SPC :
DAMIZOL INJ.SOL 15MG/3ML BTx5 AMPSx3ML
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
DAMIZOL
®
, 5mg/ml , ενέσιμο διάλυμα
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
1 ml DAMIZOL
®
5mg/ml ενέσιμο διάλυμα περιέχει:
Υδροχλωρική μιδαζολάμη 5.56 mg
ισοδύναμο με μιδαζολάμη 5.00 mg
Κάθε φύσιγγα των 3 ml, και 10 ml περιέχει αντίστοιχα 15 mg, και 50 mg μιδαζολάμη.
Το DAMIZOL
®
5mg/ml περιέχει 3,16mg νάτριο.
Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς που βρίσκονται σε δίαιτα περιορισμού νατρίου.
Για τα έκδοχα, βλ. 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Ενέσιμο διάλυμα.
Το φαρμακευτικό προϊόν είναι ένα διαυγές και άχρωμο διάλυμα.
pH 2.9-3.7
Ωσμωτικότητα: 275 – 305 mOsmol/kg
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις
Το DAMIZOL
®
, 5mg/ml είναι βραχείας διάρκειας δράση υπνωτικό φάρμακο το οποίο ενδείκνυται:
Σε ενήλικες
• ΕΝ ΣΗΝΕΙΔΗΣΕΙ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗ πριν και κατά τη διάρκεια διαγνωστικών ή θεραπευτικών
διαδικασιών με ή χωρίς τοπική αναισθησία.
• ΑΝΑΙΣΘΗΣΙΑ
- Προνάρκωση πριν την εισαγωγή της αναισθησίας
- Εισαγωγή της αναισθησίας
- Κατασταλτικός παράγοντας σε συνδυασμένη αναισθησία.
• ΚΑΤΑΣΤΟΛΗ ΣΕ ΜΟΝΑΔΕΣ ΕΝΤΑΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ
Σε παιδιά
• ΕΝ ΣΗΝΕΙΔΗΣΕΙ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗ πριν και κατά τη διάρκεια
διαγνωστικών ή θεραπευτικών διαδικασιών με ή χωρίς τοπική
αναισθησία.
• ΑΝΑΙΣΘΗΣΙΑ
- Προνάρκωση πριν την εισαγωγή της αναισθησίας
• ΚΑΤΑΣΤΟΛΗ ΣΕ ΜΟΝΑΔΕΣ ΕΝΤΑΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
ΣΥΝΗΘΙΣΜΕΝΗ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ
Η μιδαζολάμη είναι ένας δραστικός κατασταλτικός παράγοντας που απαιτεί ρύθμιση δόσεως και αργή
χορήγηση. Η ρύθμιση συνιστάται επισταμένως ώστε να εξασφαλιστεί ακίνδυνα το επιθυμητό επίπεδο
καταστολής σύμφωνα με την κλινική ανάγκη, τη φυσική κατάσταση, την ηλικία και τη συγχορήγηση άλλων
φαρμάκων. Σε ενήλικες ηλικίας άνω των 60 ετών, εξασθενημένους ή ασθενείς που πάσχουν από χρόνια
νοσήματα και παιδιατρικούς ασθενείς, η δόση θα πρέπει να καθορίζεται με προσοχή και οι παράγοντες
κινδύνου που σχετίζονται με κάθε ασθενή θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη. Οι συνηθισμένες δοσολογίες
1
παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα. Επιπρόσθετες λεπτομέρειες παρατίθενται στο κείμενο που ακολουθεί
μετά τον πίνακα.
Ένδειξη Ενήλικες < 60 ετών Ενήλικες > 60 ετών/
εξασθενημένοι ή
ασθενείς με χρόνια
νοσήματα
Παιδιά
‘Εν σηνειδήσει’
καταστολή
i.ν (ενδοφλεβίως)
Αρχική δόση:
2 - 2,5 mg
Δόσεις τιτλοδότησης:
1 mg
Συνολική δόση:
3,5 - 7,5 mg
i.ν (ενδοφλεβίως)
Αρχική δόση:
0,5 - 1 mg
Δόσεις τιτλοδότησης:
0,5 - 1mg
Συνολική δόση:
<3,5 mg
i.ν (ενδοφλεβίως)
σε ασθενείς 6 μηνών – 5 ετών
Αρχική δόση: 0,05 – 0,1 mg/kg
Συνολική δόση: <6 mg
σε ασθενείς 6 – 12 ετών
Αρχική δόση: 0,025 – 0,05 mg/kg
Συνολική δόση: <10 mg
Ορθικώς > 6 μηνών
0,3 – 0,5 mg/kg
i.m. (ενδομυϊκώς) 1 – 15 ετών
0,05 – 0,15 mg/kg
Αναισθησία
προνάρκωσης
i.ν (ενδοφλεβίως)
1-2mg
επανειλημμένος
i.m (ενδομυϊκώς)
0,07 – 0,1 mg/kg
i.ν (ενδοφλεβίως)
αρχική δόση: 0.5mg
Αργή τιτλοδότιση όπως
χρειάζεται.
i.m (ενδομυϊκώς)
0,025 – 0,05 mg/kg
Ορθικώς > 6 μηνών
0,3 – 0,5 mg/kg
i.m. (ενδομυϊκώς) 1 – 15 ετών
0,08 – 0,2 mg/kg
Εισαγωγή
αναισθησίας
i.v (ενδοφλεβίως)
0,15 – 0,2 mg/kg
(0,3 - 0,35 mg/kg
χωρίς προνάρκωση)
i.v (ενδοφλεβίως)
0,05 – 0,15 mg/kg
(0,15 – 0,3 mg/kg χωρίς
προνάρκωση)
Κατασταλτικό
συστατικό σε
συνδυασμένη
αναισθησία
i.v (ενδοφλεβίως)
κατά περιοδικά
διαστήματα δόσεις
των 0,03 – 0,1 mg/kg
ή συνεχής έγχυση
0,03 – 0,1 mg/kg/h
i.v (ενδοφλεβίως)
μικρότερες δόσεις από τη
συνιστώμενη για ενήλικες
< 60 ετών
Καταστολή σε
Μονάδες Εντατικής
Θεραπείας
i.v (ενδοφλεβίως)
Δόση εφόδου: 0,03 – 0,3 mg/kg με κλιμακωτή
αύξηση μέχρι τα 1 – 2,5 mg
Δόση συντήρησης: 0,03 – 0,2 mg/kg/h
i.v (ενδοφλεβίως)
σε νεογνά < 32 εβδομάδων
0,03 mg/kg/h
i.v (ενδοφλεβίως)
σε νεογνά > 32 εβδομάδων και
παιδιά μέχρι και 6 μηνών
0,06 mg/kg/h
i.v (ενδοφλεβίως)
σε ασθενείς > 6 μηνών
Δόση φόρτισης: 0,05 – 0,2 mg/kg
Δόση συντήρησης: 0,06 – 0,12
mg/kg/h
ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΣΕ ‘ΕΝ ΣΥΝΕΙΔΗΣΕΙ’ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗ
Για εν συνειδήσει καταστολή πριν από διαγνωστική ή χειρουργική επέμβαση, η μιδαζολάμη χορηγείται
ενδοφλεβίως. Η δόση πρέπει να εξατομικεύεται και να τιτλοδοτείτε και δεν πρέπει να χορηγείται με ταχεία ή
εφάπαξ (bolus) ένεση. Η έναρξη της καταστολής μπορεί να ποικίλλει ανά ασθενή ανάλογα με τη φυσική
κατάσταση και τις ακριβείς συνθήκες χορήγησης της δοσολογίας (π.χ ταχύτητα χορήγησης, ποσότητα δόσης).
Αν είναι απαραίτητο, επακόλουθες δόσεις μπορούν να χορηγηθούν σύμφωνα με την ατομική ανάγκη του
2
ασθενούς. Το φάρμακο αρχίζει να ενεργεί περίπου 2 λεπτά μετά την ένεση. Το μέγιστο αποτέλεσμα
εμφανίζεται σε περίπου 5 έως 10 λεπτά.
Ενήλικες
Η ενδοφλέβια ένεση της μιδαζολάμης πρέπει να γίνεται αργά με ρυθμό περίπου 1 mg σε 30 δευτερόλεπτα. Σε
ενήλικες ηλικίας μικρότερης των 60 ετών η αρχική δόση είναι 2 εως 2,5 mg χορηγούμενη 5 έως 10 λεπτά πριν
από την έναρξη της επέμβασης. Περαιτέρω δόσεις του 1 mg μπορεί να δοθούν εάν είναι απαραίτητο. Οι μέσες
συνολικές δόσεις βρέθηκαν να κυμαίνονται μεταξύ 3,5 έως 7,5 mg. Συνολική δόση μεγαλύτερη των 5mg δεν
είναι συνήθως απαραίτητη. Σε ενήλικες ασθενείς μεγαλύτερους των 60 ετών, σε εξασθενημένους ή σε
ασθενείς που έχουν χρόνια νοσήματα, η αρχική δόση πρέπει να μειωθεί σε περίπου 0,5 έως 1 mg. Περαιτέρω
δόσεις 0,5 mg έως 1 mg μπορεί να δοθούν εάν είναι απαραίτητο. Συνολική δόση μεγαλύτερη των 3,5 mg δεν
είναι συνήθως απαραίτητη.
Παιδιά
Ενδοφλέβια χορήγηση: Η μιδαζολάμη πρέπει να ρυθμίζεται αργά μέχρι το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα. Η
αρχική δόση της μιδαζολάμης πρέπει να χορηγείται μέσα σε διάστημα 2 έως 3 λεπτών. Είναι απαραίτητο να
περιμένει κανείς για 2 έως 5 επιπλέον λεπτά για να αξιολογήσει πλήρως την κατασταλτική δράση πριν την
έναρξη της επέμβασης ή την επανάληψη της δόσης. Αν απαιτείται περαιτέρω καταστολή, πρέπει να συνεχιστεί
η ρύθμιση με μικρές ποσότητες μέχρι να επιτευχθεί επαρκές επίπεδο καταστολής.
Για βρέφη και παιδιά μικρότερα των 5 ετών μπορεί να απαιτηθούν σημαντικά υψηλότερες δόσεις (mg/kg) απ’
ότι για μεγαλύτερα παιδιά και εφήβους.
• Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 6 μηνών: παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας μικρότερης
των 6 μηνών είναι ιδιαίτερα ευπαθείς στην απόφραξη των αεραγωγών και τον ανεπαρκή αερισμό. Για
το λόγο αυτό δε συνιστάται η χρήση σε καταστολή εν συνειδήσει σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 6
μηνών.
• Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 6 μηνών μέχρι 5 ετών: αρχική δόση 0,05 έως 0,1 mg/kg. Συνολική
δόση μέχρι και 0,6 mg/kg μπορεί να είναι απαραίτητη για να επιτευχθεί το επιθυμητό τελικό
αποτέλεσμα αλλά η συνολική δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 6 mg. Παρατεταμένη καταστολή και
κίνδυνος ανεπαρκούς αερισμού μπορεί να σχετίζονται με υψηλότερες δόσεις.
• Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 6 έως 12 ετών: αρχική δόση 0,025 έως 0,05 mg/kg. Συνολική δόση
μέχρι και 0,4 mg/kg μέχρι μεγίστου 10 mg μπορεί να είναι απαραίτητη. Παρατεταμένη καταστολή και
κίνδυνος ανεπαρκούς αερισμού μπορεί να σχετίζονται με υψηλότερες δόσεις.
• Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 12 έως 16 ετών: πρέπει να τους χορηγείται η δοσολογία ενηλίκων
ασθενών.
Ορθική χορήγηση: Η ολική δόση της μιδαζολάμης έχει εύρος συνήθως 0,3 έως 0,5 mg/kg. Η ορθική χορήγηση
του διαλύματος της φύσιγγας πραγματοποιείται με πλαστικό ρύγχος που τοποθετείται στο άκρο της σύριγγας.
Αν ο προς χορήγηση όγκος είναι πολύ μικρός, μπορεί να προστεθεί νερό μέχρι ολικού όγκου 10 ml. Η
συνολική δόση θα πρέπει να χορηγείται εφάπαξ και να αποφεύγεται επαναλαμβανόμενη ορθική χορήγηση. Η
χρήση σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 6 μηνών δεν συνιστάται καθώς είναι περιορισμένα τα διαθέσιμα
στοιχεία γι’ αυτόν τον πληθυσμό.
Ενδομυϊκή χορήγηση: Οι δόσεις που χρησιμοποιούνται έχουν εύρος μεταξύ 0,05 και 0,15 mg/kg. Συνολική
δόση μεγαλύτερη των 10,0 mg δεν είναι συνήθως απαραίτητη. Η οδός αυτή θα χρησιμοποιείται μόνο σε
εξαιρετικές περιπτώσεις. Η ορθική χορήγηση θα πρέπει να προτιμάται καθώς η ενδομυϊκή χορήγηση είναι
επώδυνη.
Σε παιδιά σωματικού βάρους μικρότερου των 15 κιλών δεν συνιστώνται διαλύματα μιδαζολάμης
συγκέντρωσης υψηλότερης του 1 mg/ml. Υψηλότερες συγκεντρώσεις θα πρέπει να αραιώνονται σε 1 mg/ml.
ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΑΝΑΙΣΘΗΣΙΑΣ
ΠΡΟΝΑΡΚΩΣΗ
Προνάρκωση με μιδαζολάμη η οποία δίδεται λίγο πριν την επέμβαση επιφέρει καταστολή (επαγωγή ύπνου ή
υπνηλίας και ανακούφιση της ανησυχίας) και προεγχειρητική διαταραχή της μνήμης. Η μιδαζολάμη μπορεί
3
επίσης να χορηγηθεί σε συνδυασμό με αντιχολινεργικά. Στην ένδειξη αυτή η μιδαζολάμη πρέπει να χορηγείται
ενδομυϊκά, βαθιά στη μάζα μεγάλου μυός 20 έως 60 λεπτά πριν την εισαγωγή της αναισθησίας ή κατά
προτίμηση μέσω της ορθικής οδού στα παιδιά (βλέπε παρακάτω). Μετά τη χορήγηση προνάρκωσης είναι
υποχρεωτική κατάλληλη παρακολούθηση του ασθενούς καθώς η κατ’ άτομο ευαισθησία ποικίλλει και μπορεί
να εμφανισθούν συμπτώματα υπερδοσολογίας.
Ενήλικες
Για προεγχειρητική καταστολή και για την εξασθένηση της μνήμης που αφορά στα προεγχειρητικά γεγονότα,
η συνιστώμενη δόση για ενήλικες Φυσικής Κατάστασης Ι και ΙΙ κατά ASA και ασθενείς κάτω των 60 ετών
είναι 0,07 έως 0,1 mg/kg χορηγούμενη ενδομυϊκώς. Η δόση πρέπει να μειωθεί και να εξατομικευτεί όταν η
μιδαζολάμη χορηγείται σε ενήλικες άνω των 60 ετών, εξασθενημένους ή ασθενείς με χρόνια νοσήματα.
Συνιστάται δόση 0,025 έως 0,05 mg/kg χορηγούμενη ενδομυϊκώς. Η συνήθης δόση είναι 2 έως 3 mg.
Παιδιατρικοί ασθενείς
Τα νεογνά και παιδιά ηλικίας έως 6 μηνών:
Η χρήση σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 6 μηνών δεν συνιστάται καθώς είναι περιορισμένα τα διαθέσιμα
στοιχεία.
Παιδιά άνω των 6 μηνών
Ορθική χορήγηση: Η συνολική δόση μιδαζολάμης, με εύρος συνήθως 0,3 έως 0,5 mg/kg, πρέπει να χορηγείται
15 έως 30 λεπτά πριν από την επαγωγή της αναισθησίας. Η ορθική χορήγηση του διαλύματος της φύσιγγας
πραγματοποιείται με πλαστικό ρύγχος που τοποθετείται στο άκρο της σύριγγας. Αν ο προς χορήγηση όγκος
είναι πολύ μικρός, μπορεί να προστεθεί νερό μέχρι ολικού όγκου 10ml.
Ενδομυϊκή χορήγηση: Καθώς η ενδομυϊκή ένεση είναι επώδυνη, η οδός αυτή θα πρέπει να χρησιμοποιείται
μόνο σε εξαιρετικές περιπτώσεις. Θα πρέπει να προτιμάται η ορθική χορήγηση. Ωστόσο, δοσολογικό εύρος
0,08 έως 0,2 mg/kg μιδαζολάμης χορηγούμενο ενδομυϊκώς έχει αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματικό και
ασφαλές. Σε παιδιά ηλικίας μεταξύ 1 και 15 ετών, απαιτούνται αναλογικά υψηλότερες δόσεις από ότι σε
ενήλικες σε σχέση με το βάρος σώματος.
Η χρήση σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 6 μηνών δε συνιστάται καθώς τα διαθέσιμα στοιχεία είναι
περιορισμένα.
Σε παιδιά σωματικού βάρους μικρότερου των 15 κιλών δεν συνιστώνται διαλύματα μιδαζολάμης
συγκέντρωσης υψηλότερης του 1 mg/ml. Υψηλότερες συγκεντρώσεις θα πρέπει να αραιώνονται σε 1 mg/ml.
ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Ενήλικες
Εάν η μιδαζολάμη χρησιμοποιείται για την εισαγωγή της αναισθησίας πριν τη χορήγηση άλλων αναισθητικών
παραγόντων, η ατομική ανταπόκριση ποικίλει. Η δόση πρέπει να τιτλοδοτείται μέχρι του επιθυμητού
αποτελέσματος σύμφωνα με την ηλικία του ασθενούς και την κλινική κατάσταση. Όταν η μιδαζολάμη
χρησιμοποιείται πριν ή σε συνδυασμό με άλλους ενδοφλέβιους ή εισπνεόμενους παράγοντες για την εισαγωγή
της αναισθησίας, η αρχική δόση κάθε παράγοντα μπορεί να μειωθεί σημαντικά. Το επιθυμητό επίπεδο
αναισθησίας επιτυγχάνεται με ρύθμιση κατά βήματα. Η ενδοφλέβια δόση εισαγωγής της μιδαζολάμης πρέπει
να δίδεται αργά σε μικρές ποσότητες. Κάθε ποσότητα όχι μεγαλύτερη από 5 mg πρέπει να δίδεται σε
διάστημα 20 έως 30 δευτερόλεπτά με 2λεπτα διαλείμματα μεταξύ της χορήγησης επακόλουθων επιπρόσθετων
ποσοτήτων.
• Σε ενήλικες ηλικίας κάτω των 60 ετών, δόση 0,15 έως 0,20 mg/kg, χορηγούμενη ενδοφλεβίως είναι
συνήθως επαρκής. Σε μη προναρκωμέννους ενήλικες, ηλικίας κάτω των 60 ετών, η δόση μπορεί να
είναι υψηλότερη (0,3 έως 0,35 mg/kg χορηγούμενη ενδοφλεβίως). Εάν απαιτούνται για ολοκλήρωση
της επαγωγής, μπορούν να χρησιμοποιηθούν συμπληρωματικές ποσότητες ίσες με το 25% περίπου
της αρχικής δόσης του ασθενούς. Η επαγωγή μπορεί εναλλακτικά να ολοκληρωθεί με εισπνεόμενα
αναισθητικά. Σε ανθεκτικές περιπτώσεις, συνολική δόση μέχρι και 0,6 mg/kg μπορεί να
χρησιμοποιηθεί για επαγωγή, αλλά τόσο πολύ υψηλότερες δόσεις μπορεί να παρατείνουν την
ανάνηψη.
4
• Σε ενήλικες ηλικίας άνω των 60 ετών, εξασθενημένους ή ασθενείς με χρόνια νοσήματα, η δόση είναι
0,1 έως 0,2 mg/kg χορηγούμενη ενδοφλεβίως. Μη – προναρκωμένοι ενήλικες ηλικίας άνω των 60
ετών απαιτούν συνήθως μεγαλύτερη ποσότητα μιδαζολάμης για επαγωγή αναισθησίας. Συνιστάται
αρχική δόση 0,15 έως 0,3 mg/kg. Για μη προναρκωμένους ασθενείς με βαριά συστηματική ασθένεια
ή άλλη εξασθένηση, απαιτείται συνήθως μικρότερη ποσότητα μιδαζολάμης για επαγωγή της
αναισθησίας. Αρχική δόση 0,15 έως 0,25 mg/kg είναι συνήθως επαρκής.
ΩΣ ΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΩΝ ΣΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΗ ΑΝΑΙΣΘΗΣΙΑ
Ενήλικες
Η μιδαζολάμη μπορεί να χορηγηθεί ως κατασταλτικός παράγοντας σε συνδυασμένη αναισθησία είτε
ενδοφλεβίως με επιπλέον μικρότερες δόσεις κατά περιοδικά διαστήματα (εύρος μεταξύ 0,03 και 0,1 mg/kg) ή
με συνεχή έγχυση μιδαζολάμης χορηγούμενης ενδοφλεβίως (εύρος μεταξύ 0,03 και 0,1 mg/kg) ιδιαίτερα σε
συνδυασμό με αναλγητικά. Η δόση και τα μεσοδιαστήματα μεταξύ των δόσεων ποικίλουν ανάλογα με την
ατομική αντίδραση του ασθενούς.
Σε ενήλικες ηλικίας άνω των 60 ετών, εξασθενημένους ή ασθενείς με χρόνια νοσήματα, θα απαιτηθούν
μικρότερες δόσεις.
ΚΑΤΑΣΤΟΛΗ ΣΕ ΜΟΝΑΔΕΣ ΕΝΤΑΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
Το επιθυμητό επίπεδο καταστολής επιτυγχάνεται με τιτλοδότηση κατά βήματα ακολουθούμενη είτε από
συνεχή έγχυση ή από εφάπαξ (bolus) δόσεις χορηγούμενες κατά περιοδικά διαστήματα, σύμφωνα με την
κλινική ανάγκη, τη φυσική κατάσταση, την ηλικία και συγχορήγηση άλλων φαρμάκων (βλ. 4.5.
Αλληλεπιδράσεις).
Ενήλικες
Ενδοφλέβιες δόσεις φόρτισης: 0,03 έως 0,3 mg/kg θα πρέπει να δίνονται αργά σε μικρές ποσότητες. Κάθε
ποσότητα 1 έως 2,5 mg πρέπει να δίδεται σε διάστημα 20 έως 30 δευτερόλεπτα με 2λεπτα διαλείμματα
μεταξύ της χορήγησης επακόλουθων επιπρόσθετων ποσοτήτων. Σε υποογκαιμικούς, αγγειοσυσπαστικούς ή
υποθερμικούς ασθενείς, η δόση εφόδου θα πρέπει να μειωθεί ή να παραλειφθεί. Όταν η μιδαζολάμη
χορηγείται με ισχυρά αναλγητικά, θα πρέπει να χορηγούνται πρώτα τα αναλγητικά ώστε η καταστολή που
προκλήθηκε από τα αναλγητικά να ακολουθείται από ασφαλή προσαρμογή των κατασταλτικών ενεργειών της
μιδαζολάμης.
Ενδοφλέβια δόση συντήρησης: Οι δόσεις μπορεί να ποικίλουν από 0,03 έως 0,2 mg/kg/h. Σε
υπογλυκαιμικούς, αγγειοσυσπασμένους ή υποθερμικούς ασθενείς, θα πρέπει να μειωθεί η δόση συντήρησης.
Το επίπεδο καταστολής θα πρέπει να προσδιορίζεται τακτικά. Με μακράς διάρκειας καταστολή μπορεί να
αναπτυχθεί ανοχή και η δόση θα πρέπει να αυξηθεί.
Νεογνά και παιδιά ηλικίας μέχρι και 6 μηνών
Η μιδαζολάμη θα πρέπει να χορηγείται με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση ξεκινώντας με 0,03 mg/kg/h (0,5
μg/kg/min) σε νεογνά ηλικίας < 32 εβδομάδων ή 0,06 mg/kg/h (1μg/kg/min) σε νεογνά ηλικίας > 32
εβδομάδων και παιδιά ηλικίας μέχρι και 6 μηνών.
Σε πρόωρα βρέφη, νεογνά και παιδιά ηλικίας μέχρι και 6 μηνών δε συνιστώνται ενδοφλέβιες δόσεις εφόδου,
τουναντίον η έγχυση μπορεί να χορηγηθεί πιο γρήγορα τις πρώτες λίγες ώρες ώστε να επιτευχθούν
θεραπευτικά επίπεδα στο πλάσμα. Ο ρυθμός έγχυσης θα πρέπει να επανεκτιμάται συχνά και προσεχτικά
ιδιαίτερα μετά τις πρώτες 24 ώρες έτσι ώστε να χορηγείται η μικρότερη πιθανή δραστική δόση και να
μειώνεται η πιθανότητα συσσώρευσης του φαρμάκου.
Απαιτείται προσεκτική παρακολούθηση του ρυθμού αναπνοής και του κορεσμού με οξυγόνο.
Παιδιά ηλικίας άνω των 6 μηνών
Σε διασωληνωμένους και με ρυθμιζόμενο πνευμονικό αερισμό παιδιατρικούς ασθενείς, θα πρέπει να
χορηγείται αργά δόση εφόδου 0,05 έως 0,2 mg/kg ενδοφλεβίως για διάστημα τουλάχιστον 2 έως 3 λεπτών
ώστε να επιτευχθεί η επιθυμητή κλινική δράση. Η μιδαζολάμη δεν θα πρέπει να χορηγείται ως ταχεία
ενδοφλέβια δόση. Η δόση εφόδου ακολουθείται από συνεχή ενδοφλέβια έγχυση των 0,06 έως 0,12 mg/kg/h (1
έως 2 μg/kg/min). Ο ρυθμός έγχυσης μπορεί να αυξηθεί ή να μειωθεί (γενικά κατά 25% του αρχικού ή του
5
επακόλουθου ρυθμού ένεσης) όπως απαιτείται ή συμπληρωματικές δόσεις μιδαζολάμης μπορεί να
χορηγηθούν ενδοφλεβίως ώστε να αυξήσουν ή να διατηρήσουν την επιθυμητή δράση.
Αρχίζοντας μία έγχυση με μιδαζολάμη σε αιμοδυναμικά κατασταλμένους ασθενείς, η συνήθης δόση εφόσον
θα πρέπει να ρυθμιστεί σε μικρές ποσότητες και ο ασθενής να παρακολουθείται για αιμοδυναμική αστάθεια,
π.χ. υπόταση. Οι ασθενείς αυτοί είναι επίσης ευπαθείς στις αναπνευστικές κατασταλτικές δράσεις της
μιδαζολάμης και απαιτείται προσεκτική παρακολούθηση του αναπνευστικού ρυθμού και του κορεσμού με
οξυγόνο.
Σε πρόωρα βρέφη, νεογνά και παιδιά σωματικού βάρους μικρότερου των 15 κιλών δεν συνιστώνται
διαλύματα μιδαζολάμης συγκέντρωσης υψηλότερης του 1 mg/ml. Υψηλότερες συγκεντρώσεις θα πρέπει να
αραιώνονται σε 1 mg/ml.
Χρήση σε ειδικές ομάδες πληθυσμού
Νεφρική Ανεπάρκεια
Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 10ml/min) η φαρμακοκινητική της
μιδαζολάμης δεσμευμένη μετά από μία μόνο ενδοφλέβια δόση είναι παρόμοια με αυτό που αναφέρθηκε σε
υγιείς εθελοντές. Ωστόσο, μετά από παρατεταμένη έγχυση στην εντατική μονάδα θεραπείας (ΜΕΘ), η μέση
διάρκεια της κατασταλτικής επίδρασης στα άτομα με νεφρική ανεπάρκεια (που εμφανίζεται μετά από
παρατεταμένη έγχυση σε μονάδα εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ)) αυξήθηκε σημαντικά πιθανότατα λόγω της
συσσώρευσης της α-υδροξυμιδαζολάμη γλυκουρονίδιο.
Δεν υπάρχουν συγκεκριμένα δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης
κάτω από 30 ml/min) , που λάμβαναν μιδαζολάμη για επαγωγή της αναισθησίας.
Ηπατική Ανεπάρκεια
Η ηπατική ανεπάρκεια μειώνει την κάθαρση της ενδοφλεβίως χορηγούμενης μιδαζολάμης με επακόλουθη
αύξηση στο χρόνο ημίσειας ζωής. Συνεπώς, οι κλινικές επιδράσεις μπορεί να είναι ισχυρότερες και
παρατεταμένες. Η απαιτούμενη δόση μιδαζολάμης μπορεί να μειωθεί και η σωστή παρακολούθηση των
ζωτικών σημείων πρέπει να καθιερωθεί (βλέπε παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός Πληθυσμός
Βλέπε παραπάνω και παράγραφο 4.4.
4.3 Αντενδείξεις
Η χρήση του φαρμάκου αντενδεικνύεται σε ασθενείς που έχουν γνωστή υπερευαισθησία στις βενζοδιαζεπίνες
ή σε οποιοδήποτε από τα συστατικά του προϊόντος.
Η χρήση του φαρμάκου αντενδεικνύεται για συνειδητή καταστολή σε ασθενείς με βαριά αναπνευστική
ανεπάρκεια ή οξεία αναπνευστική καταστολή.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η μιδαζολάμη πρέπει να χορηγείται μόνο από έμπειρους γιατρούς σε ένα περιβάλλον πλήρως εξοπλισμένο για
την παρακολούθηση και την υποστήριξη του αναπνευστικού και της καρδιαγγειακής λειτουργίας και από
άτομα ειδικά εκπαιδευμένα στην αναγνώριση και διαχείριση των αναμενόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
συμπεριλαμβανομένης της αναπνευστικής και καρδιακής ανάνηψης. Σοβαρές καρδιοαναπνευστικές
ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί. Αυτές συμπεριελάμβαναν αναπνευστική καταστολή, άπνοια,
αναπνευστική ανακοπή ή και καρδιακή ανακοπή. Τέτοια απειλητικά για τη ζωή συμβάματα είναι πιθανότερο
να εμφανισθούν όταν η ένεση χορηγείται πολύ γρήγορα ή όταν χορηγείται υψηλή δοσολογία (βλ. παράγραφος
4.8). Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή για την δήλωση της συνειδητής καταστολής σε ασθενείς με διαταραχή
στην αναπνευστική λειτουργία.
Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 6 μηνών είναι ιδιαίτερα ευάλωτοι σε απόφραξη των
αεραγωγών και ανεπαρκή αερισμό επομένως είναι απαραίτητη ρύθμιση με μικρές ποσότητες μέχρι κλινικού
αποτελέσματος και προσεκτική παρακολούθηση του ρυθμού αναπνοής και του κορεσμού με οξυγόνο.
Όταν η μιδαζολάμη χρησιμοποιείται για προνάρκωση, είναι υποχρεωτική η κατάλληλη παρακολούθηση του
ασθενούς μετά τη χορήγηση καθώς η κατ’ άτομο ευαισθησία ποικίλει και μπορεί να εμφανισθούν
συμπτώματα υπερδοσολογίας.
Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή όταν η μιδαζολάμη χορηγείται σε ασθενείς υψηλού κινδύνου:
6
• ενήλικες μεγαλύτεροι των 60 ετών
• εξασθενημένοι ασθενείς ή ασθενείς με χρόνια νοσήματα π.χ
- ασθενείς με χρόνια αναπνευστική ανεπάρκεια
- ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, ηπατική ανεπάρκεια ή καρδιακή ανεπάρκεια
- παιδιατρικοί ασθενείς ιδιαίτερα αυτοί που πάσχουν από καρδιαγγειακή αστάθεια..
Αυτοί οι υψηλού κινδύνου ασθενείς απαιτούν χαμηλότερες δοσολογίες (βλ. 4.2 Δοσολογία και τρόπος
χορήγησης) και πρέπει να παρακολουθούνται συνεχώς για πρώιμα σημεία μεταβολής των ζωτικών
λειτουργιών.
Οι βενζοδιαζεπίνες πρέπει να χρησιμοποιούνται με εξαιρετική προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό κατάχρησης
οινοπνεύματος ή ναρκωτικών ουσιών.
Όπως συμβαίνει και με κάθε ουσία με ιδιότητες καταστολής του ΚΝΣ ή και μυϊκής χάλασης, συνιστάται
ιδιαίτερη προσοχή όταν χορηγείται η μιδαζολάμη σε ασθενή με βαρία μυασθένεια (gravis).
Ανοχή
Έχει αναφερθεί μερική απώλεια αποτελεσματικότητας όταν η μιδαζολάμη χρησιμοποιήθηκε σαν μακράς
διάρκειας καταστολή σε μονάδες εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ).
Εξάρτηση
Όταν η μιδαζολάμη χρησιμοποιείται σε μακρόχρονη καταστολή σε μονάδες εντατικής θεραπείας, πρέπει να
λαμβάνεται υπόψη ότι μπορεί να αναπτυχθεί φυσική εξάρτηση από τη μιδαζολάμη. Ο κίνδυνος εξάρτησης
αυξάνει με τη δόση και τη διάρκεια της αγωγής. Είναι επίσης μεγαλύτερος σε ασθενείς με ιατρικό ιστορικό με
αλκοόλ και χρήσης ναρκωτικών.
Συμπτώματα στέρησης
Κατά τη διάρκεια παρατεταμένης αγωγής με μιδαζολάμη σε μονάδες εντατικής θεραπείας μπορεί να
αναπτυχθεί φυσική εξάρτηση. Έτσι, η απότομη διακοπή της αγωγής θα συνοδεύεται από συμπτώματα
στέρησης. Τα ακόλουθα συμπτώματα μπορεί να εμφανιστούν: κεφαλαλγίες, μυϊκό άλγος, άγχος, ένταση,
ανησυχία, σύγχυση, ευερεθιστότητα, ανάδρομη αϋπνία, μεταβολές διάθεσης, παραισθήσεις και σπασμοί.
Καθώς ο κίνδυνος συμπτωμάτων στέρησης είναι μεγαλύτερος μετά από απότομη διακοπή της αγωγής,
συνιστάται οι δόσεις να μειώνονται σταδιακά.
Αμνησία
Η μιδαζολάμη προκαλεί προχωρητική αμνησία (συχνά αυτό το φαινόμενο είναι πολύ επιθυμητό σε
καταστάσεις όπως πριν και κατά τη διάρκεια χειρουργικών και διαγνωστικών επεμβάσεων), η διάρκεια των
οποίων σχετίζεται άμεσα με τη χορηγούμενη δόση. Παρατεταμένη αμνησία μπορεί να προκαλέσει
προβλήματα σε εξωτερικούς ασθενείς, οι οποίοι έχουν προγραμματισθεί για εξαγωγή μετά την επέμβαση.
Μετά την παρεντερική χορήγηση μιδαζολάμης, οι ασθενείς πρέπει να φεύγουν από το νοσοκομείο ή τα
εξωτερικά ιατρεία μόνο εφόσον συνοδεύονται από κάποιον συνοδό.
Παράδοξες αντιδράσεις
Παράδοξες αντιδράσεις όπως διέγερση, ακούσιες κινήσεις (συμπεριλαμβανομένων τονικών/ κλονικών
σπασμών και μυϊκού τρόμου), αυξημένη ενεργητικότητα, εχθρική διάθεση, αντίδραση οργής, επιθετικότητα,
παροξυσμική διέγερση και παροξυσμική επιθετικότητα έχουν αναφερθεί ότι εμφανίζονται με τη μιδαζολάμη.
Αυτές οι αντιδράσεις μπορεί να εμφανισθούν με υψηλές δόσεις ή και όταν η ένεση χορηγείται γρήγορα. Η
υψηλότερη συχνότητα αυτών των αντιδράσεων έχει αναφερθεί στα παιδιά και στους ηλικιωμένους.
Μεταβολή στην αποβολή της μιδαζολάμης
Η αποβολή της μιδαζολάμης μπορεί να μεταβληθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ουσίες οι οποίες αναστέλλουν
ή επάγουν το CYP3A4 και η δόση της μιδαζολάμης μπορεί να χρειαστεί να προσαρμοστεί αναλόγως (βλ.
παράγραφο 4.5).
Η αποβολή της μιδαζολάμης μπορεί επίσης να καθυστερήσει σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, χαμηλό
κατά λεπτό όγκο αίματος και σε νεογνά (βλ. παράγραφο 5.2)
7
Πρόωρα βρέφη και νεογνά
Λόγω του αυξημένου κινδύνου άπνοιας, συνιστάται εξαιρετική προσοχή όταν καταστέλλονται πρόωρα νεογνά
και ασθενείς που είχαν γεννηθεί πρόωρα. Απαιτείται προσεκτική παρακολούθηση του ρυθμού αναπνοής και
του κορεσμού με οξυγόνο. Πρέπει να αποφεύγεται ταχεία ένεση σε νεογνά.
Τα νεογνά έχουν επίσης μειωμένη ή και ανώριμη λειτουργία των οργάνων και είναι επίσης ευπαθή σε βαριά ή
και παρατεταμένα αποτελέσματα της μιδαζολάμης στο αναπνευστικό.
Έχουν αναφερθεί αιμοδυναμικές ανεπιθύμητες ενέργειες σε παιδιατρικούς ασθενείς με καρδιαγγειακή
αστάθεια. Πρέπει να αποφεύγεται ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση σε αυτόν τον πληθυσμό.
Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 6 μηνών:
Σε αυτό τον πληθυσμό, η μιδαζολάμη ενδείκνυται μόνο για καταστολή στη ΜΕΘ.
Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 6 μηνών είναι ιδιαίτερα ευάλωτοι σε απόφραξη αεραγωγών και
υποαερισμό, συνεπώς είναι απαραίτητη η ρύθμιση με μικρές δόσεις στις κλινικές επιδράσεις προσεκτικού
αναπνευστικού ρυθμού και τον κορεσμό ελέγχου οξυγόνου (βλέπε επίσης την παραπάνω παράγραφο
«Πρόωρα νεογνά»).
Ταυτόχρονη χρήση αλκοόλ/ΚΝΣ:
Η ταυτόχρονη χρήση μιδαζολάμης με αλκοόλ ή/και κατασταλτικά ΚΝΣ θα πρέπει να αποφεύγεται. Η εν λόγω
ταυτόχρονη χρήση έχει τη δυνατότητα να αυξήσει τα κλινικά αποτελέσματα της μιδαζολάμης, ενδεχομένως,
συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής καταστολής ή κλινικά σημαντική αναπνευστική καταστολή (βλ.
παράγραφο 4.5).
Ιατρικό ιστορικό κατάχρησης αλκοόλ ή ναρκωτικών:
Η μιδαζολάμη, όπως και οι άλλες βενζοδιαζεπίνες, θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με ιατρικό ιστορικό
κατάχρησης αλκοόλ ή ναρκωτικών.
Κριτήρια για το εξιτήριο:
Μετά τη λήψη της μιδαζολάμης, οι ασθενείς θα πρέπει να αποδεσμεύονται από το δωμάτιο του νοσοκομείου ή
από τον χώρο υποστήριξης μόνο όταν συστήνεται από τον θεράποντα ιατρό και μόνο εφόσον συνοδευεται από
έναν συνοδό. Συνιστάται ο ασθενής να συνοδεύεται όταν επιστρέφει στο σπίτι μετά το εξιτήριο.
Το Midazolam 5 mg/ml περιέχει 3.16 mg νάτριο ανά ml. Αυτό πρέπει να ληφθεί υπόψη για ασθενείς που
ακολουθούν δίαιτα χαμηλή σε νάτριο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης.
Φαρμακοκινητικές αλληλεπίδρασεις
Η μιδαζολάμη μεταβολίζεται από το CYP3A4.
Οι αναστολείς και οι επαγωγείς του CYP43Α έχουν τη δυνατότητα αντίστοιχα να αυξήσουν και να μειώσουν
τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα και, στη συνέχεια, οι επιδράσεις της μιδαζολάμης απαιτούν αναλόγως
προσαρμογές στις δόσεις.
Οι φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με αναστολείς ή επαγωγείς CYP3A4 είναι εντονότερες για την από
του στόματος από ότι ενδοφλεβίως χρήση της μιδαζολάμης, καθώς η CYP3A4 είναι επίσης παρούσα στην
ανώτερη γαστρεντερική οδό. Για την στοματική οδό τόσο η συστηματική κάθαρση όσο και η διαθεσιμότητα
θα πρέπει να μεταβληθούν, ενώ παράλληλα για την παρεντερική οδό μόνο η αλλαγή στην συστηματική
εκκαθάριση επηρεάζεται.
Μετά από μία ενδοφλέβια δόση μιδαζολάμης, η επίπτωση στο μέγιστο κλινικό αποτέλεσμα λόγω αναστολέα
CYP3A4 θα είναι ήσσονος σημασίας, ενώ η διάρκεια ισχύος μπορεί να παραταθεί. Ωστόσο, μετά από
μακροχρόνια χορήγηση μιδαζολάμης, και το μέγεθος και η διάρκεια ισχύος θα αυξηθούν με την παρουσία του
αναστολέα CYP3A4.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμες μελέτες διαμόρφωσης του CYP3A4 σχετικά με την φαρμακοκινητική της
μιδαζολάμης μετά από ορθικήξ και ενδομυϊκή χορήγηση. Αναμένεται ότι αυτές οι αλληλεπιδράσεις θα είναι
λιγότερο έντονες για την ορθική παρά από την από του στόματος, επειδή η γαστρεντερική οδός
παρακάμπτεται, λαμβάνοντας υπόψη ότι μετά την ενδομυϊκή χορήγηση οι επιδράσεις του CYP3A4 δεν
πρέπει να διαφέρουν σημαντικά από εκείνες που παρατηρήθηκαν με την ενδοφλέβια μιδαζολάμη.
Συνεπώς, συνίσταται να παρακολουθούν προσεκτικά τα κλινικά αποτελέσματα και τα ζωτικά σημεία κατά τη
χρήση της μιδαζολάμης, λαμβάνοντας υπόψη ότι μπορεί να είναι ισχυρότερη και να διαρκεί περισσότερο μετά
8
τη συγχορήγηση ενός αναστολέα CYP3A4, ακόμα και αν δίνεται μόνο μία φορά. Ειδικότερα, η χορήγηση
υψηλών δόσεων ή μακράς διάρκειας εγχύσεις μιδαζολάμης σε ασθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς
CYP3A4, π.χ. κατά τη διάρκεια εντατικής θεραπείας, μπορεί να οδηγήσει σε μακροχρόνια υπνωτική δράση,
καθυστέρηση της ανάκαμψης και αναπνευστική καταστολή, ως εκ τούτου να απαιτούνται προσαρμογές της
δόσης.
Όσον αφορά την επαγωγή, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η επαγωγική διαδικασία χρειάζεται αρκετές μέρες
για να φθάσει στη μέγιστη ισχύ της, αλλά και αρκετές ημέρες για να διαλυθεί. Βραχυχρόνια θεραπεία με
έναν επαγωγέα (σε αντίθεση με τη θεραπεία αρκετών ημερών με ένα επαγωγέα, μια βραχυπρόθεσμη
θεραπεία) αναμένεται να οδηγήσει σε λιγότερο εμφανής DDI με μιδαζολάμη. Ωστόσο για τους έντονα
ισχυρούς επαγωγείς μια σχετική επαγωγή δεν μπορεί να αποκλειστεί ακόμα και μετά από μικρής διάρκειας
θεραπεία.
Η μιδαζολάμη δεν είναι γνωστό να μεταβάλλει τη φαρμακοκινητική άλλων φαρμάκων.
Φάρμακα που αναστέλλουν το CYP3A.
Αζολικά αντιμυκητιασικά
Η κετοκοναζόλη αυξάνει πενταπλάσια τις συγκεντρώσεις πλάσματος της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης,
ενώ ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αυξήθηκε κατά τρεις φορές περίπου. Εάν η παρεντερική
μιδαζολάμη χορηγείται ταυτόχρονα με την ισχυρή κετοκοναζόλη αναστολέας του CYP3A, θα πρέπει να
γίνει σε μονάδα εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ) ή σε παρόμοιο περιβάλλον, το οποίο διασφαλίζει στενή
κλινική παρακολούθηση και κατάλληλη ιατρική αντιμετώπιση σε περίπτωση αναπνευστικής
καταστολής και/ή παρατεταμένης καταστολης. Θα πρέπει να εξεταστεί η τμηματική δοσολογία και η
προσαρμογή δόσης, ειδικά εάν χορηγούνται περισσότερη από μία ενδοφλέβια δόση μιδαζολάμης. Η
ίδια σύσταση μπορεί να ισχυεί και για αντιμυκητιασικά αζόλης (βλ. παρακάτω), καθώς έχουν αναφερθεί
αυξημένες καταπραϋντικές επιδράσεις της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης, αν και λιγότερες.
Η βορικοναζόλη αύξησε την έκθεση (συγκέντρωση πλάσματος) της ενδοφέβιας μιδαζολάμης κατά 3
φορές, ενώ ο χρόνος της ημίσειας ζωής αυξήθηκε κατά 3 φορές περίπου.
Η φλουκοναζόλη και η ιτρακοναζόλη αυξάνουν τις συγκεντρώσεις του πλάσματος της ενδοφλέβιας
μιδαζολάμης κατά 2-3 φορές που σχετίζονται με την αύξηση του χρόνου ημίσειας ζωής κατά 2,4 φορές
για την ιτρακοναζόλη και 1,5-πλάσια για την φλουκοναζόλη, αντίστοιχα.
Η ποζακοναζόλη αύξησε τις συγκεντρώσεις πλάσματος της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης κατά 2 φορές
περίπου.
Θα πρέπει να λάβουμε υπόψη ότι αν η μιδαζολάμη χορηγείται από το στόμα, η έκθεση της θα είναι
σημαντικά υψηλότερη από ότι αναφέρθηκε παραπάνω, ιδίως με κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη και
βορικοναζόλη.
Οι αμπούλες μιδαζολάμης δεν ενδείκνυνται για χορήγηση από το στόμα.
Μακρολιδικά αντιβιοτικά
Η ερυθρομυκίνη οδήγησε σε αύξηση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης
κατά 1.6 - 2 φορές που σχετίζεται με την αύξηση του χρόνου ημίσειας ζωής της μιδαζολάμης κατά 1.5 -
1.8 φορές.
Η κλαριθρομυκίνη αυξάνει τις συγκεντρώσεις πλάσματος της μιδαζολάμης έως και 2,5 φορές που
σχετίζεται με την αύξηση του χρόνου ημίσειας ζωής κατά 1.5 έως 2 φορές.
Πρόσθετες πληροφορίες από του στόματος μιδαζολάμη
Ροξιθρομυκίνη: Αν και δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά για ροξιθρομυκίνη με
ενδοφλέβια μιδοζολάμη, η ήπια επίδραση στο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής της μιδαζολάμης από του
στόματος δισκίο, αυξημένο κατά 30%, δείχνει ότι οι επιπτώσεις της ροξιθρομυκίνης σε ενδοφλέβια
μιδαζολάμη μπορεί να είναι μικρές.
Αναστολείς της HIV πρωτεάσης
9
Saquinavir και άλλοι αναστολείς της HIV πρωτεάσης: Η συγχορήγηση με αναστολείς πρωτεάσης
μπορεί να προκαλέσει μεγάλη αύξηση στη συγκέντρωση της μιδαζολάμης. Κατά τη συγχορήγηση με
ριτοναβίρη- booster lopinavir, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης αυξήθηκαν
κατά 5.4 φορές, σχετίζονται με μια παρόμοια αύξηση του χρόνου ημίσειας ζωής. Εάν η παρεντερική
μιδαζολάμη χορηγείται σε συνδυασμό με αναστολείς της πρωτεάσης του HIV, η ρύθμιση της θεραπείας
θα πρέπει να ακολουθήσει την περιγραφή στο παραπάνω τμήμα για αζολικά αντιμυκητιασικά,
κετοκοναζόλη.
Πρόσθετες πληροφορίες από του στόματος μιδαζολάμη
Με βάση τα στοιχεία για άλλους αναστολείς CYP3A4, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της μιδαζολάμης
αναμένονται να είναι σημαντικά υψηλότερες όταν η μιδαζολάμη χορηγείται από το στόμα. Επομένως,
αναστολείς πρωτεάσης δεν πρέπει να συγχορηγούνται με από του στόματος χορηγούμενη μιδαζολάμη.
Αναστολείς των διαύλων ασβεστίου
Διλτιαζέμη: μία εφάπαξ δόση διλτιαζέμης αυξάνει τις συγκεντρώσεις πλάσματος της ενδοφλέβιας
μιδαζολάμης κατά 25% περίπου και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής παρατάθηκε κατά 43%.
Πρόσθετες πληροφορίες από του στόματος μιδαζολάμη
Βεραπαμίλη/διλτιαζέμη αυξάνει τις συγκεντρώσεις πλάσματος του στόματος χορηγούμενης
μιδαζολάμης κατά 3 και 4 φορές αντίστοιχα. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της μιδαζολάμης
αυξήθηκε κατά 41% και 49% αντίστοιχα.
Άλλα φάρμακα
Η ατορβαστατίνη έδειξε κατά 1,4 φορές αύξηση στις συγκεντρώσεις πλάσματος τηε ενδοφλέβιας
μιδοζολάμης σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου.
Πρόσθετες πληροφορίες από του στόματος
• Η νεφαζοδόνη αυξάνει τις συγκεντρώσεις πλάσματος την από του στόματος μιδαζολάμης κατά 4.6
φορές με την αύξηση του τελικού χρόνου της ημίσειας ζωής κατά 1.6 φορές
• Η απρεπιτάντη αυξάνει με δοσοεξαρτώμενο τρόπο τις συγκεντρώσεις πλάσματος της από του στόματος
μιδαζολάμης 80mg/ημέρα κατά 3.3 φορές που σχετίζεται με την αύξηση του τελικού χρόνου της
ημίσειας ζωής κατά 2 φορές περίπου.
Φάρμακα που επάγουν το CYP3A
• Η ριφαμπικίνη μείωσε τις συγκεντρώσεις της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης κατά 60% περίπου μετά από 7
ημέρες ριφαμπικίνης 600mg μία φορά ημερησίως. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής μειώθηκε κατά 50-
60%.
Πρόσθετες πλήροφορίες από του στόματος μιδαζολάμη
• Η ριφαμπικίνη μείωσε τις συγκεντρώσεις πλάσματος στην από του στόματος χορηγούμενη μιδαζολάμη
κατά 96% σε υγιή άτομα και οι ψυχοκινητικές επιδράσεις της, όπου σχεδόν χάθηκαν εντελώς.
• Καρβαμαζεπίνη/φαινυτοΐνη: παρατεταμένες δόσεις καρβαμαζεπίνη ή φαινυτοΐνης οδήγησε σε μείωση
των συγκεντρώσεων στο πλάσμα στην από του στόματος μιδαζολάμη κατά 90% και μείωση του χρόνου
της ημίσειας ζωής κατά 60%.
• Εφαβιρένζη: Η Η 5-πλάσια αύξηση στην αναλογία του παραγόμενου μεταβολίτη του CYP3A4 α-
υδροξυμιδαζολάμη σε μιδαζολάμη επιβεβαιώνει επίδραση της επαγωγής του CYP3A4.
Φυτικά φάρμακα
• Το St John’s Wort μείωσε τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της μιδαζολάμης κατά 20-40% περίπου που
σχετίζεται με τη μείωση της τελικού χρόνου ημίσειας ζωής περίπου 15-17%. Ανάλογα με το ειδικό
εκχύλισμα του St John’s Wort, το επαγωγικό αποτέλεσμα του CYP3A4 μπορεί να ποικίλει.
Δεν είναι διαθέσιμες in vivo μελέτες αλληλεπίδρασης μεταξύ μιδαζολάμης χορηγούμενης ενδοφλεβίως και
άλλων αναστολέων πρωτεάσης. Η μιδαζολάμη θα έπρεπε να είχε μειωθεί συστηματικά κατά τη διάρκεια
10
παρατεταμένης έγχυσης όταν χορηγήθηκε σε συνδυασμό με άλλους αναστολείς πρωτεάσης εκτός από τη
σακουιναβίρη, αν ληφθεί υπόψη ότι η σακουναβίρη έχει την ασθενέστερη ανασταλτική ισχύ του CYP3A4
μεταξύ των άλλων αναστολέων πρωτεάσης
Φαρμακοδυναμικές Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα. Drug-Drug Interactions (DDI)
Η συγχορήγηση της μιδαζολάμης με άλλους κατασταλτικούς / υπνωτικούς παράγοντες και κατασταλτικά του
ΚΝΣ, συμπεριλαμβανόμενης και της αλκοόλης μπορεί να ενισχύσει σημαντικά την κατασταλτική δράση της
μιδαζολάμης καθως επίσης και την αναπνευστική καταστολή .
Παραδείγματα συμπεριλαμβάνουν οπιούχα παράγωγα ( τα οποία χρησιμοποιούνται ως αναλγητικά,
αντιβηχικά ή θεραπεία υποκαταστάσεως), αντιψυχωσικά, άλλες βενζοδιαζεπίνες που χρησιμοποιούνται ως
αγχολυτικά ή υπνωτικά, φαινοβαρβιτάλη, κατασταλτικά αντικαταθλιπτικά, αντιισταμινικά και κεντρικώς
δρώντα αντιυπερτασικά φάρμακα.
Το αλκοόλ μπορεί να ενισχύσει σημαντικά την κατασταλτική δράση της μιδαζολάμης. Η λήψη αλκοόλης θα
πρέπει να αποφεύγεται αυστηρά στην περίπτωση χορήγησης μιδαζολάμης.
Η ενδοφλέβια χορήγηση μιδαζολάμης μειώνει την ελάχιστη κυψελιδική συγκέντρωση (ΜΑC) των
εισπνεόμενων αναισθητικών που απαιτούνται για γενική αναισθησία.
4.6 Κύηση και γαλουχία
Δεν υπάρχουν επαρκή διαθέσιμα δεδομένα για την εκτίμηση της ασφάλειας της μιδαζολάμης κατά τη διάρκεια
της κύησης. Μελέτες σε πειραματόζωα δεν υποδεικνύουν τερατογενετική δράση όμως έχει παρατηρηθεί
εμβρυοτοξικότητα όπως και με άλλες βενζοδιαζεπίνες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία από κυήσεις που
είχαν εκτεθεί σε μιδαζολάμη κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο τριμήνων της κύησης.
Η χορήγηση υψηλών δόσεων μιδαζολάμης στο τελευταίο τρίμηνο κύησης, κατά τη διάρκεια του τοκετού ή
όταν χρησιμοποιείται σαν παράγοντας εισαγωγής στην αναισθησία σε καισαρική τομή έχει αναφερθεί ότι
δημιουργεί ανεπιθύμητες ενέργειες στη μητέρα ή στο έμβρυο (κίνδυνο αναρρόφησης στη μητέρα, ανωμαλίες
στον καρδιακό ρυθμό του εμβρύου, υποτονία, εξασθενημένη ικανότητα θηλασμού, υποθερμία και
αναπνευστική καταστολή στο νεογνό).
Επιπλέον, βρέφη των οποίων οι μητέρες έλαβαν βενζοδιαζεπίνες κατά τη διάρκεια του τελευταίου σταδίου της
κύησης μπορεί να έχουν αναπτύξει φυσική εξάρτηση και μπορεί να διατρέχουν κάποιο κίνδυνο ανάπτυξης
συμπτωμάτων στέρησης κατά την μεταγεννητική περίοδο.
Συνεπώς, η μιδαζολάμη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν είναι
απολύτως απαραίτητη. Είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση της για καισαρική τομή.
Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο κίνδυνος για το έμβρυο σε περίπτωση χορήγησης της μιδαζολάμης για
οποιαδήποτε χειρουργική επέμβαση κοντά στην περίοδο του τοκετού.
Η μιδαζολάμη εκκρίνεται σε μικρές ποσότητες στο μητρικό γάλα. Οι μητέρες που θηλάζουν θα πρέπει να
ενημερώνονται να διακόψουν τη γαλουχία για 24 ώρες μετά τη χορήγηση μιδαζολάμης.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Η καταστολή, αμνησία, διαταραγμένη συγκέντρωση και ανεπαρκής μυϊκή λειτουργία είναι δυνατόν να
επιδράσουν αρνητικά στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Πριν από τη λήψη της μιδαζολάμης,
οι ασθενείς πρέπει να γνωρίζουν ότι δεν πρέπει να οδηγούν οχήματα ή να χειρίζονται μηχανήματα μέχρι να
αναλάβουν τελείως. Ο γιατρός θα πρέπει να αποφασίζει πότε οι δραστηριότητες αυτές μπορούν να
ξαναρχίσουν. Συνίσταται ο ασθενής να συνοδεύεται όταν επιστρέφει σπίτι του μετά την έξοδο του από το
νοσοκομείο.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχει αναφερθεί (πολύ σπάνια) ότι εμφανίζονται όταν δίδεται η
μιδοζαλάμη:
Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών κατατάσσονται στις ακόλουθες κατηγορίες:
Πολύ συχνές ≥1/10
συχνές ≥1/100 to <1/10
Όχι πολύ συχνές ≥1/1,000 to <1/100
11
Σπάνιες ≥1/10,000 to <1/1,000
Πολύ σπάνιες <1/10,000
Άγνωστες Δεν μπορούν να προσδιοριστούν από τα διαθέσιμα στοιχεία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος:
Μη γνωστές
Γενικευμένες αντιδράσεις υπερευαισθησίας (δερματικές αντιδράσεις, καρδιαγγειακές αντιδράσεις,
βρογχόσπασμος), αναφυλακτικό σοκ.
Ψυχιατρικές διαταραχές:
Μη γνωστές
Συγχυτική κατάσταση, διάθεση ευφορίας, παραισθήσεις, παραλήρημα.
Παράδοξες αντιδράσεις όπως διέγερση, οι ακούσιες κινήσεις (συμπεριλαμβανομένων τονικών / κλονικών
κινήσεων και μυϊκός τρόμος), υπερκινητικότητα, επιθετικότητα, οργή αντίδραση, επιθετικότητα, παροξυσμική
διέγερση και επίθεση, έχουν αναφερθεί, ιδίως μεταξύ των παιδιών και των ηλικιωμένων.
Εξάρτηση: Η χρήση της μιδαζολάμης, ακόμη και σε θεραπευτικές δόσεις μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη
σωματικής εξάρτησης. Μετά από παρατεταμένη i.v. διοίκηση, η διακοπή, κυρίως απότομη διακοπή του
προϊόντος, μπορεί να συνοδεύεται από συμπτώματα στέρησης, συμπεριλαμβανομένων σπασμών απόσυρσης
(βλέπε παράγραφο 4.4).
Διαταραχές του νευρικού συστήματος:
Μη γνωστές
Η παρατεταμένη καταστολή, μειωμένη εγρήγορση, υπνηλία, πονοκέφαλο, ζάλη, αταξία, μετεγχειρητική
καταστολή, προχωρητική αμνησία, η διάρκεια των οποίων σχετίζεται άμεσα με τη χορηγούμενη δόση.
Προχωρητική αμνησία μπορεί να εξακολουθεί να είναι παρόν στο τέλος της διαδικασίας και σε μεμονωμένες
περιπτώσεις παρατεταμένη αμνησία έχει αναφερθεί.
Σπασμοί έχουν αναφερθεί σε πρόωρα νεογνά και βρέφη.
Καρδιακές διαταραχές:
Μη γνωστές
Σοβαρές καρδιοαναπνευστικής ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν συμβεί. Αυτές περιελάμβαναν καρδιακή
ανακοπή, υπόταση, βραδυκαρδία, αγγειοδιασταλτικές επιδράσεις. Απειλητικές για τη ζωή περιστατικά είναι
πιο πιθανό να συμβεί σε ενήλικες άνω των 60 ετών και σε αυτούς με προϋπάρχουσα αναπνευστική
ανεπάρκεια ή διαταραχή της καρδιακής λειτουργίας, ιδιαίτερα όταν η ένεση χορηγείται πολύ γρήγορα ή όταν
μια μεγάλη δόση χορηγείται (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αναπνευστικές διαταραχές:
Μη γνωστές
Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες καρδιοαναπνευστικής συμπεριλαμβανομένων των αναπνευστική καταστολή,
άπνοια, αναπνευστική ανακοπή, δύσπνοια, λαρυγγόσπασμο έχουν αναφερθεί. Απειλητικά για τη ζωή
περιστατικά είναι πιο πιθανό να συμβούν σε ενήλικες άνω των 60 ετών και σε αυτούς με προϋπάρχουσα
αναπνευστική ανεπάρκεια ή διαταραχή της καρδιακής λειτουργίας, ιδιαίτερα όταν η ένεση χορηγείται πολύ
γρήγορα ή όταν μια μεγάλη δόση χορηγείται (βλέπε παράγραφο 4.4). Λόξιγκας.
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος:
Μη γνωστές
Ναυτία, εμετός, δυσκοιλιότητα, ξηροστομία.
Διαταραχές δέρματος και εξαρτημάτων:
Μη γνωστές
δερματικό εξάνθημα, κνιδωτική αντίδραση, κνησμός.
Διαταραχές του σημείου εφαρμογής:
Μη γνωστές
12
Έρύθημα και άλγος στο σημείο της ένεσης, θρομβοφλεβίτιδα, θρόμβωση.
Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές:
Μη γνωστές
Ένα αυξημένο κίνδυνο πτώσεων και καταγμάτων έχει καταγραφεί σε ηλικιωμένους χρήστες βενζοδιαζεπινών.
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Όπως και άλλες βενζοδιαζεπίνες,η μιδαζολάμη συχνά προκαλεί υπνηλία, αταξία, δυσαρθρία και νυσταγμό. Η
υπερδοσολογία της μιδαζολάμης είναι σπάνια απειλητική για τη ζωή, αν το φάρμακο λαμβάνεται μόνο του,
αλλά μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια αντανακλαστικών, άπνοια, υπόταση, καρδιοαναπνευστική καταστολή
και σε σπάνιες περιπτώσεις σε κώμα. Εάν εμφανισθεί κώμα, συνήθως διαρκεί λίγες ώρες, αλλά μπορεί να
είναι πιο παρατεταμένο και κυκλικό, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ασθενείς. Οι επιδράσεις αναπνευστικής
καταστολής των βενζοδιαζεπινών είναι πιο σοβαρές σε ασθενείς με αναπνευστική νόσο.
Οι βενζοδιαζεπίνες αυξάνουν τα αποτελέσματα άλλων κατασταλτικών του κεντρικού νευρικού συστήματος,
όπως το αλκοόλ.
Θεραπεία
Παρακολούθηση των ζωτικών σημείων του ασθενούς και εφαρμογή μέτρων υποστήριξης, όπως υποδεικνύεται
από την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Ειδικότερα, οι ασθενείς μπορούν να απαιτήσουν τη συμπτωματική
θεραπεία για καρδιοαναπνευστική επιδράσεις ή επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα.
Αν ληφθεί από το στόμα, περαιτέρω απορρόφησης θα πρέπει να εμποδίζεται με τη χρήση κατάλληλης
μεθόδου, π.χ. θεραπεία μέσα σε 1-2 ώρες με ενεργό άνθρακα. Αν χρησιμοποιείται ενεργός άνθρακας, η
προστασία των αεραγωγών είναι επιτακτική ανάγκη για τους ασθενείς με υπνηλία. Στην περίπτωση μικτής
κατάποσης, πλύση στομάχου μπορεί να θεωρηθεί, όμως όχι ως ρουτίνα μέτρο.
Αν η καταστολή του ΚΝΣ είναι σοβαρή, θα πρέπει να εξεταστεί η χρήση της φλουμαζενίλης, ένας
ανταγωνιστής των βενζοδιαζεπινών.
Αυτό θα πρέπει να χορηγείται μόνο κάτω από στενή παρακολούθηση συνθήκες. Έχει μικρό χρόνο ημίσειας
ζωής (περίπου μια ώρα), ως εκ τούτου ασθενείς που τους χορηγήθηκε φλουμαζενίλη θα χρειάζονται
παρακολούθηση μετά από τη στιγμή που τα αποτελέσματα της έχουν φθαρεί. Φλουμαζενίλη πρέπει να
χρησιμοποιείται με εξαιρετική προσοχή στην παρουσία των ναρκωτικών που μειώνουν την ουδό των
σπασμών (π.χ. τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά). Ανατρέξτε στις πληροφορίες συνταγογράφησης για
φλουμαζενίλη, για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την ορθή χρήση αυτού του φαρμάκου.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: υπνωτικά και κατασταλτικά παράγωγα βενζοδιαζεπινών, κωδικός ΑΤC:
Ν05CD08.
Η μιδαζολάμη, είναι ένα παράγωγο της ομάδας των ιμιδαζοβενζοδιαζεπινών. Η ελεύθερη βάση είναι λιπόφιλη
ουσία με μικρή διαλυτότητα στο νερό.
Το βασικό άζωτο στη θέση 2 του συστήματος δακτυλίων της ιμιδαζοβενζοδιαζεπίνης επιτρέπει στο δραστικό
συστατικό της μιδαζολάμης να σχηματίζει υδατοδιαλυτά άλατα με οξέα. Παράγεται έτσι ένα σταθερό και
καλά ανεκτό διάλυμα για ένεση.
Η φαρμακολογική δράση της μιδαζολάμης χαρακτηρίζεται από βραχεία διάρκεια εξαιτίας της σύντομης
μεταβολικής μετατροπής. Η μιδαζολάμη έχει κατασταλτική και υπναγωγό ενέργεια, σημαντικού βάθους.
Ασκεί επίσης αγχολυτική, αντισπασμωδική και μυοχαλαρωτική δράση.
Μετά την ενδομυϊκή ή ενδοφλέβια χορήγηση προκαλείται σύντομης διάρκειας προχωρητική αμνησία (ο
ασθενής δε θυμάται τι συνέβη κατά τη διάρκεια της μέγιστης δράσης του φαρμάκου).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση μετά από ενδομυϊκή ένεση
13
Απορρόφηση της μιδαζολάμης από τον μυϊκό ιστό είναι ταχεία και πλήρης. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο
πλάσμα επιτυγχάνονται μέσα σε 30 λεπτά. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά από ενδομυϊκή ένεση είναι
μεγαλύτερη από 90%.
Απορρόφηση μετά από ορθική χορήγηση
Η μιδαζολάμη απορροφάται γρήγορα μετά από ορθική χορήγηση. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα
επιτυγχάνεται σε περίπου 30 λεπτά. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 50%.
Κατανομή
Όταν η μιδαζολάμη χορηγείται ενδοφλεβίως, η καμπύλη συγκέντρωσης χρόνου στο πλάσμα παρουσιάζει μία
ή δύο σαφείς φάσεις κατανομής. Ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 0,7-1,2Ι/Kg.
Ποσοστό 96-98% της μιδαζολάμης συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Το κύριο ποσοστό σύνδεσης
με τις πρωτεΐνες του πλάσματος οφείλεται στην αιμοσφαιρίνη. Γίνεται μικρή και ασήμαντη έκκριση της
μιδαζολάμης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Σε ανθρώπους, η μιδαζολάμη έχει αποδειχθεί ότι διαπερνά τον
πλακούντα και ότι περνά στην κυκλοφορία του εμβρύου. Μικρές ποσότητες της μιδαζολάμης ανευρίσκονται
στο μητρικό γάλα
Μεταβολισμός
Η μιδαζολάμη αποβάλλεται σχεδόν ολοκληρωτικά μέσω βιομετατροπής. Το ποσοστό της δόσης που
μεταβολίζεται στο ήπαρ έχει εκτιμηθεί σε 30-60%. Η μιδαζολάμη υδροξυλιώνεται μέσω του ισοενζύμου του
κυτοχρώματος P4503A4 και ο κύριος μεταβολίτης στα ούρα και στο πλάσμα είναι η άλφα-υδροξυμιδαζολάμη.
Οι συγκεντρώσεις της άλφα-υδροξυμιδαζολάμης στο πλάσμα είναι 12% της μητρικής ουσίας. Η άλφα-
υδροξυμιδαζολάμη είναι φαρμακολογικά ενεργή αλλά συμβάλλει ελάχιστα μόνο (περίπου 10%) στη δράση
της ενδοφλέβιας μιδαζολάμης.
Αποβολή
Σε υγιείς εθελοντές η ημιπερίοδος ζωής της αποβολής κυμαίνεται μεταξύ 1,5-2,5 ώρες. Η κάθαρση του
πλάσματος είναι της τάξης των 300-500 ml ανά λεπτό. Η μιδαζολάμη αποβάλλεται κυρίως μέσω της νεφρικής
οδού (60-80% της δόσης που δίδεται) και αποβάλλεται σαν συζευγμένη με γλυκουρονικό οξύ-
υδροξυμιδαζολάμη. Ποσοστό μικρότερο από 1 % της δόσης αποβάλλεται στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο.
Η ημιπερίοδος ζωής της αποβολής της άλφα-υδροξυμιδαζολάμης, είναι μικρότερη από 1 ώρα. Όταν η
μιδαζολάμη χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση, η φαρμακοκινητική της αποβολής της δε διαφέρει από αυτή
της bolus ένεσης.
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς
Ηλικιωμένοι
Σε ηλικιωμένους ασθενείς μεγαλύτερους των 60 ετών η ημιπερίοδος ζωής της αποβολής μπορεί να παραταθεί
μέχρι και τέσσερις φορές.
Παιδιά
Ο ρυθμός απορρόφησης στα παιδιά είναι παρόμοιος με αυτόν στους ενήλικες αλλά η βιοδιαθεσιμότητα είναι
μικρότερη (5-18%). Η ημιπερίοδος ζωής της αποβολής μετά από ενδοφλέβια και ορθική χορήγηση είναι
μικρότερη σε παιδιά-10 ετών (1-1,5 ώρες) συγκριτικά με αυτή στους ενήλικες. Η διαφορά είναι σε συμφωνία
με την αυξημένη μεταβολική κάθαρση στα παιδιά.
Νεογνά
Στα νεογνά η ημιπερίοδος ζωής της αποβολής παρατείνεται με μέση τιμή τις 6-12 ώρες, πιθανώς λόγω
ανωριμότητας του ήπατος και η κάθαρση είναι μειωμένη (βλ. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες
προφυλάξεις κατά τη χρήση).
Παχύσαρκοι
Η μέση ημιπερίοδος ζωής σε παχύσαρκους ασθενείς είναι μεγαλύτερη σε σχέση με τους μη παχύσαρκους
ασθενείς (5,9 έναντι 2,3 ώρες). Αυτό οφείλεται σε αύξηση κατά 50% του όγκου κατανομής διορθωμένου για
το συνολικό βάρος σώματος. Η κάθαρση δεν διαφέρει σημαντικά στους παχύσαρκους και μη παχύσαρκους
ασθενείς.
14
Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια
Η ημιπερίοδος ζωής της αποβολής σε ασθενείς με κίρρωση είναι μεγαλύτερη και η κάθαρση μικρότερη
συγκριτικά με αυτόν στους υγιείς εθελοντές ( βλ. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαιτέρες προφυλάξεις
κατά τη χρήση).
Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια
Η ημιπερίοδος ζωής της αποβολής σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια είναι παρόμοια με αυτή στους
υγιείς εθελοντές.
Ασθενείς νοσηλευμένοι στην εντατική
Η ημιπερίοδος ζωής της αποβολής είναι παρατεταμένη μέχρι και έξι φορές στους ασθενείς που νοσηλεύονται
στην εντατική.
Ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια
Η ημιπερίοδος ζωής της αποβολής είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια
συγκριτικά με αυτή σε υγιή άτομα (βλ. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη
χρήση).
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Δεν υπάρχουν προκλινικά δεδομένα σχετικά με τη συνταγογράφηση επιπρόσθετα των στοιχείων που έχουν
συμπεριληφθεί στα άλλα λήμματα της ΠΧΠ.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Water for injection
Sodium chloride
Hydrochloric acid
6.2 Ασυμβατότητες
Το προιόν αυτό δεν πρέπει να αραιωθεί με άλλα διαλύματα παρεντερικής χρήσης εκτός των αναφερομένων
στην παράγραφο 6.6 “Οδηγίες χρήσεις και χειρισμού”.
Η συμβατότητα θα πρέπει να ελεγχθεί πριν την χορήγηση, εάν προορίζεται να αναμιχθεί με άλλα φάρμακα.
Η μιδαζολάμη σχηματίζει ίζημα σε διαλύματα που περιέχουν διττανθρακικά άλατα.
Θεωρητικά, το ενέσιμο διάλυμα μιδαζολάμης είναι πιθανόν να είναι ασταθές σε διαλύματα ουδέτερου ή
αλκαλικού pH. Εάν η μιδαζολάμη αναμιχθεί με λευκωματίνη, νατριούχα αμοξυσιλλίνη, νατριούχα
αμπικιλλίνη, βουμετανίδη, νατροφωσφορική δεξαμεθαζόνη, διμενυδρίνη, νατριούχα φλοξακιλλίνη,
φλουροσεμίδη, ηλεκτρική νατριούχα υδροκορτιζόνη, νατριούχα πεντοβαρβιτάλη, περφαιναζίνη, εδισυλική
προχλωροπεραζίνη, ρανιτιδίνη ή νατριούχα θειοπεντάλη ή σουλφαμεθοζαζολούχα τριμεθοπρίμη κατακάθεται
αμέσως ένα άσπρο ίζημα.
Η πιθανότητα κάποιας θολερότητας δημιουργείται αμέσως ακολουθούμενη από ένα άσπρο ίζημα με
νατριούχα ναφκιλλίνη. Με κεφταζιδίμη η πιθανότητα κάποιας θολερότητας δημιουργείται. Με το νατριούχα
μεθοτρεξάτη σχηματίζεται κίτρινο ίζημα. Με υδροχλωριούχο κλονιδίνη δημιουργείται πορτοκαλής
αποχρωματισμός. Με νατριούχα ομεπραζόλη δημιουργείται καφές αποχρωματισμός, ακολουθούμενος από
καφέ ίζημα. Με νατριούχα φορσκαρνέτι παράγεται αέριο.
Περαιτέρω η μιδαζολάμη δεν πρέπει να αναμιχθεί με ακυκλοβίρη, λευκωματίνη, αλτεπλάση, δινατριούχα
ακετοζαλάμη, διαζεπάμη, ενοξιμόνη, οξική φλεκαϊνίδη, φλουοροουρακίλη, ιμεπαναίμη, νατριούχος
μεζλοκιλλίνη, νατριούχα φαινοβαρβιτάλη, νατριούχα φαινυτοείνη, καλιούχος κανρενόνη, νατριούχα
σουλμπακτάνη, θεοφυλλίνη, τρομετολόλη, ουρακινάση.
6.3 Διάρκεια ζωής
Διάρκεια ζωής πριν το πρώτο άνοιγμα:
3 χρόνια
15
Διάρκεια ζωής μετά την αραίωση
Τα ανασυσταμένα διαλύματα παραμένουν φυσικά και χημικά σταθερά ( βλέπε παράγραφο 6.6) για 72 ώρες
στους 25
0
C.
Από μικροβιολογικής άποψης, τα διαλύματα θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν αμέσως.
Αν δεν χρησιμοποιηθούν αμέσως, οι χρόνοι και συνθήκες αποθήκευσης πριν τη χρήση είναι στην ευθύνη του
χρήστη και δεν θα πρέπει να υπερβούν τις 24 ώρες στους 2-8
0
C, εκτός αν η αραίωση έχει γίνει σε
ελεγχόμενες και πιστοποιημένες άσηπτες συνθήκες.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Διατηρήστε τον περιέκτη μέσα στο εξωτερικό κουτί.
Μην διατηρείτε σε θερμοκρασίες άνω των 25C
Μην καταψύχετε
Για αποθήκευση άσηπτων φυσίγγων ή διαλυμάτων στα οποία έχει γίνει ανασύσταση ή αραίωση δείτε
παράγραφο 6,3.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
DAMIZOL
®
5mg/ml ενέσιμο διάλυμα.
Διαφανές γυάλινες φύσιγγες (τύπου Ι γυαλί) που περιέχουν 3 ή 10 ml διαλύματος.
Συσκευασίες:
Συσκευασία των 5 φυσίγγων σε 3 και 10 ml
6.6 Οδηγίες χρήσης <και απόρριψη>
Με συνεχιζόμενη ενδοφλέβια έγχυση, το ενέσιμο διάλυμα μιδαζολάμης μπορεί να αραιωθεί σε αναλογία 15
mg μιδαζολάμης ανά 100-1000ml με ένα από τα παρακάτω διαλύματα εγχύσεων: χλωριούχο νάτριο 0.9% ,
δεξτρόζη 5% και 10% και διάλυμα Ringer. Αυτά τα διαλύματα παραμένουν σταθερά για 3 ημέρες σε
θερμοκρασία δωματίου.
Προκειμένου να αποφευχθούν ασυμβατότητες με άλλα διαλλύματα, το Damizol 5 mg / ml ενέσιμο διάλυμα
δεν μπορεί να αναμειγνύεται με διαλύματα έγχυσης, εκτός εκείνων που αναφέρονται ανωτέρω (βλ. 6.2
Ασυμβατότητες).
Η ένεση δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί εάν έχουν παρουσιαστεί σωματίδια. Οποιοδήποτε μη
χρησιμοποιούμενη ποσότητα θα πρέπει να πεταχτεί.
Για αποθήκευση άσηπτων φυσίγγων ή διαλυμάτων στα οποία έχει γίνει ανασύσταση ή αραίωση δείτε
παράγραφο 6,3.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
SPECIFAR ABEE
28
ης
Οκτωβρίου 1,
123-51 Αγ. Βαρβάρα, Αθήνα
8. ΑΡΙΘΜΟΣ (ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία ανανέωσης άδειας: 14-04-2004
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
16
