SPC :
XOZAL OR.SO.D 5MG/ML FLx20ML
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Xozal 5mg/ml πόσιμες σταγόνες, διάλυμα
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε ml (το οποίο ισοδυναμεί με 20 σταγόνες) περιέχει 5mg λεβοσετιριζίνη
διυδροχλωρική.
Έκδοχα με γνωστή δράση:
0,3375 mg μεθυλεστέρας του παραϋδροξυβενζοϊκού οξέος/ml
0,0375 mg προπυλεστέρας του παραϋδροξυβενζοϊκού οξέος/ml
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Πόσιμες σταγόνες, διάλυμα.
Διαυγές, άχρωμο διάλυμα.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Xozal 5 mg/ml πόσιμες σταγόνες, διάλυμα ενδείκνυται για τη συμπτωματική
θεραπεία της αλλεργικής ρινίτιδας (συμπεριλαμβανομένης της εμμένουσας
αλλεργικής ρινίτιδας) και της κνίδωσης σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας 2 ετών και
άνω.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Ενήλικες και έφηβοι ηλικίας 12 ετών και άνω:
Η ημερήσια συνιστώμενη δόση είναι 5 mg (20 σταγόνες).
Ηλικιωμένοι
Συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς με μέτρια έως βαριά
νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παρακάτω Νεφρική ανεπάρκεια).
N
εφρική ανεπάρκεια
Τα διαστήματα μεταξύ δύο δόσεων πρέπει να εξατομικεύονται ανάλογα με τη
νεφρική λειτουργία. Συμβουλευθείτε τον παρακάτω πίνακα και προσαρμόσετε τη
δόση όπως συνιστάται. Για να χρησιμοποιήσετε αυτό το δοσολογικό πίνακα,
χρειάζεται να υπολογισθεί η κάθαρση κρεατινίνης (CL
cr
) του ασθενούς σε ml/λεπτό. H
CL
cr
(ml/min) υπολογίζεται από την κρεατινίνη ορού (mg/dl) με τον ακόλουθο τύπο:
[140-ηλικία (έτη)] x βάρος (kg)
CL
cr
= (x 0,85 για γυναίκες)
72 x κρεατινίνη ορού (mg/dl)
2
Προσαρμογές δοσολογίας για ασθενείς με ανεπάρκεια νεφρικής λειτουργίας :
Ομάδα Κάθαρση κρεατινίνης
(ml/λεπτό)
Δόση και συχνότητα
Φυσιολογική λειτουργία
80
5 mg/ημέρα
Ήπια ανεπάρκεια 50 – 79 5 mg/ημέρα
Μέτρια 30 – 49 5 mg/2 ημέρες
Βαριά < 30 5 mg/3 ημέρες
Τελικό στάδιο
νεφροπάθειας -
Ασθενείς σε
αιμοκάθαρση
< 10 Αντενδείκνυται
Σε παιδιατρικούς ασθενείς που πάσχουν από νεφρική ανεπάρκεια, η δόση θα πρέπει
να εξατομικεύεται ανάλογα με την κάθαρση κρεατινίνης και το σωματικό βάρος του
ασθενούς. Δεν υπάρχουν συγκεκριμένα δεδομένα για παιδιά με νεφρική ανεπάρκεια.
H
πατική ανεπάρκεια
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς μόνο με ηπατική ανεπάρκεια. Σε
ασθενείς με ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλ.
παραπάνω Νεφρική ανεπάρκεια).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιά ηλικίας 6 έως 12 ετών :
Η ημερήσια συνιστώμενη δόση είναι 5mg (20 σταγόνες).
Παιδιά ηλικίας 2 έως 6 ετών :
Η ημερήσια συνιστώμενη δόση είναι 2,5mg η οποία πρέπει να χορηγείται σε δύο
λήψεις των 1,25mg (5 σταγόνες δύο φορές την ημέρα).
Παρότι υπάρχουν ορισμένα κλινικά δεδομένα για παιδιά ηλικίας από 6 μηνών έως
12 ετών (βλ. παράγραφο 4.8, 5.1 και 5.2), τα δεδομένα αυτά δεν είναι αρκετά
προκειμένου να υποστηριχθεί η χορήγηση της λεβοσετιριζίνης σε βρέφη και νήπια
ηλικίας κάτω των 2 ετών (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4).
Τρόπος χορήγησης
Οι σταγόνες πρέπει να ενσταλάζονται σε ένα κουτάλι ή να διαλύονται σε νερό και
να λαμβάνονται από το στόμα.
Ειδικά για τη χορήγηση στα παιδιά, εφόσον οι σταγόνες διαλυθούν σε νερό, θα
πρέπει να υπολογιστεί ο όγκος του νερού που θα χρησιμοποιηθεί ανάλογα με την
ποσότητα του νερού την οποία ο ασθενής μπορεί να καταπιεί. Το διάλυμα θα πρέπει
να λαμβάνεται αμέσως.
Για την ενστάλαξη των σταγόνων, η φιάλη κρατείται σε κάθετη θέση, με το στόμιο
προς τα κάτω.
Εάν σταματήσει η ροή των σταγόνων και η σωστή ποσότητα σταγόνων δεν έχει
ενσταλαχτεί, επαναφέρετε τη φιάλη με το στόμιο προς τα πάνω, έπειτα
αναποδογυρίστε την και συνεχίστε την ενστάλαξη των σταγόνων.
Οι σταγόνες μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή.
Διάρκεια χρήσης :
Η διαλείπουσα αλλεργική ρινίτιδα (συμπτώματα διάρκειας μικρότερης των 4
3
ημερών την εβδομάδα ή των 4 εβδομάδων το χρόνο) πρέπει να αντιμετωπίζεται
σύμφωνα με τη νόσο και το ιστορικό της. Η θεραπεία μπορεί να διακοπεί εφόσον
εξαφανιστούν τα συμπτώματα και να ξαναρχίσει όταν αυτά επανεμφανιστούν. Σε
περίπτωση εμμένουσας αλλεργικής ρινίτιδας (συμπτώματα διάρκειας μεγαλύτερης
των 4 ημερών την εβδομάδα ή των 4 εβδομάδων το χρόνο), μπορεί να προταθεί να
συνεχιστεί η θεραπεία του ασθενούς κατά τη διάρκεια της περιόδου έκθεσής του στα
αλλεργιογόνα.
Σήμερα υπάρχει διαθέσιμη κλινική εμπειρία με τη χρήση λεβοσετιριζίνης για
διάστημα θεραπείας τουλάχιστον 6 μηνών. Στη χρόνια κνίδωση και τη χρόνια
αλλεργική ρινίτιδα υπάρχει κλινική εμπειρία με τη χρήση σετιριζίνης (του
ρακεμικού) για διάστημα μέχρι ενός έτους.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στη σετιριζίνη, στην υδροξυζίνη, σε
οποιαδήποτε άλλα παράγωγα της πιπεραζίνης, ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Βαριά νεφρική ανεπάρκεια με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερης των 10 ml/λεπτό.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Συνιστάται προσοχή στην ταυτόχρονη λήψη οινοπνεύματος (βλ. παράγραφο 4.5).
Το Xozal σταγόνες περιέχει μεθυλεστέρα του παραυδροξυβενζοϊκού οξέος και
προπυλεστέρα του παραυδροξυβενζοϊκού οξέος, τα οποία μπορούν να προκαλέσουν
αλλεργικές αντιδράσεις (ενδεχομένως επιβραδυνόμενου τύπου).
Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες κατακράτησης
ούρων (π.χ. βλάβη του νωτιαίου μυελού, υπερπλασία του προστάτη) καθώς η
λεβοσετιριζίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο κατακράτησης ούρων.
Τα αντιϊσταμινικά αποκλείουν την απάντηση σε δερματικά τεστ αλλεργίας.
Απαιτείται μια περίοδος έκπλυσης (3 ημερών) πριν την πραγματοποίηση των τεστ.
Μπορεί να εμφανιστεί κνησμός μετά τη διακοπή της λεβοσετιριζίνης, ακόμα και αν
τα συμπτώματα δεν υπήρχαν πριν την έναρξη της αγωγής. Τα συμπτώματα μπορεί
να υποχωρήσουν αυτόματα. Σε ορισμένες περιπτώσεις, τα συμπτώματα μπορεί να
είναι αρκετά έντονα ώστε να απαιτείται η επανεκκίνηση της αγωγής. Τα
συμπτώματα αναμένεται να υποχωρήσουν με την επανεκκίνηση της αγωγής.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παρότι υπάρχουν ορισμένα κλινικά δεδομένα για παιδιά ηλικίας από 6 μηνών έως
12 ετών (βλ. παράγραφο 4.8, 5.1 και 5.2) τα δεδομένα αυτά δεν είναι αρκετά
προκειμένου να υποστηριχθεί η χορήγηση της λεβοσετιριζίνης σε βρέφη και νήπια
ηλικίας κάτω των 2 ετών.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Δεν έχουν γίνει μελέτες αλληλεπίδρασης της λεβοσετιριζίνης με άλλα φάρμακα
(περιλαμβανομένων και των φαρμάκων που επάγουν το CYP3A4). Μελέτες με τη
ρακεμική μορφή σετιριζίνης έδειξαν ότι δεν προέκυψαν κλινικώς σημαντικές
4
ανεπιθύμητες αλληλεπιδράσεις (με αντιπυρίνη, αζιθρομυκίνη, σιμετιδίνη,
διαζεπάμη, ερυθρομυκίνη, γλιπιζίδη, κετοκοναζόλη και ψευδοεφεδρίνη,).
Παρατηρήθηκε μια μικρή (16%) ελάττωση της κάθαρσης της σετιριζίνης σε μελέτη
πολλαπλών δόσεων με θεοφυλλίνη (400 mg μία φορά την ημέρα), ενώ η αποβολή της
θεοφυλλίνης δεν μεταβλήθηκε από την ταυτόχρονη χορήγηση της σετιριζίνης.
Σε μια μελέτη πολλαπλών δόσεων με τη ριτοναβίρη (600 mg δύο φορές την ημέρα)
και τη σετιριζίνη (10 mg ημερησίως), ο βαθμός της έκθεσης στη σετιριζίνη αυξήθηκε
κατά περίπου 40% ενώ η διάθεση της ριτοναβίρης μεταβλήθηκε ελαφρώς (-11%)
μετά την ταυτόχρονη χορήγηση με σετιριζίνη.
Ο βαθμός απορρόφησης της λεβοσετιριζίνης δεν ελαττώνεται από την τροφή,
μολονότι ελαττώνεται η ταχύτητα απορρόφησης.
Σε ευαίσθητους ασθενείς, η ταυτόχρονη χορήγηση σετιριζίνης ή λεβοσετιριζίνης και
οινοπνεύματος ή άλλων κατασταλτικών του ΚΝΣ μπορεί να προκαλέσει
επιπρόσθετη μείωση της εγρήγορσης και αλλοίωση της επίδοσης.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Δεν υπάρχουν καθόλου ή υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα (λιγότεροι από 300
ολοκληρωμένοι τοκετοί) σχετικά με τη χρήση της λεβοσετιριζίνης σε εγκύους.
Ωστόσο, υπάρχει πληθώρα δεδομένων (περισσότεροι από 1.000 ολοκληρωμένοι
τοκετοί) για τη σετιριζίνη (το ρακεμικό της λεβοσετιριζίνης) τα οποία δεν
υποδεικνύουν δυσπλασική ή εμβρυϊκή/νεογνική τοξικότητα. Μελέτες σε ζώα δεν
υποδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις όσον αφορά στην κύηση, την
εμβρυική ανάπτυξη, τον τοκετό ή την μεταγεννητική ανάπτυξη (βλέπε παράγραφο
5.3)
Η χρήση της λεβοσετιριζίνης μπορεί να εξεταστεί κατά την κύηση, αν θεωρείται
απαραίτητο.
Θηλασμός
Η σετιριζίνη, η οποία αποτελεί το ρακεμικό της λεβοσετιριζίνης, απεκκρίνεται από
το ανθρώπινο σώμα, επομένως η απέκκριση στο ανθρώπινο γάλα κατά τον θηλασμό
είναι πιθανή. Ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη λεβοσετιριζίνη μπορεί
να παρατηρηθούν σε βρέφη που θηλάζουν. Συνεπώς, η συνταγογράφηση
λεβοσετιριζίνης σε θηλάζουσες γυναίκες πρέπει να γίνεται με προσοχή.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τη λεβοσετιριζίνη.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Συγκριτικές κλινικές μελέτες δεν αποκάλυψαν στοιχεία ότι η λεβοσετιριζίνη στη
συνιστώμενη δοσολογία, επηρεάζει τη διανοητική εγρήγορση, την ικανότητα
αντίδρασης ή την ικανότητα οδήγησης.
Ωστόσο, μερικοί ασθενείς ενδεχομένως να εμφανίσουν υπνηλία, κόπωση και
αδυναμία όταν λαμβάνουν λεβοσετιριζίνη.
Επομένως, ασθενείς οι οποίοι προτίθενται να οδηγήσουν ή να απασχοληθούν σε
δυνητικά επικίνδυνες δραστηριότητες ή να χειρισθούν μηχανήματα πρέπει να
λαμβάνουν υπόψη την ανταπόκρισή τους στο φάρμακο.
5
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Κλινικές μελέτες
Ενήλικες και έφηβοι ηλικίας άνω των 12 ετών
Σε κλινικές μελέτες επί γυναικών και ανδρών ηλικίας 12 μέχρι 71 ετών, το 15,1%
των ασθενών της ομάδας λεβοσετιριζίνης 5mg είχαν τουλάχιστον μία ανεπιθύμητη
ενέργεια, σε σύγκριση με το 11,3% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. To 91,6%
αυτών των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στο φάρμακο ήταν ήπιας μέχρι μέτριας
βαρύτητας.
Σε θεραπευτικές δοκιμές με λεβοσετιριζίνη, το ποσοστό των ασθενών που
αποσύρθηκαν από αυτές λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 1,0% (9/935) υπό τη
λεβοσετιριζίνη 5mg και 1,8% (14/771) υπό το εικονικό φάρμακο.
Oι κλινικές θεραπευτικές δοκιμές με λεβοσετιριζίνη περιέλαβαν 935 άτομα που
εξετέθησαν στο φαρμακευτικό προϊόν στη συνιστώμενη δόση των 5mg ημερησίως.
Από το σύνολο των παρατηρήσεων, η ακόλουθη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών
αναφέρθηκε σε ποσοστό 1% ή μεγαλύτερο (συχνές :≥1/100, <1/10) υπό
λεβοσετιριζίνη 5mg ή εικονικό φάρμακο:
Προτιμώμενος όρος
(WHO ART)
Εικονικό φάρμακο
(n= 771)
5mgΛεβοσετιριζίνη
(n= 935)
Kεφαλαλγία 25 (3,2%) 24 (2,6%)
Υπνηλία 11 (1,4%) 49 (5,2%)
Ξηροστομία 12 (1,6%) 24 (2,6%)
Κόπωση 9 (1,2%) 23 (2,5%)
Παρατηρήθηκαν ακόμα μη συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (μη συχνές ≥1/1.000,
<1/100), όπως αδυναμία ή κοιλιακά άλγη.
Η συχνότητα των κατασταλτικών ανεπιθύμητων ενεργειών όπως υπνηλία, κόπωση
και αδυναμία ήταν αθροιστικά συχνότερη (8,1%) υπό τη λεβοσετιριζίνη 5mg παρά
υπό το εικονικό φάρμακο (3,1 %).
Παιδιατρικός
μΠληθυσ ός
Σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς
ηλικίας 6-11 μηνών και ηλικίας 1 έτους έως κάτω των 6 ετών, 159 ασθενείς
εκτέθηκαν στη λεβοσετιριζίνη σε δόση 1,25 mg την ημέρα επί 2 εβδομάδες και 1,25
mg δύο φορές την ημέρα, αντιστοίχως. Η παρακάτω συχνότητα εμφάνισης
ανεπιθύμητων αντιδράσεων στο φάρμακο αναφέρθηκε σε ποσοστό 1% ή υψηλότερη
σε ασθενείς που έπαιρναν λεβοσετιριζίνη ή εικονικό φάρμακο.
Κατηγορία Οργανικού
Συστήματος (SOC) και
Προτιμώμενος Όρος
Εικονικό
φάρμακο
(n=83)
Λεβοσετιριζίνη
(n=159)
Διαταραχές του Γαστρεντερικού
Συστήματος
Διάρροια 0 3 (1,9%)
Έμετος 1 (1,2%) 1 (0,6%)
Δυσκοιλιότητα 0 2 (1,3%)
Διαταραχές του Νευρικού
Συστήματος
Υπνηλία 2 (2,4%) 3 (1,9%)
6
Ψυχιατρικές διαταραχές
Διαταραχή του ύπνου 0 2 (1,3%)
Σε παιδιά ηλικίας 6-12 ετών, διεξήχθησαν διπλές τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό
φάρμακο μελέτες όπου 243 παιδιά εκτέθηκαν σε 5mg λεβοσετιριζίνης την ημέρα για
κυμαινόμενα χρονικά διαστήματα, που κυμαίνονταν από λιγότερο της 1 εβδομάδας
έως τις 13 εβδομάδες. Η παρακάτω συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων
αντιδράσεων στο φάρμακο αναφέρθηκε σε ποσοστά 1% ή υψηλότερα κατά τη
θεραπεία με λεβοσετιριζίνη ή το εικονικό φάρμακο.
Προτιμώμε
νος Όρος
Εικονικό
φάρμακο
(n=240)
Λεβοσετιριζίνη
5mg (n=243)
Κεφαλαλγία 5 (2,1%) 2 (0,8%)
Υπνηλία 1 (0,4%) 7 (2,9%)
Όπως αναφέρεται στις παραγράφους 4.2 και 4.4 παρακαλούμε σημειώστε ότι, παρότι
υπάρχουν κλινικά δεδομένα για παιδιά ηλικίας από 6 μηνών έως 12 ετών, τα οποία
και παρατίθενται στο τμήμα αυτό, δεν υπάρχουν αρκετά δεδομένα που να
υποστηρίζουν τη χορήγηση του προϊόντος σε βρέφη και νήπια ηλικίας κάτω των 2
ετών.
Εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά
παρατίθενται ανά Κατηγορία Οργανικού Συστήματος και ανά συχνότητα. Η
συχνότητα ορίζεται ως εξής: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), μη
συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες
(<1/10.000), όχι γνωστή συχνότητα (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα
δεδομένα).
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος:
Όχι γνωστή συχνότητα: υπερευαισθησία συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης:
Όχι γνωστή συχνότητα: αυξημένη όρεξη
Ψυχιατρικές διαταραχές:
Όχι γνωστή συχνότητα: επιθετικότητα, διέγερση, ψευδαίσθηση, κατάθλιψη,
αϋπνία, ιδεασμός αυτοκτονίας
Δ μ : ιαταραχές του νευρικού συστή ατος
Όχι γνωστή συχνότητα: σπασμός, παραισθησία, ζάλη, συγκοπή, τρόμος,
δυσγευσία
Διαταραχές του Ωτός και του Λαβυρίνθου:
Όχι γνωστή συχνότητα: ίλιγγος
μ : Οφθαλ ικές διαταραχές
Όχι γνωστή συχνότητα: διαταραχές όρασης, θαμπή όραση
Καρδιακές διαταραχές:
Όχι γνωστή συχνότητα: αίσθημα παλμών, ταχυκαρδία
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου:
Όχι γνωστή συχνότητα: δύσπνοια
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος:
Όχι γνωστή συχνότητα: ναυτία, έμετος, διάρροια
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων:
Όχι γνωστή συχνότητα: ηπατίτιδα
7
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών:
Όχι γνωστή συχνότητα: δυσουρία, κατακράτηση ούρων
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού:
Όχι γνωστή συχνότητα: αγγειονευρωτικό οίδημα, τοπικό φαρμακευτικό
εξάνθημα υποτροπιάζον, κνησμός, εξάνθημα, κνίδωση
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος, του συνδετικού ιστού και των
οστών:
Όχι γνωστή συχνότητα: μυαλγία, αρθραλγία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης:
Όχι γνωστή συχνότητα: οίδημα
Παρακλινικές εξετάσεις:
Όχι γνωστή συχνότητα: αύξηση σωματικού βάρους, μη φυσιολογικές ηπατικές
δοκιμασίες
Ο μεθυλεστέρας του παραυδροξυβενζοϊκού οξέος και ο προπυλεστέρας του
παραυδροξυβενζοϊκού οξέος μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις
(ενδεχομένως επιβραδυνόμενου τύπου).
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Μετά τη διακοπή της λεβοσετιριζίνης μπορεί να εμφανιστεί κνησμός.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη
συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε
πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων,
Μεσογείων 284, 15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ.: 213 2040380/337, Φαξ: 210
6549585. Ιστότοπος: http :// www . eof . gr
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν υπνηλία στους ενήλικες. Στα
παιδιά, μπορεί να εμφανιστούν αρχικά διέγερση και νευρικότητα, με επακόλουθη
υπνηλία.
Αντιμετώπιση υπερδοσολογίας
Δεν υπάρχει γνωστό ειδικό αντίδοτο για τη λεβοσετιριζίνη. Εάν γίνει υπέρβαση
δόσης, συνιστάται συμπτωματική ή υποστηρικτική αγωγή. Πλύση στομάχου
ενδείκνυται εφόσον το φάρμακο ελήφθη προ ολίγου. Η λεβοσετιριζίνη δεν
απομακρύνεται αποτελεσματικά με αιμοκάθαρση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία : Αντιισταμινικά για συστηματική χρήση,
παράγωγα της πιπεραζίνης, κωδικός ATC : R06A E09
Μηχανισμός δράσης
H λεβοσετιριζίνη, το (R) εναντιομερές της σετιριζίνης, είναι ένας ισχυρός και
εκλεκτικός ανταγωνιστής των περιφερικών Η
1
υποδοχέων.
8
Μελέτες σύνδεσης έδειξαν ότι η λεβοσετιριζίνη έχει μεγάλη συγγένεια με τους Η
1
υποδοχείς του ανθρώπου (Κi = 3,2 nmol/l). H λεβοσετιριζίνη έχει δύο φορές
μεγαλύτερη συγγένεια από τη σετιριζίνη (Κi = 6,3 nmol/l). Η λεβοσετιριζίνη
αποσυνδέεται από τους Η
1
υποδοχείς με χρόνο ημίσειας ζωής 115 38 λεπτά.
Μετά από εφάπαξ χορήγηση, η λεβοσετιριζίνη εμφανίζει δέσμευση των υποδοχέων
κατά 90% στις 4 ώρες και 57% στις 24 ώρες.
Φαρμακοδυναμικές μελέτες σε υγιείς εθελοντές δείχνουν ότι η λεβοσετιριζίνη, στο
μισό της δόσης της σετιριζίνης, έχει συγκρίσιμη δράση, τόσο στο δέρμα όσο και στη
ρινική κοιλότητα.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η φαρμακοδυναμική δράση της λεβοσετιριζίνης έχει μελετηθεί σε τυχαιοποιημένες,
ελεγχόμενες μελέτες:
Σε μία συγκριτική μελέτη όπου συγκρίνονταν τα αποτελέσματα της λεβοσετιριζίνης
5 mg, της δεσλοραταδίνης 5 mg και του εικονικού φαρμάκου, στα επαγόμενα από
ισταμίνη πομφό και ερύθημα, η θεραπεία με λεβοσετιριζίνη είχε ως αποτέλεσμα
σημαντική μείωση στην εμφάνιση πομφού και ερυθήματος, η οποία ήταν μέγιστη στο
πρώτο 12ωρο και διήρκησε 24 ώρες, (p<0,001) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο
και τη δεσλοραταδίνη.
Η έναρξη της δράσης της λεβοσετιριζίνης 5 mg στον έλεγχο των επαγόμενων από τη
γύρη συμπτωμάτων παρατηρήθηκε 1 ώρα μετά τη λήψη του φαρμάκου σε
ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες στο μοντέλο του θαλάμου πρόκλησης με
αλλεργιογόνα.
Οι
in
vitro
μελέτες (θάλαμος Boyden και τεχνικές κυτταρικής στιβάδος) έδειξαν ότι η
λεβοσετιριζίνη αναστέλλει την διεγειρομένη από την ηωταξίνη διενδοθηλιακή
μετανάστευση των ηωσινοφίλων, μέσω τόσο δερματικών όσο και πνευμονικών
κυττάρων.
Πειραματική φαρμακοδυναμική μελέτη in
vivo (τεχνική θαλάμου του δέρματος) έδειξε
τρία κύρια ανασταλτικά φαινόμενα με δόση λεβοσετιριζίνης 5mg μέσα στις πρώτες 6
ώρες της επαγόμενης από τη γύρη αντίδρασης, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο
σε 14 ενήλικες ασθενείς: αναστολή της έκλυσης VCAM-1, ρύθμιση της αγγειακής
διαπερατότητας και μείωση της προσέλκυσης ηωσινοφίλων.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της λεβοσετιριζίνης έχουν αποδειχθεί σε
πολλές διπλά-τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες, σε
ενήλικες ασθενείς πάσχοντες από εποχιακή αλλεργική ρινίτιδα, χρόνια αλλεργική
ρινίτιδα, ή εμμένουσα αλλεργική ρινίτιδα. Η λεβοσετιριζίνη έχει αποδειχθεί ότι
βελτιώνει σημαντικά τα συμπτώματα της αλλεργικής ρινίτιδας,
συμπεριλαμβανομένης και της απόφραξης της ρινός σύμφωνα με ορισμένες μελέτες.
Μια κλινική μελέτη διάρκειας 6 μηνών με συμμετοχή 551 ενήλικων ασθενών (εκ
των οποίων οι 276 έλαβαν λεβοσετιριζίνη) πασχόντων από εμμένουσα αλλεργική
ρινίτιδα (συμπτώματα που διαρκούν 4 ημέρες την εβδομάδα και τουλάχιστον 4
συνεχόμενες εβδομάδες) και ευαισθητοποιημένων στα ακάρεα της οικιακής σκόνης
και τη γύρη αγρωστωδών απέδειξε ότι η λεβοσετιριζίνη 5 mg είναι κλινικά και
στατιστικά περισσότερο ισχυρή από το εικονικό φάρμακο στην ανακούφιση από το
σύνολο των συμπτωμάτων αλλεργικής ρινίτιδας καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης,
χωρίς ανάπτυξη ταχυφυλαξίας. Καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης, η λεβοσετιριζίνη
9
βελτίωσε σημαντικά την ποιότητα ζωής των ασθενών.
Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη, όπου εισήχθησαν 166
ασθενείς, οι οποίοι έπασχαν από χρόνια ιδιοπαθή κνίδωση, 85 ασθενείς
υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο και 81 ασθενείς με λεβοσετιριζίνη 5
mg, μία φορά την ημέρα επί έξι εβδομάδες. Η θεραπεία με λεβοσετιριζίνη είχε ως
αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση της βαρύτητας του κνησμού κατά τη διάρκεια της
πρώτης εβδομάδας και καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας σε σύγκριση με το
εικονικό φάρμακο. H λεβοσετιριζίνη επίσης οδήγησε σε μεγαλύτερη βελτίωση της
σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής, όπως αξιολογείται με το Δείκτη
Ποιότητας Ζωής στη Δερματολογία (Dermatology Life Quality Index) σε σύγκριση με το
εικονικό φάρμακο.
Η χρόνια ιδιοπαθής κνίδωση μελετήθηκε ως μοντέλο για καταστάσεις κνίδωσης.
Εφόσον η απελευθέρωση ισταμίνης είναι αιτιώδης παράγοντας σε κνιδωτικές
νόσους, η λεβοσετιριζίνη αναμένεται να είναι αποτελεσματική στο να προσφέρει
συμπτωματική ανακούφιση σε άλλες καταστάσεις κνίδωσης επιπροσθέτως της
χρόνιας ιδιοπαθούς κνίδωσης.
ΗΚΓ καταγραφές δεν έδειξαν σημαντικές επιδράσεις της λεβοσετιριζίνης στο
διάστημα QT.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς της
λεβοσετιριζίνης σε μορφή δισκίων έχει μελετηθεί σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό
φάρμακο κλινικές μελέτες, όπου εισήχθησαν ασθενείς ηλικίας 6 έως 12 ετών, οι
οποίοι έπασχαν από εποχιακή και χρόνια αλλεργική ρινίτιδα, αντιστοίχως. Και στις
δύο κλινικές μελέτες, η λεβοσετιριζίνη βελτίωσε σημαντικά τα συμπτώματα και
βελτίωσε τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής.
Η κλινική ασφάλεια της χορήγησης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών, έχει
τεκμηριωθεί σε αρκετές βραχυ- ή μακρο-πρόθεσμες κλινικές μελέτες:
- μία κλινική μελέτη όπου χορηγήθηκε αγωγή με λεβοσετιριζίνη 1,25mg δύο φορές
την ημέρα επί 4 εβδομάδες σε 29 παιδιά με αλλεργική ρινίτιδα ηλικίας από 2 έως 6
ετών
- μία κλινική μελέτη όπου χορηγήθηκε αγωγή με λεβοσετιριζίνη 1,25mg δύο φορές
την ημέρα επί 2 εβδομάδες σε 114 παιδιά με αλλεργική ρινίτιδα ή χρόνια ιδιοπαθή
κνίδωση ηλικίας από 1 έως 5 ετών
- μία κλινική μελέτη όπου χορηγήθηκε αγωγή με λεβοσετιριζίνη 1,25mg μία φορά
την ημέρα επί 2 εβδομάδες σε 45 παιδιά με αλλεργική ρινίτιδα ή χρόνια ιδιοπαθή
κνίδωση ηλικίας από 6 έως 11 μηνών
- μία μακροπρόθεσμη (διάρκειας 18 μηνών) κλινική μελέτη σε 255 παιδιά με ατοπική
δερματίτιδα ηλικίας 12 έως 24 μηνών κατά την εισαγωγή, που έλαβαν
λεβοσετιριζίνη
Το προφίλ ασφαλείας ήταν παρόμοιο με εκείνο, που παρατηρήθηκε σε
βραχυπρόθεσμες μελέτες, οι οποίες διεξήχθησαν σε παιδιά ηλικίας 1 έως 5 ετών.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
H φαρμακοκινητική της λεβοσετιριζίνης είναι γραμμική, δεν είναι δοσο- και χρονο-
εξαρτώμενη, με μικρή μεταβλητότητα μεταξύ ατόμων. Η φαρμακοκινητική εικόνα
είναι η ίδια, είτε χορηγείται μόνο ως εναντιομερές είτε ως σετιριζίνη. Κατά τη
διεργασία της απορρόφησης και της αποβολής δεν γίνεται στερεοχημική αναστροφή
10
του μορίου.
Απορρόφηση
Η λεβοσετιριζίνη απορροφάται ταχέως και σε μεγάλο βαθμό έπειτα από χορήγηση
από το στόμα. Στους ενήλικες, ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα
επιτυγχάνονται 0,9 ώρες μετά τη χορήγηση. Σταθεροποιημένη κατάσταση
επιτυγχάνεται μετά από δύο μέρες. Οι τυπικές ανώτατες συγκεντρώσεις είναι 270
ng/ml και 308 ng/ml μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσης 5mg μία
φορά την ημέρα, αντίστοιχα. Το ποσοστό απορρόφησης είναι ανεξάρτητο από τη
δόση και δεν μεταβάλλεται από την τροφή, αλλά οι ανώτατες συγκεντρώσεις είναι
μειωμένες και επιτυγχάνονται βραδύτερα.
Κατανομή
Δεν υπάρχουν δεδομένα κατανομής στους ιστούς του ανθρώπου, ούτε σχετικά με τη
διάβαση της λεβοσετιριζίνης διά του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Σε σκύλους και
αρουραίους, τα υψηλότερα επίπεδα στους ιστούς βρέθηκαν στο ήπαρ και στους
νεφρούς, ενώ τα χαμηλότερα στο ΚΝΣ.
Στον άνθρωπο, η λεβοσετιριζίνη συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε
ποσοστό 90%. Η κατανομή της λεβοσετιριζίνης είναι περιορισμένη, εφόσον ο όγκος
κατανομής είναι 0,4 l/kg.
B ιομετασχηματισμός
Ο βαθμός μεταβολισμού της λεβοσετιριζίνης στον άνθρωπο είναι μικρότερος του
14% της δόσης και επομένως οι διαφορές που οφείλονται σε γενετική πολυμορφία ή
σε ταυτόχρονη λήψη αναστολέων ενζύμων αναμένεται να είναι αμελητέες. Οι
μεταβολικές οδοί περιλαμβάνουν αρωματική οξείδωση, Ν – και Ο – αποαλκυλίωση
και σύζευξη με ταυρίνη. Οι οδοί αποαλκυλίωσης πραγματοποιούνται κυρίως μέσω
CYP 3A4, ενώ στην αρωματική οξείδωση μεσολαβούν πολλές και / ή μη
αναγνωρισμένες ισομορφές CYP. Η λεβοσετιριζίνη δεν επηρεάζει τις δραστηριότητες
των ισοενζύμων 1Α2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 και 3Α4 του CYP, σε συγκεντρώσεις πολύ
μεγαλύτερες από τις ανώτατες συγκεντρώσεις που επιτυγχάνονται έπειτα από δόση
5mg από το στόμα.
Λόγω του χαμηλού μεταβολισμού της και της απουσίας δυνατότητας μεταβολικής
αναστολής, η αλληλεπίδραση της λεβοσετιριζίνης με άλλες ουσίες και αντιστρόφως
δεν είναι πιθανή.
Αποβολή
Στους ενήλικες ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα είναι 7,9 1,9 ώρες. Ο χρόνος
ημίσειας ζωής στα μικρά παιδιά είναι μικρότερος. Η μέση φαινομενική ολική
κάθαρση από το σώμα στους ενήλικες είναι 0,63 ml/λεπτό/kg. H κύρια οδός
απέκκρισης της λεβοσετιριζίνης και των μεταβολιτών της είναι με τα ούρα,
αντιπροσωπεύοντας κατά μέσον όρο το 85,4% της δόσης.
Η απέκκριση δια των κοπράνων αντιπροσωπεύει μόλις το 12,9% της δόσης. Η
λεβοσετιριζίνη απεκκρίνεται τόσο με σπειραματική διήθηση όσο και με ενεργητική
απέκκριση από τα νεφρικά σωληνάρια.
Ειδικός πληθυσμός
Νεφρική ανεπάρκεια
Η φαινομενική κάθαρση της λεβοσετιριζίνης από τον οργανισμό συσχετίζεται με την
κάθαρση της κρεατινίνης. Επομένως συνιστάται προσαρμογή των μεταξύ δόσεων
της λεβοσετιριζίνης διαστημάτων, με βάση την κάθαρση κρεατινίνης σε ασθενείς με
μέτρια και βαριά νεφρική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με ανουρία και τελικό στάδιο
νεφροπάθειας, η ολική κάθαρση κρεατινίνης από το σώμα ελαττώνεται περίπου
κατά 80% σε σύγκριση με φυσιολογικά άτομα. Η ποσότητα λεβοσετιριζίνης που
11
αποβλήθηκε στη διάρκεια μιας 4ωρης συνεδρίας αιμοκάθαρσης ήταν <10%.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Από δεδομένα από μελέτη φαρμακοκινητικής σε παιδιά κατά την οποία χορηγήθηκε
από το στόμα εφάπαξ δόση λεβοσετιριζίνης 5 mg σε 14 παιδιά ηλικίας από 6 έως 11
ετών με βάρος σώματος από 20 έως 40 kg προκύπτει ότι τα επίπεδα Cmax και AUC
είναι περίπου 2 φορές υψηλότερα από εκείνα που αναφέρονται για τους υγιείς
ενήλικες ασθενείς σε σύγκριση διασταυρούμενων μελετών. Η μέση Cmax ήταν 450
ng/ml, και παρατηρήθηκε σε μέσο χρονικό διάστημα 1,2 ωρών, η κανονικοποιημένη
ως προς το βάρος ολική κάθαρση από το σώμα ήταν κατά 30% υψηλότερη και ο
χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής κατά 24% χαμηλότερος στον παιδιατρικό πληθυσμό
σε σύγκριση με τους ενήλικες. Δεν έχουν διεξαχθεί εξειδικευμένες
φαρμακοκινητικές μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών.
Διεξήχθη αναδρομική φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε 323 ασθενείς (181
παιδιά ηλικίας από 1 έως 5 ετών, 18 παιδιά ηλικίας από 6 έως 11 ετών, και 124
ενήλικες ηλικίας από 18 έως 55 ετών), οι οποίοι πήραν εφάπαξ ή πολλές δόσεις
λεβοσετιριζίνης, που κυμαίνονταν από το 1,25 mg έως τα 30 mg. Από τα δεδομένα
της μελέτης αυτής προκύπτει ότι η χορήγηση 1,25 mg μία φορά την ημέρα σε παιδιά
ηλικίας από 6 μηνών έως 5 ετών αναμένεται να οδηγήσει σε συγκεντρώσεις
πλάσματος παρόμοιες με εκείνες ενηλίκων που πήραν 5 mg μία φορά την ημέρα.
Ηλικιωμένοι
Περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα υπάρχουν και για τους ηλικιωμένους
ασθενείς. Μετά από την επανειλημμένη από του στόματος χορήγηση 30 mg
λεβοσετιριζίνης μία φορά την ημέρα επί 6 ημέρες σε 9 ηλικιωμένους ασθενείς
(ηλικίας 65-74 ετών), η συνολική κάθαρση από τον οργανισμό ήταν περίπου κατά
33% χαμηλότερη σε σύγκριση με αυτή των νεώτερων ενηλίκων. Η διάθεση της
ρακεμικής σετιριζίνης αποδείχθηκε ότι εξαρτάται περισσότερο από τη νεφρική
λειτουργία και λιγότερο από την ηλικία. Το εύρημα αυτό ισχύει και για τη
λεβοσετιριζίνη, καθώς τόσο η λεβοσετιριζίνη όσο και η σετιριζίνη απεκκρίνονται
κυρίως δια των ούρων. Επομένως, σε ηλικιωμένους ασθενείς, η δόση της
λεβοσετιριζίνης πρέπει να προσαρμοσθεί σύμφωνα με την νεφρική λειτουργία.
Φύλο
Σε 77 ασθενείς (40 άνδρες, 37 γυναίκες) αξιολογήθηκαν τα φαρμακοκινητικά
αποτελέσματα ως προς την ενδεχόμενη επίδραση του φύλου. Ο χρόνος ημίσειας
ζωής ήταν ελαφρώς βραχύτερος στις γυναίκες (7,08 ± 1,72 ώρες) σε σύγκριση με
τους άνδρες (8,62 ± 1,84 ώρες). Εντούτοις, η προσαρμοσμένη ως προς το βάρος
κάθαρση στις γυναίκες μετά την από του στόματος χορήγηση (0,67 ± 0,16
ml/λεπτό/kg) φαίνεται ότι είναι συγκρίσιμη με εκείνη των ανδρών (0,59 ± 0,12
ml/λεπτό/kg). Οι ίδιες ημερήσιες δόσεις και δοσολογικά μεσοδιαστήματα ισχύουν
τόσο για άνδρες όσο και για γυναίκες με υγιή νεφρική λειτουργία.
Φυλή
Η επίδραση της φυλής στη λεβοσετιριζίνη δεν έχει μελετηθεί. Καθώς η
λεβοσετιριζίνη απεκκρίνεται κυρίως δια των νεφρών, και δεν υπάρχουν σημαντικές
διαφορές στην κάθαρση της κρεατινίνης ανάλογα με τη φυλή, δεν αναμένονται
διαφορετικά φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της λεβοσετιριζίνης ανάλογα με τη
φυλή. Δεν παρατηρήθηκαν συσχετιζόμενες με τη φυλή διαφορές στην κινητική της
ρακεμικής σετιριζίνης.
Ηπατική ανεπάρκεια
Η φαρμακοκινητική της λεβοσετιριζίνης σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια δεν
έχει ελεγχθεί. Οι ασθενείς με χρόνια ηπατικά νοσήματα (ηπατοκυτταρικά,
12
χολοστατικά και χολική κίρρωση), στους οποίους χορηγήθηκαν 10 ή 20 mg
ρακεμικής σετιριζίνης σε εφάπαξ δόση παρουσίασαν αύξηση κατά 50% του χρόνου
ημίσειας ζωής με μείωση κατά 40% της κάθαρσης σε σύγκριση με τους υγιείς
εθελοντές.
Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις
Η δράση της λεβοσετιριζίνης επί των προκαλούμενων από ισταμίνη
δερμοαντιδράσεων είναι ανεξάρτητη από τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με
βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τις μελέτες τοξικότητας
με επαναλαμβανόμενες δόσεις, , γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου
δράσης , τοξικότητας στην αναπαραγωγή ικανότητα.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Τριϋδρικό οξικό νάτριο
Οξικό οξύ
Προπυλενογλυκόλη
Γλυκερόλη 85%
Μεθυλεστέρας του παραυδροξυβενζοϊκού οξέος (Ε218)
Προπυλεστέρας του παραυδροξυβενζοϊκού οξέος (Ε216)
Νατριούχος σακχαρίνη
Κεκαθαρμένο ύδωρ
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια
Μετά το πρώτο άνοιγμα της φιάλης: 3 μήνες
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία για προστασία από το φως.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Γυάλινη καραμελόχρωμη φιάλη τύπου ΙΙΙ, με βιδωτό σταγονόμετρο φυσικού
πολυαιθυλενίου χαμηλής πυκνότητας και πώμα ασφαλείας λευκού προπυλενίου.
Μέγεθος συσκευασίας: 10 ml, 15 ml και 20 ml.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
13
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
UCB AE
Αγ. Δημητρίου 63
17456 Άλιμος
Τηλ.: 210 9974000
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9625/7-2-2012
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 23 Μαρτίου 2006
Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 7 Φεβρουαρίου 2012
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
14
