SPC :
TOBI INH.SOL.N 300MG/5ML BTx56 AMPSx5ML
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
TOBI
®
300 mg/5 ml Διάλυμα για εισπνοή με εκνεφωτή
Tομπραμυκίνη 300 mg/5 ml Διάλυμα για εισπνοή με εκνεφωτή
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Μία φύσιγγα των 5 ml περιέχει 300 mg τομπραμυκίνης σαν μία δόση.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Διάλυμα για εισπνοή με εκνεφωτή.
Διάφανο, ελαφρώς κίτρινου χρώματος διάλυμα.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το TOBI ενδείκνυται σε ασθενείς με κυστική ίνωση (ΚΙ) ηλικίας 6 ετών
και άνω για μακροχρόνια αντιμετώπιση της χρόνιας πνευμονικής
λοίμωξης με
Pseudomonas aeruginosa
.
Η επίσημη οδηγία για την ορθή χρήση των αντιμικροβιακών παραγόντων
θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Το TOBI παρέχεται για χρήση μέσω εισπνοών και όχι για παρεντερική
χρήση.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση για ενήλικες και παιδιά είναι μία φύσιγγα δύο
φορές την ημέρα για 28 ημέρες. Τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων
πρέπει να πλησιάζουν όσο το δυνατόν τις 12 ώρες και να μην είναι
μικρότερα από 6 ώρες. Μετά από 28 ημέρες θεραπείας οι ασθενείς πρέπει
να διακόπτουν τη θεραπεία με το TOBI για τις επόμενες 28 ημέρες.
Πρέπει να τηρείται ένας κύκλος 28 ημερών ενεργούς θεραπείας και 28
ημερών παύσης της θεραπείας.
Η δοσολογία δεν είναι ρυθμισμένη σύμφωνα με το σωματικό βάρος. Όλοι
οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν 1 φύσιγγα TOBI (300 mg
τομπραμυκίνης) δύο φορές την ημέρα.
Ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, που πραγματοποιήθηκαν για μια περίοδο
6 μηνών χρησιμοποιώντας το ακόλουθο δοσολογικό σχήμα με TOBI,
έχουν δείξει ότι η βελτίωση στη λειτουργία των πνευμόνων διατηρήθηκε
πάνω από τις αρχικές τιμές κατά τη διάρκεια των 28 ημερών ανάπαυσης.
Δοσολογικό σχήμα TOBI σε Ελεγχόμενες Κλινικές Μελέτες
Κύκλος 1 2Κύκλος Κύκλος 3
28 Ημέρες 28 Ημέρες 28 Ημέρες 28 Ημέρες 28 Ημέρες 28 Ημέρες
TOBI 300
mg
δύο φορές
ημερησίως
συν την
καθιερωμέ
νη
φροντίδα
Καθιερωμέ
νη
Φροντίδα
TOBI 300
mg
δύο φορές
ημερησίως
συν την
καθιερωμέν
η
φροντίδα
Καθιερωμέ
νη
φροντίδα
TOBI 300 mg
δύο φορές
ημερησίως
συν την
καθιερωμένη
φροντίδα
Καθιερωμέ
νη
φροντίδα
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα για τη μακροχρόνια διαχείριση
της χρόνιας πνευμονικής λοίμωξης με
Pseudomonas aeruginosa
έχουν
αξιολογηθεί σε ελεγχόμενες και ανοικτές μελέτες μέχρι 96 εβδομάδες (12
κύκλοι), δεν έχουν όμως μελετηθεί σε ασθενείς κάτω από την ηλικία των
6 ετών, σε ασθενείς με ταχέως εκπνεόμενο όγκο σε 1 δευτερόλεπτο
(FEV
1
) < 25% ή > 75% του προβλεπόμενου ή σε ασθενείς που έχουν
αποικηθεί από
Burkholderia cepacia
.
Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινήσει από γιατρό που να έχει εμπειρία στην
αντιμετώπιση της κυστικής ίνωσης. Η θεραπεία με το ΤΟΒΙ θα πρέπει να
συνεχιστεί σε κυκλική βάση για όσο διάστημα ο γιατρός θεωρεί ότι ο
ασθενής αποκομίζει κλινικό όφελος από την ένταξη του ΤΟΒΙ στο
θεραπευτικό του σχήμα. Αν εμφανιστεί κλινική επιδείνωση της
πνευμονικής λειτουργίας θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο
συμπληρωματικής αντι-ψευδομοναδικής θεραπείας. Κλινικές μελέτες
έχουν δείξει ότι μικροβιολογική έκθεση που υποδεικνύει in
vitro αντοχή
στο φάρμακο δεν αποκλείει απαραίτητα κάποιο κλινικό όφελος για τον
ασθενή.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από αυτόν τον πληθυσμό που να
υποστηρίζουν την σύσταση για αναπροσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Δεν υπάρχουν δεδομένα από αυτόν τον πληθυσμό που να υποστηρίζουν
τη σύσταση για αναπροσαρμογή ή όχι της δόσης του TOBI. Ανατρέξτε
επίσης στις πληροφορίες νεφροτοξικότητας στην παράγραφο 4.4 και στις
πληροφορίες απέκκρισης στην παράγραφο 5.2.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
Δεδομένου ότι η τομπραμυκίνη δεν μεταβολίζεται, δεν αναμένεται
κάποια επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στην έκθεση στην
τομπραμυκίνη.
Ασθενείς μετά από μεταμόσχευση οργάνων
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη χρήση του TOBI σε ασθενείς μετά
από μεταμόσχευση οργάνων.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του TOBI σε παιδιά ηλικίας κάτω
των 6 ετών δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί. Τα δεδομένα που είναι
διαθέσιμα σήμερα περιγράφονται στην παράγραφο 5.1, ωστόσο δεν
μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Τρόπος χορήγησης
Το περιεχόμενο μίας φύσιγγας πρέπει να αδειάζεται μέσα στον εκνεφωτή
και να χορηγείται με εισπνοές διάρκειας περίπου 15 λεπτών
χρησιμοποιώντας τον εκνεφωτή χειρός πολλαπλών χρήσεων PARI LC
PLUS με έναν κατάλληλο συμπιεστή. Κατάλληλοι συμπιεστές είναι όσοι
συνδεόμενοι με έναν εκνεφωτή PARI LC PLUS παρέχουν ταχύτητα ροής
4-6 L/min και / ή πίεση υποστήριξης των 110-217 kPa. Πρέπει να
ακολουθούνται οι οδηγίες του κατασκευαστή για τη φροντίδα και τη
χρήση του εκνεφωτή και του συμπιεστή.
Το TOBI εισπνέεται ενώ ο ασθενής κάθεται ή στέκεται όρθιος και
αναπνέει κανονικά μέσα από το επιστόμιο του εκνεφωτή. Οι λαβίδες για
την μύτη μπορεί να βοηθήσουν τον ασθενή να αναπνέει από το στόμα. Οι
ασθενείς πρέπει να συνεχίζουν την καθιερωμένη αγωγή φυσιοθεραπείας
στο θώρακα. Η χρήση κατάλληλων βρογχοδιασταλτικών πρέπει να
συνεχίζεται όπως κρίνεται κλινικά απαραίτητο. Όταν οι ασθενείς
λαμβάνουν διαφορετικές θεραπείες του αναπνευστικού συνιστάται να
δίνονται με την ακόλουθη σειρά: βρογχοδιασταλτικό, φυσιοθεραπεία στο
θώρακα, άλλα εισπνεόμενα φαρμακευτικά προϊόντα, και στο τέλος το
TOBI.
Μέγιστη ανεκτή ημερήσια δόση
Η μέγιστη ανεκτή ημερήσια δόση του TOBI δεν έχει καθορισθεί.
4.3 Αντενδείξεις
Η χορήγηση του TOBI αντενδείκνυται σε κάθε ασθενή με γνωστή
υπερευαισθησία σε οποιαδήποτε αμινογλυκοσίδη ή σε κάποιο από τα
έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Γενικές προειδοποιήσεις
Για πληροφορίες σχετικά με την κύηση και τη γαλουχία βλ. παράγραφο
4.6.
Το TOBI πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή ή
υποψία νεφρικής, ακουστικής, αιθουσαίας ή νευρομυϊκής δυσλειτουργίας
ή με βαριάς μορφής, ενεργό αιμόπτυση.
Παρακολούθηση των συγκεντρώσεων τομπραμυκίνης στον ορό
Οι συγκεντρώσεις τομπραμυκίνης στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται
σε ασθενείς με γνωστή ή πιθανή ακουστική ή νεφρική δυσλειτουργία. Σε
περίπτωση ωτο- ή νεφροτοξικότητας σε ασθενή που λαμβάνει ΤΟΒΙ, η
θεραπεία με τομπραμυκίνη πρέπει να διακόπτεται έως ότου η
συγκέντρωση ορού να μειωθεί κάτω από 2 μg/mL.
Οι συγκεντρώσεις τομπραμυκίνης στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται
σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα παρεντερική θεραπεία με
αμινογλυκοσίδες (ή άλλη φαρμακευτική αγωγή που μπορεί να επηρεάσει
τη νεφρική απέκκριση). Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται
κλινικά με τον κατάλληλο τρόπο.
Η συγκέντρωση της τομπραμυκίνης στον ορό πρέπει να παρακολουθείται
μόνο με φλεβοπαρακέντηση και όχι με λήψη αίματος με τρύπημα του
δακτύλου. Η επιμόλυνση του δέρματος των δακτύλων με τομπραμυκίνη
μπορεί να οδηγήσει σε ψευδώς αυξημένες μετρήσεις των επιπέδων του
φαρμάκου στον ορό. Η επιμόλυνση αυτή δεν μπορεί να αποφευχθεί
εντελώς με το πλύσιμο των χεριών πριν από την εξέταση.
Βρογχόσπασμος
Βρογχόσπασμος μπορεί να εμφανιστεί κατά την εισπνοή φαρμακευτικών
προϊόντων κι έχει αναφερθεί και με την εισπνεόμενη μέσω εκνεφωτή
τομπραμυκίνη. Η πρώτη δόση του TOBI πρέπει να δίνεται υπό
παρακολούθηση, χρησιμοποιώντας ένα βρογχοδιασταλτικό πριν από την
εκνέφωση, αν αυτό είναι μέρος της τρέχουσας αγωγής του ασθενή. Η
FEV
1
πρέπει να μετράται πριν και μετά την εισπνοή της εκνέφωσης. Αν
υπάρχουν ενδείξεις βρογχόσπασμου προκαλούμενου από τη θεραπεία σε
έναν ασθενή που δε λαμβάνει βρογχοδιασταλτικό, η δοκιμασία πρέπει να
επαναληφθεί, σε μια άλλη περίσταση, χρησιμοποιώντας ένα
βρογχοδιασταλτικό. Ενδείξεις βρογχόσπασμου παρά την
βρογχοδιασταλτική θεραπεία μπορεί να υποδεικνύουν αλλεργική
αντίδραση. Εάν υπάρχει υποψία αλλεργικής αντιδράσεως το TOBI πρέπει
να διακοπεί. Ο βρογχόσπασμος πρέπει να θεραπεύεται κατάλληλα
ιατρικά.
Νευρομυϊκές διαταραχές
Το TOBI πρέπει να χρησιμοποιείται με μεγάλη προσοχή σε ασθενείς με
γνωστές ή πιθανές νευρομυϊκές παθήσεις όπως ο παρκινσονισμός ή
άλλες καταστάσεις που χαρακτηρίζονται από μυασθένεια,
συμπεριλαμβανομένης της μυασθένειας gravis, καθώς οι αμινογλυκοσίδες
μπορούν να επιδεινώσουν τη μυϊκή αδυναμία λόγω της δυνητικής,
παρόμοιας με το κουράριο δράσης τους στη νευρομυϊκή λειτουργία.
Νεφροτοξικότητα
Παρόλο που η νεφροτοξικότητα έχει σχετισθεί με την παρεντερική
θεραπεία με αμινογλυκοσίδες, δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις
νεφροτοξικότητας κατά τις κλινικές μελέτες με το TOBI.
Το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή
ή με υποψία νεφρικής δυσλειτουργίας και οι συγκεντρώσεις
τομπραμυκίνης στον ορό του αίματος πρέπει να παρακολουθούνται. Οι
ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, π.χ. κρεατινίνη στον ορό του
αίματος > 2 mg/dL (176,8 μmol/L), δεν συμπεριελήφθησαν στις κλινικές
μελέτες.
Η ισχύουσα κλινική πρακτική προτείνει την αξιολόγηση της βασικής
νεφρικής λειτουργίας. Τα επίπεδα ουρίας και κρεατινίνης πρέπει να
επαναξιολογούνται μετά από κάθε 6 πλήρεις κύκλους θεραπείας με το
TOBI (180 ημέρες θεραπείας με αμινογλυκοσίδες μέσω εκνέφωσης).
Βλ. επίσης παραπάνω «Παρακολούθηση των συγκεντρώσεων
τομπραμυκίνης στον ορό».
Ωτοτοξικότητα
Ωτοτοξικότητα, εκδηλούμενη τόσο ως ακουστική όσο και ως αιθουσαία
τοξικότητα έχει αναφερθεί με παρεντερική χορήγηση αμινογλυκοσίδων.
Η αιθουσαία τοξικότητα μπορεί να εκδηλωθεί με ίλιγγο, αταξία ή ζάλη.
Η ωτοτοξικότητα, μετρούμενη βάσει αναφορών για απώλεια της ακοής ή
με ακοομετρικές εξετάσεις, δεν παρουσιάστηκε με τη θεραπεία με το
TOBI κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων κλινικών μελετών. Σε μελέτες
ανοικτού σχεδιασμού και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του
προϊόντος στην αγορά, ορισμένοι ασθενείς με ιστορικό παρατεταμένης
προηγούμενης ή ταυτόχρονης χρήσης ενδοφλέβιων αμινογλυκοσίδων
είχαν την εμπειρία απώλειας της ακοής. Οι ασθενείς με απώλεια ακοής
συχνά ανέφεραν εμβοές. Οι γιατρoί πρέπει να λαμβάνoυν υπ’ όψιν τους
τη δυνατότητα των αμινογλυκοσίδων για πρόκληση ακουστικής και
αιθουσαίας τοξικότητας και να διενεργούν την κατάλληλη αξιολόγηση
της ακουστικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της αγωγής με το TOBI.
Σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο λόγω προηγούμενης, παρατεταμένης
συστηματικής θεραπείας με αμινογλυκοσίδες μπορεί να καταστεί
απαραίτητη η ακοολογική αξιολόγηση πριν την έναρξη της θεραπείας με
το TOBI. Η έναρξη εμβοών απαιτεί προσοχή αφού είναι ένα πρόδρομο
σύμπτωμα ωτοτοξικότητας.
Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση του TOBI σε ασθενείς με γνωστή ή
πιθανή ακουστική ή αιθουσαία δυσλειτουργία. Οι γιατροί πρέπει να
εξετάζουν το ενδεχόμενο ακοολογικής εκτίμησης των ασθενών που
εμφανίζουν οποιαδήποτε ένδειξη ακουστικής δυσλειτουργίας, ή που είναι
υψηλού κινδύνου για ακουστική δυσλειτουργία. Αν ένας ασθενής
αναφέρει εμβοές ή απώλεια ακοής κατά τη διάρκεια της θεραπείας με
αμινογλυκοσίδες, ο γιατρός πρέπει να εξετάσει το ενδεχόμενο
παραπομπής του για ακοολογική εκτίμηση.
Βλ. επίσης παραπάνω «Παρακολούθηση των συγκεντρώσεων
τομπραμυκίνης στον ορό».
Αιμόπτυση
Η εισπνοή μέσω εκνεφωτή διαλυμάτων μπορεί να προκαλέσει
αντανακλαστικό βήχα. Η χρήση του TOBI σε ασθενείς με ενεργό, σοβαρή
αιμόπτυση πρέπει να επιχειρείται μόνο αν τα οφέλη της θεραπείας
θεωρείται ότι υπερτερούν των κινδύνων πρόκλησης περαιτέρω
αιμορραγίας.
Μικροβιακή αντίσταση
Σε κλινικές μελέτες ορισμένοι από τους ασθενείς υπό αγωγή με TOBI
παρουσίασαν αύξηση στις Ελάχιστες Ανασταλτικές Συγκεντρώσεις των
στελεχών
P. aeruginosa
που εξετάστηκαν. Υπάρχει ο θεωρητικός
κίνδυνος ασθενείς με αγωγή αερολύματος τομπραμυκίνης να αναπτύξουν
στελέχη
P. aeruginosa
ανθεκτικά σε ενδοφλέβια τομπραμυκίνη (βλέπε
παράγραφο 5.1).
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και
άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με το TOBI.
Σε κλινικές μελέτες ασθενείς που έπαιρναν το TOBI ταυτόχρονα με
dornase alfa, β-αγωνιστές, εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή, και άλλα
αντιψευδομοναδικά αντιβιοτικά χορηγούμενα από το στόμα ή
παρεντερικά, παρουσίασαν ανεπιθύμητες ενέργειες παρόμοιες με εκείνες
της ομάδας ελέγχου.
Ταυτόχρονη και/ή διαδοχική χρήση του TOBI με άλλα φαρμακευτικά
προϊόντα δυνητικά νευροτοξικά, νεφροτοξικά ή ωτοτοξικά πρέπει να
αποφεύγεται. Ορισμένα διουρητικά μπορούν να αυξήσουν την τοξικότητα
των αμινογλυκοσίδων μεταβάλλοντας τις συγκεντρώσεις του
αντιβιοτικού στον ορό και τους ιστούς. Το TOBI δεν πρέπει να
χορηγείται ταυτόχρονα με
αιθακρυνικό οξύ,
φουροσεμίδη, ουρία ή
ενδοφλέβια μαννιτόλη.
Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που έχει αναφερθεί ότι αυξάνουν τη
δυνητική τοξικότητα των παρεντερικά χορηγούμενων αμινογλυκοσίδων
περιλαμβάνουν:
Αμφοτερικίνη B, κεφαλοτίνη, κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους, πολυμιξίνες
(κίνδυνος αυξημένης νεφροτοξικότητας),
Ενώσεις πλατίνης (κίνδυνος αυξημένης νεφροτοξικότητας και
ωτοτοξικότητας),
Αντιχολινεστεράσες, αλλαντοτοξίνη (νευρομυϊκή επίδραση).
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Το TOBI δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση ή τη γαλουχία
εκτός εάν το όφελος για τη μητέρα υπερτερεί των κινδύνων για το
έμβρυο ή το βρέφος.
Εγκυμοσύνη
Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της τομπραμυκίνης
χορηγούμενης με εισπνοές σε εγκύους γυναίκες. Οι μελέτες σε ζώα δεν
δείχνουν τερατογόνο επίδραση της τομπραμυκίνης (βλέπε 5.3
Προκλινικά στοιχεία). Όμως, οι αμινογλυκοσίδες μπορούν να
προκαλέσουν βλάβη στο έμβρυο (π.χ. συγγενή κώφωση) όταν
επιτυγχάνονται υψηλές συστηματικές συγκεντρώσεις σε μία έγκυο
γυναίκα. Αν το TOBI χρησιμοποιείται κατά την κύηση ή αν η ασθενής
μείνει έγκυος ενόσω χρησιμοποιεί το TOBI, θα πρέπει να ενημερωθεί
σχετικά με τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο.
Θηλασμός
Η συστηματικά χορηγούμενη τομπραμυκίνη απεκκρίνεται στο μητρικό
γάλα. Δεν είναι γνωστό αν η χορήγηση του TOBI οδηγεί σε αρκετά
υψηλές συγκεντρώσεις τομπραμυκίνης στον ορό του αίματος ώστε να
μπορεί να ανιχνευτεί στο μητρικό γάλα. Εξαιτίας της δυνητικής
ωτοτοξικότητας και νεφροτοξικότητας της τομπραμυκίνης σε βρέφη,
πρέπει να ληφθεί η απόφαση αν θα διακοπεί η γαλουχία ή η θεραπεία με
το TOBI.
Γονιμότητα
Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στην ανδρική ή γυναικεία γονιμότητα
σε μελέτες σε πειραματόζωα μετά από υποδόρια χορήγηση (βλ.
παράγραφο 5.3).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών
Με βάση τις γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου, το TOBI
θεωρείται απίθανο να επιδράσει στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού
μηχανημάτων.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Διεξήχθησαν δύο παράλληλες, τυχαιοποιημένες, διπλές τυφλές,
ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες διάρκειας 24
εβδομάδων με το TOBI σε 520 ασθενείς με κυστική ίνωση ηλικίας από 6
έως 63 ετών.
Οι πιο συχνά (≥ 10%) αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες στις
ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες του TOBI ήταν βήχας,
φαρυγγίτιδα, παραγωγικός βήχας, εξασθένιση, ρινίτιδα, δύσπνοια,
πυρεξία, διαταραχή των πνευμόνων, κεφαλαλγία, θωρακικό άλγος,
δυσχρωματισμός των πτυέλων, αιμόπτυση, ανορεξία, μειωμένες τιμές
στις δοκιμασίες πνευμονικής λειτουργίας, άσθμα, έμετος, κοιλιακό
άλγος, δυσφωνία, ναυτία και απώλεια βάρους.
Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν με παρόμοια ή
υψηλότερη συχνότητα στους ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο.
Η δυσφωνία και οι εμβοές ήταν οι μόνες ανεπιθύμητες ενέργειες που
αναφέρθηκαν σε σημαντικά περισσότερους ασθενείς που έλαβαν
θεραπεία με TOBI (12,8% στο TOBI έναντι 6,5% στο εικονικό φάρμακο)
και (3,1% στο TOBI έναντι 0% στο εικονικό φάρμακο) αντίστοιχα. Αυτά
τα επεισόδια εμβοών ήταν παροδικά και υποχώρησαν χωρίς την διακοπή
της θεραπείας με το TOBI, και δεν συνδέονταν με μόνιμη απώλεια της
ακοής στον έλεγχο με ακοόγραμμα. Ο κίνδυνος εμβοών δεν αυξήθηκε με
τους επαναλαμβανόμενους κύκλους έκθεσης στο TOBI (βλ. παράγραφο
4.4 Ωτοτοξικότητα).
Πίνακας περίληψης των ανεπιθύμητων ενεργειών
Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, διάρκειας 24 μηνών, και
στις ανοικτές επεκτάσεις τους με δραστικό φάρμακο, συνολικά 313, 264
και 120 ασθενείς ολοκλήρωσαν τη θεραπεία με TOBI επί 48, 72 και 96
εβδομάδες αντίστοιχα.
Στον πίνακα 1 παρουσιάζεται η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών
που εμφανίσθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας, σύμφωνα με τα
ακόλουθα κριτήρια: αναφερθείσες σε ποσοστό ≥ 2% των ασθενών που
ελάμβαναν ΤΟΒΙ, παρατηρούμενες με μεγαλύτερη συχνότητα στο σκέλος
του ΤΟΒΙ και αξιολογούμενες ως σχετιζόμενες με το φάρμακο,
εμφανιζόμενες σε ≥ 1% των ασθενών.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου από τις κλινικές μελέτες
παρατίθενται σύμφωνα με την κατηγορία οργανικού συστήματος κατά
MedDRA. Σε κάθε κατηγορία οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες
ενέργειες ταξινομούνται με βάση τη συχνότητα, με πρώτες τις
συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας
εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου παρατίθενται κατά
φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Επιπροσθέτως, για κάθε ανεπιθύμητη
ενέργεια παρέχεται η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας με χρήση της
παρακάτω σύμβασης (CIOMS III): πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100
έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000
έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), συμπεριλαμβανομένων και
μεμονωμένων αναφορών.
Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες
Ανεπιθύμητες ενέργειες Κατηγορία
συχνότητας
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Λαρυγγίτιδα Συχνές
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Εμβοές Συχνές
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωράκιου
Διαταραχή πνευμόνων Πολύ συχνές
Ρινίτιδα Πολύ συχνές
Δυσφωνία Πολύ συχνές
Δυσχρωματισμός των πτυέλων Πολύ συχνές
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και
του συνδετικού ιστού
Μυαλγία Συχνές
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Αίσθημα κακουχίας Συχνές
Παρακλινικές εξετάσεις
Μειωμένες τιμές στις δοκιμασίες πνευμονικής
λειτουργίας
Πολύ συχνές
Καθώς ο χρόνος της έκθεσης στο ΤΟΒΙ αυξανόταν, στη διάρκεια των δύο
ανοικτών μελετών επέκτασης, η επίπτωση του παραγωγικού βήχα και
των μειωμένων τιμών των δοκιμασιών πνευμονικής λειτουργίας
αυξανόταν. Ωστόσο, η επίπτωση της δυσφωνίας μειωνόταν. Συνολικά, η
επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών που αφορούσαν τις ακόλουθες
κατηγορίες οργανικού συστήματος κατά MedDRA, μειώθηκε με την
αύξηση της έκθεσης στο ΤΟΒΙ: Διαταραχές του αναπνευστικού
συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου, Γαστρεντερικές
διαταραχές και Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού
χορήγησης.
Ανεπιθύμητες ενέργειες προερχόμενες από αυθόρμητες
αναφορές
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από αυθόρμητες αναφορές, που
παρουσιάζονται παρακάτω, προκύπτουν από εθελοντική καταγραφή και
δεν είναι πάντοτε εφικτός ο αξιόπιστος υπολογισμός της συχνότητας ή
της αιτιολογικής συσχέτισής τους με την έκθεση στο φάρμακο.
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Αφωνία, δυσγευσία
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Απώλεια ακοής
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και
του μεσοθωράκιου
Βρογχόσπασμος, στοματοφαρυγγικό άλγος
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Υπερευαισθησία, κνησμός, κνίδωση, εξάνθημα
Σε ανοικτές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του
προϊόντος στην αγορά, μερικοί ασθενείς με ιστορικό παρατεταμένης
προηγούμενης ή ταυτόχρονης ενδοφλέβιας χορήγησης αμινογλυκοσιδών
παρουσίασαν απώλεια ακοής (βλέπε 4.4). Οι παρεντερικές
αμινογλυκοσίδες έχουν συσχετιστεί με αντιδράσεις υπερευαισθησίας,
ωτοτοξικότητα και νεφροτοξικότητα (βλέπε 4.3, 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες
ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 213 2040380/337
Φαξ: + 30 210 6549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Η χορήγηση με εισπνοές οδηγεί σε χαμηλή συστηματική
βιοδιαθεσιμότητα της τομπραμυκίνης. Συμπτώματα υπερδοσολογίας του
αερολύματος μπορούν να περιλαμβάνουν έντονο βράγχος φωνής.
Σε περίπτωση ακούσιας πρόσληψης του TOBI από το στόμα είναι
απίθανη οποιαδήποτε τοξικότητα, καθώς η τομπραμυκίνη απορροφάται
ελάχιστα από τον άθικτο γαστρεντερικό σωλήνα.
Σε περίπτωση ακούσιας ενδοφλέβιας χορήγησης του TOBI μπορεί να
παρουσιαστούν σημεία και συμπτώματα υπερδοσολογίας της
παρεντερικής τομπραμυκίνης τα οποία περιλαμβάνουν ζάλη, εμβοές,
ίλιγγο, απώλεια της ακουστικής οξύτητας, αναπνευστική δυσχέρεια και /
ή νευρομυϊκό αποκλεισμό και νεφρική δυσλειτουργία.
Η οξεία τοξικότητα πρέπει να αντιμετωπιστεί με άμεση διακοπή του
TOBI και πρέπει να διεξαχθούν έλεγχοι της βασικής νεφρικής
λειτουργίας. Οι συγκεντρώσεις της τομπραμυκίνης στον ορό του αίματος
μπορεί να βοηθήσουν στην παρακολούθηση της υπερδοσολογίας. Σε
περίπτωση οποιασδήποτε υπερδοσολογίας πρέπει να ληφθεί υπόψιν η
πιθανότητα αλληλεπιδράσεως των φαρμάκων με αλλαγές στην αποβολή
του TOBI ή άλλων θεραπευτικών προϊόντων.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμικροβιακά Αμινογλυκοσίδες,
κωδικός ATC: J01GB01
Μηχανισμός δράσης
Η τομπραμυκίνη είναι ένα αντιβιοτικό της τάξης των αμινογλυκοσίδων
παραγόμενο από το
Streptomyc
e
s
t
enebrarious
. Δρα πρώτιστα
διακόπτοντας την πρωτεϊνική σύνθεση οδηγώντας έτσι σε αλλοιωμένη
διαπερατότητα της κυτταρικής μεμβράνης, προοδευτική διάσπαση του
κυτταρικού περιβλήματος και τελικά στο θάνατο του κυττάρου. Είναι
βακτηριοκτόνος σε συγκεντρώσεις ίσες ή ελαφρώς μεγαλύτερες των
συγκεντρώσεων αναστολής.
Όρια
Τα καθιερωμένα όρια ευαισθησίας για την παρεντερική χορήγηση της
τομπραμυκίνης είναι ακατάλληλα για τη χορήγηση του θεραπευτικού
προϊόντος με εκνέφωση. Τα πτύελα στην κυστική ίνωση (KI)
παρουσιάζουν μία ανασταλτική δράση έναντι της τοπικής βιολογικής
δράσης των εκνεφωμένων αμινογλυκοσίδων. Αυτό απαιτεί οι
συγκεντρώσεις της εκνεφωμένης τομπραμυκίνης στα πτύελα να είναι
γύρω στις 10 με 25 φορές πάνω από την Ελάχιστη Συγκέντρωση
Αναστολής (MIC) για, αντίστοιχα, την καταστολή της αύξησης της
Pseudomonas αeruginosa
και τη βακτηριοκτόνο δράση εναντίον της. Σε
ελεγχόμενες κλινικές μελέτες το 97% των ασθενών που έλαβαν το TOBI
πέτυχαν συγκεντρώσεις στα πτύελα 10 φορές μεγαλύτερες από την
υψηλότερη
Pseudomonas αeruginosa
MIC που καλλιεργήθηκε από
ασθενή, και το 95% των ασθενών που έλαβαν το TOBI πέτυχαν 25 φορές
την υψηλότερη MIC. Κλινικό όφελος επιτυγχάνεται παρά ταύτα στην
πλειοψηφία των ασθενών που καλλιεργούν στελέχη με τιμές MIC
υψηλότερες των παρεντερικών ορίων.
Ευαισθησία
Απουσία συμβατικών ορίων ευαισθησίας για τη μέθοδο χορήγησης με
εκνέφωση, απαιτείται προσοχή κατά τον ορισμό οργανισμών ως
ευαίσθητων ή ανθεκτικών στην εκνεφωμένη τομπραμυκίνη. Ωστόσο, οι
κλινικές μελέτες του TOBI έδειξαν ότι η μικροβιολογική αναφορά
φαρμακευτικής ανθεκτικότητας in
vitro
δεν απέκλειε απαραίτητα το
κλινικό όφελος για τον ασθενή.
Οι περισσότεροι ασθενείς με στελέχη
P. aeruginosa
με Ελάχιστες
Συγκεντρώσεις Αναστολής (MIC) για την τομπραμυκίνη < 128 μg/ml
κατά την αρχική αξιολόγηση παρουσίασαν βελτιωμένη πνευμονική
λειτουργία μετά τη θεραπεία με το TOBI. Ασθενείς με στελέχη
P.
aeruginosa
με MIC 128 μg/ml κατά την αρχική αξιολόγηση είναι
λιγότερο πιθανό να παρουσιάσουν κλινική ανταπόκριση. Παρόλα αυτά,
επτά από τους 13 ασθενείς (54%) στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο
μελέτες οι οποίοι απέκτησαν στελέχη με MIC 128 μg/ml ενόσω
χρησιμοποιούσαν το TOBI, είχαν βελτίωση στην πνευμονική λειτουργία.
Καθ’ όλη τη διάρκεια των 96 εβδομάδων των μελετών επέκτασης, η
MIC50 της τομπραμυκίνης για την
P.
a
eruginosa
αυξήθηκε από 1 σε 2
μg/mL και η MIC90 αυξήθηκε από 8 σε 32 μg/mL.
Με βάση τα
in vitro
δεδομένα και/ή την εμπειρία από κλινικές μελέτες, οι
οργανισμοί που σχετίζονται με πνευμονικές λοιμώξεις στην κυστική
ίνωση αναμένεται ότι θα ανταποκριθούν στη θεραπεία με το TOBI ως
ακολούθως:
Ευαίσθητα Pseudomonas aeruginosa
Haemophilus influenzae
Staphylococcus aureus
Ανθεκτικά Burkholderia cepacia
Stenotrophomonas maltophilia
Alcaligenes xylosoxidans
Η θεραπευτική αγωγή με το TOBI σε κλινικές μελέτες έδειξε μια μικρή
αλλά καθαρή αύξηση των Ελαχίστων Συγκεντρώσεων Αναστολής (MIC)
των tobramycin, amikacin και gentamicin για τα στελέχη
P. aeruginosa
που εξετάστηκαν. Κάθε πρόσθετο εξάμηνο θεραπείας είχε ως αποτέλεσμα
επιπλέον αυξήσεις παρόμοιες σε μέγεθος με αυτές που παρατηρήθηκαν
στους 6 μήνες των ελεγχόμενων μελετών. Ο πιο διαδεδομένος
μηχανισμός αντοχής σε αμινογλυκοσίδες που παρατηρήθηκε στην
P.
aeruginosa
που απομονώθηκε από ασθενείς με κυστική ίνωση με χρόνια
λοίμωξη είναι η αδιαβατότητα, που προσδιορίζεται από μία καθολική
έλλειψη ευαισθησίας σε όλες τις αμινογλυκοσίδες. Η P. aeruginosa που
απομονώθηκε από ασθενή με κυστική ίνωση έχει επίσης επιδείξει
προσαρμοστική αντοχή στις αμινογλυκοσίδες, η οποία χαρακτηρίζεται
από επάνοδο στην ευαισθησία όταν απομακρύνεται το αντιβιοτικό.
Άλλες πληροφορίες
Δεν υπάρχουν στοιχεία ότι οι ασθενείς που έλαβαν αγωγή μέχρι και για
18 μήνες με το TOBI είχαν μεγαλύτερο κίνδυνο απόκτησης
B. cepacia, S.
maltophilia ή A. xylosoxidans
, από ότι θα αναμενόταν στους ασθενείς που
δεν έλαβαν αγωγή με το TOBI. Είδη
ασπέργιλλου
ανακτήθηκαν πιο συχνά
από τα πτύελα των ασθενών που έλαβαν TOBI όμως, επακόλουθη κλινική
εμφάνιση νόσου, όπως η Αλλεργική Βρογχοπνευμονική Ασπεργίλλωση,
έχει αναφερθεί σπάνια και σε παρόμοια συχνότητα με την ομάδα
ελέγχου.
Δεν υπάρχουν επαρκή κλινικά δεδομένα ασφάλειας και
αποτελεσματικότητας σε παιδιά ηλικίας < των 6 ετών.
Σε μια ανοιχτή, μη ελεγχόμενη μελέτη, 88 ασθενείς με κυστική ίνωση (37
ασθενείς ηλικίας από 6 μηνών έως 6 ετών, 41 ασθενείς ηλικίας από 6
έως 18 ετών και 10 ασθενείς άνω των 18 ετών) με πρώιμη (μη χρόνια)
λοίμωξη από
P. aeruginosa
έλαβαν θεραπεία 28 ημερών με TOBI. Μετά τις
28 ημέρες, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1, έτσι ώστε είτε να
σταματήσουν τη θεραπεία (n=45) είτε να λάβουν πρόσθετη θεραπεία 28
ημερών (n=43).
Κύριο καταληκτικό σημείο ήταν ο διάμεσος χρόνος έως την
επανεμφάνιση της
P. aeruginosa
(οποιουδήποτε στελέχους), ο οποίος
ήταν 26,1 και 25,8 μήνες για τις ομάδες των 28-ημερών και 56-ημερών,
αντίστοιχα. Βρέθηκε ότι 93% και 92% των ασθενών ήταν ελεύθεροι
λοίμωξης από
P. aeruginosa
1 μήνα μετά το τέλος της θεραπείας στις
ομάδες των 28-ημερών και 56-ημερών, αντίστοιχα. Η χρήση του TOBI σε
δοσολογικό σχήμα συνεχούς χορήγησης για διάστημα μεγαλύτερο των 28
ημερών δεν είναι εγκεκριμένη.
Σε μία διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο
μελέτη, 51 ασθενείς ηλικίας 3 μηνών έως κάτω των 7 ετών με
επιβεβαιωμένη διάγνωση ΚΙ και πρώιμο αποικισμό με
P. aeruginosa
(ορίζεται ως: είτε πρώτη θετική καλλιέργεια γενικά ή πρώτη θετική
καλλιέργεια μετά από ιστορικό αρνητικών καλλιεργειών για
τουλάχιστον 1 έτος) έλαβαν TOBI 300 mg/5 ml ή εικονικό φάρμακο, και τα
δύο με εισπνοή μέσω εκνεφωτή (PARI LC Plus
®
) δύο φορές ημερησίως για
28 ημέρες. Ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει αντι-ψευδομοναδική θεραπεία
κατά το προηγούμενο έτος αποκλείστηκαν. Συνολικά 26 ασθενείς
τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν το TOBI και 25 ασθενείς για να λάβουν
το εικονικό φάρμακο. Το πρωταρχικό αποτέλεσμα βασίστηκε στο
ποσοστό των ασθενών οι οποίοι ήταν ελεύθεροι από αποικισμό με
P.
aeruginosa,
όπως αξιολογήθηκε με καλλιέργεια επιχρίσματος
πτυέλων/λαιμού μετά από την ολοκλήρωση διαστήματος θεραπείας 28
ημερών, το οποίο ήταν 84,6% (22 από τους 26 ασθενείς) για την ομάδα
του ΤΟΒΙ και 24% (6 από τους 25 ασθενείς) για την ομάδα του εικονικού
φαρμάκου (p<0,001). Η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των
ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν σε παιδιά ηλικίας < 7 ετών
ήταν σύμφωνα με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του TOBI.
Η χρήση του ΤΟΒΙ δεν ενδείκνυται σε παιδιά ηλικίας < 6 ετών (βλ.
παράγραφο 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης).
Κλινική αποτελεσματικότητα
Δύο κλινικές μελέτες (Μελέτη 1 και Μελέτη 2) ταυτόσημου σχεδιασμού,
διπλά τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο,
παράλληλων ομάδων, διάρκειας 24 εβδομάδων, διεξήχθησαν σε ασθενείς
με κυστική ίνωση με P
.
aeruginosa
για την υποστήριξη της αρχικής
διαδικασίας έγκρισης του φαρμάκου το 1999. Σ’ αυτές τις μελέτες
συμμετείχαν 520 ασθενείς με αρχική FEV
1
μεταξύ 25% και 75% της
προβλεπόμενης φυσιολογικής τους τιμής. Αποκλείσθηκαν οι ασθενείς
ηλικίας κάτω των 6 ετών ή με αρχική κρεατινίνη > 2 mg/dl ή με στελέχη
Burkholderia
cepacia
στα πτύελα. Σε αυτές τις κλινικές μελέτες 258
ασθενείς έλαβαν θεραπεία με ΤΟΒΙ, ως εξωτερικοί ασθενείς,
χρησιμοποιώντας έναν φορητό PARI LC PLUS™ Επαναχρησιμοποιούμενο
Εκνεφωτή με συμπιεστή DeVilbiss
®
Pulmo-Aide.
Σε κάθε μελέτη, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ΤΟΒΙ εμφάνισαν
σημαντική βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας και σημαντική μείωση
του αριθμού των μονάδων σχηματισμού αποικιών
P. aeruginosa
(CFUs)
στα πτύελα κατά τη διάρκεια των περιόδων υπό θεραπεία. Η μέση FEV
1
παρέμεινε υψηλότερη από την τιμή έναρξης κατά τις περιόδους 28-
ημερών χωρίς θεραπεία, παρότι υπεστράφη κάπως στην πλειονότητα των
περιπτώσεων. Η βακτηριακή πυκνότητα πτυέλων επανερχόταν στην τιμή
έναρξης κατά τις περιόδους χωρίς θεραπεία. Η μείωση της βακτηριακής
πυκνότητας πτυέλων ήταν μικρότερη σε κάθε διαδοχικό κύκλο. Οι
ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με TOBI χρειάστηκαν κατά μέσο όρο
λιγότερες ημέρες νοσοκομειακής νοσηλείας και χρειάστηκαν λιγότερες
ημέρες παρεντερικής αντιψευδομοναδικής αντιβιοτικής θεραπείας έναντι
των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Στις ανοιχτές μελέτες επέκτασης, 396 από τους 464 ασθενείς
ολοκλήρωσαν κάποια από τις δύο διπλά τυφλές μελέτες, διάρκειας 24
εβδομάδων. Συνολικά, 313, 264 και 120 ασθενείς ολοκλήρωσαν τη
θεραπεία με ΤΟΒΙ για 48, 72 και 96 εβδομάδες αντίστοιχα. Το ποσοστό
έκπτωσης της πνευμονικής λειτουργίας ήταν σημαντικά μικρότερο
μετά την έναρξη της θεραπείας με ΤΟΒΙ συγκριτικά με αυτό που
παρατηρήθηκε στους ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο κατά
τη διάρκεια της περιόδου της διπλά τυφλής, τυχαιοποιημένης
θεραπείας. Η υπολογιζόμενη κλίση του μοντέλου παλινδρόμησης της
έκπτωσης της πνευμονικής λειτουργίας ήταν -6,52% κατά τη διάρκεια
της τυφλοποιημένης θεραπείας με εικονικό φάρμακο και -2,53% κατά
τη διάρκεια της θεραπείας με ΤΟΒΙ (p=0,0001).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Η τομπραμυκίνη είναι ένα κατιονικό πολικό μόριο που δεν διαπερνά
εύκολα τις επιθηλιακές μεμβράνες. Η συστηματική έκθεση στην
τομπραμυκίνη μετά από εισπνοή ΤΟΒΙ αναμένεται ως αποτέλεσμα της
πνευμονικής απορρόφησης του κλάσματος της δόσης που κατανέμεται
στους πνεύμονες δεδομένου ότι η απορρόφηση της τομπραμυκίνης δια
της στοματικής οδού είναι αμελητέα. Η βιοδιαθεσιμότητα του ΤΟΒΙ
μπορεί να ποικίλει εξαιτίας των ατομικών διαφορών στην εκτέλεση της
εκνέφωσης και στην παθολογία των αεραγωγών.
Συγκεντρώσεις στα πτύελα:
Δέκα λεπτά μετά την εισπνοή της πρώτης δόσης 300 mg του TOBI η μέση
συγκέντρωση της τομπραμυκίνης στα πτύελα ήταν 1.237 μg/g (εύρος: 35
ως 7.414 μg/g). Η τομπραμυκίνη δεν συσσωρεύεται στα πτύελα
.
μετά από
20 εβδομάδες θεραπείας με το σχήμα TΟΒΙ η μέση συγκέντρωση της
τομπραμυκίνης στα πτύελα 10 λεπτά μετά την εισπνοή ήταν 1.154 μg/g
(φάσμα: 39 ως 8.085 μg/g). Παρατηρήθηκε μεγάλη διακύμανση της
συγκέντρωσης της τομπραμυκίνης στα πτύελα. Δύο ώρες μετά την
εισπνοή οι συγκεντρώσεις στα πτύελα μειώθηκαν περίπου στο 14% των
επιπέδων της τομπραμυκίνης που είχαν μετρηθεί 10 λεπτά μετά την
εισπνοή.
Συγκεντρώσεις στον ορό του αίματος:
Η μέση συγκέντρωση της τομπραμυκίνης στον ορό 1 ώρα μετά την
εισπνοή μιας εφάπαξ δόσης 300 mg του ΤOBI σε ασθενείς με κυστική
ίνωση ήταν 0,95 μg/mL (εύρος: κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης [BLQ]
– 3,62 μg/mL). Μετά από 20 εβδομάδες θεραπείας με το σχήμα TOBI η
μέση συγκέντρωση της τομπραμυκίνης στον ορό 1 ώρα μετά τη δόση ήταν
1,05 μg/mL (εύρος: BLQ – 3,41 μg/mL). Συγκριτικά, οι μέγιστες
συγκεντρώσεις μετά από ενδοφλέβια ή ενδομυϊκή χορήγηση μιας εφάπαξ
δόσης τομπραμυκίνης 1,5 έως 2 mg/kg κυμαίνονται τυπικά από 4 έως
12 μg/mL.
Κατανομή
Μετά τη χορήγηση του ΤΟΒΙ, η τομπραμυκίνη παραμένει συγκεντρωμένη
κυρίως στους αεραγωγούς. Λιγότερο από το 10% της τομπραμυκίνης
δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Βιομετασχηματισμός
Η τομπραμυκίνη δεν μεταβολίζεται και αποβάλλεται κυρίως αμετάβλητη
στα ούρα.
Αποβολή
Η αποβολή της τομπραμυκίνης όταν αυτή χορηγηθεί δια της
αναπνευστικής οδού δεν έχει μελετηθεί.
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η τομπραμυκίνη αποβάλλεται κυρίως με
σπειραματική διήθηση της αμετάβλητης ουσίας. Ο φαινόμενος τελικός
χρόνος ημίσειας ζωής της τομπραμυκίνης στον ορό μετά από εισπνοή
μιας εφάπαξ δόσεως ΤΟΒΙ 300 mg ήταν 3 ώρες σε ασθενείς με κυστική
ίνωση.
Η νεφρική λειτουργία αναμένεται να επηρεάζει την έκθεση στην
τομπραμυκίνη, ωστόσο δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα διότι στις
κλινικές μελέτες δεν περιελήφθησαν ασθενείς με κρεατινίνη ορού 2 mg/dL
(176,8 μmol/L) ή υψηλότερη ή με άζωτο ουρίας αίματος (BUN) 40 mg/dL ή
υψηλότερο.
Η μη απορροφημένη τομπραμυκίνη μετά από τη χορήγηση του TOBI
πιθανότατα αποβάλλεται κυρίως με την απόχρεμψη.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τα προκλινικά στοιχεία αποκαλύπτουν ότι ο κύριος κίνδυνος για τους
ανθρώπους, με βάση τις μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας,
τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γενετικής τοξικότητας ή
τοξικότητας στην αναπαραγωγή είναι η νεφρική τοξικότητα και η
ωτοτοξικότητα. Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων τα
όργανα – στόχοι της τοξικότητας είναι τα νεφρά κι οι αιθουσαίες /
κοχλιακές λειτουργίες. Γενικά η τοξικότητα εμφανίζεται σε υψηλότερα
συστηματικά επίπεδα τομπραμυκίνης από αυτά που μπορούν να
επιτευχθούν μέσω εισπνοών με τη συνιστώμενη κλινική δόση.
Μελέτες καρκινογένεσης με εισπνεόμενη τομπραμυκίνη δεν εμφανίζουν
αύξηση στην επίπτωση οποιασδήποτε μορφής καρκίνου. Η τομπραμυκίνη
εμφάνισε μηδενικό γονοτοξικό δυναμικό σε μια σειρά δοκιμασιών
γονοτοξικότητας.
Δεν έχουν διεξαχθεί τοξικολογικές μελέτες στην αναπαραγωγή με την
τομπραμυκίνη να χορηγείται σε εισπνοές, αλλά οι υποδόριες χορηγήσεις
σε δόσεις 100 mg/Kg/ημέρα σε επίμυες και στη μέγιστη ανεκτή δόση των
20 mg/Kg/ημέρα στους κονίκλους κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης
δεν ήταν τερατογόνες. Η τερατογένεση δεν μπορούσε να εκτιμηθεί σε
υψηλότερες παρεντερικές δόσεις (μεγαλύτερες ή ίσες με 40 mg/kg/ημέρα)
στους κονίκλους, καθώς προκαλούσαν μητρική τοξικότητα και αποβολή.
Η ωτοτοξικότητα δεν αξιολογήθηκε σε απογόνους κατά τη διάρκεια των
προκλινικών μελετών τοξικότητας της τομπραμυκίνης στην
αναπαραγωγή. Με βάση τα διαθέσιμα στοιχεία από ζώα, δεν μπορεί να
αποκλειστεί ο κίνδυνος τοξικότητας (π.χ. ωτοτοξικότητας) σε
προγενετικά επίπεδα έκθεσης.
Η υποδόρια χορήγηση τομπραμυκίνης έως 100 mg/kg δεν επηρέασε τη
συμπεριφορά ζευγαρώματος ούτε προκάλεσε δυσλειτουργία στη
γονιμότητα αρρένων και θηλέων αρουραίων.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Χλωριούχο νάτριο
Ύδωρ για ενέσιμα
Θειικό οξύ και υδροξείδιο του νατρίου για τη ρύθμιση του pH
6.2 Ασυμβατότητες
Ελλείψει μελετών συμβατότητας, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν
πρέπει να αναμιγνύεται με οποιοδήποτε άλλο φαρμακευτικό προϊόν μέσα
στον εκνεφωτή.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια.
Για μία μόνο χρήση. Το περιεχόμενο ολόκληρης της φύσιγγας πρέπει να
χρησιμοποιείται αμέσως μετά το άνοιγμα (βλέπε παράγραφο 6.6).
Απορρίψτε όλο το υπόλειμμα.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Να φυλάσσεται σε ψυγείο στους 2-8ºC. Να φυλάσσεται στην αρχική
συσκευασία, προκειμένου να προστατεύεται από το φως.
Μετά την απομάκρυνση από το ψυγείο ή αν δεν υπάρχει δυνατότητα
φύλαξης σε ψυγείο, οι θύλακες του TOBI (ανοιγμένοι ή κλειστοί)
μπορούν να αποθηκευτούν σε θερμοκρασία μέχρι και 25ºC για μέχρι και
28 μέρες.
Το διάλυμα του TOBI έχει φυσιολογικά ελαφρώς κίτρινο χρώμα, μπορεί
όμως να παρατηρηθεί κάποια διαφοροποίηση στο χρώμα, η οποία δεν
δείχνει απώλεια της δραστικότητας, εάν το προϊόν έχει αποθηκευτεί
σύμφωνα με τις οδηγίες.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Το TOBI διατίθεται σε φύσιγγες των 5 ml για εφάπαξ χρήση από
πολυαιθυλένιο χαμηλής πυκνότητας. Μία εξωτερική συσκευασία περιέχει
συνολικά 56, 112 ή 168 φύσιγγες που περιλαμβάνονται σε 4, 8 ή 12
σφραγισμένους θύλακες από σφραγισμένο φύλλο, αντίστοιχα. Κάθε ένας
σφραγισμένος θύλακας περιέχει 14 φύσιγγες συσκευασμένες σε έναν
πλαστικό δίσκο.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Το TOBI είναι ένα στείρο, μη πυρετογόνο, υδατικό παρασκεύασμα για
εφάπαξ χρήση. Καθώς δεν έχει συντηρητικά, πρέπει να χρησιμοποιείται
όλο το περιεχόμενο μίας φύσιγγας αμέσως μετά το άνοιγμα και να
απορρίπτεται τυχόν μη χρησιμοποιημένο διάλυμα. Οι ανοιγμένες
φύσιγγες δεν πρέπει να αποθηκεύονται για να επαναχρησιμοποιηθούν.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Novartis (Hellas) Α.Ε.Β.Ε.
12
ο
χλμ. Εθνικής Οδού Αθηνών-Λαμίας
144 51 Μεταμόρφωση
Τηλ.: +30 210 2811712
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
28937/18-04-2011
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ
ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 14 Φεβρουαρίου 2001
Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 18 Απριλίου 2011
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
