθαργος
Παραισθησία
, Δυσγευσία,
Υπερβολικός
ύπνος,
Σπασμοί*
8
K ατηγορία
Οργανικού
μΣυστή ατος
Ανεπιθύμητες Ενέργειες
Συχνότητα Εμφάνισης
Πολύ
συχνές
Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες
Οφθαλμικές
διαταραχές
μ Θα πή όραση
Διαταραχές
του ωτός και
του
λαβυρίνθου
μΕ βοές
Καρδιακές
διαταραχές
Βραδυκαρδί
α
Υπερκοιλιακέ
ς έκτακτες
συστολές,
Κολποκοιλια
κός
αποκλεισμός
πρώτου
βαθμού,
Φλεβοκομβικ
ή
βραδυκαρδία,
Αίσθημα
παλμών
Αγγειακές
διαταραχές
Υπέρταση Υπόταση,
Έξαψη
Διαταραχές
του
γαστρεντερικ
ού
Έμετος,
Ναυτία
Κοιλιακό
άλγος,
Άλγος άνω
κοιλιακής
χώρας,
Διάρροια,
Δυσπεψία,
Κοιλιακή
δυσφορία
Ακούσια
προσπάθεια
μγια έ ετο
Διαταραχές
του ήπατος
και των
χοληφόρων
Ηπατίτι
δα
Διαταραχές
του δέρματος
και του
υποδόριου
ιστού
Υπεριδρωσία Σύνδρομο
Stevens
Johnson,
Οξεία
γενικευμέν
η
εξανθηματ
ική
φλυκταίνω
ση,
Πολύμορφ
ο ερύθημα
Διαταραχές
του
μυοσκελετικ
ού
συστήματος
και του
συνδετικού
ιστού
Μυϊκοί
μσπασ οί
Μυϊκή
μαδυνα ία
9
K ατηγορία
Οργανικού
μΣυστή ατος
Ανεπιθύμητες Ενέργειες
Συχνότητα Εμφάνισης
Πολύ
συχνές
Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες
Γενικές
διαταραχές
και
καταστάσεις
της οδού
χορήγησης
Κόπωση,
Εξασθένιση
, μ Αίσθη α
κακουχίας
Παρακλινικέ
ς εξετάσεις
μ Σω ατικό
βάρος
μ μειω ένο
Ηπατικό
ένζυμο
αυξημένο
Κακώσεις,
δηλητηριάσει
ς και
επιπλοκές
θεραπευτικώ
ν χειρισμών
Πτώση,
Ρήξη
* Σχετιζόμενες με την κατηγορία ενέργειες που αναφέρθηκαν με φάρμακα αναστολέα
ακετυλχολινεστεράσης κατά της άνοιας περιλαμβάνουν σπασμούς/κρίσεις (βλέπε
παράγραφο 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη
συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος.
Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να
αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας στον
Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Μεσογείων 284, 15562, Χολαργός, www . eof . gr).
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Τα σημεία και συμπτώματα από σοβαρή υπερδοσολογία με γκαλανταμίνη αναμένεται
να είναι παρόμοια με αυτά της υπερδοσολογίας των άλλων χολινεργικών. Αυτές οι
επιδράσεις, γενικά, εμπλέκουν το κεντρικό νευρικό σύστημα, το παρασυμπαθητικό
νευρικό σύστημα και τις νευρομυικές συνάψεις. Εκτός από τη μυϊκή αδυναμία ή τις
δεσμιδώσεις, ορισμένα ή όλα τα συμπτώματα μιας χολινεργικής κρίσης μπορεί να
εμφανιστούν: σοβαρή ναυτία, έμετος, γαστρεντερικοί σπασμοί, σιελόρροια,
δακρύρροια, ούρηση, αφόδευση, εφίδρωση, βραδυκαρδία, υπόταση, κυκλοφορική
κατέρρειψη και σπασμοί. Αυξημένη μυϊκή αδυναμία μαζί με τραχειακές
υπερεκκρίσεις και βρογχόσπασμο μπορεί να οδηγήσουν σε ζωτικής σημασίας
καταστολή της λειτουργίας της αναπνευστικής οδού.
Υπάρχουν αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για torsade de pointes
(κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου), επιμήκυνση του διαστήματος QT,
βραδυκαρδία, κοιλιακή ταχυκαρδία και μικρή απώλεια των αισθήσεων, σε σχέση με
ακούσιες υπερδοσολογίες γκαλανταμίνης. Σε μια περίπτωση που η δόση ήταν
γνωστή, οκτώ δισκία των 4 mg (32 mg συνολικά) λήφθηκαν εντός μιας ημέρας.
Δύο πρόσθετα περιστατικά τυχαίας λήψης 32 mg (ναυτία, έμετος και ξηρότητα
στόματος/ ναυτία, έμετος και υποστερνικός θωρακικός πόνος) και ένα με 40 mg
10
(έμετος) είχαν σαν αποτέλεσμα βραχεία νοσηλεία για παρακολούθηση με πλήρη
ανάνηψη. Ένας ασθενής, στον οποίο χορηγήθηκε 24 mg /ημέρα και είχε ιστορικό
ψευδαισθήσεων τα δύο προηγούμενα χρόνια, έλαβε κατά λάθος 24 mg δύο φορές την
ημέρα για 34 ημέρες και παρουσίασε ψευδαισθήσεις που έχρηζαν νοσηλείας. Ένας
άλλος ασθενής στον οποίο χορηγήθηκε 16 mg/ημέρα πόσιμου διαλύματος πήρε κατά
λάθος 160 mg (40 ml) και παρουσίασε εφίδρωση, έμετο, βραδυκαρδία, και παρ’ολίγο
συγκοπή μία ώρα μετά, με αποτέλεσμα να χρειαστεί νοσοκομειακή περίθαλψη. Τα
συμπτώματά του υποχώρησαν μέσα σε 24 ώρες.
Θεραπεία
Όπως σε κάθε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να εφαρμοσθούν γενικά
υποστηρικτικά μέτρα. Σε σοβαρές καταστάσεις, αντιχολινεργικά, όπως ατροπίνη,
μπορούν να χρησιμοποιηθούν σαν γενικό αντίδοτο των χολινεργικών. Συνιστάται
εναρκτήρια δόση των 0,5 mg – 1,0 mg ενδοφλεβίως, με επακόλουθες δόσεις ανάλογες
προς την κλινική ανταπόκριση.
Επειδή οι τεχνικές για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας συνεχώς
εξελίσσονται, συνιστάται να επικοινωνήσετε με το Κέντρο Δηλητηριάσεων ώστε να
σας δοθούν οι πιο πρόσφατες συστάσεις για την αντιμετώπιση μιας υπερδοσολογίας.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα κατά της άνοιας, Κωδικός ATC:
Ν06DA04.
Μηχανισμός δράσης
Η γκαλανταμίνη, τριτοταγές αλκαλοειδές, είναι ένας εκλεκτικός, ανταγωνιστικός
και αναστρέψιμος αναστολέας της ακετυλοχολινεστεράσης. Επιπρόσθετα, η
γκαλανταμίνη, αυξάνει την ενδογενή δράση της ακετυλοχολίνης στους νικοτινικούς
υποδοχείς, πιθανότατα μέσω της σύνδεσης με ένα αλλοστερικό σημείο του υποδοχέα.
Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα μια αυξημένη δραστηριότητα στο χολινεργικό σύστημα
σχετιζόμενη με βελτιωμένη γνωστική λειτουργία που μπορεί να επιτευχθεί σε
ασθενείς με άνοια τύπου Alzheimer.
Κλινικές μελέτες
Οι αποτελεσματικές δόσεις της γκαλανταμίνης σε συγκριτικές, με εικονικό
φάρμακο, κλινικές μελέτες, που είχαν διάρκεια 5 με 6 μήνες, ήταν 16, 24 και 32 mg
την ημέρα. Από αυτές τις δόσεις τα 16 και 24 mg την ημέρα καθορίστηκε ότι έχουν
την καλύτερη σχέση οφέλους/κινδύνου και είναι οι συνιστώμενες δόσεις
συντήρησης. Η αποτελεσματικότητα της γκαλανταμίνης έχει δειχθεί με μετρήσεις
που εκτιμούν τρεις μείζονες ομάδες συμπτωμάτων της νόσου και μια σφαιρική
κλίμακα των: ADAS-Cog (επί της λειτουργικότητας στηριζόμενη εκτίμηση της
γνωστικής λειτουργίας), DAD και ADCS-ADL-Καταγραφή (μετρήσεις των φυσικών
και ενόργανων Δραστηριοτήτων της Καθημερινής Ζωής), Νευροψυχιατρική
Καταγραφή (κλίμακα που μετρά τις διαταραχές συμπεριφοράς) και CIBIC-plus
(μέθοδος συνολικής εκτίμησης από έναν ανεξάρτητο γιατρό κατόπιν μιας κλινικής
συνέντευξης με τον ασθενή και αυτόν που επιβλέπει τον ασθενή).
Συνολική ανάλυση ανταπόκρισης με βάση τουλάχιστον 4 σημεία
βελτίωσης στην ADAS-Cog/11 σε σύγκριση με το αρχικό επίπεδο και στην
11
CIBIC-plus Αμετάβλητη και Βελτιωμένη (1-4), και στην DAD/ADL
Αμετάβλητη και Βελτιωμένη. Βλέπε παρακάτω Πίνακα.
Θεραπεία
Τουλάχιστον 4 σημεία βελτίωσης από το αρχικό επίπεδο στην ADAS-Cog/11
και
CIBIC-plus Αμετάβλητη και Βελτιωμένη
Μεταβολή στην DAD0
GAL-USA-1 και GAL-INT-1 (Μήνας
6)
Μεταβολή στην καταγραφή ADCS/ADL> 0
GAL-USA-10 (Μήνας 5)
N
n (%)
ανταπόκρ
ιση
Σύγκριση με
εικονικό
φάρμακο N
n (%)
ανταπόκρ
ιση
Σύγκριση με εικονικό
φάρμακο
Διαφ.
(95%CI
)
Τιμή p
+
Διαφ.
(95%CI)
p-value
+
Κλασσική
ΙΤΤ
#
Εικονικό
φάρμακο
Gal
16mg/ημέρα
Gal
24mg/ημέρα
422
-
424
21 (5,0)
-
60 (14,2)
-
-
9,2
(5,13)
-
-
<0,001
273
266
262
18 (6,6)
39 (14,7)
40 (15,3)
-
8,1 (3,13)
8,7 (3,14)
-
0,003
0,002
Παραδοσιακή
. LOCF *
Εικονικό
φάρμακο
Gal
16mg/ημέρα
Gal
24mg/ημέρα
412
-
399
23 (5,6)
-
58 (14,5)
-
-
8,9
(5,13)
-
-
<0,00
1
261
253
253
17 (6,5)
36 (14,2)
40 (15,8)
-
7,7 (2,13)
9,3 (4,15)
-
0,005
0,001
#
ITT: Πρόθεση Για Θεραπεία
+
Δοκιμή CMH διαφοράς από εικονικό φάρμακο
* LOCF: Τελευταία καταγραφή που μεταφέρθηκε
Αγγειακή άνοια ή νόσος Alzheimer με αγγειακή εγκεφαλική νόσο
Τα αποτελέσματα μιας διπλά τυφλής ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο μελέτης 26
εβδομάδων, στην οποία συμμετείχαν ασθενείς με αγγειακή άνοια και ασθενείς με
νόσο Alzheimer και σχετιζόμενη αγγειακή εγκεφαλική νόσο (‘μικτή άνοια’),
υποδεικνύουν ότι η συμπτωματική δράση της γκαλανταμίνης διατηρείται σε
ασθενείς με νόσο Alzheimer και σχετιζόμενη αγγειακή εγκεφαλική νόσο (βλέπε
παράγραφο 4.4). Σε μία post-hoc ανάλυση υπο-ομάδας, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά
σημαντική δράση στην υπο-ομάδα των ασθενών με αγγειακή άνοια μόνο.
Σε μία δεύτερη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 26 εβδομάδων σε ασθενείς
με πιθανή αγγειακή άνοια, δεν παρατηρήθηκε κλινικό όφελος με τη θεραπεία με
γκαλανταμίνη.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η γκαλανταμίνη είναι ένα αλκαλινικό παράγωγο με μία σταθερή ιονισμού (pKa 8,2).
Είναι ελαφρώς λιπόφιλη και έχει συντελεστή κατανομής (Log P) σε n-
οκτανόλη/ρυθμιστικό διάλυμα (pH 12) 1,09. Η διαλυτότητα στο νερό (pH 6) είναι
31 mg/ml. Η γκαλανταμίνη έχει τρία χειρομορφικά κέντρα. Το S, R, η μορφή S είναι
αυτή που εμφανίζεται στη φύση. Η γκαλανταμίνη μεταβολίζεται μερικώς από
12
διάφορα κυτοχρώματα, κυρίως από τα CYP2D6 και CYP3A4. Ορισμένοι από τους
μεταβολίτες που σχηματίζονται κατά τη διάρκεια της αποικοδόμησης της
γκαλανταμίνης έδειξαν να είναι δραστικοί
in vitro
αλλά όχι σημαντικοί
in vivo
.
Απορρόφηση
Η απορρόφηση είναι ταχεία, με χρόνο t
max
περίπου 1 ώρα από τα δισκία και το πόσιμο
διάλυμα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της γκαλανταμίνης είναι υψηλή, 88,5±5,4%.
Η παρουσία τροφής καθυστερεί το ρυθμό της απορρόφησης και μειώνει τα μέγιστα
επίπεδα συγκέντρωσης C
max
κατά 25%, χωρίς να επηρεάζει την έκταση της
απορρόφησης (AUC).
Κατανομή
Ο κύριος όγκος κατανομής είναι 175 l. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος
είναι χαμηλή, 18%.
Βιομετασχηματισμός
Μέχρι 75 % της χορηγούμενης δόσης γκαλανταμίνης απομακρύνεται μέσω
μεταβολισμού. Μελέτες
in vitro
έδειξαν ότι το CYP2D6 συμμετέχει στο σχηματισμό
της Ο-διμεθυλογκαλανταμίνης και το CYP3A4 συμμετέχει στο σχηματισμό της Ν-
οξειδογκαλανταμίνης. Τα επίπεδα της απέκκρισης της ολικής ραδιενέργειας στα
ούρα και στα κόπρανα δεν εμφάνισαν διαφορές μεταξύ αυτών με περιορισμένο και
εκτεταμένο διά του CYP2D6 μεταβολισμό. Στο πλάσμα από άτομα με περιορισμένο
και εκτεταμένο μεταβολισμό, η αμετάβλητη γκαλανταμίνη και το γλυκουρονίδιο της
ήταν υπεύθυνη για το πλείστον της ραδιενεργού δραστηριότητας του δείγματος.
Κανένας από τους ενεργούς μεταβολίτες της γκαλανταμίνης (νοργκαλανταμίνη, Ο-
απομεθυλογκαλανταμίνη και Ο-απομεθυλο-νοργκαλανταμίνη) δεν μπορούσε να
ανιχνευθεί στην ασύζευκτη μορφή τους σε πλάσμα από άτομα με περιορισμένο και
εκτεταμένο μεταβολισμό μετά από μια απλή δόση. Η νοργκαλανταμίνη ήταν
ανιχνεύσιμη στο πλάσμα ασθενών μετά από πολλές δόσεις, αλλά δεν εκπροσωπούσε
περισσότερο από 10% των επιπέδων της γκαλανταμίνης. Μελέτες
in vitro
έδειξαν ότι
το δυναμικό αναστολής της γκαλανταμίνης επί των μειζόνων μορφών του
ανθρώπινου κυτοχρώματος P450 είναι πολύ χαμηλό.
Απέκκριση
Η συγκέντρωση της γκαλανταμίνης στο πλάσμα ελαττώνεται διεκθετικά, με τελικό
χρόνο ημιζωής της τάξης των 7-8 ωρών σε υγιή άτομα. Η τυπική της από στόματος
χορήγησης κάθαρση στον πληθυσμό-στόχο είναι περίπου 200 ml/min με διατομικές
(διαπροσωπικές) διακυμάνσεις 30% όπως προκύπτει από την ανάλυση πληθυσμού.
Επτά ημέρες μετά από μια απλή από στόματος δόση των 4 mg
3
H-γκαλανταμίνης, τo
90-97% της ραδιενέργειας βρέθηκε στα ούρα και το 2,2-6,3% στα κόπρανα. Μετά από
ενδοφλέβια έγχυση και από στόματος χορήγηση, το 18-22% της δόσης απεκκρίθηκε
σαν αμετάβλητη γκαλανταμίνη στα ούρα σε 24 ώρες, με μια νεφρική κάθαρση των
68,4±22,0 ml/min, η οποία εκπροσωπεί το 20-25% της συνολικής κάθαρσης
πλάσματος.
Γραμμικότητα δόσης
Μετά από επανειλημμένη χορήγηση από στόματος δόσεων 12 mg και 16 mg
γκαλανταμίνης, δύο φορές την ημέρα, οι μέσες τιμές των ελαχίστων και μεγίστων
επιπέδων συγκέντρωσης στο πλάσμα κυμαίνονταν μεταξύ 29-97 ng/ml και 42-
137 ng/ml. Η φαρμακοκινητική της γκαλανταμίνης είναι γραμμική σε εύρος δόσης
των 4-16 mg δύο φορές την ημέρα. Σε ασθενείς που ελάμβαναν 12 ή 16 mg δύο φορές
13
την ημέρα, δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση της γκαλανταμίνης μεταξύ των μηνών 2
και 6.
Χαρακτηριστικά σε ασθενείς
με νόσο Alzheimer
Δεδομένα από κλινικές μελέτες σε ασθενείς υποδηλώνουν ότι οι συγκεντρώσεις της
γκαλανταμίνης στο πλάσμα σε ασθενείς με νόσο Alzheimer είναι 30-40% υψηλότερες
από αυτές σε νέα υγιή άτομα. Με βάση φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η
κάθαρση στις γυναίκες είναι 20% χαμηλότερη σε σύγκριση με τους άνδρες. Δε
βρέθηκαν μείζονες επιδράσεις από την ηλικία ή τη φυλή στην κάθαρση της
γκαλανταμίνης. Η κάθαρση της γκαλανταμίνης σε άτομα με περιορισμένο διά του
CYP2D6 μεταβολισμό είναι περίπου 25% χαμηλότερη από αυτή σε άτομα με
εκτεταμένο μεταβολισμό, αλλά δεν παρατηρήθηκε διφασικότητα στον πληθυσμό.
Συνεπώς, η μεταβολική κατάσταση ενός ασθενούς δεν μπορεί να θεωρηθεί ότι έχει
κλινική συσχέτιση στον γενικό πληθυσμό.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική δυσλειτουργία
Η απέκκριση της γκαλανταμίνης ελαττώνεται επί μειωμένης κάθαρσης κρεατινίνης
όπως παρατηρήθηκε σε μια μελέτη με άτομα με νεφρική δυσλειτουργία. Σε σύγκριση
με ασθενείς με Alzheimer, οι μέγιστες και οι ελάχιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα
δεν είναι αυξημένες σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 9 ml/min. Για το λόγο
αυτό, δεν αναμένεται αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών και δεν είναι
απαραίτητες προσαρμογές στη δοσολογία (βλέπε παράγραφο 4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της γκαλανταμίνης σε ασθενείς με μικρού βαθμού ηπατική
δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 5-6) ήταν συγκρίσιμη με αυτή σε υγιή άτομα.
Σε ασθενείς με μέτριου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 7-9),
η συγκέντρωση κάτω από την καμπύλη (AUC) και η ημιπερίοδος ζωής της
γκαλανταμίνης ήταν αυξημένος κατά περίπου 30% (βλέπε παράγραφο 4.2).
Συσχετισμός φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής
Δεν παρατηρήθηκε εμφανής συσχέτιση μεταξύ του μέσου όρου συγκεντρώσεων στο
πλάσμα και των παραμέτρων αποτελεσματικότητας (π.χ. μεταβολή στην ADAS-
Cog11 και CIBIC-plus στο μήνα 6) στις μεγάλες μελέτες φάσης ΙΙΙ με δοσολογικό
σχήμα 12 και 16 mg δύο φορές την ημέρα.
Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε ασθενείς που είχαν πάθει συγκοπή ήταν στα ίδια
πλαίσια με τους άλλους ασθενείς στην ίδια δόση.
Η εμφάνιση της ναυτίας φάνηκε να συσχετίζεται με υψηλότερες μέγιστες
συγκεντρώσεις στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.5).
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο, με
βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας
επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας και ενδεχόμενης καρκινογόνου
δράσης.
14
Μελέτες τοξικότητας κατά την αναπαραγωγή έδειξαν μια μικρή καθυστέρηση στην
ανάπτυξη των αρουραίων και των κουνελιών, σε δόσεις που είναι κάτω από το όριο
τοξικότητας στις εγκύους γυναίκες.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Παραϋδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας (Ε218)
Παραϋδροξυβενζοϊκός προπυλεστέρας (Ε216)
Νατριούχος σακχαρίνη
Υδροξείδιο του νατρίου
Κεκαθαρμένο ύδωρ
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια
Μετά το πρώτο άνοιγμα: 3 μήνες.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Μην καταψύχετε.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Το πόσιμο διάλυμα είναι συσκευασμένο σε φιάλη 100 ml από καστανόχρωμο γυαλί
με περίβλημα από LDPE, με πώμα ασφαλείας για τα παιδιά από PP/LPDE και πιπέτα
των 6 ml από HDPE/LDPE/PS, βαθμολογημένη σε ml. Η πιπέτα έχει ελάχιστο όγκο
0,5 ml και μέγιστο όγκο 4 ml.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
15
Άνοιγμα της φιάλης και χρήση της πιπέτας:
Εικόνα 1: Η φιάλη έχει πώμα ασφαλείας για τα
παιδιά και ανοίγεται ως εξής:
Πιέστε το πλαστικό πώμα προς τα κάτω ενώ
ταυτόχρονα το περιστρέφετε με φορά αντίθετη
αυτής των δεικτών του ρολογιού.
Αφαιρέστε το πώμα που έχετε ήδη ξεβιδώσει.
Εικόνα 2: Εισάγετε την πιπέτα στη φιάλη.
Ενώ κρατάτε τον κάτω δακτύλιο της πιπέτας,
τραβήξτε τον πάνω δακτύλιο μέχρι το σημείο που
αντιστοιχεί στον αριθμό των ml που χρειάζεται να
ληφθούν.
Εικόνα 3: Κρατώντας τον κάτω δακτύλιο,
αφαιρέστε όλη την πιπέτα από τη φιάλη.
Αδειάστε την πιπέτα σε ένα μη αλκοολούχο ποτό
πιέζοντας τον πάνω δακτύλιο προς τα κάτω και
πιείτε το αμέσως.
Κλείστε τη φιάλη.
Ξεπλύντε την πιπέτα με λίγο νερό.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Janssen-Cilag Φαρμακευτική ΑΕΒΕ
Λ. Ειρήνης 56
151 21 Πεύκη, Αθήνα
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
29840/08.05.2008
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Ημερομηνία της πρώτης άδειας κυκλοφορίας: 06.11.2000
Ημερομηνία της τελευταίας ανανέωσης της άδειας κυκλοφορίας: 08.05.2008
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
Τρόπος διάθεσης: Περιορισμένη ιατρική συνταγή από ειδικό γιατρό και
παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της αγωγής
16
