SPC :
INFLABION CAPS 50MG/CAP BTx30 (BLIST 3x10)
ΠΕΡΊΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΏΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΌΝΤΟΣ
INFLABION
®
(Διακετυλρεΐνη)
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ
INFLABION
®
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε καψάκιο περιέχει 50 mg διακετυλρεΐνη.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1
1
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Σκληρά καψάκια.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία των συμπτωμάτων σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα του ισχίου
ή του γόνατος, με καθυστερημένη επίδραση.
Η θεραπεία με διασερεΐνη δεν συνιστάται σε ασθενείς με ταχέως
επιδεινούμενη οστεοαρθρίτιδα του ισχίου, καθώς σε αυτούς τους
ασθενείς η ανταπόκριση στη διασερεΐνη μπορεί να είναι ασθενέστερη.
Το Inflabion ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από ειδικούς με εμπειρία
στη θεραπεία της οστεοαρθρίτιδας.
Δοσολογία
Προορίζεται για ενήλικες.
Καθώς σε μερικούς ασθενείς μπορεί να παρουσιαστούν χαλαρά κόπρανα
ή διάρροια, η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 50 mg μια φορά
ημερησίως με το βραδινό γεύμα για τις πρώτες 2 έως 4 εβδομάδες της
θεραπείας. Μετά από αυτή την περίοδο η συνιστώμενη ημερήσια δόση
είναι 50 mg δύο φορές ημερησίως.
Το φάρμακο θα πρέπει να λαμβάνεται με τροφή, μία κάψουλα με το
πρόγευμα και μία με το βραδινό γεύμα. Οι κάψουλες θα πρέπει να
καταπίνονται ακέραιες και χωρίς να ανοίγονται, με ένα ποτήρι νερό.
Παιδιατρικός Πληθυσμός
Το Inflabion αντενδείκνυται σε παιδιά ηλικίας έως 15ετών.
Ηλικιωμένοι
Η διασερεΐνη δεν συνιστάται σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών.
Νεφρική Ανεπάρκεια
Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης κατώτερη
των 30 ml/min), η ημερήσια δοσολογία πρέπει να μειώνεται στο μισό.
Επειδή το θεραπευτικό αποτέλεσμα εκδηλώνεται με μία χρονική
υστέρηση 30 περίπου ημερών από την έναρξη της αγωγής, η χορήγηση
INFLABION μπορεί να συνδυαστεί για το χρονικό αυτό διάστημα, με
αναλγητικά / αντιφλεγμονώδη αμέσου δράσεως.
Τρόπος χορήγησης
Λαμβάνεται από το στόμα.
Η διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής περιορίζεται στους 6 μήνες.
2
ΣΕ ΚΑΘΕ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Ο ΑΣΘΕΝΗΣ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΣΥΜΜΟΡΦΩΝΕΤΑΙ
ΑΥΣΤΗΡΑ ΜΕ ΤΙΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΤΟΥ ΓΙΑΤΡΟΥ.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να ελαχιστοποιηθούν εφόσον
χρησιμοποιούνται για την πλέον μικρής διάρκειας θεραπείας που
απαιτείται για τον έλεγχο των συμπτωμάτων (βλέπε Λήμμα 4-4).
4.3 Αντενδείξεις
• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα
έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
• Τρέχουσα ηπατική νόσος και/ή ιστορικό της νόσου αυτής
• Βαριά καρδιακή ανεπάρκεια.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Το INFLABION δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 15
ετών.
Καρδιαγγειακές και αγγειοεγκεφαλικές επιδράσεις
Απαιτείται η σωστή παρακολούθηση και η παροχή συμβουλών σε
ασθενείς με ιστορικό υπέρτασης και /ή με ελαφρά έως μέτρια
συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια καθώς έχει αναφερθεί κατακράτηση
υγρών και οίδημα σε συνδυασμό με θεραπεία με ΜΣΑΦ .
Δεδομένα από κλινικές δοκιμές και επιδημιολογικές μελέτες
υποδεικνύουν ότι η χρήση μερικών ΜΣΑΦ (ειδικά σε υψηλές δόσεις και
σε μακροχρόνιες θεραπείες) μπορούν να συσχετίζονται με μια μικρή
αύξηση του κινδύνου για εμφάνιση θρομβωτικών αρτηριακών
συμβάντων (για παράδειγμα έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό
επεισόδιο). Υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες για να αποκλεισθεί ένας
τέτοιος κίνδυνος για την δραστική ουσία Diacerein.
Ασθενείς με μη ρυθμισμένη υπέρταση, συμφορητική καρδιακή
ανεπάρκεια, εγκατεστημένη ισχαιμική καρδιοπάθεια, περιφερική
αρτηριακή νόσο , και/ή αγγειοεγκεφαλική νόσο θα πρέπει να
υποβληθούν σε θεραπεία με Diacerein μετά από προσεκτική θεώρηση του
θέματος. Παρόμοια θεώρηση θα πρέπει να γίνεται πριν την έναρξη πιο
μακροχρόνιας θεραπείας σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για
εμφάνιση καρδιοαγγειακής ασθένειας (π.χ υπέρταση, υπερλιπιδαιμία,
σακχαρώδης διαβήτης, καπνισμα).
Διάρροια
3
Η πρόσληψη της διασερεΐνης συχνά οδηγεί σε διάρροια (βλ. παράγραφο
4.8) που με τη σειρά της μπορεί να οδηγήσει σε αφυδάτωση και
υποκαλιαιμία.
Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να διακόπτουν τη θεραπεία με
διασερεΐνη σε περίπτωση διάρροιας, και να έρχονται σε επαφή με τον
γιατρό τους για να συζητήσουν εναλλακτικές θεραπείες.
Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς που παίρνουν διουρητικά επειδή μπορεί
να σημειωθεί αφυδάτωση και υποκαλιαιμία. Απαιτείται επίσης
ιδιαίτερη προσοχή σε περίπτωση υποκαλιαιμίας σε ασθενείς οι οποίοι
υποβάλλονται σε θεραπεία με καρδιοτονοτικές γλυκωσίδες (διγιτοξίνη,
διγοξίνη) (βλ. παράγραφο 4.5).
Πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη πρόσληψη καθαρκτικών.
Ηπατοτοξικότητα
Κατά την φάση παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία στην αγορά
έχουν αναφερθεί αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων στον ορό και
συμπτωματική οξεία ηπατική βλάβη με τη διασερεΐνη (βλ. παράγραφο
4.8).
Πριν την έναρξη της θεραπείας με διασερεΐνη, οι ασθενείς πρέπει να
ερωτώνται για τυχόν συννοσηρότητα με άλλες παθήσεις και για
ηπατική νόσο είτε στο παρελθόν είτε ταυτόχρονη. Θα πρέπει επίσης να
υποβάλλονται σε εξετάσεις για μείζονες αιτίες ενεργούς ηπατικής
νόσου. Η διάγνωση ηπατικής νόσου αποτελεί αντένδειξη στη χρήση της
διασερεΐνης (βλ. παράγραφο 4.3).
Σημεία ηπατικής βλάβης πρέπει να παρακολουθούνται και απαιτείται
προσοχή όταν η διασερεΐνη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με άλλα
φαρμακευτικά προϊόντα που συσχετίζονται με ηπατική βλάβη. Οι
ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να περιορίζουν την πρόσληψη
αλκοόλ κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τη διασερεΐνη.
Η θεραπεία με τη διασερεΐνη θα πρέπει να διακόπτεται εάν ανιχνευτούν
αυξημένα ηπατικά ένζυμα ή υπάρχουν ύποπτες ενδείξεις ή συμπτώματα
ηπατικής βλάβης. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται όσον αφορά
τις ενδείξεις και τα συμπτώματα ηπατοτοξικότητας και όπως
επικοινωνήσουν αμέσως με τον γιατρό τους σε περίπτωση εμφάνισης
συμπτωμάτων που υποδηλούν ηπατική βλάβη.
Επίσης μπορεί να παρατηρήσετε υπέρχρωση των ούρων. Αυτό μπορεί
πιθανώς να οφείλεται στην αποβολή παραγώγων ανθρακινόνης στα
ούρα.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να ελαχιστοποιηθούν
χρησιμοποιώντας την μικρότερη αποτελεσματική δόση για την πλέον
μικρή διάρκεια θεραπείας που απαιτείται για τον έλεγχο των
συμπτωμάτων.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και
άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
4
Η πρόσληψη διασερεΐνης μπορεί να οδηγήσει σε διάρροια και
υποκαλιαιμία. Απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση
διουρητικών (διουρητικά της αγκύλης high-ceiling και θειαζίδες) και/ή
καρδιοτονοτικών γλυκωσίδων (διγιτοξίνη, διγοξίνη), καθώς αυξάνεται
ο κίνδυνος αρρυθμιών (βλ. παράγραφο 4.4).
Η δέσμευση της ρεϊνης (δραστικός μεταβολίτης της διακετυλρεϊνης) με
τις πρωτεΐνες του πλάσματος δεν τροποποιείται με την παρουσία
βαρφαρίνης, σαλικυλικού οξέος ινδομεθακίνης, βαλπροϊκου νατρίου,
φαινυτοϊνης, τολβουταμίδης και χλωρπροπαμίδης.
Εξ άλλου, οι κλινικές μελέτες δεν αποκάλυψαν αρνητική
αλληλεπίδραση με τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, στα πλαίσια της
ανοχής και της αποτελεσματικότητάς.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Μελέτες σε πειραματόζωα δε αποκάλυψαν ούτε αλλοίωση της
γονιμότητας ούτε δυσπλασία του εμβρύου.
Εν τούτοις συνιστάται να μη χορηγείται το φάρμακο κατά την κύηση
επειδή δεν υπάρχει εμπειρία από τη χρήση του σε ανθρώπους.
Θηλασμός
Το φάρμακο δεν πρέπει να χορηγείται στις θηλάζουσες, αφού στη
βιβλιογραφία αναφέρεται ότι διαπιστώθηκε η παρουσία μέσα στο
μητρικό γάλα, σε μικρές αναλογίες, ανθρακινονικών παραγώγων.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών
Το Inflabion δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα
οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ
Πολύ συχνές (> 1/10):
διάρροια, κοιλιακό άλγος.
Συχνές (> 1/100 και < 1/10):
συχνές κενώσεις, μετεωρισμός.
Κατά κανόνα, αυτές οι ενέργειες ελαττώνονται με τη συνεχιζόμενη
θεραπεία. Σε μερικές περιπτώσεις η διάρροια ήταν σοβαρής μορφής με
επιπλοκές όπως αφυδάτωση και διαταραχές στο ισοζύγιο υγρού και
ηλεκτρολύτη.
ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΧΟΛΗΦΟΡΩΝ
Όχι συχνές (≥ 1/1000 και < 1/100):
Περιπτώσεις αυξημένων ηπατικών
ενζύμων στον ορό.
ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΔΕΡΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΤΟΥ ΥΠΟΔΟΡΙΟΥ ΙΣΤΟΥ
Συχνές (> 1/100 και < 1/10)
: κνησμός, εξάνθημα, έκζεμα.
Σημειώνεται ότι το προϊόν δεν προκαλεί συνήθως γαστρική τοξικότητα.
Αντίθετα η διεγερτική δράση του στη σύνθεση των προσταγλανδινών
μοιάζει να μην επηρεάζει την ακεραιότητα του
γαστροδωδεκαδακτυλικού βλεννογόνου.
5
Καρδιακές και Αγγειακές Διαταραχές
Οίδημα, υπέρταση, και καρδιακή ανεπάρκεια , έχουν αναφερθεί σε
σχέση με την θεραπεία με ΜΣΑΦ.
Δεδομένα από κλινικές δοκιμές και επιδημιολογικές μελέτες,
υποδεικνύουν ότι η χρήση κάποιων ΜΣΑΦ (ιδιαίτερα σε υψηλές δόσεις
και σε μακροχρόνιες θεραπείες) μπορεί να συσχετίζεται με ένα ελαφρά
αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση θρομβωτικών αρτηριακών συμβάντων
(π.χ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο (βλέπε Λήμμα
4.4)
Από την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία στην αγορά
ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΧΟΛΗΦΟΡΩΝ
Κατά τη φάση μετά την κυκλοφορία στην αγορά της διασερεΐνης έχουν
αναφερθεί περιπτώσεις οξείας ηπατικής βλάβης, μεταξύ τους και
αυξημένα ηπατικά ένζυμα στον ορό καθώς και περιπτώσεις ηπατίτιδας.
Οι περισσότερες παρουσιάστηκαν κατά τους πρώτους μήνες της
θεραπείας. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν
σημεία και συμπτώματα ηπατικής βλάβης (βλ. παράγραφο 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες
ανεπιθύμητες ενέργειες στον
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: +30 213 2040380/337
Φαξ: +30 210 6549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, μπορεί να επισυμβεί έντονη διάρροια. Η
επείγουσα παρέμβαση συνίσταται στη διόρθωση των υδρο-
ηλεκτρολυτικών διαταραχών, εάν είναι αναγκαίο.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1. Φαρμακοδυναμικές Ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία : Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη και
αντιρευματικά
Κωδικός ATC: M01AX21
Μηχανισμός δράσης
6
Ο μηχανισμός δράσεως της δεν έχει ακόμα επαρκώς ερμηνευθεί.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
- Η διασερεϊνη παρουσιάζει μία μέτριου βαθμού αντιφλεγμονώδη δράση
- Σε ισχυρές δόσεις είναι αντιφλεγμονώδες, χωρίς ιδιαίτερη ερεθιστική
δράση στο στομαχι .
- Διαφοροποιείται από τη γνωστή κατηγορία των
ΜΣΑΦ (μη στεροειδή
αντιφλεγμονώδη) από το μηχανισμό δράσεως της που δεν έχει ακόμα
επαρκώς ερμηνευθεί.
- Η δράση της είναι βραδεία και εκδηλώνεται γύρω στην 30η ημέρα της
αγωγής και είναι σημαντική γύρω στην 45η ημέρα. Το αποτέλεσμα είναι
αρθροιστικό σε συνδυασμό με ΜΣΑΦ.
In vitro η διακετυλρεΐνη έδειξε τις ακόλουθες ιδιότητες:
- αναστολή της φαγοκυττώσεως και μεταναστεύσεως των
μακροφάγων,
- αναστολή της παραγωγής της ιντερλευκίνης 1,
- μείωση της κολλαγενολυτικής δραστικότητας.
Σε μερικά πρότυπα, η διακετυλρεΐνη διεγείρει τη σύνθεση των
πρωτεογλυκανών, των γλυκοζαμινογλυκανών και του υαλουρονικού
οξέος.
Ευνοϊκή δράση πάνω στους χόνδρους αναφέρθηκε σε πολλά πρότυπα
πειραματόζωων.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η διακετυλρεΐνη μετά από του στόματος χορήγηση, υφίσταται
μεταβολισμό πρώτης διόδου και αποκετυλιούται ολικά. Η ρεΐνη
περαιτέρω συζεύγνυται με θειικές ρίζες και σχηματίζεται ο θειικός της
εστέρας (σουλφοσυζευγμένη). Μετά την εφάπαξ χορήγηση 50MG
διακετυλρεϊνης η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα παρατηρείται σε
2,5h και η Cmax είναι της τάξεως των 3MG
/
L.
Η λήψη διακετυλρεΐνης στη διάρκεια των γευμάτων, αυξάνει τη
βιοδιαθεσιμότητα (το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης
στο πλάσμα/χρόνος αυξάνει περίπου 25%) και η απορρόφηση
επιβραδύνεται. Όλες οι φαρμακοκινητικές παράμετροι που
παρατηρήθηκαν μετά από απλή χορήγηση είναι ανεξάρτητες της δόσεως
για εύρος δόσεων 50 - 200 MG
διακετυλρεΐνης. Η σύνδεση με τις
πρωτεΐνες είναι πολύ υψηλή (99%). Ουσιαστικά πρόκειται για μία
σύνδεση ισχυρής συγγένειας με την αλβουμίνη. Η ημιπερίοδος ζωής
απομάκρυνσης της ρεΐνης είναι κατά προσέγγιση 4,5 h. Η συνολικά
απεκκρινόμενη δια των ούρων ποσότητα είναι 30%
.
Η ρεΐνη
απεκκρίνεται με τα ούρα κατά 80% υπό μορφήν σουλφο-και
γλυκουροσυζευγμένης και κατά 20%
σε αμεταβόλιστη μορφή.
Σε επαναλαμβανόμενες δόσεις (50 mg Χ 2 την ημέρα), η διακετυλρεΐνη
παρουσιάζει μια ασθενή συσσώρευση.
Στους ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης
κατώτερη των 30ΜL,/ΜΙΝ), τα εμβαδά κάτω από την καμπύλη
(βιοδιαθεσιμότητα) και η ημιπερίοδος ζωής απεκκρίσεως, διπλασιάζονται
και η ουρική απέκκριση μειώνεται στο ήμισυ (βλέπε ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΚΑΤΑ
7
ΤΗ ΧΡΗΣΗ). Στα ηλικιωμένα άτομα, λαμβανομένης υπ' όψιν της καλής
ανοχής του προϊόντος, δεν είναι απαραίτητη η τροποποίηση της δόσεως,
παρά τη βραδύτερη απέκκριση.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον
άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας,
τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας,
ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, τοξικότητας στην αναπαραγωγική
ικανότητα και ανάπτυξη.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Έκδοχα
Cellulose microcrystalline
Sodium lauryl Sulfate
Magnesium stearate
Σύνθεση
κενού
καψακίου
:
Body:
Titanium Dioxide E-171
Gelatine
Cap:
Quinoline Yellow E-104
Indigotin (Indigocarmine) E-132
Titanium Dioxide E-171
Gelatine
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Να φυλάσσετε σε θερμοκρασία ≤ 25
ο
C.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Χάρτινο κουτί που περιέχει 30 καψάκια σε blisters από PVC - Aluminium foil
και ένα φύλλο οδηγιών χρήσης.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές
διατάξεις
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Help Α.Β.Ε.Ε.,
Βαλαωρίτου 10
8
144 52 Μεταμόρφωση Αττικής
Τηλ. 210.2815353
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
44191/07/16-04-2008
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ
ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 08 Νοεμβρίου 2002
Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 16 Απριλίου 2008
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
9
