SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών BOTOX PD.INJ.SOL 100IU/VIAL BTx1 VIAL

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

Εύκολο SMS στο 13033 για μετακινήσεις Τύπου Β

SPC : BOTOX PD.INJ.SOL 100IU/VIAL BTx1 VIAL

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

BOTOX

50, 100 & 200 Μονάδες Allergan

Κόνις για ενέσιμο διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Βοτουλινική τοξίνη

τύπου Α, 50, 100 & 200 μονάδες Allergan/φιαλίδιο

από το βακτηρίδιο

Clostridium botulinum

Οι μονάδες βοτουλινικής τοξίνης δεν είναι ανταλλάξιμες για

διαφορετικά προϊόντα.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για ενέσιμο διάλυμα.

Λευκή κόνις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το BOTOX ενδείκνυται για τη θεραπεία:

Νευρολογικών διαταραχών:

 Εστιακής σπαστικότητας που σχετίζεται με δυσμορφία άκρου

ποδός (ιπποποδία) στη σπαστικότητα από εγκεφαλική παράλυση

παιδιών ηλικίας 2 ετών ή μεγαλύτερα.

 Εστιακής σπαστικότητας καρπού και χεριού σε ενήλικες μετά

από αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

 Εστιακής σπαστικότητας αστραγάλου σε ενήλικες μετά από

αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (βλέπε παράγραφο 4.4).

 Βλεφαρόσπασμου, ημίσπασμο προσώπου και των

συσχετιζόμενων εστιακών δυστονιών.

 Αυχενικής δυστονίας (σπαστικό ραιβόκρανο).

 Για την ανακούφιση των συμπτωμάτων σε ενήλικες που πληρούν

τα κριτήρια για τη χρόνια ημικρανία (κεφαλαλγίες σε ≥ 15

ημέρες ανά μήνα, από τις οποίες τουλάχιστον 8 ημέρες με

ημικρανία) και οι οποίοι ανταποκρίθηκαν ανεπαρκώς ή

παρουσιάζουν μη ανεκτικότητα στην προφυλακτική φαρμακευτική

αγωγή κατά της ημικρανίας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Διαταραχών της ουροδόχου κύστης:

 Ιδιοπαθής υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη με συμπτώματα

ακράτειας ούρων, επιτακτικής και συχνής ούρησης σε ενήλικες

ασθενείς που έχουν ανεπαρκή ανταπόκριση ή μη ανεκτικότητα σε

αντιχολινεργικά φάρμακα.

 Της ακράτειας ούρων σε ενήλικες με νευρογενή

υπερδαστηριότητα του εξωστήρα ως αποτέλεσμα νευρογενούς

ουροδόχου κύστης, λόγω σταθερής κάκωσης κάτωθεν της

αυχενικής μοίρας του νωτιαίου μυελού ή σκλήρυνσης κατά

πλάκας.

Διαταραχή του δέρματος και των εξαρτημάτων του:

 Της επιμένουσας πρωτοπαθούς μασχαλιαίας υπεριδρωσίας, η

οποία παρεμποδίζει τις δραστηριότητες της καθημερινής ζωής και

που δεν ανταποκρίνεται σε τοπική θεραπεία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Οι μονάδες βοτουλινικής τοξίνης δεν είναι ανταλλάξιμες για

διαφορετικά προϊόντα. Οι συνιστώμενες δόσεις σε Μονάδες Allergan

διαφέρουν από αυτές άλλων ιδιοσκευασμάτων βοτουλινικής τοξίνης.

Η διάγνωση της χρόνιας ημικρανίας και η χορήγηση του ΒΟΤΟΧ πρέπει

να γίνεται αποκλειστικά υπό την επίβλεψη νευρολόγων ειδικών στην

αντιμετώπιση της χρόνιας ημικρανίας.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Δεν απαιτείται ειδική προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους. Η

αρχική δοσολογία πρέπει να ξεκινά από την χαμηλότερη συνιστώμενη

δόση για την συγκεκριμένη ένδειξη. Για επαναλαμβανόμενες εγχύσεις

συνιστάται η κατώτερη αποτελεσματική δόση με το πιο μακροχρόνιο

κλινικά ενδεδειγμένο διάστημα μεταξύ των εγχύσεων. Οι ηλικιωμένοι

ασθενείς με σημαντικό ιατρικό ιστορικό και συγχορηγούμενα φάρμακα

πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή. Για περισσότερες πληροφορίες

βλέπε παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ΒΟΤΟΧ για την θεραπεία

εξατομικευμένων ενδείξεων δεν έχει τεκμηριωθεί σε παιδιά και εφήβους

οι οποίοι έχουν ηλικίες μικρότερες από αυτές που αναφέρονται στον

παρακάτω πίνακα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Βλεφαρόσπασμος/Ημίσπασμος

προσώπου

12 ετών

Αυχενική δυστονία 12 ετών

Εστιακή σπαστικότητα που σχετίζεται

με εγκεφαλική παράλυση σε παιδιά

2 ετών

Σπαστικότητα άνω και κάτω άκρων που

σχετίζεται με αγγειακό εγκεφαλικό

επεισόδιο

18 ετών

Χρόνια ημικρανία (CM) 18 ετών

Υπερδραστήρια κύστη (OAB) και

Νευρογενή υπερδραστηριότητα του

18 ετών

εξωστήρα (NDO)

Πρωτοπαθή μασχαλιαία υπεριδρωσία 12 ετών (περιορισμένη εμπειρία σε

εφήβους μεταξύ 12 και 17 ετών)

Οι ακόλουθες πληροφορίες είναι σημαντικές:

Εάν για μια διαδικασία έγχυσης χρησιμοποιηθούν διαφορετικά

μεγέθη φιαλιδίων BOTOX, πρέπει να δοθεί προσοχή ώστε να

χρησιμοποιηθεί η σωστή ποσότητα του διαλύτη όταν

ανασυστάται ένας συγκεκριμένος αριθμός μονάδων ανά 0.1ml. Η

ποσότητα του διαλύτη ποικίλλει ανάμεσα στο BOTOX 50

Μονάδες Allergan, στο BOTOX 100 Μονάδες Allergan και στο BOTOX

200 Μονάδες Allergan. Κάθε σύριγγα πρέπει να επισημανθεί

αναλόγως.

Το BOTOX πρέπει να ανασυσταθεί μόνο με στείρο φυσιολογικό ορό χωρίς

συντηρητικά (ενέσιμο χλωριούχο νάτριο 0.9%). Η κατάλληλη ποσότητα

του διαλύτη (βλέπε τον παρακάτω πίνακα αραίωσης) αναρροφάται σε μια

σύριγγα.

Το προϊόν αυτό είναι για μία μόνο χρήση και τυχόν μη χρησιμοποιηθέν

διάλυμα πρέπει να απορρίπτεται.

Για οδηγίες σε σχέση με τη χρήση, το χειρισμό και την απόρριψη των

φιαλιδίων, παρακαλώ αναφερθείτε στην παράγραφο 6.6.

Πίνακας αραίωσης για φιαλίδια ΒΟΤΟΧ 50, 100 και 200 Μονάδων

Allergan για όλες τις ενδείξεις εκτός διαταραχών της ουροδόχου

κύστης:

Φιαλίδιο 50

Μονάδων

Φιαλίδιο 100

Μονάδων

Φιαλίδιο 200

Μονάδων

Επιτυγχαν

ό-μενη

δόση

(Μονάδες

ανά 0,1 ml)

Ποσότητα

προστιθέμενου

διαλύτη (στείρος

φυσιολογικός ορός

χωρίς συντηρητικά

(ενέσιμο χλωριούχο

νάτριο 0.9%)) σε

φιαλίδιο 50

Μονάδων

Ποσότητα

προστιθέμενου

διαλύτη (στείρος

φυσιολογικός ορός

χωρίς συντηρητικά

(ενέσιμο χλωριούχο

νάτριο 0.9%)) σε

φιαλίδιο 100

Μονάδων

Ποσότητα

προστιθέμενου

διαλύτη (στείρος

φυσιολογικός ορός

χωρίς συντηρητικά

(ενέσιμο χλωριούχο

νάτριο 0.9%)) σε

φιαλίδιο 200

Μονάδων

Μονάδες

0.25 ml 0.5 ml 1 ml

Μονάδες

0.5 ml 1 ml 2 ml

5 Μονάδες 1 ml 2 ml 4 ml

2.5

Μονάδες

2 ml 4 ml 8 ml

1.25

Μονάδες

4 ml

8 ml N/A

Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη:

Για τη διευκόλυνση της ανασύστασης, συνιστάται η χρήση ενός

φιαλιδίου 100 Μονάδων ή δύο φιαλιδίων 50 Μονάδων.

Οδηγίες αραίωσης χρησιμοποιώντας δύο φιαλίδια 50 Μονάδων:

 Ανασυστήστε δύο φιαλίδια των 50 Μονάδων ΒΟΤΟΧ το καθένα με

5 ml στείρου φυσιολογικού ορού χωρίς συντηρητικά (ενέσιμο

χλωριούχο νάτριο 0,9%) και αναδεύστε προσεκτικά το φιαλίδιο.

 Αναρροφήστε τα 5 ml από το κάθε φιαλίδιο σε μία σύριγγα των 10

ml.

Θα προκύψει μία σύριγγα των 10 ml που θα περιέχει συνολικά 100

Μονάδες ανασυσταθέντος ΒΟΤΟΧ. Χρησιμοποιήστε αμέσως μετά την

ανασύσταση στη σύριγγα. Απορρίψτε τυχόν αχρησιμοποίητο αλατούχο

διάλυμα.

Οδηγίες αραίωσης χρησιμοποιώντας ένα φιαλίδιο 100

Μονάδων:

 Ανασυστήστε ένα φιαλίδιο των 100 Μονάδων ΒΟΤΟΧ, με 10 ml

στείρου φυσιολογικού ορού χωρίς συντηρητικά (ενέσιμο

χλωριούχο νάτριο 0,9%) και αναδεύστε προσεκτικά.

 Αναρροφήστε τα 10 ml από το φιαλίδιο σε μία σύριγγα των 10 ml.

Θα προκύψει μία σύριγγα των 10 ml που θα περιέχει συνολικά 100

Μονάδες ανασυσταθέντος ΒΟΤΟΧ. Χρησιμοποιήστε αμέσως μετά την

ανασύσταση στη σύριγγα. Απορρίψτε τυχόν αχρησιμοποίητο αλατούχο

διάλυμα.

Οδηγίες αραίωσης χρησιμοποιώντας ένα φιαλίδιο 200

Μονάδων:

 Ανασυστήστε ένα φιαλίδιο των 200 Μονάδων ΒΟΤΟΧ με 8 ml

στείρου φυσιολογικού ορού χωρίς συντηρητικά (ενέσιμο

χλωριούχο νάτριο 0,9%) και αναδεύστε προσεκτικά.

 Αναρροφήστε τα 4 ml από το φιαλίδιο σε μία σύριγγα των 10 ml.

 Ολοκληρώστε την ανασύσταση προσθέτοντας 6 ml στείρου

φυσιολογικού ορού χωρίς συντηρητικά (ενέσιμο χλωριούχο νάτριο

0,9%) σε μία σύριγγα των 10 ml και αναδεύστε προσεκτικά.

Θα προκύψει μία σύριγγα των 10 ml που θα περιέχει συνολικά 100

Μονάδες ανασυσταθέντος ΒΟΤΟΧ. Χρησιμοποιήστε αμέσως μετά την

ανασύσταση στη σύριγγα. Απορρίψτε τυχόν αχρησιμοποίητο αλατούχο

διάλυμα.

Το προϊόν αυτό είναι για μία μόνο χρήση και τυχόν μη χρησιμοποιηθέν

διάλυμα πρέπει να απορρίπτεται.

Ακράτεια ούρων λόγω νευρογενούς υπερδραστηριότητας του

εξωστήρα:

Για τη διευκόλυνση της ανασύστασης, συνιστάται η χρήση ενός

φιαλιδίου 200 Μονάδων ή δύο φιαλιδίων 100 Μονάδων.

Οδηγίες αραίωσης χρησιμοποιώντας τέσσερα φιαλίδια 50

Μονάδων:

 Ανασυστήστε τέσσερα φιαλίδια 50 Μονάδων ΒΟΤΟΧ, το καθένα με

3 ml στείρου φυσιολογικού ορού χωρίς συντηρητικά (ενέσιμο

χλωριούχο νάτριο 0,9%) και αναδεύστε προσεκτικά τα φιαλίδια.

 Αναρροφήστε 3 ml από το πρώτο φιαλίδιο και 1 ml από το δεύτερο

φιαλίδιο σε μία σύριγγα των 10 ml.

 Αναρροφήστε 3 ml από το τρίτο φιαλίδιο και 1 ml από το τέταρτο

φιαλίδιο σε μία δεύτερη σύριγγα των 10 ml.

 Αναρροφήστε τα υπόλοιπα 2 ml από το δεύτερο και το τέταρτο

φιαλίδιο σε μία τρίτη σύριγγα των 10 ml.

 Ολοκληρώστε την ανασύσταση προσθέτοντας 6 ml στείρου

φυσιολογικού ορού χωρίς συντηρητικά (ενέσιμο χλωριούχο νάτριο

0,9%) σε καθεμία από τις τρεις σύριγγες των 10 ml και αναδεύστε

προσεκτικά.

Θα προκύψουν τρεις σύριγγες των 10 ml που θα περιέχουν συνολικά 200

Μονάδες ανασυσταθέντος ΒΟΤΟΧ. Χρησιμοποιήστε αμέσως μετά την

ανασύσταση στη σύριγγα. Απορρίψτε τυχόν αχρησιμοποίητο αλατούχο

διάλυμα.

Οδηγίες αραίωσης χρησιμοποιώντας δύο φιαλίδια 100

Μονάδων:

 Ανασυστήστε δύο φιαλίδια 100 Μονάδων ΒΟΤΟΧ, το καθένα με 6

ml στείρου φυσιολογικού ορού χωρίς συντηρητικά (ενέσιμο

χλωριούχο νάτριο 0,9%) και αναδεύστε προσεκτικά τα φιαλίδια.

 Αναρροφήστε 4 ml από κάθε φιαλίδιο σε καθεμιά από δύο σύριγγες

των 10 ml.

 Αναρροφήστε τα υπόλοιπα 2 ml από κάθε φιαλίδιο σε μια τρίτη

σύριγγα των 10 ml.

 Ολοκληρώστε την ανασύσταση προσθέτοντας 6 ml στείρου

φυσιολογικού ορού χωρίς συντηρητικά (ενέσιμο χλωριούχο νάτριο

0,9%) σε καθεμιά από τις σύριγγες των 10 ml και αναδεύστε

προσεκτικά.

Θα προκύψουν τρεις σύριγγες των 10 ml που θα περιέχουν συνολικά 200

Μονάδες ανασυσταθέντος ΒΟΤΟΧ. Χρησιμοποιήστε αμέσως μετά την

ανασύσταση στη σύριγγα. Απορρίψτε τυχόν αχρησιμοποίητο αλατούχο

διάλυμα.

Οδηγίες αραίωσης χρησιμοποιώντας ένα φιαλίδιο 200

Μονάδων:

 Ανασυστήστε ένα φιαλίδιο 200 Μονάδων ΒΟΤΟΧ με 6 ml στείρου

φυσιολογικού ορού χωρίς συντηρητικά (ενέσιμο χλωριούχο νάτριο

0,9%) και αναδεύστε προσεκτικά το φιαλίδιο.

 Αναρροφήστε 2 ml από το φιαλίδιο σε καθεμιά από τις τρεις

σύριγγες των 10 ml.

 Ολοκληρώστε την ανασύσταση προσθέτοντας 8 ml στείρου

φυσιολογικού ορού χωρίς συντηρητικά (ενέσιμο χλωριούχο νάτριο

0,9%) σε καθεμιά από τις σύριγγες των 10 ml και αναδεύστε

προσεκτικά.

Θα προκύψουν τρεις σύριγγες των 10 ml που θα περιέχουν συνολικά 200

Μονάδες ανασυσταθέντος ΒΟΤΟΧ. Χρησιμοποιήστε αμέσως μετά την

ανασύσταση στη σύριγγα. Απορρίψτε τυχόν αχρησιμοποίητο αλατούχο

διάλυμα.

Τρόπος χορήγησης

Αναφερθείτε σε συγκεκριμένες οδηγίες για κάθε ένδειξη όπως

περιγράφεται πιο κάτω.

Το BOTOX προορίζεται μόνο για νοσοκομειακή χορήγηση. Θα πρέπει να

παρέχεται μόνο από ιατρούς με κατάλληλη ειδίκευση, και εμπειρία στη

θεραπεία και τη χρήση του απαιτούμενου εξοπλισμού.

Γενικά, οι πλέον κατάλληλες δόσεις και ο αριθμός των σημείων έγχυσης

ανά μυ δεν έχουν τεκμηριωθεί για όλες τις ενδείξεις. Σε αυτές τις

περιπτώσεις εξατομικευμένα θεραπευτικά σχήματα θα πρέπει να

καθορίζονται από τον θεράποντα ιατρό. Τα βέλτιστα επίπεδα δόσεων θα

πρέπει να καθορίζονται μετά από τιτλοποίηση, αλλά η συνιστώμενη

μέγιστη δόση δεν πρέπει να ξεπεραστεί.

ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ:

Εστιακή σπαστικότητα που σχετίζεται με εγκεφαλική παράλυση σε

παιδιά.

Συνιστώμενη βελόνη: Στείρα βελόνη μεγέθους 23-26 gauge/0,60

– 0,45 mm.

Οδηγία χορήγησης: Να κατανέμεται μέσω απλών ενέσεων στη μέση

και λοξή κεφαλή του προσβεβλημένου

γαστροκνημίου μυός.

Συνιστώμενη δόση: Ημιπληγία: Η αρχική συνιστώμενη συνολική

δόση είναι 4 Μονάδες/Kg βάρους σώματος στο

προσβεβλημένο μέλος.

Διπληγία: Η αρχική συνιστώμενη συνολική

δόση είναι 6 Μονάδες/Kg βάρους σώματος,

κατανεμημένη στα δύο προσβεβλημένα μέλη.

Μέγιστη συνολική δόση: 200 Μονάδες.

Πρόσθετες πληροφορίες: Κλινική βελτίωση, γενικά, παρατηρείται

εντός των δύο πρώτων εβδομάδων μετά από την

έγχυση. Επαναλαμβανόμενες δόσεις μπορούν να

χορηγηθούν όταν το κλινικό αποτέλεσμα της

προηγούμενης έγχυσης έχει ελαττωθεί αλλά όχι

πιο συχνά από τρεις μήνες. Είναι πιθανό να

μπορεί να προσαρμοστεί η δοσολογία, ώστε το

μεσοδιάστημα μεταξύ επαναλαμβανόμενων

θεραπειών να είναι τουλάχιστον έξι μήνες.

Εστιακή σπαστικότητα άνω άκρων, που σχετίζεται με αγγειακό

εγκεφαλικό επεισόδιο

Συνιστώμενη βελόνη: Στείρα βελόνη μεγέθους 25, 27 ή 30 gauge. Το

μήκος της βελόνης πρέπει να προσδιορίζεται με

βάση τη θέση του μυός και το βάθος.

Οδηγία χορήγησης: Ο εντοπισμός των ενεχόμενων μυών με τη

βοήθεια τεχνικών ηλεκτομυογραφικής

καθοδήγησης ή νευροδιέγερσης ενδέχεται να

φανεί χρήσιμος. Με τις πολλαπλές θέσεις

έγχυσης, το ΒΟΤΟΧ έρχεται σε πιο ομοιόμορφη

επαφή με τις περιοχές εννεύρωσης του μυός. Η

τεχνική αυτή είναι ιδιαίτερα χρήσιμη στους

μεγαλύτερους μύες.

Συνιστώμενη δόση: Η ακριβής δοσολογία και ο αριθμός των θέσεων

ένεσης πρέπει να εξατομικεύονται σύμφωνα με

το μέγεθος, τον αριθμό και τη θέση των

ενεχόμενων μυών, τη βαρύτητα της

σπαστικότητας, την παρουσία τοπικής μυϊκής

αδυναμίας και την ανταπόκριση του ασθενούς

σε προηγούμενη θεραπεία.

Στα πλαίσια ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών, χορηγήθηκαν οι ακόλουθες

δόσεις:

Μυς

Εν τω βάθει κοινός καμπτήρας των

δακτύλων του χεριού

Επιπολής κοινός καμπτήρας των δακτύλων

του χεριού

Κερκιδικός καμπτήρας του καρπού

Ωλένιος καμπτήρας του καρπού

Προσαγωγός του αντίχειρα

Μακρός καμπτήρας του αντίχειρα

Συνολική δοσολογία

Αριθμός σημείων

15 – 50 Μονάδες, 1 – 2 σημεία

15 – 60 Μονάδες, 1 – 2 σημεία

10 – 50 Μονάδες, 1 – 2 σημεία

20 Μονάδες, 1 – 2 σημεία

Μέγιστη συνολική δόση: Σε ελεγχόμενες και ανοικτές μη

ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, σε κάθε

θεραπευτική συνεδρία χρησιμοποιήθηκαν δόσεις

μεταξύ 200 και 240 Μονάδων κατανεμημένες

στους επιλεγμένους μύες. Επανεγχύσεις δεν θα

πρέπει να πραγματοποιηθούν πριν από 12

εβδομάδες.

Πρόσθετες πληροφορίες: Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές οι

ασθενείς παρακολουθήθηκαν για διάστημα 12

εβδομάδων μετά από μια θεραπευτική συνεδρία.

Η βελτίωση του μυϊκού τόνου εμφανίστηκε

εντός δύο εβδομάδων, με το μέγιστο

αποτέλεσμα να παρατηρείται γενικά εντός

τεσσάρων έως έξι εβδομάδων. Σε μια ανοικτή,

μη ελεγχόμενη επαναλαμβανόμενη μελέτη οι

περισσότεροι από τους ασθενείς υποβάλλονταν

εκ νέου σε εγχύσεις μετά από διάστημα 12 έως

16 εβδομάδων όταν το αποτέλεσμα στον μυϊκό

τόνο είχε ελαττωθεί. Στους ασθενείς αυτούς

έγιναν μέχρι 4 εγχύσεις με μια μέγιστη

αθροιστική δόση 960 Μονάδων για την περίοδο

των 54 εβδομάδων. Εάν αυτό κρίνεται

κατάλληλο από τον θεράποντα ιατρό, μπορούν

να χορηγηθούν επαναλαμβανόμενες δόσεις,

όταν το αποτέλεσμα της προηγούμενης έγχυσης

έχει ελαττωθεί. Η έκταση και η κατανομή της

μυϊκής σπαστικότητας κατά τη στιγμή της

επανέγχυσης ενδέχεται να υποδείξουν την

ανάγκη αλλαγής της δόσης του ΒΟΤΟΧ και των

ενιεμένων μυών. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται

η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση.

Εστιακή σπαστικότητα κάτω άκρων, που σχετίζεται με αγγειακό

εγκεφαλικό επεισόδιο

Συνιστώμενη βελόνη: Στείρα βελόνη μεγέθους 25, 27 ή 30 gauge. Το

μήκος της βελόνης πρέπει να προσδιορίζεται με

βάση τη θέση του μυός και το βάθος.

Οδηγία χορήγησης: Ο εντοπισμός των ενεχόμενων μυών με τη

βοήθεια τεχνικών ηλεκτρομυογραφικής

καθοδήγησης ή νευροδιέγερσης ενδέχεται να

φανεί χρήσιμος. Με τις πολλαπλές θέσεις

έγχυσης, το ΒΟΤΟΧ έρχεται σε πιο ομοιόμορφη

επαφή με τις περιοχές εννεύρωσης του μυός. Η

τεχνική αυτή είναι ιδιαίτερα χρήσιμη στους

μεγαλύτερους μύες. Το παρακάτω διάγραμμα

υποδεικνύει τα σημεία έγχυσης για τη

σπαστικότητα των κάτω άκρων σε ενήλικες:

Συνιστώμενη δόση: Η συνιστώμενη δόση για τη θεραπεία της

σπαστικότητας κάτω άκρων στους ενήλικες

συγκεκριμένα για τον αστράγαλο είναι 300

Μονάδες κατανεμημένες μεταξύ 3 μυών.

Δοσολογία του ΒΟΤΟΧ ανά Μύ για

Σπαστικότητα Κάτω Άκρων σε Ενήλικες:

Μύες Συνιστώμενη δόση

Συνολική δόση, Αριθμός σημείων

Γαστροκνήμιος

Έσω κεφαλή

Λοξή κεφαλή

75 Μονάδες, 3 σημεία

Υποκνημίδιος 75 Μονάδες, 3 σημεία

Οπίσθιος κνημιαίος 75 Μονάδες, 3 σημεία

Οπίσθιος

κνημιαίος

μυς

Υποκνημίδιος

μυς

Λοξή κεφαλή

γαστροκνημίο

υ μυός

Έσω κεφαλή

γαστροκνημίο

υ μυός

Πρόσθετες πληροφορίες: Εάν αυτό κρίνεται κατάλληλο από τον

θεράποντα ιατρό, ο ασθενής πρέπει να

εξεταστεί για επανένχυση όταν μειωθεί η

κλινική επίπτωση της προηγούμενης έγχυσης,

αλλά γενικά όχι νωρίτερα από 12 εβδομάδες

μετά την προηγούμενη έγχυση.

Βλεφαρόσπασμος / Ημίσπασμος προσώπου

Συνιστώμενη βελόνη: Στείρα βελόνη 27-30 gauge / 0.40 – 0.30

mm.

Οδηγία χορήγησης: Δεν είναι απαραίτητη η χρήση

ηλεκτρομυογράφου.

Συνιστώμενη δόση: Η αρχική συνιστώμενη δόση είναι 1,25-2,5

Μονάδες και πρέπει να ενίεται στο μέσο και

λοξό σφιγκτήρα μυ του άνω βλεφάρου, καθώς

και στο λοξό σφιγκτήρα μυ του κάτω βλεφάρου.

Επίσης μπορεί, να γίνει έγχυση και σε

επιπρόσθετα σημεία στην περιοχή του φρυδιού,

του λοξού σφιγκτήρα μυός των βλεφάρων και

στην ανώτερη περιοχή του προσώπου, στην

περίπτωση που οι σπασμοί στα σημεία αυτά

επηρεάζουν την όραση.

Μέγιστη συνολική δόση: Η αρχική δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει

τις 25 Μονάδες ανά οφθαλμό. Για την

αντιμετώπιση του βλεφαρόσπασμου, η συνολική

δοσολογία δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 100

Μονάδες κάθε 12 εβδομάδες.

Πρόσθετες πληροφορίες: Αποφεύγοντας την έγχυση κοντά στον

ανελκτήρα μυ του άνω βλεφάρου μπορεί να

μειωθεί η επιπλοκή της πτώσης. Αποφεύγοντας

εγχύσεις στο μέσο μυ του κάτω βλεφάρου, και

ως εκ τούτου μειώνοντας τη διάχυση στον

κατώτερο λοξό μυ, μπορεί να μειωθεί η

επιπλοκή της διπλωπίας. Τα διαγράμματα που

ακολουθούν υποδεικνύουν πιθανά σημεία

έγχυσης:

Γενικά, τα πρώτα αποτελέσματα των ενέσεων

εμφανίζονται εντός τριών ημερών φτάνοντας

στο μέγιστο αποτέλεσμα μία έως δύο εβδομάδες

μετά τη θεραπεία. Κάθε θεραπεία διαρκεί τρεις

μήνες περίπου, μετά την παρέλευση των οποίων

η θεραπεία μπορεί να επαναληφθεί για όσο

διάστημα χρειάζεται. Κατά τις επαναληπτικές

θεραπείες, η δόση μπορεί να αυξηθεί μέχρι το

διπλάσιο της αρχικής, αν η ανταπόκριση στην

αρχική θεραπεία θεωρείται ανεπαρκής. Ωστόσο,

φαίνεται ότι υπάρχει μικρό όφελος από την

ένεση περισσοτέρων από 5 Μονάδων ανά

σημείο. Φυσιολογικά, δεν διαπιστώνεται

πρόσθετο όφελος με επανάληψη της θεραπείας

συχνότερα από μία φορά κάθε τρεις μήνες.

Οι ασθενείς με ημίσπασμο προσώπου ή

διαταραχές της VII εγκεφαλικής συζυγίας

πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία όμοια με

εκείνη για τον ετερόπλευρο βλεφαρόσπασμο,

και να γίνεται έγχυση στους λοιπούς

προσβεβλημένους προσωπικούς μύες (π.χ.

μείζων ζυγωματικός, σφιγκτήρας του στόματος)

ως απαιτείται.

Αυχενική δυστονία

Συνιστώμενη βελόνη: Βελόνη κατάλληλου μεγέθους (συνήθως 25 - 30

gauge / 0.50 – 0.30 mm).

Οδηγία χορήγησης: Σε κλινικές μελέτες, η θεραπεία της αυχενικής

δυστονίας τυπικά περιελάμβανε εγχύσεις

BOTOX στον στερνοκλειδομαστοειδή,

ανελκτήρα της ωμοπλάτης, σκαληνό,

σπληνιοειδή κεφαλικό/αυχενικό, ημιακανθώδη,

μήκιστο και/ή τραπεζοειδή μυ. Ο κατάλογος

αυτός δεν είναι πλήρης, εφόσον οποιοσδήποτε

από τους μύες που ελέγχουν τη θέση της

κεφαλής μπορεί να εμπλέκεται και επομένως να

απαιτεί θεραπεία.

Η μυϊκή μάζα και ο βαθμός υπερτροφίας ή

ατροφίας είναι παράγοντες που πρέπει να

λαμβάνονται υπ’ όψιν όταν επιλέγεται η

κατάλληλη δόση. Η μορφή της μυϊκής

δραστηριότητας μπορεί να αλλάξει αυθόρμητα

στην αυχενική δυστονία χωρίς αλλαγή στην

κλινική παρουσίαση της δυστονίας.

Σε περίπτωση οποιασδήποτε δυσκολίας στην

απομόνωση των μυών, οι ενέσεις πρέπει να

γίνονται με χρήση ηλεκτρομυογράφου.

Συνιστώμενη δόση: Δεν πρέπει να ενίονται περισσότερες από 200

Μονάδες συνολικά κατά την πρώτη θεραπεία,

ενώ οι ρυθμίσεις που θα γίνουν στις επόμενες

θεραπείες εξαρτώνται από την αρχική

ανταπόκριση.

Σε αρχικές ελεγχόμενες κλινικές μελέτες για

την τεκμηρίωση της ασφάλειας και της

αποτελεσματικότητας για την αυχενική

δυστονία οι δόσεις του ανασυσταθέντος BOTOX

κυμαίνονται από 140 έως 280 Μονάδες. Σε πιο

πρόσφατες μελέτες, οι δόσεις κυμαίνονται από

95 έως 360 Μονάδες (με ένα μέσο όρο

προσέγγισης 240 Μονάδες). Όπως με κάθε

θεραπευτική αγωγή, η αρχική δοσολογία σε

παρθένο οργανισμό πρέπει να ξεκινά από τη

χαμηλότερη αποτελεσματική δόση. Δεν πρέπει

να χορηγούνται περισσότερες από 50 Μονάδες

σε κάθε σημείο. Δεν πρέπει να χορηγούνται

περισσότερες από 100 Μονάδες στο

στερνοκλειδομαστοειδή μυ. Για την

ελαχιστοποίηση της συχνότητας εμφάνισης

δυσφαγίας, ο στερνοκλειδομαστοειδής μυς δεν

πρέπει να ενίεται αμφίπλευρα.

Μέγιστη συνολική δόση: Δεν πρέπει να χορηγούνται περισσότερες

από 300 Μονάδες ανά συνεδρία. Ο ιδανικός

αριθμός των εγχυόμενων σημείων εξαρτάται

από το μέγεθος του μυός. Δεν συνιστώνται

θεραπείες σε μεσοδιαστήματα μικρότερα των 10

εβδομάδων.

Πρόσθετες πληροφορίες: Κλινική βελτίωση, γενικά, εμφανίζεται

εντός των πρώτων δύο εβδομάδων από την

έγχυση. Το μέγιστο κλινικό όφελος, γενικά,

εμφανίζεται έξι περίπου εβδομάδες μετά από

την έγχυση. Η διάρκεια του ωφέλιμου

αποτελέσματος που αναφέρεται σε κλινικές

δοκιμές παρουσιάζει σημαντικές διακυμάνσεις

(από 2 μέχρι και 33 εβδομάδες) με τυπική

διάρκεια 12 εβδομάδων περίπου.

Χρόνια Ημικρανία

Συνιστώμενη βελόνη: Στείρα βελόνα 30 gauge, 0,5 ιντσών.

Οδηγία χορήγησης: Οι εγχύσεις θα πρέπει να κατανέμονται σε 7

συγκεκριμένες μυϊκές περιοχές της κεφαλής και

του αυχένα, όπως καθορίζεται στον παρακάτω

πίνακα. Πιθανόν να χρειαστεί βελόνα της 1

ίντσας (25,4 mm) στην αυχενική

περιοχή,ασθενών με πολύ μεγάλου πάχους

αυχενικούς μύες. Με εξαίρεση τον πυραμοειδή

μυ της ρινός, στον οποίο θα πρέπει να γίνεται

έγχυση σε ένα μόνο σημείο (μέση γραμμή), οι

εγχύσεις σε όλους τους μύες θα πρέπει να

γίνονται αμφοτερόπλευρα: οι μισές από αυτές

θα πρέπει να χορηγούνται στην αριστερή και οι

άλλες μισές στη δεξιά πλευρά της κεφαλής και

του αυχένα. Εάν ο πόνος εντοπίζεται κυρίως σε

ορισμένες θέσεις, μπορούν να χορηγηθούν

πρόσθετες εγχύσεις στη μία ή και στις δύο

πλευρές έως και σε 3 συγκεκριμένες μυϊκές

ομάδες (ινιακός, κροταφικός και τραπεζοειδής)

έως τη μέγιστη δόση ανά μυ, όπως

υποδεικνύεται στον παρακάτω πίνακα.

Τα ακόλουθα διαγράμματα υποδεικνύουν τα

σημεία έγχυσης:

Τα ακόλουθα διαγράμματα

υποδεικνύουν συνιστώμενες ομάδες

μυών για προαιρετικές εγχύσεις:

Συνιστώμενη δόση: 155 Μονάδες έως 195 Μονάδες χορηγούμενες

ενδομυϊκά, με τη μορφή εγχύσεων του 0,1 ml (5

Μονάδες) σε 31 έως και 39 σημεία.

Δοσολογία του ΒΟΤΟΧ ανά μυ για τη Χρόνια

Ημικρανία:

Συνιστώμενη δόση

Περιοχή Κεφαλής/Αυχένα Συνολική Δοσολογία (αριθμός

σημείων

)

Επισκύνιος

10 Μονάδες (2 σημεία)

Πυραμοειδής 5 Μονάδες (1 σημείο)

Μετωπιαίος

20 Μονάδες (4 σημεία)

Κροταφικός

40 Μονάδες (8 σημεία) έως 50 Μονάδες

(έως 10 σημεία)

Ινιακός

30 Μονάδες (6 σημεία) έως 40 Μονάδες

(έως 8 σημεία)

Ομάδα αυχενικών

παρασπονδύλιων μυών

20 Μονάδες (4 σημεία)

Τραπεζοειδής

30 Μονάδες (6 σημεία) έως 50 Μονάδες

(έως 10 σημεία)

Συνολικό δοσολογικό εύρος: 155 Μονάδες έως 195 Μονάδες

31 έως 39 σημεία

Σημείο ενδομυϊκής ένεσης = 0,1 ml = 5 Μονάδες ΒΟΤΟΧ

Αμφοτερόπλευρα κατανεμημένη δόση

Πρόσθετες πληροφορίες: Το συνιστώμενο χρονοδιάγραμμα

επαναληπτικής αγωγής είναι μία φορά κάθε 12

εβδομάδες.

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΟΥΡΟΔΟΧΟΥ ΚΥΣΤΗΣ:

Οι ασθενείς δεν πρέπει να έχουν ουρολοίμωξη κατά το χρόνο της

θεραπείας.

Πρέπει να χορηγείται προφυλακτική αντιβίωση 1-3 ημέρες πριν τη

θεραπεία, την ημέρα της θεραπείας και 1-3 ημέρες μετά τη θεραπεία.

Συνιστάται οι ασθενείς να διακόπτουν την αντιαιμοπεταλιακή αγωγή

τουλάχιστον 3 ημέρες πριν τη διαδικασία της έγχυσης. Οι ασθενείς που

λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή πρέπει να αντιμετωπίζονται κατάλληλα,

προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος αιμορραγίας.

Για την αντιμετώπιση της ακράτειας ούρων, το BOTOX πρέπει να

χορηγείται από ιατρούς που έχουν εμπειρία στην αξιολόγηση και

θεραπεία της δυσλειτουργίας της ουροδόχου κύστης (π.χ., ουρολόγους

και ουρογυναικολόγους).

Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη

Συνιστώμενη βελόνη: Ένα εύκαμπτο ή άκαμπτο κυστεοσκόπιο μπορεί

να χρησιμοποιηθεί. Η βελόνα της έγχυσης

μπορεί να γεμίσει (πληρωθεί) με περίπου 1 ml

του ανασυσταθέντος ΒΟΤΟΧ πριν την έναρξη

των εγχύσεων (ανάλογα με το μήκος της

βελόνης) για την απομάκρυνση τυχόν αέρα.

Οδηγία χορήγησης: Πριν από την έγχυση, μπορεί να χρησιμοποιηθεί

ενδοκυστική ενστάλλαξη αραιωμένου

αναισθητικού με ή χωρίς καταστολή, σύμφωνα

με την κατά τόπους πρακτική. Εάν

πραγματοποιηθεί ενστάλλαξη τοπικού

αναισθητικού, πρέπει να διενεργηθεί

παροχέτευση της ουροδόχου κύστης και

έκπλυσή της με αποστειρωμένο αλατούχο

διάλυμα πριν διεξαχθούν τα επόμενα βήματα

της διαδικασίας έγχυσης.

Το ανασυσταθέν BOTOX (100 Μονάδες/10 ml)

ενίεται μέσα στον εξωστήρα μυ, μέσω

εύκαμπτου ή άκαμπτου κυστεοσκοπίου,

αποφεύγοντας το κυστικό τρίγωνο και τη βάση.

Πρέπει να γίνει ενστάλλαξη επαρκούς

ποσότητας αλατούχου διαλύματος στην

ουροδόχο κύστη προκειμένου να επιτευχθεί

επαρκής οπτική παρακολούθηση για τις

εγχύσεις. Πρέπει ωστόσο να αποφεύγεται η

υπερδιάταση.

Η βελόνα πρέπει να εισαχθεί περίπου 2 mm

μέσα στον εξωστήρα και πρέπει να

πραγματοποιηθούν 20 εγχύσεις του 0.5 ml

έκαστη (συνολικός όγκος 10 ml) σε απόσταση

περίπου 1 cm η μία από την άλλη (βλέπε εικόνα

πιο κάτω). Για την τελική έγχυση, πρέπει να

εγχυθεί περίπου 1 ml στείρου φυσιολογικού

αλατούχου διαλύματος ώστε να χορηγηθεί η

πλήρης δόση. Αφού χορηγηθούν οι εγχύσεις, δεν

πρέπει να γίνει παροχέτευση του αλατούχου

διαλύματος που χρησιμοποιήθηκε για την

οπτική παρακολούθηση του τοιχώματος της

ουροδόχου κύστης ώστε οι ασθενείς να μπορούν

να αποδείξουν την ικανότητά τους για κένωση

πριν από την έξοδο από την κλινική. Μετά την

έγχυση, απαιτείται παρατήρηση του ασθενούς

για τουλάχιστον 30 λεπτά και μέχρι να συμβεί

μία αυθόρμητη κένωση.

Συνιστώμενη δόση: Η συνιστώμενη δόση είναι 100 Μονάδες ΒΟΤΟΧ

υπό τη μορφή εγχύσεων του 0.5 ml (5 Μονάδες)

σε 20 σημεία του εξωστήρα.

Πρόσθετες πληροφορίες: Κλινική περίπτωση μπορεί να

παρατηρηθεί εντός 2 εβδομάδων. Το ενδεχόμενο

επαναληπτικών ενέσεων στους ασθενείς πρέπει

να εξετάζεται όταν το κλινικό αποτέλεσμα της

προηγούμενης έγχυσης έχει ελαττωθεί (η

διάμεση διάρκεια σε κλινικές μελέτες φάσης 3

ήταν 166 ημέρες [~24 εβδομάδες] με βάση το

αίτημα των ασθενών για επανάληψη της

θεραπείας) αλλά όχι νωρίτερα από 3 μήνες από

την προηγούμενη έγχυση στην ουροδόχο κύστη.

Ακράτεια ούρων λόγω νευρογενούς υπερδραστηριότητας του εξωστήρα

Συνιστώμενη βελόνη: Ένα εύκαμπτο ή άκαμπτο κυστεοσκόπιο μπορεί

να χρησιμοποιηθεί. Η βελόνα της έγχυσης

πρέπει να γεμίσει (πληρωθεί) με περίπου 1ml

πριν την έναρξη των εγχύσεων (ανάλογα με το

μήκος της βελόνας) για την απομάκρυνση τυχόν

αέρα.

Οδηγία χορήγησης: Πριν από την έγχυση, μπορεί να χρησιμοποιηθεί

είτε ενδοκυστική ενστάλλαξη αραιωμένου

αναισθητικού (με ή χωρίς καταστολή) ή γενική

αναισθησία, σύμφωνα με την κατά τόπους

πρακτική. Εάν πραγματοποιηθεί ενστάλλαξη

τοπικού αναισθητικού, πρέπει να διενεργηθεί

παροχέτευση της ουροδόχου κύστης και

έκπλυσή της με στείρο αλατούχο διάλυμα πριν

διεξαχθούν τα επόμενα βήματα της διαδικασίας

έγχυσης.

Το ανασυσταθέν BOTOX (200 Μονάδες/30 ml)

ενίεται μέσα στον εξωστήρα μυ, μέσω

εύκαμπτου ή άκαμπτου κυστεοσκοπίου,

αποφεύγοντας το κυστικό τρίγωνο και τη βάση.

Πρέπει να γίνει ενστάλλαξη επαρκούς

ποσότητας αλατούχου διαλύματος στην

ουροδόχο κύστη προκειμένου να επιτευχθεί

επαρκής οπτική παρακολούθηση για τις

εγχύσεις. Πρέπει ωστόσο να αποφεύγεται η

υπερδιάταση.

Η βελόνα πρέπει να εισαχθεί περίπου 2 mm

μέσα στον εξωστήρα και πρέπει να

πραγματοποιηθούν 30 εγχύσεις του 1 ml έκαστη

(συνολικός όγκος 30 ml) σε απόσταση περίπου 1

cm η μία από την άλλη (βλέπε εικόνα πιο κάτω).

Για την τελική έγχυση, πρέπει να εγχυθεί

περίπου 1 ml αποστειρωμένου φυσιολογικού

αλατούχου διαλύματος ώστε να χορηγηθεί η

πλήρης δόση. Αφού χορηγηθούν οι εγχύσεις,

πρέπει να γίνει παροχέτευση του αλατούχου

διαλύματος που χρησιμοποιήθηκε για την

οπτική παρακολούθηση του τοιχώματος της

ουροδόχου κύστης. Μετά την έγχυση,

απαιτείται παρατήρηση του ασθενούς για

τουλάχιστον 30 λεπτά.

Συνιστώμενη δόση: Η συνιστώμενη δόση είναι 200 Μονάδες υπό τη

μορφή εγχύσεων του 1 ml (~ 6,7 Μονάδες) σε 30

σημεία του εξωστήρα.

Πρόσθετες πληροφορίες: Κλινική βελτίωση παρατηρείται γενικά

εντός 2 εβδομάδων. Το ενδεχόμενο

επαναληπτικών ενέσεων στους ασθενείς πρέπει

να εξετάζεται όταν το κλινικό αποτέλεσμα της

προηγούμενης έγχυσης έχει ελαττωθεί (η

διάμεση διάρκεια σε κλινικές μελέτες φάσης 3

ήταν 256-295 ημέρες (~36-42 εβδομάδες) για

200 Μονάδες BOTOX) με βάση το αίτημα των

ασθενών για επανάληψη της θεραπείας, αλλά

όχι νωρίτερα από 3 μήνες από την προηγούμενη

έγχυση στην ουροδόχο κύστη.

ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΤΟΥ ΔΕΡΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΕΞΑΡΤΗΜΑΤΩΝ ΤΟΥ

Πρωτοπαθής μασχαλιαία υπεριδρωσία

Συνιστώμενη βελόνη: Στείρα βελόνα 30 gauge

Οδηγία χορήγησης: Η υπεριδρωτική περιοχή μπορεί να καθοριστεί

χρησιμοποιώντας πρότυπες τεχνικές χρώσεως,

π.χ. δοκιμή αμύλου – ιωδίου του Minor.

Συνιστώμενη δόση: 50 Μονάδες ΒΟΤΟΧ ενίονται ενδοδερμικά,

κατανεμημένες εξίσου σε πολλαπλά σημεία

περίπου 1 – 2 cm από την υπεριδρωτική περιοχή

της κάθε μασχάλης.

Μέγιστη συνολική δόση: Δόση άλλη από 50 Μονάδες ανά μασχάλη

δε συνιστάται. Εγχύσεις δεν θα πρέπει να

επαναληφθούν πιο συχνά από 16 εβδομάδες.

(βλέπε παράγραφο 5.1).

Πρόσθετες πληροφορίες: Κλινική βελτίωση γενικά παρατηρείται

εντός της πρώτης εβδομάδας μετά από την

έγχυση. Επαναλαμβανόμενη έγχυση του ΒΟΤΟΧ

μπορεί γενικά να γίνει όταν το κλινικό

αποτέλεσμα της προηγούμενης έγχυσης έχει

ελαττωθεί και ο θεράπων ιατρός κρίνει ότι αυτό

είναι απαραίτητο.

ΟΛΕΣ ΟΙ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

Σε περίπτωση αποτυχίας της θεραπείας μετά την πρώτη θεραπευτική

συνεδρία, π.χ. απουσία σημαντικής κλινικής βελτίωσης από την αρχική

κατάσταση μετά από ένα μήνα, πρέπει να γίνουν οι παρακάτω ενέργειες:

 Κλινική επαλήθευση της δράσης της τοξίνης στον(ους)

εγχυόμενο(ους) μύ(ες), που μπορεί να περιλαμβάνει

ηλεκτρομυογραφική εξέταση σε εξειδικευμένο περιβάλλον.

 Ανάλυση των αιτιών αποτυχίας, π.χ. κακή επιλογή των μυών που

πρέπει να γίνει η έγχυση, ανεπαρκής δοσολογία, κακή τεχνική

εγχύσεως, παρουσία μόνιμης συστολής, πολύ αδύναμοι ανταγωνιστές

μύες, παραγωγή αντισωμάτων εξουδετέρωσης της τοξίνης.

 Επανεκτίμηση της καταλληλότητας της θεραπείας με BOTOX.

 Εάν δεν παρουσιαστούν ανεπιθύμητες ενέργειες σαν συνέπεια της

πρώτης θεραπευτικής συνεδρίας δευτεροπαθώς, επαναλάβετε μια

δεύτερη θεραπευτική συνεδρία ως ακολούθως: i ) προσαρμόστε τη

δόση λαμβάνοντας υπ΄ όψιν την ανάλυση της προηγούμενης

αποτυχίας της θεραπείας, ii ) χρησιμοποιείστε ΗΜΓ (EMG) και iii )

διατηρείστε ένα μεσοδιάστημα τριών μηνών μεταξύ δύο

θεραπευτικών συνεδριών.

Σε περίπτωση αποτυχίας της θεραπείας ή μειωμένου αποτελέσματος μετά

από επαναλαμβανόμενες εγχύσεις θα πρέπει να ακολουθηθούν

εναλλακτικές θεραπευτικές μέθοδοι.

4.3 Αντενδείξεις

Το BOTOX αντενδείκνυται:

- σε άτομα με γνωστή υπερευαισθησία στη Βοτουλινική τοξίνη

τύπου Α, ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα του σκευάσματος που

αναφέρονται στο μέρος 6.1.

- εάν υπάρχει λοίμωξη στο(α) προτεινόμενο(α) σημείο(α) έγχυσης.

Το BOTOX για την αντιμετώπιση των διαταραχών της ουροδόχου κύστης

αντενδείκνυται επίσης:

- σε ασθενείς με ουρολοίμωξη κατά το χρόνο της θεραπείας.

- σε ασθενείς με οξεία κατακράτηση ούρων κατά το χρόνο της

θεραπείας, οι οποίοι δεν υποβάλλονται τακτικά σε καθετηριασμό.

- σε ασθενείς που δεν θέλουν ή/και δεν μπορούν να ξεκινήσουν

καθετηριασμό μετά τη θεραπεία, σε περίπτωση που απαιτείται.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Δεν πρέπει να γίνεται υπέρβαση των συνιστώμενων δόσεων και της

συχνότητας χορηγήσεως του ΒΟΤΟΧ λόγω πιθανής υπερδοσολογίας,

υπερβολικής μυϊκής αδυναμίας, διασποράς της τοξίνης και σχηματισμό

εξουδετερωτικών αντισωμάτων. Η αρχική δοσολογία σε παρθένο

οργανισμό πρέπει να ξεκινά από τη χαμηλότερη συνιστώμενη δόση για

την συγκεκριμένη ένδειξη.

Συνταγογράφοι και ασθενείς θα πρέπει να είναι ενήμεροι ότι

ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πιθανόν να εμφανιστούν παρά τις

προηγούμενες καλά ανεκτές εγχύσεις.

Ανεπιθύμητες ενέργειες συσχετιζόμενες με τη διασπορά της τοξίνης

μακριά από το σημείο της χορήγησης, έχουν αναφερθεί (βλέπε παράγραφο

4.8), μερικές φορές καταλήγοντας σε θάνατο, ο οποίος σε ορισμένες

περιπτώσεις συσχετίστηκε με δυσφαγία, πνευμονία και/ή σημαντική

αδυναμία.

Τα συμπτώματα είναι σύμφωνα με το μηχανισμό δράσης της

βοτουλινικής τοξίνης και έχουν αναφερθεί ώρες έως εβδομάδες μετά την

έγχυση. Ο κίνδυνος εμφάνισης συμπτωμάτων είναι πιθανόν μεγαλύτερος

σε ασθενείς με υποκείμενες και γνωστές συνοδές καταστάσεις που

πιθανόν να τους προδιαθέτουν για αυτά τα συμπτώματα,

συμπεριλαμβανομένων παιδιών και ενηλίκων που λαμβάνουν θεραπεία

για την αντιμετώπιση της σπαστικότητας και τους χορηγούνται υψηλές

δόσεις.

Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπευτικές δόσεις μπορεί επίσης να

αισθανθούν υπερβολική μυϊκή αδυναμία.

Προσοχή θα πρέπει να δίνεται στη σχέση κινδύνου-οφέλους για κάθε

μεμονωμένο ασθενή πριν την έναρξη της θεραπείας με ΒΟΤΟΧ.

Μετά από έγχυση σε σημεία εκτός του μυϊκού συστήματος του αυχένα,

έχει επίσης αναφερθεί δυσφαγία (βλέπε παράγραφο 4.4 «Αυχενική

Δυστονία»).

Το ΒΟΤΟΧ θα πρέπει να χρησιμοποιείται με μεγάλη προσοχή και κάτω

από στενή επίβλεψη σε ασθενείς με αποδεδειγμένη υποκλινική ή κλινική

έλλειψη νευρομυϊκής μετάδοσης π.χ. μυασθένεια gravis ή Σύνδρομο Lambert

Eaton και σε ασθενείς με υποκείμενες νευρολογικές διαταραχές. Αυτοί οι

ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν αυξημένη ευαισθησία σε παράγοντες

όπως το ΒΟΤΟΧ, ακόμη και σε θεραπευτικές δόσεις, που μπορεί να

οδηγήσει σε υπερβολική μυϊκή αδυναμία και σε αυξημένο κίνδυνο

κλινικά σημαντικών συστηματικών δράσεων συμπεριλαμβανομένων

σοβαρής μορφής δυσφαγία και αναπνευστική καταστολή. Το προϊόν

βοτουλινικής τοξίνης πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους

ασθενείς κάτω από την επίβλεψη ειδικού και πρέπει να τους χορηγείται

μόνο εάν το όφελος της θεραπείας θεωρείται ότι υπερβαίνει τον

ενδεχόμενο κίνδυνο. Ασθενείς με ιστορικό δυσφαγίας και εισρόφησης θα

πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με ιδιαίτερη προσοχή.

Ασθενείς ή οι άνθρωποι που τους φροντίζουν πρέπει να ενημερωθούν για

την ανάγκη άμεσης ιατρικής φροντίδας εάν εμφανιστούν διαταραχές

στην κατάποση, στην ομιλία καθώς και αναπνευστικές διαταραχές.

Όπως με κάθε θεραπεία με την οποία παρέχεται η δυνατότητα σε πρώην

μη περιπατητικούς ασθενείς να επιστρέψουν στις προηγούμενες

δραστηριότητές τους, πρέπει να προειδοποιούνται οι ασθενείς αυτοί ότι

πρέπει να επανέρχονται στις δραστηριότητές τους σταδιακά.

Η σχετική ανατομία και οι τυχόν μεταβολές της ανατομίας που

οφείλονται σε παλαιότερες χειρουργικές επεμβάσεις πρέπει να γίνονται

γνωστές πριν από τη χορήγηση του BOTOX και η έγχυση στις ευαίσθητες

ανατομικές δομές πρέπει να αποφεύγεται.

Πνευμονοθώρακας που σχετίζεται με τη διαδικασία της έγχυσης

αναφέρθηκε μετά τη χορήγηση του BOTOX κοντά στον θώρακα.

Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή κατά την έγχυση κοντά στους πνεύμονες,

(ειδικά στις απολήξεις) ή άλλα ευπρόσβλητα ανατομικά σημεία.

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων

εκβάσεων, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που είχαν λάβει εκτός ενδείξεων

(off-label) εγχύσεις BOTOX, απευθείας στους σιελογόνους αδένες, στη

στοματο-γλωσσο-φαρυγγική περιοχή, στον οισοφάγο και στο στομάχι.

Ορισμένοι ασθενείς είχαν προϋπάρχουσα δυσφαγία ή σημαντική ατονία.

Σπάνια έχουν αναφερθεί σοβαρές και/ή άμεσης υπερευαισθησίας

αντιδράσεις οι οποίες συμπεριλαμβάνουν περιπτώσεις αναφυλαξίας,

ορονοσίας, κνίδωσης, οιδήματος μαλακών μορίων και δύσπνοιας.

Μερικές από αυτές τις αντιδράσεις έχουν αναφερθεί μετά τη χρήση του

ΒΟΤΟΧ είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με άλλα προϊόντα,

συσχετιζόμενα με παρόμοιες αντιδράσεις. Αν συμβεί μια τέτοια

αντίδραση, περαιτέρω έγχυση του ΒΟΤΟΧ πρέπει να διακοπεί και να

χορηγηθεί άμεσα κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή όπως επινεφρίνη. Έχει

αναφερθεί μια περίπτωση αναφυλαξίας, στην οποία ο ασθενής πέθανε

μετά την έγχυση με BOTOX το οποίο αραιώθηκε ακατάλληλα με 5 ml

λιδοκαΐνης 1%.

Όπως με κάθε ενέσιμη διαδικασία, τραυματισμός σχετιζόμενος με τη

διαδικασία είναι πιθανόν να συμβεί. Μια έγχυση θα μπορούσε να

οδηγήσει σε τοπική μόλυνση, πόνο, φλεγμονή, παραισθησία, υπαισθησία,

ευαισθησία, οίδημα, ερύθημα και/ή αιμορραγία / μώλωπα. Πόνος

συσχετιζόμενος με τη βελόνα και/ή νευρικότητα μπορεί να οδηγήσει σε

αγγειοπνευμονογαστρικές αντιδράσεις π.χ. συγκοπή, υπόταση, κτλ.

Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το BOTOX χρησιμοποιείται και

συνυπάρχει φλεγμονή στα προτεινόμενα σημεία έγχυσης ή όταν υπάρχει

υπερβολική αδυναμία ή ατροφία στον μυ στόχο. Προσοχή επίσης θα

πρέπει να δίνεται όταν το BOTOX χρησιμοποιείται για τη θεραπεία

ασθενών με περιφερικές κινητικές νευροπαθητικές νόσους (π.χ.

μυατροφική ετερόπλευρη σκλήρυνση ή κινητική νευροπάθεια).

´Eχουν επίσης αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν σχέση με το

καρδιαγγειακό σύστημα, όπως αρρυθμία, και έμφραγμα του μυοκαρδίου

ενίοτε με θανατηφόρο έκβαση. Σε ορισμένους από αυτούς τους ασθενείς

προϋπήρχαν παράγοντες κινδύνου μεταξύ των οποίων και καρδιαγγειακή

νόσος.

Νεοεμφανιζόμενες ή υποτροπή επιληπτικών κρίσεων έχουν αναφερθεί,

τυπικά σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με προδιάθεση για τέτοια

περιστατικά. Η ακριβής σχέση αυτών των περιστατικών με την έγχυση

βοτουλινικής τοξίνης δεν έχει τεκμηριωθεί. Οι αναφορές σε παιδιά ήταν

κυρίως από ασθενείς με εγκεφαλική παράλυση στους οποίους

χορηγήθηκε θεραπεία για τη σπαστικότητα.

Ο σχηματισμός εξουδετερωτικών αντισωμάτων έναντι της βοτουλινικής

τοξίνης τύπου Α μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα της

θεραπείας με το ΒΟΤΟΧ, αδρανοποιώντας τη βιολογική δραστικότητα της

τοξίνης. Αποτελέσματα ορισμένων μελετών δείχνουν ότι εγχύσεις του

ΒΟΤΟΧ σε πιο συχνά μεσοδιαστήματα ή σε υψηλότερες δόσεις μπορεί να

οδηγήσουν σε αυξημένη συχνότητα σχηματισμού αντισωμάτων. Όπου

κρίνεται απαραίτητο, η πιθανότητα σχηματισμού αντισωμάτων μπορεί

να ελαχιστοποιηθεί με την έγχυση της κατώτερης αποτελεσματικής

δόσης που δίνεται στα πιο μακροχρόνια κλινικά ενδεδειγμένα

διαστήματα μεταξύ των εγχύσεων.

Κατά τη διάρκεια επαναλαμβανόμενης χρήσης του BOTOX (όπως με όλα

τα σκευάσματα βοτουλινικής τοξίνης) μπορεί να παρουσιαστούν

κλινικές διακυμάνσεις που οφείλονται σε: διαφορετική διαδικασία

ανασύστασης του φιαλιδίου, στα μεσοδιαστήματα έγχυσης, στους μύες

στους οποίους γίνεται έγχυση και στις ελαφρώς διαφορετικές ισχύος που

δίνονται από το βιολογικό τεστ που χρησιμοποιήθηκε.

Παιδιατρική χρήση

Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Botox σε ενδείξεις άλλες από

αυτές που περιγράφονται για τον παιδιατρικό πληθυσμό στην παράγραφο

4.1 δεν έχει τεκμηριωθεί. Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, έχουν

αναφερθεί πολύ σπάνια αναφορές που σχετίζονται με την διασπορά της

τοξίνης σε απόσταση από το σημείο χορήγησης, σε παιδιατρικούς

ασθενείς με συνυπάρχουσα νοσηρότητα κυρίως με εγκεφαλική παράλυση.

Γενικά η δόση που χρησιμοποιήθηκε σε αυτές τις περιπτώσεις ήταν πολύ

μεγαλύτερη από την συνιστώμενη (βλέπε παράγραφο 4.8).

Έχουν σπάνια αναφερθεί αυθόρμητες αναφορές θανάτου που συνδέονται

μερικές φορές με πνευμονία από αναρρόφηση σε παιδιά με σοβαρή

εγκεφαλική παράλυση, μετά τη θεραπεία με βοτουλινική τοξίνη,

συμπεριλαμβανομένων αυτών μετά από χρήση εκτός ένδειξης (off-label)

(π.χ. αυχενική περιοχή). Εξαιρετική προσοχή πρέπει να δίνεται κατά τη

θεραπεία παιδιατρικών ασθενών με σημαντική νευρολογική

ανικανότητα, δυσφαγία, ή αυτών με πρόσφατο ιστορικό πνευμονίας από

αναρρόφηση ή ασθένεια πνευμόνων. Η θεραπεία ασθενών με όχι καλή

υποκείμενη κατάσταση υγείας πρέπει να χορηγηθεί μόνο εάν το

ενδεχόμενο όφελος της θεραπείας σε κάθε μεμονωμένο ασθενή θεωρείται

ότι υπερβαίνει τον κίνδυνο.

ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ

Εστιακή σπαστικότητα που σχετίζεται με εγκεφαλική παράλυση σε

παιδιά και σπαστικότητα αστραγάλου καρπού και χεριού σε ενήλικες

μετά από αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδι

Το BOTOX είναι μια θεραπεία εντοπισμένης σπαστικότητας που έχει

μελετηθεί μόνο σε σχέση με τα συνήθη θεραπευτικά σχήματα και δεν

στοχεύει την αντικατάσταση αυτών των προτύπων θεραπείας. Το BOTOX

δε φαίνεται να είναι αποτελεσματικό στη βελτίωση του εύρους των

κινήσεων σε άρθρωση που παρουσιάζει μόνιμη σύσπαση.

Το ΒΟΤΟΧ δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της εστιακής

σπαστικότητας του αστραγάλου σε ενήλικες που υπέστησαν αγγειακό

εγκεφαλικό επεισόδιο, εάν η μείωση του μυϊκού τόνου δεν αναμένεται να

βελτιώσει τη λειτουργία (π.χ. βελτίωση βάδισης) ή τα συμπτώματα (π.χ.

μείωση του πόνου) ή να διευκολύνει την περίθαλψη. Επίσης, ενδέχεται

να μειωθεί η βελτίωση της ενεργής λειτουργίας, εάν η θεραπεία με

ΒΟΤΟΧ ξεκινήσει αργότερα από τα 2 χρόνια μετά το αγγειακό

εγκεφαλικό επεισόδιο ή σε ασθενείς με λιγότερο σοβαρή σπαστικότητα

του αστραγάλου (Modified Ashworth Scale (MAS) < 3).

Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία ενηλίκων με σπαστικότητα μετά

από αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, οι οποίοι μπορεί να αντιμετωπίζουν

αυξημένο κίνδυνο πτώσης.

Το ΒΟΤΟΧ πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή για τη θεραπεία της

εστιακής σπαστικότητας του αστραγάλου σε ηλικιωμένους μετά από

αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο με σημαντική συννοσηρότητα και η

θεραπεία πρέπει να ξεκινά μόνο εάν κριθεί ότι το όφελος υπερτερεί του

πιθανού κινδύνου.

Το ΒΟΤΟΧ πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο για τη θεραπεία της

σπαστικότητας των κάτω άκρων μετά από αγγειακό εγκεφαλικό

επεισόδιο αφού προηγηθεί αξιολόγηση από επαγγελματίες του τομέα

υγειονομικής περίθαλψης με εμπειρία στη διαχείριση της

αποκατάστασης ασθενών μετά από εγκεφαλικό επεισόδιο.

Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, υπάρχουν αναφορές θανάτου (που

συνδέονται μερικές φορές με πνευμονία) και πιθανής διασπορά της

τοξίνης σε απόσταση από το σημείο χορήγησης, σε παιδιά με

συνυπάρχουσα νοσηρότητα κυρίως με εγκεφαλική παράλυση μετά τη

θεραπεία με βοτουλινική τοξίνη. Βλέπε προειδοποιήσεις στην παράγραφο

4.4, «Παιδιατρική χρήση».

Βλεφαρόσπασμος

Ο μειωμένος βλεφαρισμός που ακολουθεί την έγχυση της βοτουλινικής

τοξίνης στο σφιγκτήρα μυ των βλεφάρων μπορεί να οδηγήσει σε έκθεση

του κερατοειδούς, σε επιμένον έλλειμμα του επιθηλίου και εξέλκωση του

κερατοειδούς, ειδικά στους ασθενείς με διαταραχές της VII εγκεφαλικής

συζυγίας. Θα πρέπει να γίνεται προσεκτική δοκιμή της ευαισθησίας του

κερατοειδούς σε οφθαλμούς που έχουν προηγούμενα χειρουργηθεί, να

αποφεύγεται ένεση στην περιοχή του κάτω βλεφάρου για να αποφευχθεί

εμφάνιση εκτροπίου, καθώς και εντατική αντιμετώπιση οποιασδήποτε

απόπτωσης του επιθηλίου. Αυτό ενδέχεται να απαιτήσει τη χορήγηση

προστατευτικών σταγόνων, αλοιφής, τη χρήση θεραπευτικών μαλακών

φακών επαφής ή με το κλείσιμο του οφθαλμού με επίθεμα ή άλλη μέθοδο.

Εκχύμωση μπορεί να προκληθεί εύκολα στους μαλακούς ιστούς των

βλεφάρων. Αυτό μπορεί να ελαχιστοποιηθεί με την εφαρμογή ελαφράς

πίεσης στο σημείο έγχυσης αμέσως μετά την ένεση.

Λόγω της αντιχολινεργικής δράσης της βοτουλινικής τοξίνης, προσοχή

πρέπει να δίδεται σε ασθενείς με αυξημένη πιθανότητα κινδύνου

γλαυκώματος κλειστής γωνίας συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με

ανατομικά στενές γωνίες.

Αυχενική δυστονία

Οι ασθενείς με αυχενική δυστονία πρέπει να ενημερώνονται για την

πιθανότητα να παρουσιάσουν δυσφαγία η οποία μπορεί να είναι πολύ

ήπια αλλά και σοβαρή. Η δυσφαγία μπορεί να διαρκέσει για δύο ή τρεις

εβδομάδες μετά την έγχυση, αλλά έχει αναφερθεί να διαρκεί μέχρι και

πέντε μήνες μετά την έγχυση. Ως συνέπεια της δυσφαγίας είναι η πιθανή

αναρρόφηση, δύσπνοια και ενίοτε η ανάγκη για παρεντερική διατροφή.

Σε σπάνιες περιπτώσεις αναφέρθηκε δυσφαγία ακολουθούμενη από

πνευμονία από αναρρόφηση και θάνατο.

Περιορίζοντας τη δόση στον στερνοκλειδομαστοειδή μυ σε λιγότερο από

100 Μονάδες, μπορεί να μειωθούν τα περιστατικά της δυσφαγίας.

Ασθενείς με μικρότερο όγκο μυών στον τράχηλο ή ασθενείς στους

οποίους γίνονται εγχύσεις αμφοτερόπλευρα στον στερνοκλειδομαστοειδή

μυ έχει αναφερθεί ότι έχουν μεγαλύτερες πιθανότητες να παρουσιάσουν

δυσφαγία. Η δυσφαγία αποδίδεται στη διάχυση της τοξίνης στους

οισοφαγικούς μύες. Εγχύσεις στον ανελκτήρα μυ της ωμοπλάτης μπορεί

να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο λοίμωξης του ανώτερου

αναπνευστικού και δυσφαγία.

Η δυσφαγία μπορεί να συντελέσει στη λήψη μειωμένης ποσότητας

φαγητού και νερού, με αποτέλεσμα απώλεια βάρους και αφυδάτωση.

Ασθενείς με υποκλινική δυσφαγία μπορεί να είναι σε αυξημένο κίνδυνο

να εκδηλώσουν σοβαρότερης μορφής δυσφαγία μετά από έγχυση του

ΒΟΤΟΧ.

Χρόνια ημικρανία

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα για την προφύλαξη από τις

κεφαλαλγίες σε ασθενείς με επεισοδιακή ημικρανία (κεφαλαλγίες σε <15

ημέρες ανά μήνα) ή χρόνια κεφαλαλγία τάσεως δεν έχει τεκμηριωθεί. Η

ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του BOTOX σε ασθενείς με

κεφαλαλγία λόγω υπερβολικής χρήσης φαρμάκων (διαταραχή

δευτεροπαθούς κεφαλαλγίας) δεν έχει μελετηθεί.

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΟΥΡΟΔΟΧΟΥ ΚΥΣΤΗΣ:

Κατά τη διενέργεια κυστεοσκόπησης ο ιατρός πρέπει να επιδεικνύει τη

δέουσα προσοχή.

Σε ασθενείς που δεν υποβάλλονται σε καθετηριασμό, ο όγκος

υπολείμματος ούρων μετά την κένωση πρέπει να καταμετράται εντός 2

εβδομάδων μετά τη θεραπεία και περιοδικά για διάστημα έως 12

εβδομάδων, με συχνότητα που κρίνεται κατάλληλη από τον ιατρό. Θα

πρέπει να ζητηθεί από τους ασθενείς να επικοινωνούν με τον ιατρό τους

σε περίπτωση αντιμετώπισης δυσκολίας στην κένωση, καθώς μπορεί να

απαιτείται καθετηριασμός.

Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη

Άντρες με υπερδραστήρια ουροδόχο κύστη και σημάδια ή συμπτώματα

απόφραξης του ουροποιητικού δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με

ΒΟΤΟΧ.

Ακράτεια ούρων λόγω νευρογενούς υπερδραστηριότητας του εξωστήρα

Ενδέχεται να σημειωθεί αυτόνομη δυσρεφλεξία σχετιζόμενη με τη

διαδικασία. Μπορεί να απαιτηθεί άμεση ιατρική φροντίδα.

ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΤΟΥ ΔΕΡΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΕΞΑΡΤΗΜΑΤΩΝ ΤΟΥ

Πρωτοπαθής μασχαλιαία υπεριδρωσία

Το ιατρικό ιστορικό και η κλινική εξέταση είναι απαραίτητα καθώς και

πρόσθετες ειδικές εξετάσεις, όπου απαιτείται, πρέπει να

πραγματοποιούνται, ώστε να αποκλειστούν πιθανές αιτίες

δευτεροπαθούς υπεριδρωσίας (π.χ. υπερθυρεοειδισμός,

φαιοχρωμοκύτωμα). Έτσι θα αποφευχθεί η συμπτωματική θεραπεία της

υπεριδρωσίας χωρίς διάγνωση και/ή θεραπεία της λανθάνουσας

ασθένειας.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και

άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Θεωρητικά η δράση της βοτουλινικής τοξίνης μπορεί να ενισχυθεί από

αμινογλυκοσιδικά αντιβιοτικά ή σπεκτινομυκίνη ή από άλλα

φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τη νευρομυϊκή μεταβίβαση (π.χ.

νευρομυϊκοί αναστολείς).

Το αποτέλεσμα της χορήγησης διαφορετικών ορότυπων βοτουλινικής

νευροτοξίνης την ίδια χρονική στιγμή ή με απόσταση μερικών μηνών για

τον καθένα είναι άγνωστο. Η υπερβολική νευρομυϊκή αδυναμία μπορεί

να επιδεινωθεί με τη χορήγηση άλλης βοτουλινικής τοξίνης πριν την

υποχώρηση των αποτελεσμάτων της προηγουμένως χορηγηθείσας

βοτουλινικής τοξίνης.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων. Δεν έχουν

αναφερθεί αλληλεπιδράσεις που να έχουν κλινική σημασία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων σε παιδιά.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της βοτουλινικής τοξίνης

τύπου Α σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα

στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος

κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το BOTOX δεν πρέπει να

χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης καθώς και σε

γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς την χρήση αντισύλληψης

εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.

Θηλασμός

Δεν υπάρχουν πληροφορίες για το εάν το BOTOX απεκκρίνεται στο

ανθρώπινο γάλα. Η χρήση του BOTOX κατά τη διάρκεια του θηλασμού

δεν συνιστάται.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία των επιπτώσεων στη γονιμότητα από τη

χρήση της βοτουλινικής τοξίνης τύπου Α σε γυναίκες αναπαραγωγικής

ηλικίας. Μελέτες σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους κατέδειξαν

μειωμένη γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού

μηχανών

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην

ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο, το BOTOX μπορεί

να προκαλέσει εξασθένιση, μυϊκή αδυναμία, ζάλη και διαταραχές στην

όραση που μπορεί να επιδράσουν στην οδήγηση και στο χειρισμό

μηχανών.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Γενικά

Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες

που θεωρήθηκε από τους ερευνητές ότι σχετίζονται με το ΒΟΤΟΧ στο

35% των ασθενών με βλεφαρόσπασμο, στο 28% με αυχενική δυστονία,

στο 17% με εγκεφαλική παράλυση σε παιδιά, στο 11% με πρωτοπαθή

μασχαλιαία υπεριδρωσία, στο 16% με εστιακή σπαστικότητα των άνω

άκρων που σχετίζεται με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και στο 15% με

εστιακή σπαστικότητα των κάτω άκρων που σχετίζεται με αγγειακό

εγκεφαλικό επεισόδιο. Σε κλινικές δοκιμές για υπερδραστήρια ουροδόχο

κύστη , η συχνότητα εμφάνισης ήταν 26% με την πρώτη θεραπεία και

22% με τη δεύτερη θεραπεία. Σε κλινικές δοκιμές για ακράτεια ούρων

λόγω νευρογενούς υπερδραστηριότητας του εξωστήρα, η συχνότητα

εμφάνισης ήταν 32% με την πρώτη θεραπεία και μειώθηκε σε 18% με τη

δεύτερη θεραπεία. Σε κλινικές δοκιμές για χρόνια ημικρανία, η

συχνότητα εμφάνισης ήταν 26% με την πρώτη θεραπεία και μειώθηκε σε

11% με δεύτερη θεραπεία.

Γενικά, οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται μέσα στις πρώτες

ημέρες από την έγχυση και, ενώ γενικά είναι παροδικές, μπορεί να έχουν

διάρκεια ορισμένων μηνών ή σε σπάνιες περιπτώσεις, περισσότερο.

Εντοπισμένη μυϊκή αδυναμία αντιπροσωπεύει την αναμενόμενη

φαρμακολογική δράση της βοτουλινικής τοξίνης στο μυϊκό ιστό. Ωστόσο

έχει αναφερθεί αδυναμία των γειτονικών μυών και/ή των μυών που είναι

απομακρυσμένοι από τη θέση έγχυσης.

Όπως αναμένεται με κάθε ενέσιμη διαδικασία, εντοπισμένος πόνος,

φλεγμονή, παραισθησία, υπαισθησία, ευαισθησία, διόγκωση / οίδημα,

ερύθημα, εντοπισμένη λοίμωξη, αιμορραγία και/ή μώλωπες έχουν

συσχετιστεί με την έγχυση. Πόνος συσχετιζόμενος με τη βελόνα και/ή

άγχος έχουν προκαλέσει αγγειοπνευμονογαστρικές αντιδράσεις,

συμπεριλαμβανομένων της παροδικής συμπτωματικής υπότασης και

συγκοπή. Πυρετός και συμπτώματα γριπώδους συνδρομής έχουν επίσης

αναφερθεί μετά από εγχύσεις βοτουλινικής τοξίνης.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται στις παρακάτω κατηγορίες,

ανάλογα με το πόσο συχνά συμβαίνουν:

Πολύ συχνές παρουσιάζονται σε περισσότερους από 1

στους 10 χρήστες

Συχνές παρουσιάζονται σε 1 έως 10 χρήστες

στους 100

Όχι συχνές παρουσιάζονται σε 1 έως 10 χρήστες

στους 1.000

Σπάνιες παρουσιάζονται σε 1 έως 10 χρήστες

στους 10.000

Πολύ σπάνιες παρουσιάζονται σε λιγότερους από 1

στους 10.000 χρήστες

Πιο κάτω υπάρχουν λίστες ανεπιθύμητων ενεργειών οι οποίες ποικίλουν

ανάλογα με το μέρος του σώματος όπου εγχέεται το ΒΟΤΟΧ.

ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ:

Εστιακή σπαστικότητα που σχετίζεται με εγκεφαλική παράλυση σε

παιδιά

Κατηγορία/Οργανικό

Σύστημα

Προτιμώμενος Όρος Συχνότητα

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Ιογενής λοίμωξη, λοίμωξη

του ωτός

Πολύ συχνές

Διαταραχές του νευρικού

συστήματος

Υπνηλία, διαταραχή στο

βάδισμα, παραισθησία

Συχνές

Διαταραχές του δέρματος και

του υποδόριου ιστού

Εξάνθημα Συχνές

Διαταραχές του

μυοσκελετικού συστήματος

και του συνδετικού ιστού

Μυαλγία, μυϊκή αδυναμία,

πόνος στα άκρα

Συχνές

Διαταραχές των νεφρών και

των ουροφόρων οδών

Ακράτεια ούρων Συχνές

Κακώσεις, δηλητηριάσεις και

επιπλοκές θεραπευτικών

χειρισμών

Πτώση Συχνές

Γενικές διαταραχές και

καταστάσεις της οδού

χορήγησης

Αίσθημα κακουχίας, άλγος

της θέσης ένεσης,

εξασθένηση

Συχνές

Εστιακή σπαστικότητα άνω άκρων που σχετίζεται με αγγειακό

εγκεφαλικό επεισόδιο

Κατηγορία/Οργανικό

Σύστημα

Προτιμώμενος Όρος Συχνότητα

Ψυχιατρικές διαταραχές Κατάθλιψη, αϋπνία Όχι συχνές

Διαταραχές του νευρικού

συστήματος

Υπερτονία Συχνές

Υπαισθησία, κεφαλαλγία,

παραισθησία, σε συντονισμό,

αμνησία

Όχι συχνές

Διαταραχές του ωτός και του

λαβυρίνθου

Ίλιγγος Όχι συχνές

Αγγειακές διαταραχές Ορθοστατική υπόταση Όχι συχνές

Διαταραχές του

γαστρεντερικού

Ναυτία, παραισθησία

στοματική

Όχι συχνές

Διαταραχές του δέρματος

και του υποδόριου ιστού

Εκχύμωση, πορφύρα Συχνές

Δερματίτιδα, κνησμός,

εξάνθημα

Όχι συχνές

Διαταραχές του

μυοσκελετικού συστήματος

και του συνδετικού ιστού

Πόνος στα άκρα, μυϊκή

αδυναμία

Συχνές

Αρθραλγία, θυλακίτιδα Όχι συχνές

Γενικές διαταραχές και

καταστάσεις της οδού

χορήγησης

Άλγος της θέσης ένεσης,

πυρεξία, γριπώδης συνδρομή,

αιμορραγία της θέσης ένεσης,

ερεθισμός της θέσης ένεσης

Συχνές

Εξασθένιση, υπερευαισθησία

στο σημείο έγχυσης, αίσθημα

κακουχίας, οίδημα περιφερικό

Όχι συχνές

Ορισμένα από τα όχι συχνά περιστατικά πιθανόν να συνδέονται με την

ασθένεια.

Εστιακή σπαστικότητα κάτω άκρων που σχετίζεται με αγγειακό

εγκεφαλικό επεισόδιο

Κατηγορία/Οργανικό

Σύστημα

Προτιμώμενος Όρος Συχνότητα

Διαταραχές του δέρματος

και του υποδόριου ιστού

Εξάνθημα Συχνές

Διαταραχές του

μυοσκελετικού

συστήματος και του

συνδετικού ιστού

Αρθραλγία,

μυοσκελετική

δυσκαμψία

Συχνές

Γενικές διαταραχές και

καταστάσεις της οδού

χορήγησης

Περιφερικό οίδημα Συχνές

Στις κλινικές μελέτες όπου οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία για τη

σπαστικότητα των κάτω άκρων, η συχνότητα εμφάνισης πτώσης ήταν

5,9% και 5,3% στις ομάδες του ΒΟΤΟΧ και του εικονικού φαρμάκου

αντίστοιχα.

Δεν παρατηρήθηκε αλλαγή στο συνολικό προφίλ ασφαλείας με την

επαναληπτική χορήγηση δόσεων.

Βλεφαρόσπασμος, ημίσπασμος προσώπου και συσχετιζόμενη δυστονία

Κατηγορία/Οργανικό

Σύστημα

Προτιμώμενος Όρος Συχνότητα

Διαταραχές του νευρικού

συστήματος

Ζάλη, πάρεση προσώπου και

παράλυση προσωπικού νεύρου

Όχι συχνές

Οφθαλμικές διαταραχές Βλεφαρόπτωση Πολύ συχνές

Στικτή κερατίτιδα,

λαγόφθαλμος, ξηροφθαλμία,

φωτοφοβία, ερεθισμός του

οφθαλμού, δακρύρροια

αυξημένη

Συχνές

Κερατίτιδα, εκτρόπιο,

διπλωπία, εντρόπιο,

διαταραχές στην όραση,

όραση θαμπή

Όχι συχνές

Οίδημα βλεφάρου Σπάνιες

Ελκωτική κερατίτιδα,

έλλειμμα του επιθυλίου του

κερατοειδούς, διάτρηση του

κερατοειδούς

Πολύ σπάνιες

Διαταραχές του δέρματος

και του υποδόριου ιστού

Εκχύμωση Συχνές

Εξάνθημα/δερματίτιδα Όχι συχνές

Γενικές διαταραχές και

καταστάσεις της οδού

χορήγησης

Ερεθισμός, οίδημα προσώπου Συχνές

Κόπωση Όχι συχνές

Αυχενική δυστονία

Κατηγορία/Οργανικό Προτιμώμενος Όρος Συχνότητα

Σύστημα

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Ρινίτιδα και λοίμωξη του

ανώτερου αναπνευστικού

συστήματος

Συχνές

Διαταραχές του νευρικού

συστήματος

Ζάλη, υπερτονία, υπαισθησία,

υπνηλία και κεφαλαλγία

Συχνές

Οφθαλμικές διαταραχές Διπλωπία, βλεφαρόπτωση Όχι Συχνές

Διαταραχές του

αναπνευστικού συστήματος,

του θώρακα και του

μεσοθωράκιου

Δύσπνοια, δυσφωνία Όχι Συχνές

Διαταραχές του

γαστρεντερικού

Δυσφαγία Πολύ Συχνές

Ξηροστομία, ναυτία Συχνές

Διαταραχές του

μυοσκελετικού συστήματος

και του συνδετικού ιστού

Μυϊκή αδυναμία Πολύ Συχνές

Μυοσκελετική δυσκαμψία,

πόνος

Συχνές

Γενικές διαταραχές και

καταστάσεις της οδού

χορήγησης

Πόνος Πολύ Συχνές

Εξασθένιση, γριπώδης

συνδρομή, αίσθημα κακουχίας

Συχνές

Πυρεξία Όχι Συχνές

Χρόνια ημικρανία

Κατηγορία/Οργανικό

Σύστημα

Προτιμώμενος Όρος Συχνότητα

Διαταραχές του νευρικού

συστήματος

Κεφαλαλγία, ημικρανία,

πάρεση προσώπου

Συχνές

Οφθαλμικές διαταραχές Βλεφαρόπτωση Συχνές

Διαταραχές του δέρματος

και του υποδόριου ιστού

Κνησμός, εξάνθημα Συχνές

Πόνος του δέρματος Όχι Συχνές

Διαταραχές του

μυοσκελετικού συστήματος

και του συνδετικού ιστού

Αυχεναλγία, μυαλγία,

μυοσκελετικός πόνος,

μυοσκελετική δυσκαμψία,

μυϊκοί σπασμοί, μυϊκό

σφίξιμο, μυϊκή αδυναμία

Συχνές

Πόνος στη γνάθο Όχι Συχνές

Γενικές διαταραχές και

καταστάσεις της οδού

χορήγησης

Άλγος της θέσης ένεσης Συχνές

Διαταραχές του

γαστρεντερικού

Δυσφαγία Όχι Συχνές

Το ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σε αυτές τις

δοκιμές φάσης 3 ήταν 3,8% με το ΒΟΤΟΧ έναντι 1,2% με το εικονικό

φάρμακο.

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΟΥΡΟΔΟΧΟΥ ΚΥΣΤΗΣ:

Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη

Κατηγορία/Οργανικό

Σύστημα

Προτιμώμενος Όρος Συχνότητα

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Ουρολοίμωξη Πολύ Συχνές

Βακτηριουρία Συχνές

Διαταραχές των νεφρών και

των ουροφόρων οδών

Δυσουρία Πολύ Συχνές

Κατακράτηση ούρων,

συχνουρία, πυουρία

Συχνές

Έρευνες Υπολειπόμενος όγκος ούρων* Συχνές

αυξημένος όγκος παραμενόντων ούρων (

PVR

) μετά την κένωση που δεν

απαιτεί καθετηριασμό.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη διαδικασία που

παρατηρήθηκαν συχνά ήταν δυσουρία και αιματουρία.

Καθαρός διαλείπων καθετηριασμός πραγματοποιήθηκε στο 6.5% των

ασθενών που έλαβαν αγωγή με 100 Μονάδες ΒΟΤΟΧ έναντι 0,4% στην

ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Από τους 1242 ασθενείς στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές

μελέτες, το 41,4% των ασθενών (n = 514) ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών και το

14,7% (n = 182) ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Δεν παρατηρήθηκε συνολική

διαφορά στο προφίλ ασφαλείας μετά από θεραπεία ΒΟΤΟΧ μεταξύ των

ασθενών ≥ 65 ετών σε σύγκριση με ασθενείς < 65 ετών σε αυτές τις

μελέτες, με την εξαίρεση της ουρολοίμωξης, όπου η συχνότητα

εμφάνισης ήταν υψηλότερη σε ηλικιωμένους ασθενείς, τόσο στην ομάδα

του εικονικού φαρμάκου όσο και στην ομάδα του ΒΟΤΟΧ σε σύγκριση με

νεότερους ασθενείς.

Δεν παρατηρήθηκε αλλαγή στο συνολικό προφίλ ασφαλείας με την

επαναληπτική χορήγηση δόσεων.

Ακράτεια ούρων λόγω νευρογενούς υπερδραστηριότητας του εξωστήρα

Κατηγορία/Οργανικό

Σύστημα

Προτιμώμενος Όρος Συχνότητα

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Ουρολοίμωξη

α,β

, βακτηριουρία

Πολύ Συχνές

Έρευνες Υπολειπόμενος όγκος

ούρων**

Πολύ Συχνές

Ψυχιατρικές διαταραχές Αϋπνία

Συχνές

Διαταραχές του

γαστρεντερικού

Δυσκοιλιότητα

Συχνές

Διαταραχές του

μυοσκελετικού συστήματος

και του συνδετικού ιστού

Μυϊκή αδυναμία

, μυϊκοί

σπασμοί

Συχνές

Διαταραχές των νεφρών και

των ουροφόρων οδών

Κατακράτηση ούρων

Πολύ Συχνές

Αιματουρία*

α,β

δυσουρία*

α,β

εκκόλπωμα ουροδόχου

κύστης

Συχνές

Γενικές διαταραχές και

καταστάσεις της οδού

χορήγησης

Κόπωση

, διαταραχή

βαδίσματος

Συχνές

Κακώσεις, δηλητηριάσεις και

επιπλοκές θεραπευτικών

χειρισμών

Αυτόνομη δυσρεφλεξία*

πτώση

Συχνές

*ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη διαδικασία

**αυξημένο

PVR

που δεν απαιτεί καθετηριασμό

α Ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται στις Βασικές κλινικές

δοκιμές Φάσης 3

β Ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται στην μετεγκριτική μελέτη

του ΒΟΤΟΧ 100 Μονάδων σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ,

) που δεν υποβάλλονται σε καθετηριασμό κατά την αρχική κατάσταση

(

baseline

)

Σε κλινικές δοκιμές, αναφέρθηκε ουρολοίμωξη στο 49,2% των ασθενών

που έλαβαν αγωγή με 200 Μονάδες ΒΟΤΟΧ και στο 35,7% των ασθενών

που έλαβαν αγωγή με εικονικό φάρμακο (53,0% των ασθενών με

σκλήρυνση κατά πλάκας που έλαβαν 200 Μονάδες έναντι 29,3% των

ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο και 45,4% των ασθενών με

κάκωση του νωτιαίου μυελού που έλαβαν 200 Μονάδες έναντι 41,7%

των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο). Κατακράτηση ούρων

αναφέρθηκε στο 17,2% των ασθενών που έλαβαν 200 Μονάδες ΒΟΤΟΧ

και στο 2,9% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (28,8% των

ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας που έλαβαν 200 Μονάδες έναντι

4,5% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο και 5,4% των ασθενών

με κάκωση του νωτιαίου μυελού που έλαβαν 200 Μονάδες έναντι 1,4%

των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο).

Δεν παρατηρήθηκε αλλαγή στον τύπο των ανεπιθύμητων ενεργειών με

την επαναληπτική χορήγηση δόσεων.

Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στον ετησιοποιημένο ρυθμό υποτροπών της

σκλήρυνσης κατά πλάκας (ΣΚΠ, MS) (δηλ. αριθμός συμβάντων

υποτροπής ΣΚΠ ανά έτος ασθενούς) (ΒΟΤΟΧ = 0,23, εικονικό φάρμακο =

0,20) στους ασθενείς με ΣΚΠ που είχαν ενταχθεί στις βασικές μελέτες,

ούτε στην μετεγκριτική μελέτη του ΒΟΤΟΧ 100 Μονάδων σε ασθενείς με

σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ, MS) που δεν υποβάλλονται σε

καθετηριασμό κατά την αρχική κατάσταση (baseline) (ΒΟΤΟΧ = 0,

εικονικό φάρμακο = 0.07).

Στις βασικές μελέτες, μεταξύ των ασθενών που δεν υποβάλλονταν σε

καθετηριασμό κατά την αρχική κατάσταση (baseline) πριν τη θεραπεία, ο

καθετηριασμός ξεκίνησε στο 38,9% μετά τη θεραπεία με 200 Μονάδες

ΒΟΤΟΧ έναντι 17,3% με εικονικό φάρμακο.

Στην μετεγκριτική μελέτη του ΒΟΤΟΧ 100 Μονάδων σε ασθενείς με

σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΜΠ, MS) που δεν υποβάλλονται σε

καθετηριασμό κατά την αρχική κατάσταση (baseline), ο καθετηριασμός

ξεκινησε στο 15,2% των ασθενών μετά τη θεραπεία με ΒΟΤΟΧ 100

Μονάδων έναντι 2,6% με εικονικό φάρμακο (βλέπε παράγραφο 5.1).

ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΤΟΥ ΔΕΡΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΕΞΑΡΤΗΜΑΤΩΝ ΤΟΥ

Πρωτοπαθής μασχαλιαία υπεριδρωσία

Κατηγορία/Οργανικό

Σύστημα

Προτιμώμενος Όρος Συχνότητα

Διαταραχές του νευρικού

συστήματος

Κεφαλαλγία, παραισθησία Συχνές

Αγγειακές διαταραχές Ερύθημα με αίσθημα καύσου Συχνές

Διαταραχές του

γαστρεντερικού

Ναυτία Όχι Συχνές

Διαταραχές του δέρματος

και του υποδόριου ιστού

Υπεριδρωσία (μη εφίδρωση της

μασχαλιαίας κοιλότητας), οσμή

δέρματος μη φυσιολογική,

κνησμός, υποδόριο οζίδιο,

αλωπεκία

Συχνές

Διαταραχές του

μυοσκελετικού συστήματος

και του συνδετικού ιστού

Πόνος στα άκρα Συχνές

Μυϊκή αδυναμία, μυαλγία,

αρθροπάθεια

Όχι Συχνές

Γενικές διαταραχές και

καταστάσεις της οδού

χορήγησης

Άλγος της θέσης ένεσης Πολύ Συχνές

Πόνος, οίδημα της θέσης

ένεσης, αιμορραγία της θέσης

ένεσης, υπερευαισθησία της

θέσης ένεσης, ερεθισμός στη

θέση ένεσης και αντίδραση της

θέσης ένεσης

Συχνές

Στην αντιμετώπιση της πρωτοπαθούς μασχαλιαίας υπεριδρωσίας,

αναφέρθηκε αύξηση της εφίδρωσης εκτός της μασχαλιαίας κοιλότητας σε

ποσοστό 4,5% των ασθενών εντός 1 μηνός από την έγχυση και δεν

παρατηρήθηκε εικόνα αντίστοιχη στα προσβεβλημένα ανατομικά σημεία.

Υποχώρηση παρατηρήθηκε περίπου στο 30% των ασθενών εντός

τεσσάρων μηνών.

Έχει επίσης αναφερθεί περιστασιακά (0.7%) αδυναμία στο βραχίονα και

ήταν ήπια, παροδική, δεν απαιτήθηκε θεραπεία και ανέκαμψε χωρίς

επακόλουθα. Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια μπορεί να σχετίζεται με τη

θεραπεία, με την τεχνική έγχυσης, ή και με τα δύο. Σε αναφορά του μη

συχνού περιστατικού της μυϊκής αδυναμίας, πρέπει να λαμβάνεται

υπόψη η νευρολογική εξέταση. Επιπλέον, συνιστάται επαναξιολόγηση

της τεχνικής έγχυσης πριν από την επόμενη έγχυση, ώστε να

διασφαλιστεί το ενδοδερμικό σημείο των εγχύσεων.

Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη ασφάλειας του ΒΟΤΟΧ (50 Μονάδες ανά

μασχάλη) σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών (n = 144),

οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται σε περισσότερους από έναν

ασθενείς (2 ασθενείς ή κάθε μια) περιλάμβαναν άλγος της θέσης ένεσης

και υπεριδρωσία (μη-μασχαλιαία εφίδρωση).

Πρόσθετες πληροφορίες

Ο παρακάτω πίνακας συμπεριλαμβάνει ανεπιθύμητες ενέργειες ή άλλες

σχετικές με την ιατρική ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες έχουν

αναφερθεί από την στιγμή που το προϊόν κυκλοφόρησε στην αγορά,

ανεξαρτήτου ένδειξης και ενδέχεται να είναι εκτός αυτών που

αναφέρονται στο μέρος 4.4 (Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις

κατά τη χρήση) και στο μέρος 4.8 (Ανεπιθύμητες ενέργειες):

Κατηγορία/Οργανικό

Σύστημα

Προτιμώμενος Όρος

Διαταραχές του

ανοσοποιητικού συστήματος

Αναφυλαξία, αγγειοοίδημα, ορονοσία,

κνίδωση

Διαταραχές του

μεταβολισμού και της

θρέψης

Ανορεξία

Διαταραχές του νευρικού

συστήματος

Διαταραχή βραχιονίου πλέγματος,

δυσφωνία, δυσαρθρία, πάρεση προσώπου,

υπαισθησία, μυϊκή αδυναμία, μυασθένεια

gravis, περιφερική νευροπάθεια,

παραισθησία, ριζίτιδα, επιληπτικές

κρίσεις, συγκοπή, παράλυση προσωπικού

νεύρου

Οφθαλμικές διαταραχές Γλαύκωμα κλειστής γωνίας (για τη

θεραπεία του βλεφαρόσπασμου),

στραβισμός, θαμπή όραση, οπτική

διαταραχή

Διαταραχές του ωτός και του

λαβυρίνθου

Υπακοΐα, εμβοές, ίλλιγος

Καρδιακές διαταραχές Αρρυθμία, έμφραγμα του μυοκαρδίου

Διαταραχές του

αναπνευστικού συστήματος,

του θώρακα και του

μεσοθωράκιου

Πνευμονία από εισρόφηση (ενίοτε με

θανατηφόρο έκβαση), δύσπνοια,

αναπνευστική καταστολή, αναπνευστική

ανεπάρκεια

Διαταραχές του

γαστρεντερικού

Κοιλιακό άλγος, διάρροια, δυσκοιλιότητα,

ξηροστομία, δυσφαγία, ναυτία, έμετος

Διαταραχές του δέρματος

και του υποδόριου ιστού

Αλωπεκία, ψωριασικού τύπου

δερματίτιδα, πολύμορφο ερύθημα,

υπεριδρωσία, μαδάρωση, κνησμός,

εξάνθημα

Διαταραχές του

μυοσκελετικού συστήματος

και του συνδετικού ιστού

Μυϊκή ατροφία, μυαλγία

Γενικές διαταραχές και

καταστάσεις της οδού

χορήγησης

Ατροφία εκνευρωθέντος οργάνου, αίσθημα

κακουχίας, πυρεξία

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη

χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι

σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-

κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους

επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν

οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας μέσω

του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-11562

Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: +30 21 32040380/337, Φαξ: +30 21 06549585,

Ιστότοπος: http://www.eof.gr .

4.9 Υπερδοσολογία

Η υπερδοσολογία του BOTOX είναι ένας σχετικός όρος και εξαρτάται

από τη δόση, το σημείο έγχυσης, και τις υποκείμενες ιδιότητες του ιστού.

Δεν έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις συστηματικής τοξικότητας ως

αποτέλεσμα ακούσιας ένεσης του BOTOX. Υπερβολικές δόσεις μπορεί να

προκαλέσουν τοπική ή περιφερική, γενικευμένη και έκδηλη νευρομυϊκή

παράλυση.

Δεν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις κατάποσης του BOTOX.

Σημάδια και συμπτώματα υπερδοσολογίας δεν εμφανίζονται αμέσως

μετά την έγχυση. Σε περίπτωση που συμβεί ατυχής έγχυση ή κατάποση ή

σε υποψία υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να τεθεί υπό ιατρική

παρακολούθηση για έως και αρκετές εβδομάδες για τυχόν εξελισσόμενα

σημεία ή συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας που μπορεί να είναι τοπικά ή σε

απόσταση από το σημείο έγχυσης, που μπορεί να περιλαμβάνουν πτώση,

διπλωπία, δυσφαγία, δυσαρθρία, γενικευμένη αδυναμία ή αναπνευστική

ανεπάρκεια. Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να υποβληθούν σε περαιτέρω

ιατρική αξιολόγηση και άμεσα σε κατάλληλη ιατρική θεραπεία η οποία

μπορεί να περιλαμβάνει και εισαγωγή σε νοσοκομείο.

Εάν επηρεαστούν οι μύες του στοματοφάρυγγα και του οισοφάγου,

μπορεί να σημειωθεί εισρόφηση, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε

πνευμονία από εισρόφηση. Εάν οι αναπνευστικοί μύες παραλύσουν ή

εξασθενίσουν σημαντικά, απαιτείται διασωλήνωση και υποβοηθούμενη

αναπνοή μέχρι πλήρους ανανήψεως και μπορεί να περιλαμβάνει την

ανάγκη τραχειοστομίας και παρατεταμένης μηχανικής αναπνευστικής

υποστήριξης επιπλέον άλλης γενικής υποστηρικτικής φροντίδας.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Λοιπά περιφερικώς δρώντα

μυοχαλαρωτικά

Κωδικός ATC: M03A X01

Μηχανισμός δράσης

Η Βοτουλινική τοξίνη τύπου A αποκλείει την περιφερική απελευθέρωση

ακετυλοχολίνης στις προσυναπτικές χολινεργικές νευρικές απολήξεις

μέσω της αποδόμησης της SNAP-25, μίας πρωτεΐνης η οποία είναι

απαραίτητη για την επιτυχημένη προσκόλληση και απελευθέρωση της

ακετυλοχολίνης από τα κυστίδια που ανευρίσκονται εντός των νευρικών

απολήξεων.

Φαρμακοδυναμική δράση

Μετά την ένεση, παρατηρείται μία αρχική ταχεία δέσμευση υψηλής

συγγένειας της τοξίνης σε ειδικούς υποδοχείς στις κυτταρικές

επιφάνειες. Αυτή ακολουθείται από μεταφορά της τοξίνης δια μέσου της

κυτταροπλασματικής μεμβράνης με επαγόμενη από τον υποδοχέα

ενδοκυττάρωση. Τελικά, η τοξίνη απελευθερώνεται στην κυτοσόλη. Αυτή

η τελευταία διεργασία συνοδεύεται από προοδευτική αναστολή της

απελευθέρωσης της ακετυλοχολίνης. Τα κλινικά σημεία καθίστανται

έκδηλα εντός 2-3 ημερών, με το μέγιστο αποτέλεσμα να παρατηρείται

μέσα σε 5-6 εβδομάδες από την ένεση. Κλινικά στοιχεία υποδεικνύουν

ότι το ΒΟΤΟΧ μειώνει τον πόνο και την νευρογενή φλεγμονή και αυξάνει

τις ουδούς θερμικού πόνου στο δέρμα σε ένα επαγόμενο από καψαϊκίνη

τρίδυμο μοντέλο ευαισθητοποίησης.

Η ανάνηψη μετά από ενδομυϊκή ένεση παρατηρείται υπό φυσιολογικές

συνθήκες, μέσα σε 12 εβδομάδες από την ένεση καθώς εκφύονται

νευρικές απολήξεις και επανασυνδέονται με τις τελικές απολήξεις. Μετά

από ενδοδερμική ένεση, όπου ο στόχος είναι οι εξωκρινείς ιδρωτοποιοί

αδένες, το αποτέλεσμα διήρκησε κατά μέσο όρο 7.5 μήνες μετά την

πρώτη έγχυση σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 50 Μονάδες

σε κάθε μασχάλη. Ωστόσο, στο 27.5 % των ασθενών το αποτέλεσμα

διατηρήθηκε για 1 χρόνο ή περισσότερο. Η ανάνηψη των συμπαθητικών

νευρικών απολήξεων που νευρώνουν τους ιδρωτοποιούς αδένες μετά από

ενδοδερμική έγχυση με BOTOX δεν έχει μελετηθεί.

Μετά από χορήγηση έγχυσης στον εξωστήρα, το BOTOX επηρεάζει τις

απαγωγές οδούς της δραστηριότητας του εξωστήρα μέσω αναστολής της

απελευθέρωσης της ακετυλοχολίνης. Επιπλέον, το BOTOX μπορεί να

αναστείλει τους προσαγωγούς νευροδιαβιβαστές και τις αισθητικές

οδούς.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ

Εστιακή σπαστικότητα κάτω άκρων, που σχετίζεται με αγγειακό

εγκεφαλικό επεισόδιο

Διεξήχθη μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο,

τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική κλινική μελέτη Φάσης 3 σε ενήλικες που

υπέστησαν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και παρουσίασαν

σπαστικότητα κάτω άκρων συγκεκριμένα στον αστράγαλο. Συνολικά

τυχαιοποιήθηκαν 120 ασθενείς για λήψη ΒΟΤΟΧ (n=58) (συνολική δόση

300 Μονάδων) ή εικονικού φαρμάκου (n=62). Η μελέτη αυτή διεξήχθη

αποκλειστικά σε Ιάπωνες ασθενείς με Τροποποιημένη Κλίμακα Ashworth

(MAS) ≥3 οι οποίοι βρίσκονταν στα περίπου 6,5 χρόνια μετά το αγγειακό

εγκεφαλικό επεισόδιο.

Παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο

στο πρωτεύον τελικό σημείο για τη συνολική αλλαγή από την αρχική

κατάσταση (baseline) έως την εβδομάδα 12 στη βαθμολογία αστραγάλου

κατά MAS, η οποία υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τηνπροσέγγιση της

επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC). Παρατηρήθηκαν, επίσης,

σημαντικές βελτιώσεις συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο στη μέση

αλλαγή από την αρχική κατάσταση της βαθμολογίας αστραγάλου κατά

MAS σε μεμονωμένες επισκέψεις μετά τη θεραπεία στις εβδομάδες 4, 6,

και 8. Η αναλογία των αποκρινόμενων (ασθενείς με βελτίωση

τουλάχιστον 1 βαθμό) ήταν επίσης σημαντικά υψηλή σε σχέση με τους

ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο σε αυτές τις

επισκέψεις.

Η θεραπεία με ΒΟΤΟΧ σχετίστηκε επίσης με μια σημαντική βελτίωση

στην καθολική κλινική εντύπωση (CGI) του ερευνητή για τη λειτουργική

ανικανότητα (δευτερεύον τελικό σημείο, χωρίς προσαρμογή

πολυπλοκότητας) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Δεν υπήρξε

κλινικά σημαντική βελτίωση στη λειτουργία όπως μετρήθηκε από την

Κλιμακα Βαθμολογίας Ιατρού (PRS) και την ταχύτητα βάδισης.

Τα αποτελέσματα από τη μελέτη φάσης 3 παρουσιάζονται παρακάτω.

Πρωτεύον και κύριο δευτερεύον τελικό σημείο

αποτελεσματικότητας

BOTOX

(N=58)

Εικονικό

φάρμακο

(Ν=62)

Τιμή p

Μέση AUC σε βαθμολογία

κατά ΜΑS

AUC (ημέρα 0 έως εβδομάδα 12) -8,5 -5,1 0,006

Μέση αλλαγή από την

αρχική κατάσταση στη

βαθμολογία κατά MAS

Αρχική κατάσταση 3,28 3,24

Εβδομάδα 1 -0,61 -0,52 0,222

Εβδομάδα 4 -0,88 -0,43 < 0,001

Εβδομάδα 6 -0,91 -0,47 <0,001

Εβδομάδα 8 -0,82 -0,43 <0,001

Εβδομάδα 12 -0,56 -0,40 0,240

Ποσοστό αποκρινόμενων*

Εβδομάδα 1 52,6% 38,7% 0,128

Εβδομάδα 4 67,9% 30,6% <0,001

Εβδομάδα 6 68,4% 36,1% <0,001

Εβδομάδα 8 66,7% 32,8% <0,001

Εβδομάδα 12 44,4% 34,4% 0,272

*Ασθενείς με βελτίωση τουλάχιστον 1 βαθμό από την αρχική κατάσταση στη βαθμολογία

κατά MAS

Παρατηρήθηκαν σταθερές αποκρίσεις μετά την επαναληπτική θεραπεία.

Χρόνια ημικρανία

Το ΒΟΤΟΧ αναστέλλει την απελευθέρωση των νευροδιαβιβαστών που

σχετίζονται με τη γένεση του πόνου. Ο μηχανισμός της δράσης του

ΒΟΤΟΧ για την συμπτωματική ανακούφιση της χρόνιας ημικρανίας δεν

έχει τεκμηριωθεί πλήρως. Προ-κλινικές και κλινικές φαρμακοδυναμικές

μελέτες υποδηλώνουν ότι το ΒΟΤΟΧ καταστέλλει την περιφερική

ευαισθητοποίηση, ως εκ τούτου πιθανόν επίσης είναι να αναστέλλει και

την κεντρική ευαισθητοποίηση.

Τα κύρια αποτελέσματα που επιτεύχθηκαν από την συγκεντρωτική

ανάλυση της αποτελεσματικότητας μετά από δυο θεραπείες ΒΟΤΟΧ που

χορηγήθηκαν σε διάστημα 12-εβδομάδων από 2 κλινικές δοκιμές φάσης 3

σε ασθενείς με χρόνια ημικρανία, οι οποίοι κατά τη διάρκεια αρχικής

περιόδου είχαν τουλάχιστον 4 επεισόδια και ≥ 15 των ημερών

κεφαλαλγίας (με τουλάχιστον 4 ώρες συνεχούς κεφαλαλγίας) με

τουλάχιστον 50% των ημερών κεφαλαλγίας να είναι ημέρες ημικρανίας/

πιθανούς ημικρανίας , φαίνονται στον παρακάτω πίνακα:

Μέση διαφορά από την αρχική κατάσταση την

εβδομάδα 24

BOTOX

Α=688

Εικονι

κό

φάρμα

κο

Α=696

Τιμές-

Συχνότητα ημερών κεφαλαλγίας -8.4 -6.6 p<0.0

Συχνότητα μέτριων/σοβαρών ημερών

κεφαλαλγίας

-7.7 -5.8 p<0.0

Συχνότητα ημικρανίας/πιθανές ημέρες

ημικρανίας

-8.2 -6.2 p<0.0

% των ασθενών με 50% μείωση των ημερών

κεφαλαλγίας

47% 35% p<0.0

Συνολικές αθροιστικές ώρες κεφαλαλγίας

των ημερών κεφαλαλγίας

-120 -80 p<0.0

Συχνότητα επεισοδίων κεφαλαλγίας -5.2 -4.9 p=0.0

Αποτελέσματα δοκιμασίας αντίκτυπου της

κεφαλαλγίας (HIT-6)

-4.8 -2.4 p<0.0

Αν και οι μελέτες δεν είχαν την ισχύ για να δείξουν διαφορές στις

υποομάδες, η επίδραση της θεραπείας εμφανίστηκε μικρότερη στην

ομάδα των αρρένων ασθενών (Α=188) και μη-Καυκάσιων (Α=137) σε

σχέση με το σύνολο του πληθυσμού της μελέτης.

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΟΥΡΟΔΟΧΟΥ ΚΥΣΤΗΣ:

Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη

Διεξήχθησαν δύο διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο,

τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, 24 εβδομάδων κλινικές μελέτες Φάσης

3 σε ασθενείς με υπερδραστήρια ουροδόχο κύστη με συμπτώματα

ακράτειας ούρων, επιτακτικής και συχνής ούρησης. Συνολικά 1105

ασθενείς των οποίων τα συμπτώματα δεν αντιμετωπίστηκαν επαρκώς με

τουλάχιστον έναν αντιχολινεργικό παράγοντα (ανεπαρκής ανταπόκριση

ή μη ανεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες) τυχαιοποιήθηκαν για λήψη είτε

100 Μονάδων BOTOX (n=557), είτε εικονικού φαρμάκου (n=548).

Και στις δύο μελέτες, παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις για το

BOTOX (100 Μονάδες) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στην

μεταβολή από την αρχική κατάσταση (baseline) ως προς την ημερήσια

συχνότητα επεισοδίων ακράτειας ούρων, κατά το κύριο χρονικό σημείο

στην εβδομάδα 12, (η αρχική κατάσταση ήταν 5.49 για το BOTOX και

5.39 για το εικονικό φάρμακο) συμπεριλαμβανομένου του ποσοστού

ασθενών χωρίς ακράτεια. Χρησιμοποιώντας την Κλίμακα Θεραπευτικού

Οφέλους (Treatment Benefit Scale), το ποσοστό των ασθενών που ανέφεραν

θετική απόκριση στην αγωγή (η κατάστασή τους «βελτιώθηκε πολύ» ή

«βελτιώθηκε») ήταν σημαντικά υψηλότερο στην ομάδα του ΒΟΤΟΧ σε

σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου και στις δύο μελέτες.

Παρατηρήθηκαν επίσης σημαντικές βελτιώσεις σε σύγκριση με το

εικονικό φάρμακο στην ημερήσια συχνότητα επεισοδίων ούρησης,

επιτακτικής ούρησης και νυκτουρίας. Ο όγκος της κένωσης ανά ούρηση

ήταν επίσης σημαντικά υψηλότερος. Σημαντικές βελτιώσεις για όλα τα

συμπτώματα της υπερδραστήριας ουροδόχου κύστης παρατηρήθηκαν από

την εβδομάδα 2.

Η θεραπεία με ΒΟΤΟΧ σχετίστηκε με σημαντικές βελτιώσεις έναντι του

εικονικού φαρμάκου στην σχετική με την υγεία ποιότητα ζωής, όπως

μετρήθηκε με βάση το ειδικό για την ακράτεια ερωτηματολόγιο

ποιότητας ζωής (I-QOL) (συμπεριλαμβανομένης της συμπεριφοράς

αποφυγής και περιοριστικής συμπεριφοράς, του ψυχοκοινωνικού

αντίκτυπου και του αισθήματος κοινωνικής αμηχανίας) και το

ερωτηματολόγιο υγείας «King’s Health Questionnaire (KHQ)»

(συμπεριλαμβανομένης της επίδρασης της ακράτειας, των περιορισμών

ρόλων, των κοινωνικών περιορισμών, των φυσικών περιορισμών, των

προσωπικών σχέσεων, των συναισθημάτων, του ύπνου/ενέργειας και των

μέτρων σοβαρότητας/ανοχής).

Δεν παρατηρήθηκε συνολική διαφορά στην αποτελεσματικότητα μετά τη

θεραπεία με ΒΟΤΟΧ μεταξύ ασθενών ≥ 65 ετών σε σύγκριση με ασθενείς

< 65 ετών.

Τα αποτελέσματα των συγκεντρωτικών βασικών μελετών

παρουσιάζονται παρακάτω:

Κύρια και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία

αποτελεσματικότητας στην αρχική κατάσταση (baseline) και

μεταβολή από την αρχική κατάσταση σε συγκεντρωτικές

βασικές μελέτες:

BOTOX

100

μονάδες

(N=557)

Εικονικό

φάρμακο

(N=548)

Τιμή p

Καθημερινή συχνότητα

επεισοδίων ακράτειας

ούρων*

Μέση συχνότητα στην αρχική

κατάσταση (baseline)

5,49 5,39

Μέση διαφορά την εβδομάδα 2

-2,85 -1,21 < 0,001

Μέση διαφορά την εβδομάδα 6 -3,11 -1,22 < 0,001

Μέση διαφορά την

εβδομάδα 12

-2,80 -0,95 < 0,001

Ποσοστό με Θετική

Απόκριση Θεραπείας με τη

χρήση της Κλίμακας

Θεραπευτικού Οφέλους (%)

Εβδομάδα 2 64,4 34,7 < 0,001

Εβδομάδα 6 68,1 32,8 < 0,001

Εβδομάδα 12

61,8 28,0 < 0,001

Καθημερινή συχνότητα

επεισοδίων ούρησης

Μέση συχνότητα στην αρχική

κατάσταση (baseline)

11,99 11,48

μ 2Μέση διαφορά την εβδο άδα -1,53 -0,78 < 0,001

μ 6Μέση διαφορά την εβδο άδα -2,18 -0,97 < 0,001

Μέση διαφορά την

εβδομάδα 12

-2,35 -0,87 < 0,001

Καθημερινή συχνότητα

επεισοδίων επιτακτικής

ούρησης

Μέση συχνότητα στην αρχική

κατάσταση (baseline) 8,82 8,31

μ 2Μέση διαφορά την εβδο άδα -2,89 -1,35 < 0,001

μ 6Μέση διαφορά την εβδο άδα -3,56 -1,40 < 0,001

Μέση διαφορά την

εβδομάδα 12

-3,30 -1,23 < 0,001

Συνολική βαθμολογία

Ειδικού για την Ακράτεια

ερωτηματολογίου

Ποιότητας Ζωής

Μέση συχνότητα στην αρχική

κατάσταση (baseline) 34,1 34,7

Μέση διαφορά την

εβδομάδα 12

βγ

+22,5 +6,6 < 0,001

Ερωτηματολόγιο King’s Health

Questionnaire: Περιορισμός

Ρόλων

Μέση συχνότητα στην αρχική

κατάσταση (baseline)

65,4 61,2

Μέση διαφορά την

εβδομάδα 12

βγ

-25,4 -3,7 < 0,001

Ερωτηματολόγιο King’s Health

Questionnaire: Κοινωνικός

Περιορισμός

Μέση συχνότητα στην αρχική

κατάσταση (baseline) 44,8 42,4

Μέση διαφορά την

εβδομάδα 12

βγ

-16.8 -2.5 < 0.001

* Το ποσοστό ασθενών χωρίς ακράτεια την εβδομάδα 12 ήταν 27.1% για

την ομάδα BOTOX και 8.4% για την ομάδα εικονικού φαρμάκου. Τα

ποσοστά που πέτυχαν τουλάχιστον 75% και 50% μείωση επεισοδίων

ακράτειας ούρων από την αρχική κατάσταση (

baseline

) ήταν 46.0% και

60.5% στην ομάδα του ΒΟΤΟΧ συγκρινόμενη με 17.7% και 31.0% στην

ομάδα του εικονικού φαρμάκου αντίστοιχα.

Συν-κύριο καταληκτικό σημείο

Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία

Η προκαθορισμένη ελάχιστη σημαντική αλλαγή από την αρχική

κατάσταση (

baseline

) ήταν +10 βαθμοί για τ

I-QOL και -5 βαθμοί για τ

KHQ

Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης μετά τη θεραπεία με ΒΟΤΟΧ, με βάση

το αίτημα των ασθενών για επανάληψη της θεραπείας, ήταν 166 ημέρες

(~24 εβδομάδες). Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης, με βάση το αίτημα

των ασθενών για επανάληψη της θεραπείας, σε ασθενείς που συνέχισαν

την ανοιχτή μελέτη επέκτασης και έλαβαν θεραπεία μόνο με ΒΟΤΟΧ 100

Μονάδων (Ν=438), ήταν 212 ημέρες (~30 εβδομάδες).

Αν και μόνο περιορισμένος αριθμός ασθενών ηλικίας <40 ετών (n=88,

8.0%), μη Καυκάσιοι (n=101, 9.1%) και άντρες (n=135, 12.2%)

μελετήθηκαν σε δύο κλινικές μελέτες Φάσης 3, τα δεδομένα αυτών των

υποομάδων υποστηρίζουν ένα θετικό θεραπευτικό αποτέλεσμα.

Παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων

ενεργειών, κατακράτησης ούρων, υπολειπόμενου όγκου ούρων και

συχνουρίας στους άντρες συγκρινόμενη με αυτή στις γυναίκες. Τα

αποτελέσματα για τα συν-κύρια καταληκτικά σημεία στους άντρες

παρουσιάζονται παρακάτω:

Συν-κύρια καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας στην

αρχική κατάσταση (baseline) και μεταβολή από την αρχική

κατάσταση σε άντρες ασθενείς (συγκεντρωτικές βασικές

μελέτες):

BOTOX

100

μονάδες

(N=61)

Εικονικό

φάρμακο

(N=74)

Τιμή p

Καθημερινή συχνότητα

επεισοδίων ακράτειας

ούρων*

Μέση συχνότητα στην αρχική

κατάσταση (baseline)

5,61 4,33

Μέση διαφορά την εβδομάδα 12

-1,86 -1,23 0,612

Ποσοστό με Θετική

Απόκριση Θεραπείας με τη

χρήση της Κλίμακας

Θεραπευτικού Οφέλους (%)

Εβδομάδα 12 40,7 25,4 0,060

Ένα σύνολο 839 ασθενών αξιολογήθηκαν σε μια μακράς διάρκειας

ανοιχτή μελέτη επέκτασης (n=758 γυναίκες, n=81, άνδρες). Για όλα τα

καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, οι ασθενείς παρουσίασαν

σταθερή απόκριση σε επαναλαμβανόμενες θεραπείες. Στην υποομάδα 345

ασθενών (n=316 γυναίκες, n=29 άνδρες), οι οποίοι έφτασαν στην

εβδομάδα 12 του τρίτου κύκλου θεραπείας, οι μέσες μειώσεις στην

ημερήσια συχνότητα ακράτειας ούρων ήταν -3.07, -3.49, -3.49 επεισόδια

την εβδομάδα 12, μετά την πρώτη, δεύτερη, και τρίτη θεραπεία 100

Μονάδων BOTOX, αντίστοιχα. Τα αντίστοιχα ποσοστά των ασθενών με

θετική απόκριση στη θεραπεία στην Κλίμακα Θεραπευτικού Οφέλους

ήταν 63,6%, 76,9%, και 77,3%, αντίστοιχα.

Στις βασικές μελέτες, κανένας από τους 615 ασθενείς των οποίων

αναλύθηκαν δείγματα, δεν ανέπτυξε εξουδετερωτικά αντισώματα. Σε

ασθενείς των οποίων αναλύθηκαν τα δείγματα από την βασική φάση 3

και τις ανοιχτές μελέτες επέκτασης, αναπτύχθηκαν εξουδετερωτικά

αντισώματα σε 0 από τους 954 ασθενείς (0,0%) ενώ λάμβαναν ΒΟΤΟΧ

100 Μονάδων και 3 από τους 260 ασθενείς (1,2%) μετά την επακόλουθη

λήψη τουλάχιστον μιας δόσης 150 Μονάδων. Ένας από αυτούς τους

τρεις ασθενείς συνέχισε να έχει κλινικό όφελος. Σε σύγκριση με το

συνολικό πληθυσμό σε θεραπεία με ΒΟΤΟΧ, οι ασθενείς που ανέπτυξαν

εξουδετερωτικά αντισώματα, είχαν γενικά μικρότερη διάρκεια

απόκρισης και κατά συνέπεια, έλαβαν πιο συχνά θεραπείες (βλέπε

παράγραφο 4,4).

Ακράτεια ούρων λόγω νευρογενούς υπερδραστηριότητας του εξωστήρα

Βασικές κλινικές δοκιμές Φάσης 3

Διεξήχθησαν δύο διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο,

τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές κλινικές μελέτες Φάσης 3 σε ασθενείς

με ακράτεια ούρων λόγω νευρογενούς υπερδραστηριότητας του

εξωστήρα, οι οποίοι είτε ουρούσαν αυτόματα είτε χρησιμοποιούσαν

καθετηριασμό. Στη μελέτη εντάχθηκαν συνολικά 691 ασθενείς με

κάκωση νωτιαίου μυελού ή σκλήρυνση κατά πλάκας, που δεν

αντιμετωπίστηκαν επαρκώς με τουλάχιστον έναν αντιχολινεργικό

παράγοντα. Αυτοί οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για λήψη είτε 200

Μονάδων BOTOX (n=227), είτε 300 Μονάδων BOTOX (n=223), είτε

εικονικού φαρμάκου (n=241).

Και στις δύο μελέτες φάσης 3, παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις

υπέρ του BOTOX (200 Μονάδες και 300 Μονάδες) σε σύγκριση με το

εικονικό φάρμακο στην κύρια μεταβλητή αποτελεσματικότητας της

διαφοράς από την αρχική κατάσταση (baseline) ως προς την εβδομαδιαία

συχνότητα επεισοδίων ακράτειας, κατά το κύριο χρονικό σημείο

αποτελεσματικότητας στην εβδομάδα 6, συμπεριλαμβανομένου του

ποσοστού ασθενών χωρίς ακράτεια. Παρατηρήθηκαν σημαντικές

βελτιώσεις στις ουροδυναμικές παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένης της

αύξησης της μέγιστης κυστεομετρικής χωρητικότητας και της μείωσης

της μέγιστης πίεσης εξωστήρα κατά τη διάρκεια της πρώτης ακούσιας

συστολής του εξωστήρα. Παρατηρήθηκαν επίσης σημαντικές βελτιώσεις,

σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, στις ειδικές για την ακράτεια

βαθμολογίες της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής που

ανέφεραν οι ασθενείς, όπως μετρήθηκαν με βάση το I-QOL

(συμπεριλαμβανομένης της αποφυγής - περιοριστικής συμπεριφοράς, του

ψυχοκοινωνικού αντίκτυπου και του αισθήματος κοινωνικής αμηχανίας).

Δεν καταδείχθηκε πρόσθετο όφελος από τη λήψη 300 Μονάδων BOTOX

έναντι των 200 Μονάδων, ενώ με τις 200 Μονάδες BOTOX

παρατηρήθηκε ευνοϊκότερο προφίλ ασφαλείας.

Τα αποτελέσματα των συγκεντρωτικών βασικών μελετών

παρουσιάζονται παρακάτω:

Κύρια και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία στην αρχική

κατάσταση (baseline) και μεταβολή από την αρχική κατάσταση σε

συγκεντρωτικές βασικές μελέτες:

200

Μονάδε

BOTOX

(N=227)

Εικονικ

φάρμακ

(N=241)

Τιμή p

Εβδομαδιαία συχνότητα

ακράτειας ούρων*

Μέση συχνότητα στην αρχική

κατάσταση (baseline)

Μέση διαφορά την εβδομάδα 2

Μέση διαφορά την εβδομάδα 6

Μέση διαφορά την εβδομάδα 12

32,4

-17,7

-21,3

-20,6

31,5

-9,0

-10,5

-9,9

p < 0,001

p <

0,001

p < 0,001

Μέγιστη κυστεομετρική

χωρητικότητα (ml)

Μέση συχνότητα στην αρχική

κατάσταση (baseline)

Μέση διαφορά την εβδομάδα 6

250,2

+153,6

253,5

+11,9

p <

0,001

Μέγιστη πίεση εξωστήρα κατά

την 1η ακούσια συστολή του

εξωστήρα (cmH

Μέση συχνότητα στην αρχική

κατάσταση (baseline)

Μέση διαφορά την εβδομάδα 6

51,5

-32,4

47,3

+1,1 p <

0,001

Συνολική βαθμολογία

ποιότητας ζωής ειδικά για την

ακράτεια

γ,δ

Μέση συχνότητα στην αρχική

κατάσταση (baseline)

Μέση διαφορά την εβδομάδα 6

Μέση διαφορά την εβδομάδα 12

35,37

+25,89

+28,89

35,32

+11,15

+8,86

p <

0,001

p <

0,001

* Το ποσοστό ασθενών χωρίς ακράτεια σε όλη τη διάρκεια της εβδομάδας

6 ήταν 37% για την ομάδα 200 Μονάδων BOTOX και 9% για την ομάδα

εικονικού φαρμάκου. Τα ποσοστά που πέτυχαν τουλάχιστον 75% μείωση

επεισοδίων ακράτειας από την αρχική κατάσταση (

baseline

) ήταν 63% και

24% αντίστοιχα. Τα ποσοστά που πέτυχαν τουλάχιστον 50% μείωση από

την αρχική κατάσταση ήταν 76% και 39% αντίστοιχα.

Κύριο καταληκτικό σημείο

Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία

Η κλίμακα συνολικής βαθμολογίας I-QOL κυμαίνεται από 0 (πρόβλημα

στο μέγιστο βαθμό σοβαρότητας) έως 100 (χωρίς πρόβλημα).

Στις βασικές μελέτες, η προκαθορισμένη ελάχιστη σημαντική διαφορά

(MID) για τη συνολική βαθμολογία I-QOL ήταν 8 βαθμοί βάσει των

εκτιμήσεων MID για 4-11 βαθμούς που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με

υπερδραστηριότητα του εξωστήρα νευρογενούς αιτιολογίας.

Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης στις δύο βασικές μελέτες, με βάση το

αίτημα των ασθενών για επανάληψη της θεραπείας, ήταν 256-295 ημέρες

(36-42 εβδομάδες) για την ομάδα δόσης 200 Μονάδων σε σύγκριση με 92

ημέρες (13 εβδομάδες) για την ομάδα εικονικού φαρμάκου. Η διάμεση

διάρκεια ανταπόκρισης, με βάση το αίτημα των ασθενών για επανάληψη

της θεραπείας, σε ασθενείς που συνέχισαν την ανοιχτή μελέτη επέκτασης

και έλαβαν θεραπεία μόνο με ΒΟΤΟΧ 200 Μονάδων (Ν=174), ήταν 253

ημέρες (~36 εβδομάδες).

Για όλα τα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, οι ασθενείς

εμφάνισαν σταθερή ανταπόκριση με την επαναληπτική θεραπεία.

Στις βασικές μελέτες, κανένας από τους 475 ασθενείς με νευρογενή

υπερδραστηριότητα του εξωστήρα, των οποίων αναλύθηκαν δείγματα,

δεν ανέπτυξε εξουδετερωτικά αντισώματα. Σε ασθενείς των οποίων

αναλύθηκαν τα δείγματα στο πρόγραμμα ανάπτυξης του φαρμάκου

(συμπεριλαμβανομένης και της ανοιχτής μελέτης επέκτασης),

αναπτύχθηκαν εξουδετερωτικά αντισώματα σε 3 από τους 300 ασθενείς

(1,0%) ενώ λάμβαναν μόνο δόσεις ΒΟΤΟΧ 200 Μονάδων και 5 από τους

258 ασθενείς (1,9%) μετά την λήψη τουλάχιστον μιας δόσης 300

Μονάδων. Τέσσερις από αυτούς τους οκτώς ασθενείς συνέχισαν να

έχουν κλινικό όφελος. Σε σύγκριση με το συνολικό πληθυσμό σε

θεραπεία με ΒΟΤΟΧ, οι ασθενείς που ανέπτυξαν εξουδετερωτικά

αντισώματα, είχαν γενικά μικρότερη διάρκεια απόκρισης και κατά

συνέπεια, έλαβαν πιο συχνά θεραπείες (βλέπε παράγραφο 4,4).

Μετεγκριτική Μελέτη

Μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή μετεγκριτική μελέτη,

διεξήχθη σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ, ΜS) με ακράτεια

ούρων λόγω νευρογενούς υπερδαστηριότητας του εξωστήρα οι οποίοι δεν

είχαν ρυθμιστεί επαρκώς με τουλάχιστον ένα αντιχολινεργικό

παράγοντα και δεν είχαν υποβληθεί σε καθετηριασμό κατά την αρχική

κατάσταση (baseline). Αυτοί οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για λήψη είτε

100 Μονάδων BOTOX (n=66) είτε εικονικού φαρμάκου (n=78).

Παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις υπέρ του BOTOX (100 Μονάδες)

σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στην κύρια μεταβλητή

αποτελεσματικότητας της διαφοράς από την αρχική κατάσταση (baseline)

ως προς την ημερήσια συχνότητα επεισοδίων ακράτειας, κατά το κύριο

χρονικό σημείο αποτελεσματικότητας στην εβδομάδα 6,

συμπεριλαμβανομένου του ποσοστού ασθενών χωρίς ακράτεια.

Παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις στις ουροδυναμικές

παραμέτρους, και το ειδικό για την ακράτεια ερωτηματολόγιο ποιότητας

ζωής (I-QOL), συμπεριλαμβανομένης της αποφυγής - περιοριστικής

συμπεριφοράς, του ψυχοκοινωνικού αντίκτυπου και του αισθήματος

κοινωνικής αμηχανίας).

Τα αποτελέσματα της μετεγκριτικής μελέτης παρουσιάζονται παρακάτω:

Κύρια και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία στην αρχική

κατάσταση (baseline) και μεταβολή από την αρχική κατάσταση

στην μετεγκριτική μελέτη του BOTOX 100 σε ασθενείς με

σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ, MS) που δεν που δεν

υποβάλλονται σε καθετηριασμό κατά την αρχική κατάσταση

(baseline):

100

Μονάδε

BOTOX

(N=66)

Εικονικ

φάρμακ

(N=78)

Τιμή p

Ημερήσια συχνότητα

ακράτειας ούρων*

Μέση συχνότητα στην αρχική

κατάσταση (baseline)

Μέση διαφορά την εβδομάδα 2

Μέση διαφορά την εβδομάδα 6

Μέση διαφορά την εβδομάδα 12

4,2

-2,9

-3,3

-2,8

4,3

-1,2

-1,1

p < 0,001

p <

0,001

p < 0,001

Μέγιστη κυστεομετρική

χωρητικότητα (ml)

Μέση συχνότητα στην αρχική

κατάσταση (baseline)

Μέση διαφορά την εβδομάδα 6

246,4

+127,2

245,7

-1,8

p <

0,001

Μέγιστη πίεση εξωστήρα κατά

την 1η ακούσια συστολή του

εξωστήρα (cmH

Ο)

Μέση συχνότητα στην αρχική

κατάσταση (baseline)

Μέση διαφορά την εβδομάδα 6

35,9

-19,6

36,1

+3,7 p <

0,007

Συνολική βαθμολογία

ποιότητας ζωής ειδικά για την

ακράτεια

γ,δ

Μέση συχνότητα στην αρχική

κατάσταση (baseline)

Μέση διαφορά την εβδομάδα 6

Μέση διαφορά την εβδομάδα 12

32,4

+40,4

+38,8

34,2

+9,9

+7,6

p <

0,001

p <

0,001

* Το ποσοστό ασθενών χωρίς ακράτεια σε όλη τη διάρκεια της εβδομάδας

6 ήταν 53% (ομάδα 100 Μονάδων BOTOX) και 10,3% για την ομάδα

εικονικού φαρμάκου.

Κύριο καταληκτικό σημείο

Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία

Η κλίμακα συνολικής βαθμολογίας I-QOL κυμαίνεται από 0 (πρόβλημα

στο μέγιστο βαθμό σοβαρότητας) έως 100 (χωρίς πρόβλημα).

Η προκαθορισμένη ελάχιστη σημαντική διαφορά (MID) για τη συνολική

βαθμολογία I-QOL ήταν 11 βαθμοί βάσει των εκτιμήσεων MID για 4-11

βαθμούς που αναφέρθηκαν σε ασθενείς με υπερδραστηριότητα του

εξωστήρα νευρογενούς αιτιολογίας.

Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης στις δύο βασικές μελέτες, με βάση το

αίτημα των ασθενών για επανάληψη της θεραπείας, ήταν 362 ημέρες

(~52 εβδομάδες) για το ΒΟΤΟΧ των 100 Μονάδων σε σύγκριση με 88

ημέρες (~13 εβδομάδες) για την ομάδα εικονικού φαρμάκου.

ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΤΟΥ ΔΕΡΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΕΞΑΡΤΗΜΑΤΩΝ ΤΟΥ

Πρωτοπαθής μασχαλιαία υπεριδρωσία

Μια διπλή-τυφλή, πολυκεντρική μελέτη διενεργήθηκε σε ασθενείς με

επιμένουσα αμφοτερόπλευρη πρωτοπαθή μασχαλιαία υπεριδρωσία,

καθοριζόμενη ως έχουσα ως τιμή έναρξης με βάση σταθμιστική μέτρηση,

την αυτόματη παραγωγή 50mg τουλάχιστον ιδρώτα, σε κάθε μασχάλη,

για πάνω από 5 λεπτά, σε θερμοκρασία δωματίου, σε ηρεμία. Τριακόσιοι

είκοσι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε 50 Μονάδες BOTOX

(n=242) είτε placebo (n=78). Ως ανταποκρινόμενοι στη θεραπεία

ορίστηκαν οι ασθενείς που έδειξαν 50% τουλάχιστον μείωση της

μασχαλιαίας εφίδρωσης από την τιμή έναρξης. Στο κύριο σημείο

μέτρησης, την 4

εβδομάδα μετά την έγχυση, το ποσοστό απόκρισης στην

ομάδα του BOTOX ήταν 93,8% συγκρινόμενο με 35,9% στην ομάδα του

placebo (p<0.001). Το ποσοστό των αποκρινόμενων στη θεραπεία με

BOTOX ασθενών, μεταξύ των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με BOTOX

εξακολούθησε να είναι σημαντικά υψηλότερο (p<0.001) από τους

ασθενείς σε θεραπεία με placebo σε όλα τα μετά τη θεραπευτική αγωγή

σημεία μέτρησης, για έως και 16 εβδομάδες.

Σε μια επακόλουθη ανοικτή μελέτη, συμμετείχαν 207 επιλεγμένοι

ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν μέχρι 3 θεραπευτικές αγωγές με BOTOX.

Συνολικά, 174 ασθενείς ολοκλήρωσαν πλήρως τις δύο συνδυασμένες

μελέτες 16-μηνης διάρκειας (4-μηνη διπλή-τυφλή και σε συνέχεια 12-

μηνη ανοικτή). Η συχνότητα της κλινικής απόκρισης την 16

εβδομάδα

μετά την πρώτη (n=287), τη δεύτερη (n=123) και την τρίτη (n=30)

θεραπευτική αγωγή ήταν 85,0%, 86,2% και 80% αντίστοιχα. Η μέση

διάρκεια του αποτελέσματος βασιζόμενη στο συνδυασμό της εφ΄ άπαξ

δόσης και της συνεχιζόμενης ανοικτής μελέτης ήταν 7,5 μήνες μετά την

πρώτη θεραπευτική αγωγή, ωστόσο στο 27,5% των ασθενών η διάρκεια

του αποτελέσματος ήταν 1 έτος ή μεγαλύτερη.

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία κλινικών δοκιμών από τη χρήση του

BOTOX στην πρωτοπαθή μασχαλιαία υπεριδρωσία σε παιδιά ηλικίας 12

έως 18 ετών. Μια απλή, διάρκειας ενός έτους, τυχαιοποιημένη,

επαναλαμβανόμενης δόσης μελέτη ασφάλειας, πραγματοποιήθηκε σε

Αμερικανούς παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών (n=144) με

σοβαρή πρωτοπαθή μασχαλιαία υπεριδρωσία. Οι συμμετέχοντες ήταν

κυρίως θήλεις (86.1%) και Καυκάσιοι (82.6%). Στους συμμετέχοντες

χορηγήθηκε δόση 50 Μονάδων ανά μασχάλη, με συνολική δόση 100

Μονάδες ανά ασθενή ανά θεραπεία. Ωστόσο καμία μελέτη εύρεσης δόσης

δεν έχει διεξαχθεί σε εφήβους, επομένως δεν μπορεί να γίνει σύσταση

για τη δοσολογία. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια BOTOX σε

αυτή την ομάδα δεν έχει τελικά τεκμηριωθεί.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Γενικά χαρακτηριστικά της δραστικής ουσίας:

Μελέτες κατανομής σε αρουραίους υποδεικνύουν βραδεία διάχυση του

συμπλόκου της νευροτοξίνης

125

I-botulinum A στο γαστροκνήμιο μυ μετά

την ένεση, η οποία ακολουθείται από ταχύ συστηματικό μεταβολισμό και

αποβολή από τα ούρα. Το ποσό του ραδιοσημασμένου υλικού στο μυ

μειώθηκε κατά ημίσεια ζωή περίπου 10 ωρών. Στο σημείο της ένεσης, η

ραδιενέργεια ήταν δεσμευμένη σε μεγάλα μόρια πρωτεΐνης, ενώ στο

πλάσμα δεσμεύτηκε σε μικρά μόρια, γεγονός που υποδεικνύει ταχύ

συστηματικό μεταβολισμό του υποστρώματος. Μέσα σε 24 ώρες από τη

χορήγηση, το 60% της ραδιενέργειας αποβλήθηκε από τα ούρα. Η τοξίνη

πιθανώς μεταβολίζεται από πρωτεάσες και τα μοριακά προϊόντα

αποικοδόμησης ανακυκλώνονται μέσω φυσιολογικών μεταβολικών οδών.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί κλασικές μελέτες απορρόφησης, κατανομής,

βιομετασχηματισμού και εξάλειψης της δραστικής ουσίας λόγω της

φύσης του προϊόντος.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς:

Πιστεύεται ότι λαμβάνει χώρα μικρή συστηματική κατανομή των

θεραπευτικών δόσεων του BOTOX. Από κλινικές μελέτες με χρήση

ηλεκτρομυογραφικών τεχνικών μονής ίνας αποδεικνύεται αυξημένη

ηλεκτροφυσιολογική νευρομυϊκή δραστηριότητα σε απομακρυσμένους

μύες από το σημείο της ένεσης, που δεν συνοδεύεται από οποιαδήποτε

κλινικά σημεία ή συμπτώματα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μελέτες αναπαραγωγής

Όταν χορηγήθηκαν ενέσεις BOTOX ενδομυϊκώς σε έγκυα ποντίκια,

αρουραίους και κουνέλια κατά την περίοδο της οργανογένεσης, το

επίπεδο που δεν παρατηρήθηκε καμιά δράση (No Observed Eƒect Level -

NOEL) ήταν 4, 1 και 0.125 Μονάδες/kg αντίστοιχα. Οι υψηλότερες

δόσεις σχετίστηκαν με μείωση του σωματικού βάρους και/ή καθυστέρηση

της οστέωσης του εμβρύου και στα κουνέλια παρατηρήθηκαν αποβολές

των εμβρύων.

Γονιμότητα και αναπαραγωγή

Το αναπαραγωγικό NOEL ακολουθώντας ενδομυϊκή έγχυση ΒΟΤΟΧ ήταν

4 Μονάδες/Kg σε αρσενικούς αρουραίους και 8 Μονάδες/Kg σε θηλυκούς

αρουραίους. Υψηλότερες δόσεις σχετίστηκαν με δοσοεξαρτώμενες

μειώσεις στη γονιμότητα. Όταν πραγματοποιήθηκε γονιμοποίηση, δεν

υπήρξαν ανεπιθύμητες ενέργειες για τους αριθμούς ή την βιωσιμότητα

των εμβρύων που γεννήθηκαν ή συνελήφθησαν κατά τη θεραπεία

αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων.

Άλλες μελέτες

Εκτός από την αναπαραγωγική τοξικότητα, έχουν πραγματοποιηθεί οι

εξής προκλινικές μελέτες για την ασφάλεια του BOTOX: Οξεία

τοξικότητα, τοξικότητα σε επανειλημμένες ενέσεις, τοπική ανοχή,

μεταλλαξιογένεση, αντιγονικότητα, συμβατότητα με το ανθρώπινο αίμα.

Οι μελέτες αυτές δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο

σε αντίστοιχες κλινικές δόσεις. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση σε

ανθρώπους σε μια θεραπευτική συνεδρία είναι 300 Μονάδες (η οποία

αντιστοιχεί σε 6 Μονάδες/Kg σε άνθρωπο βάρους 50kg). Η δημοσιευμένη

ενδομυϊκή LD

σε νεαρούς πιθήκους είναι 39 Μονάδες/kg.

Δεν παρατηρήθηκε συστηματική τοξικότητα μετά από εφάπαξ έγχυση

στον εξωστήρα < 50 Μονάδων/kg BOTOX σε επίμυες. Για την

προσομοίωση της ακούσιας έγχυσης, χορηγήθηκε μία δόση BOTOX

(~ 7 Μονάδες/kg) στην προστατική ουρήθρα και στο εγγύς τμήμα του

παχέος εντέρου, στη σπερματοδόχο κύστη και στο τοίχωμα της

ουροδόχου κύστης ή στη μήτρα πιθήκων (~ 3 Μονάδες/kg) χωρίς

ανεπιθύμητα κλινικά αποτελέσματα. Σε μια εννιάμηνη μελέτη χορήγησης

επαναληπτικών δόσεων στον εξωστήρα (4 ενέσεις), πτώση παρατηρήθηκε

στις 24 Μονάδες/kg και θνησιμότητα παρατηρήθηκε σε δόσεις ≥ 24

Μονάδων/kg. Εκφύλιση/αναγέννηση των μυϊκών ινών παρατηρήθηκε

στον σκελετικό μυ ζώων στα οποία χορηγήθηκε δόση 24 Μονάδων/kg και

μεγαλύτερη. Αυτές οι μυοπαθητικές μεταβολές θεωρήθηκαν

δευτερεύουσες επιδράσεις συστηματικής έκθεσης. Επιπλέον, εκφύλιση

των μυϊκών ινών παρατηρήθηκε σε ένα ζώο στο οποίο χορηγήθηκε δόση

12 Μονάδων/kg. Η βλάβη σε αυτό το ζώο ήταν ελάχιστη σε βαρύτητα και

δε θεωρήθηκε ότι σχετίζεται με κλινικές εκδηλώσεις. Δεν ήταν δυνατό να

προσδιοριστεί με βεβαιότητα εάν σχετιζόταν με τη θεραπεία με το

BOTOX. Η δόση των 12 Μονάδων/kg αντιστοιχεί σε τρεις φορές

μεγαλύτερη έκθεση στο BOTOX από τη συνιστώμενη κλινική δόση των

200 Μονάδων για την αντιμετώπιση της ακράτειας ούρων λόγω

νευρογενούς υπερδραστηριότητας του εξωστήρα (με βάση άτομο βάρους

50 kg).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Ανθρώπινη λευκωματίνη

Χλωριούχο νάτριο

6.2 Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό

προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

Έχει αποδειχθεί από μελέτες δραστικότητας ότι το προϊόν μετά την

ανασύσταση, μπορεί να φυλαχθεί μέχρι και 5 ημέρες σε θερμοκρασία 2C

- 8C.

Από μικροβιολογικής απόψεως, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί

αμέσως. Αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι συνθήκες πριν από τη χρήση

και ο χρόνος φύλαξης κατά τη χρήση, είναι ευθύνη του χρήστη και

κανονικά δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 24 ώρες σε θερμοκρασία 2°C –

8°C, εκτός εάν η ανασύσταση/αραίωση (κ.λπ.) έχουν γίνει σε

ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο (2

C – 8

C), ή φυλάσσετε στην κατάψυξη (σε

θερμοκρασία -5

C ή χαμηλότερη).

Για τις συνθήκες διατήρησης του ανασυσταθέντος φαρμακευτικού

προϊόντος βλέπε παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Άχρωμο γυάλινο φιαλίδιο τύπου I, ονομαστικής χωρητικότητας 10 ml, με

ελαστικό πώμα από χλωροβουτύλιο και δακτύλιο ασφαλείας από

αλουμίνιο.

Κάθε κουτί των 50 & 100 μονάδων Allergan περιέχει 1, 2, 3, 6 ή 10

φιαλίδια.

Κάθε κουτί των 200 μονάδων Allergan περιέχει 1, 2, 3, ή 6 φιαλίδια.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Είναι καλή πρακτική να εκτελείτε την ανασύσταση του φιαλιδίου και την

προετοιμασία της σύριγγας πάνω σε απορροφητικό χαρτί με πλαστική

επένδυση για τη συλλογή τυχόν υγρών διασποράς. Το BOTOX πρέπει να

ανασυσταθεί μόνο με στείρο φυσιολογικό ορό χωρίς συντηρητικά

(ενέσιμο χλωριούχο νάτριο 0.9%). Η κατάλληλη ποσότητα του διαλύτη

αναρροφάται σε μια σύριγγα. Βλέπε παράγραφο 4.2 για πίνακα

αραίωσης.

Εάν για μια διαδικασία έγχυσης χρησιμοποιηθούν διαφορετικά μεγέθη

φιαλιδίων BOTOX, πρέπει να δοθεί προσοχή ώστε να χρησιμοποιηθεί το

σωστό ποσό του διαλύτη όταν ανασυστάται ένας συγκεκριμένος αριθμός

μονάδων ανά 0.1ml. Η ποσότητα του διαλύτη ποικίλλει ανάμεσα στο

BOTOX 50 Μονάδες Allergan, στο BOTOX 100 Μονάδες Allergan και στο

BOTOX 200 Μονάδες Allergan. Κάθε σύριγγα πρέπει να επισημανθεί

αναλόγως.

Επειδή το BOTOX μετουσιώνεται παρουσία φυσαλίδων ή με έντονη

ανάδευση, ο διαλύτης πρέπει να ενίεται προσεκτικά μέσα στο φιαλίδιο.

Το φιαλίδιο πρέπει να απορριφθεί εάν κενό αέρος δεν επιτρέψει στο

διαλύτη να εισέλθει σε αυτό. Το ανασυσταθέν BOTOX είναι διαυγές,

άχρωμο έως ελαφρώς κίτρινο διάλυμα χωρίς παρουσία ξένων

σωματιδίων. Το ανασυσταθέν διάλυμα πρέπει να ελεγχθεί οπτικά για τη

διαύγεια και την απουσία ξένων σωματιδίων πριν από τη χρήση. Μετά

την ανασύστασή του στο φιαλίδιο, το BOTOX μπορεί να φυλαχθεί στο

ψυγείο (σε θερμοκρασία 2-8C) για διάστημα έως 24 ωρών πριν από τη

χρήση. Η ημερομηνία και η ώρα της ανασύστασης πρέπει να καταγραφεί

στο χώρο που προβλέπεται στην ετικέτα του φιαλιδίου. Εάν το BOTOX

αραιώνεται περαιτέρω σε σύριγγα, για τη χορήγηση έγχυσης στον

εξωστήρα, πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως Το προϊόν αυτό είναι για

μία μόνο χρήση και τυχόν μη χρησιμοποιηθέν διάλυμα πρέπει να

απορρίπτεται.

Για την ασφαλή τους απόρριψη, για τα μη χρησιμοποιημένα φιαλίδια

πρέπει να γίνεται ανασύσταση με μικρή ποσότητα νερού και στη

συνέχεια να αποστειρώνονται σε κλίβανο. Τα χρησιμοποιημένα φιαλίδια,

σύριγγες και υγρά διασποράς, κ.λπ. πρέπει να αποστειρώνονται σε

κλίβανο, ή το υπόλοιπο BOTOX πρέπει να αδρανοποιείται με χρήση

αραιού διαλύματος υποχλωριώδους άλατος (0,5%) επί 5 λεπτά.

Κάθε μη χρησιμοποιηθέν προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί

σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Allergan Pharmaceuticals Ireland

Castlebar Road

Westport

County Mayo

Ιρλανδία

Αντιπρόσωπος στην Ελλάδα

Allergan Hellas Pharmaceuticals S.A.

Τηλ: 210 74 73 300

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

50 μονάδες Allergan/φιαλίδιο: 73733/14-10-2015

100 & 200 μονάδες Allergan/φιαλίδιο: 73737/14-10-2015

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ

ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

50 μονάδες Allergan/φιαλίδιο: 10 Σεπτεμβρίου 2009

100 μονάδες Allergan/φιαλίδιο: 03 Νοεμβρίου 2000

200 μονάδες Allergan/φιαλίδιο: 10 Σεπτεμβρίου 2010

Ημερομηνία ανανέωσης της αδείας:

50 & 100 μονάδες Allergan/φιαλίδιο: 14 Ιουνίου 2011

200 μονάδες Allergan/φιαλίδιο: 14 Οκτωβρίου 2015

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

21/01/2016