SPC :
VASTATIN F.C.TAB 20MG/TAB BTx30
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
VASTATIN 20 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
VASTATIN 40 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
VASTATIN 80 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο περιέχει 20 mg, σιμβαστατίνη
Κάθε δισκίο περιέχει 40 mg, σιμβαστατίνη
Κάθε δισκίο περιέχει 80 mg, σιμβαστατίνη
Έκδοχο(α) με γνωστή επίδραση :
20 mg 141.5 mg lactose monohydrate Κάθε δισκίο περιέχει
40 mg 282.42 mg lactose monohydrate Κάθε δισκίο περιέχει
80 mg 565.0 mg lactose monohydrateΚάθε δισκίο περιέχει
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλέπε παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Τα δισκία Vastatin 20 mg είναι στρογγυλά, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με υμένιο.
Τα δισκία Vastatin 40 mg είναι στρογγυλά, διχοτομούμενα, επικαλυμμένα με
υμένιο.
Τα δισκία Vastatin 80mg είναι στρογγυλά, επικαλυμμένα με υμένιο.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Υπερχοληστερολαιμία
Θεραπεία της πρωτοπαθούς υπερχοληστερολαιμίας ή μικτής δυσλιπιδαιμίας, ως
συμπληρωματικό της δίαιτας, όταν η ανταπόκριση στη δίαιτα και σε άλλα μη-
φαρμακολογικά μέσα (π.χ. άσκηση, μείωση του βάρους) είναι ανεπαρκής.
μ μ Θεραπεία της ο όζυγου οικογενούς υπερχοληστερολαι ίας (HoFH) ως μ μσυ πληρω ατικό
μ ( . . LDL- ) της δίαιτας και άλλων θεραπειών που ειώνουν τα λιπίδια π χ αφαίρεση ή εάν
.τέτοιου είδους θεραπείες δεν είναι κατάλληλες
Καρδιαγγειακή πρόληψη
μ μ μΜείωση της καρδιαγγειακής θνησι ότητας και νοσηρότητας σε ασθενείς ε ε φανή
, μ αθηροσκληρυντική καρδιαγγειακή νόσο ή σακχαρώδη διαβήτη είτε ε φυσιολογικά ή
μ μ μ αυξη ένα επίπεδα χοληστερόλης ως συ πληρω ατικό στην κάλυψη άλλων
( παραγόντων κινδύνου και άλλης καρδιοπροστατευτικής θεραπείας βλέπε παράγραφο
5.1).
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
2
Δοσολογία
To εύρος του δοσολογικού σχήματος είναι 5-80 mg/ημερησίως, χορηγούμενο από το
στόμα ως εφάπαξ δόση το βράδυ. Οι αναπροσαρμογές της δοσολογίας, εάν
απαιτηθεί, θα πρέπει να γίνονται σε διαστήματα όχι μικρότερα των 4 εβδομάδων
μέχρι την μέγιστη δόση των 80 mg/ ημερησίως ως εφάπαξ δόση το βράδυ. Η δόση των
80 mg συνιστάται μόνον σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και οι οποίοι
βρίσκονται σε μεγάλο κίνδυνο για καρδιαγγειακές επιπλοκές, οι οποίοι δεν έχουν
επιτύχει τους θεραπευτικούς τους στόχους σε μικρότερες δόσεις και όταν τα οφέλη
αναμένεται να υπερτερούν των πιθανών κινδύνων (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).
Υπερχοληστερολαιμία
Ο ασθενής θα πρέπει να υποβληθεί σε μία καθιερωμένη διαιτητική αγωγή για τη
μείωση της χοληστερόλης και να συνεχίσει με αυτή τη δίαιτα κατά τη διάρκεια της
θεραπείας με VASTATIN. Η συνήθης δόση έναρξης είναι 10 –20 mg /ημερησίως
χορηγούμενη ως εφάπαξ δόση το βράδυ. Οι ασθενείς στους οποίους απαιτείται
μεγαλύτερη μείωση των επιπέδων LDL-C ( μεγαλύτερη από 45 %) μπορούν να
αρχίσουν την θεραπεία με 20 –40 mg/ημερησίως χορηγούμενη ως εφάπαξ δόση το
βράδυ. Αναπροσαρμογές της δοσολογίας, εάν απαιτηθεί, θα πρέπει να γίνονται όπως
αναφέρθηκε ειδικά παραπάνω.
Ομόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιμία
Βάσει των αποτελεσμάτων μίας ελεγχόμενης κλινικής μελέτης, η συνιστώμενη
δοσολογία έναρξης είναι VASTATIN 40 mg/ημερησίως χορηγούμενη το βράδυ. To
VASTATIN πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς ως συμπληρωματικό
σε άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες, που μειώνουν τα λιπίδια (π.χ LDL αφαίρεση) ή
εφόσον τέτοιες θεραπείες δεν είναι διαθέσιμες.
Σε ασθενείς που λαμβάνουν λομιταπίδη ταυτόχρονα με VASTATIN, η δόση του
VASTATIN δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 40 mg/ημερησίως (βλέπε παραγράφους 4.3,
4.4 και 4.5).
Καρδιαγγειακή πρόληψη
Η συνήθης δόση του VASTATIN είναι 20 έως 40 mg/ημερησίως χορηγούμενο ως
εφάπαξ δόση το βράδυ σε ασθενείς σε μεγάλο κίνδυνο για στεφανιαία καρδιακή νόσο
(CHD, με ή χωρίς υπερλιπιδαιμία). Η θεραπεία με το φάρμακο μπορεί να ξεκινήσει
ταυτόχρονα με την δίαιτα και την άσκηση. Αναπροσαρμογές της δοσολογίας, εάν
απαιτηθεί, θα πρέπει να γίνονται όπως αναφέρθηκε ειδικά παραπάνω.
Συγχορήγηση με άλλα υπολιπιδαιμικά
Το VASTATIN είναι αποτελεσματικό ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ενώσεις
που απομακρύνουν το χολικό οξύ. Η χορήγηση θα πρέπει να γίνεται είτε > 2 ώρες
πριν ή > 4 ώρες μετά την χορήγηση της ένωσης που απομακρύνει το χολικό οξύ.
Σε ασθενείς που λαμβάνουν VASTATIN ταυτόχρονα με φιβράτες εκτός της
γεμφιβροζίλης (βλέπε παράγραφο 4.3) ή της φαινοφιβράτης, η δοσολογία του
VASTATIN δεν θα πρέπει να υπερβαίνει 10 mg/ ημερησίως. Σε ασθενείς που
λαμβάνουν θεραπεία με αμιωδαρόνη, αμλοδιπίνη, βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη
ταυτόχρονα με VASTATIN, η δοσολογία του VASTATIN δεν θα πρέπει να υπερβαίνει
3
20 mg/ ημερησίως. Βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Δεν είναι απαραίτητη η τροποποίηση της δοσολογίας σε ασθενείς με μέτρια νεφρική
δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης
< 30 ml/min), δόσεις πάνω από 10 mg/ημερησίως θα πρέπει να εξετάζονται με
προσοχή και εάν θεωρηθεί αναγκαίο, να χορηγούνται προσεκτικά.
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται καμιά αναπροσαρμογή της δοσολογίας
Παιδιατρικός πληθυσμός
Για παιδιά και εφήβους (αγόρια σταδίου Tanner ΙΙ και άνω και κορίτσια που είναι
τουλάχιστον ένα χρόνο μετά την εμμηναρχή, ηλικίας 10-17 ετών) με ετερόζυγο
οικογενή υπερχοληστερολαιμία, η συνιστώμενη συνήθης αρχική δόση είναι 10 mg μια
φορά ημερησίως κατά το βράδυ. Τα παιδιά και οι έφηβοι πρέπει να τεθούν σε μια
καθιερωμένη δίαιτα μείωσης της χοληστερόλης πριν από την έναρξη της θεραπείας
με σιμβαστατίνη. Αυτή η δίαιτα πρέπει να συνεχισθεί κατά την διάρκεια της
θεραπείας με σιμβαστατίνη.
Το συνιστώμενο δοσολογικό εύρος είναι 10-40 mg/ημερησίως. Η μέγιστη
συνιστώμενη δόση είναι 40 mg/ημερησίως. Οι δόσεις πρέπει να εξατομικεύονται
σύμφωνα με τον συνιστώμενο στόχο της θεραπείας, όπως συνιστάται, σύμφωνα με
τις συστάσεις για την παιδιατρική θεραπεία. (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.1).
Αναπροσαρμογές πρέπει να γίνονται σε διαστήματα 4 εβδομάδων ή περισσότερο.
Η εμπειρία με το VASTATIN σε παιδιά πριν από την εφηβεία είναι περιορισμένη.
Τρόπος χορήγησης
Το VASTATIN είναι για χορήγηση από το στόμα. Το VASTATIN μπορεί να χορηγηθεί
ως εφάπαξ δόση κατά το βράδυ.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στην δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
Ενεργός ηπατική νόσος ή ανεξήγητα επιμένουσες αυξήσεις των τρανσαμινασών
του ορού.
Κύηση και γαλουχία (βλέπε παράγραφο 4.6).
Ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (παράγοντες που
αυξάνουν την AUC περίπου 5 φορές ή περισσότερο, π.χ. ιτρακοναζόλη,
κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, αναστολείς πρωτεασών HIV
(π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ερυθρομυκίνη,
κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη, και φαρμακευτικά προϊόντα που
περιέχουν cobicistat) (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5)
4
● Ταυτόχρονη χορήγηση γεμφιβροζίλης, κυκλοσπορίνης, ή δαναζόλης (βλέπε
παραγράφους 4.4. και 4.5).
● Σε ασθενείς με HoFH ταυτόχρονη χορήγηση λομιταπίδης με δόσεις > 40 mg
VASTATIN
(Βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.5).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Mυοπάθεια/Ραβδομυόλυση
Η σιμβαστατίνη, όπως άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης,
περιστασιακά προκαλεί μυοπάθεια που εκδηλώνεται ως μυϊκός πόνος, ευαισθησία
ή αδυναμία με επίπεδα της κρεατινικής φωσφοκινάσης (CK) δέκα φορές πάνω από
το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN). Η μυοπάθεια μερικές φορές εκδηλώνεται
όπως η ραβδομυόλυση με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ως συνέπεια της
μυοσφαιρινουρίας, και πολύ σπάνια έχουν εμφανισθεί θάνατοι. Ο κίνδυνος για
μυοπάθεια αυξήθηκε με τα αυξημένα επίπεδα του αναστολέα της HMG-CoA
αναγωγάσης στο πλάσμα.
Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, ο κίνδυνος για
μυοπάθεια/ραβδομυόλυση σχετίζεται με την δοσολογία. Στη βάση δεδομένων μίας
κλινικής μελέτης στην οποία 41.413 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη,
από τους οποίους 24.747 (περίπου 60 %) εντάχθηκαν σε μελέτες με διάμεσο χρόνο
παρακολούθησης τουλάχιστον για 4 χρόνια, η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας
ήταν περίπου 0,03 %, 0,08 % και 0,61% για 20, 40 και 80 mg ημερησίως,
αντιστοίχως. Σ΄ αυτές τις μελέτες, οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν προσεκτικά και
ορισμένα φαρμακευτικά σκευάσματα που είχαν αλληλεπιδράσεις, είχαν
αποκλεισθεί.
Σε μία κλινική μελέτη στην οποία οι ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του
μυοκαρδίου έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 80 mg/ ημερησίως (μέσος χρόνος
παρακολούθησης 6,7 χρόνια), η συχνότητα μυοπάθειας ήταν περίπου 1,0 % σε
σύγκριση με 0,02 % για τους ασθενείς που ελάμβαναν 20 mg ημερησίως. Περίπου
το ήμισυ αυτών των περιστατικών μυοπάθειας παρουσιάσθηκαν κατά τη διάρκεια
του πρώτου χρόνου θεραπείας. Η συχνότητα εμφάνισης μυοπάθειας σε κάθε ένα
από τα επόμενα έτη θεραπείας ήταν περίπου 0,1 % (βλέπε παραγράφους 4.8 και
5.1).
Ο κίνδυνος μυοπάθειας είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη
80 mg σε σύγκριση με άλλες θεραπείες βασιζόμενες σε στατίνη με παρόμοια
αποτελεσματικότητα στη μείωση της χαμηλής πυκνότητας χοληστερόλης (LDL-C).
Επομένως η δόση 80 mg του VASTATIN θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνον σε
ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και σε υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακές
επιπλοκές, οι οποίοι δεν έχουν επιτύχει τους θεραπευτικούς τους στόχους σε
χαμηλές δόσεις και όταν τα οφέλη αναμένεται να υπερτερούν των πιθανών
κινδύνων. Σε ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη 80 mg για τους οποίους
απαιτείται ένας παράγοντας με τον οποίο υπάρχει αλληλεπίδραση, θα πρέπει να
χρησιμοποιηθεί είτε μια χαμηλότερη δόση σιμβαστατίνης ή ένα εναλλακτικό σχήμα
που βασίζεται σε στατίνη με μικρότερο ενδεχόμενο αλληλεπιδράσεων φαρμάκου
προς φάρμακο (βλέπε παρακάτω
Μέτρα για τη μείωση του κινδύνου μυοπάθειας
που προκαλείται από τις αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
και
παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.5).
5
Σε μία κλινική μελέτη κατά την οποία οι ασθενείς που βρίσκονται σε μεγάλο
κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη 40 mg
ημερησίως (μέσος χρόνος παρακολούθησης 3,9 χρόνια), η συχνότητα μυοπάθειας
ήταν περίπου 0,05% για τους μη–Κινέζους ασθενείς (n=7.367) σε σύγκριση με
0,24% για Κινέζους ασθενείς (n=5.468). Μολονότι ο μόνος Ασιατικός πληθυσμός
που αξιολογήθηκε σ΄αυτή την κλινική μελέτη ήταν Κινέζοι, πρέπει να δοθεί
προσοχή όταν συνταγογραφείται η σιμβαστατίνη σε Ασιάτες ασθενείς και πρέπει
να χρησιμοποιείται η μικρότερη αναγκαία δόση.
Μειωμένη λειτουργία των πρωτεϊνών μεταφοράς
Μειωμένη λειτουργία των ηπατικών πρωτεϊνών μεταφοράς (OATP) μπορεί να
αυξήσει την συστηματική έκθεση του οξέος της σιμβαστατίνης και να αυξήσει τον
κίνδυνο για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση.
Μπορεί να παρατηρηθεί μειωμένη λειτουργία ως το αποτέλεσμα της αναστολής
μέσω αλληλεπίδρασης με φάρμακα (π.χ. κυκλοσπορίνη) ή σε ασθενείς οι οποίοι
είναι φορείς του γονότυπου SLCO1B1 c.521T>C.
Ασθενείς που είναι φορείς του αλληλόμορφου γονιδίου SLCO1B1 (c.521T>C) που
κωδικοποιεί μία λιγότερο ενεργό πρωτεΐνη OATP1B1 έχουν αυξημένη συστηματική
έκθεση του οξέος της σιμβαστατίνης και αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια. Ο
κίνδυνος για μυοπάθεια που σχετίζεται με μεγάλη δόση σιμβαστατίνης (80 mg)
είναι περίπου 1 % γενικά, χωρίς γονιδιακό έλεγχο. Βάσει των αποτελεσμάτων της
μελέτης SEARCH, οι φορείς του ομοζυγωτικού C αλληλόμορφου (ονομάζεται επίσης
CC) που έλαβαν θεραπεία με 80 mg έχουν 15 % κίνδυνο για μυοπάθεια μέσα σε ένα
χρόνο, ενώ ο κίνδυνος για τους φορείς του ετεροζυγωτικού C αλληλόμορφου
(ονομάζεται επίσης CT) είναι 1,5%. Ο κίνδυνος που αντιστοιχεί είναι 0,3% σε
ασθενείς που έχουν τον πιο συχνό γονότυπο (TT) (Βλέπε παράγραφο 5.2). Όπου
είναι διαθέσιμη, η γονιδιακή κωδικοποίηση σχετικά με την παρουσία του C
αλληλόμορφου πρέπει να ληφθεί υπόψιν ως τμήμα της αξιολόγησης
οφέλους/κινδύνου πριν από την συνταγογράφηση σιμβαστατίνης 80 mg για
εξατομικευμένους ασθενείς και να αποφεύγονται μεγάλες δόσεις σ’ αυτούς που
βρέθηκε ότι είναι φορείς του γονότυπου CC. Ωστόσο, η απουσία αυτού του γονιδίου
κατά την κωδικοποίηση δεν αποκλείει τελείως τη πιθανότητα να παρουσιασθεί
μυοπάθεια.
Μέτρηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης
Η μέτρηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης (CK) δεν θα πρέπει να γίνεται μετά από
κουραστική άσκηση ή όταν υπάρχει οποιαδήποτε άλλη προφανής αιτία για την
αύξηση της CK επειδή αυτό δυσκολεύει την αξιολόγηση της τιμής της. Εάν τα
επίπεδα της CK έχουν σημαντικά αυξηθεί από την έναρξη της θεραπείας
(> 5 x ULN), θα πρέπει να μετρώνται και πάλι τα επίπεδα 5 ως 7 ημέρες αργότερα,
προκειμένου να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα.
Πριν από την θεραπεία
Σ' όλους τους ασθενείς που αρχίζουν θεραπεία με σιμβαστατίνη, ή σε αυτούς των
οποίων η δόση της σιμβαστατίνης έχει αυξηθεί, πρέπει να εφιστάται η προσοχή για
τον κίνδυνο μυοπάθειας και πρέπει να γίνεται ενημέρωση τους ώστε να
αναφέρουν αμέσως οποιοδήποτε ανεξήγητο μυϊκό πόνο, ευαισθησία ή αδυναμία.
6
Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν για
ραβδομυόλυση. Προκειμένου να καθιερωθεί μία αρχική τιμή αναφοράς, θα πρέπει
να γίνει μέτρηση της CK πριν από την έναρξη της θεραπείας στις ακόλουθες
περιπτώσεις:
Ηλικιωμένοι (ηλικίας ≥65 ετών)
Άτομα γένους θηλυκού
Νεφρική δυσλειτουργία
Μη ελεγχόμενος υποθυρεοειδισμός
Ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών
Προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας μετά από λήψη στατίνης ή
φιβράτης
Κατάχρηση αλκοόλ.
Σ’ αυτές τις καταστάσεις ο κίνδυνος της θεραπείας θα πρέπει να ληφθεί υπόψη σε
σχέση με το πιθανό όφελος και συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Εάν κάποιος
ασθενής είχε παρουσιάσει προηγουμένως κάποια μυϊκή διαταραχή σε μία φιβράτη ή
σε μία στατίνη, η έναρξη της θεραπείας με ένα διαφορετικό φάρμακο της κατηγορίας,
θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα
πριν την έναρξη ( > 5 x ULN) η θεραπεία δεν θα πρέπει να αρχίσει.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Εάν παρουσιασθεί μυϊκός πόνος, αδυναμία ή κράμπες ενόσω κάποιος ασθενής
λαμβάνει θεραπεία με μία στατίνη, θα πρέπει να μετρώνται τα επίπεδα της CK.
Εάν αυτά τα επίπεδα έχουν βρεθεί κατά την απουσία έντονης άσκησης, σημαντικά
αυξημένα (> 5 x ULN), η θεραπεία θα πρέπει να σταματήσει. Εάν τα μυϊκά
συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινά δυσφορία, ακόμη και αν τα
επίπεδα CK είναι < 5 x ULN, θα πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο διακοπής της
θεραπείας. Εάν υπάρχει υποψία για μυοπάθεια για οποιοδήποτε λόγο, η θεραπεία
θα πρέπει να διακοπεί..
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ορισμένες στατίνες ή μετά την ολοκλήρωσή
της, υπήρξαν πολύ σπάνιες αναφορές περί ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης
νεκρωτικής μυοπάθειας (ΑΔΝΜ). Η ΑΔΝΜ χαρακτηρίζεται κλινικά από επίμονη
αδυναμία των κεντρομελικών μυών και από αυξημένα επίπεδα κρεατινικής
φωσφοκινάσης στον ορό, τα οποία διατηρούνται ακόμα και μετά την διακοπή της
αγωγής με στατίνη (βλέπε παράγραφο 4.8).
Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα CK επιστρέψουν στα
φυσιολογικά επίπεδα, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της
θεραπείας με την ίδια ή διαφορετική στατίνη σε μικρότερες δόσεις και με στενή
παρακολούθηση.
Ένα μεγαλύτερο ποσοστό μυοπάθειας παρατηρήθηκε σε ασθενείς που
τιτλοποιήθηκαν με την δόση των 80 mg (βλέπε παράγραφο 5.1). Συνιστώνται
περιοδικές μετρήσεις της CK, επειδή μπορεί να είναι χρήσιμες για την ταυτοποίηση
υποκλινικών περιπτώσεων μυοπάθειας. Ωστόσο, δεν υπάρχει καμία εγγύηση ότι
αυτός ο έλεγχος προλαμβάνει τη μυοπάθεια.
Η θεραπεία με σιμβαστατίνη θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά μερικές ημέρες πριν
7
από προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση μείζονος σημασίας και όποτε
επέρχεται οποιαδήποτε ιατρική ή χειρουργική κατάσταση μείζονος σημασίας.
Μέτρα για την μείωση του κινδύνου για μυοπάθεια που προκαλείται από τις
αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (βλέπε επίσης παράγραφο 4.5).
Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξήθηκε σημαντικά με την
ταυτόχρονη λήψη σιμβαστατίνης με ισχυρούς αναστολείς του συστήματος CYP3A4
(όπως ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη, ερυθρομυκίνη,
κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ. νελφιναβίρη),
μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, νεφαζοδόνη, φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν
cobicistat), καθώς και με γεμφιβροζίλη, κυκλοσπορίνη και δαναζόλη. Η χρήση αυτών
των φαρμακευτικών προϊόντων αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).
Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξήθηκε επίσης με την ταυτόχρονη
χρήση αμιωδαρόνης, αμλοδιπίνης, βεραπαμίλης ή διλτιαζέμης με ορισμένες δόσεις
σιμβαστατίνης (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5). Ο κίνδυνος για μυοπάθεια,
συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη
χορήγηση φουσιδικού οξέος με στατίνες (βλέπε παράγραφο 4.5). Για ασθενείς με
HoFH, αυτός ο κίνδυνος μπορεί να είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χρήση
λομιταπίδης με σιμβαστατίνη.
Συνεπώς, σχετικά με τους αναστολείς του CYP3A4, η χορήγηση της σιμβαστατίνης
ταυτόχρονα με ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη,
αναστολείς πρωτεασών HIV (π.χ. νελφιναβίρη), μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη,
ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, νεφαζοδόνη, και φαρμακευτικά
προϊόντα που περιέχουν cobicistat αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).
Εάν η θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν
την AUC περίπου 5 φορές ή περισσότερο) δεν μπορεί να αποφευχθεί, η θεραπεία με
σιμβαστατίνη πρέπει να διακοπεί (και να εξετασθεί το ενδεχόμενο χορήγησης μιας
εναλλακτικής στατίνης) κατά την διάρκεια αυτής της θεραπείας. Επιπλέον, θα
πρέπει να εφιστάται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης και
ορισμένων λιγότερο ισχυρών αναστολέων του CYP3A4: φλουκοναζόλη,
βεραπαμίλη, διλτιαζέμη (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.5). Ταυτόχρονη λήψη χυμού
γκρέϊπ φρουτ και σιμβαστατίνης πρέπει να αποφεύγεται.
Η χορήγηση της σιμβαστατίνης με γεμφιβροζίλη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο
4.3). Λόγω του αυξημένου κινδύνου για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση, η δόση της
σιμβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg ημερησίως σε ασθενείς που
λαμβάνουν σιμβαστατίνη με άλλες φιβράτες, εκτός της φαινοφιβράτης (βλέπε
παραγράφους 4.2 και 4.5).
Συνιστάται προσοχή όταν συνταγογραφείται φαινοφιβράτη με σιμβαστατίνη,
καθώς και τα δύο φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται
ως μονοθεραπεία.
Η σιμβαστατίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με φουσιδικό οξύ. Έχουν γίνει
αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων μερικών θανάτων) σε ασθενείς
που ελάμβαναν αυτό το συνδυασμό (βλέπε παράγραφο 4.5). Σε ασθενείς στους
οποίους η συστηματική χορήγηση φουσιδικού οξέος θεωρείται αναγκαία, η
θεραπεία με στατίνη πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια θεραπείας με
φουσιδικό οξύ. Ο ασθενής πρέπει να καθοδηγείται να αναζητά άμεσα ιατρική
8
βοήθεια εάν παρουσιάσει οποιαδήποτε συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, πόνο ή
ευαισθησία. Η θεραπεία με στατίνη μπορεί να χορηγηθεί εκ νέου επτά ημέρες μετά
την τελευταία δόση φουσιδικού οξέος. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις, όπου
απαιτείται παρατεταμένη συστηματική χρήση φουσιδικού οξέος, π.χ. για την
θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, το ενδεχόμενο της ανάγκης συγχορήγησης
σιμβαστατίνης και φουσιδικού οξέος πρέπει να εξετάζεται κατά περίπτωση και
κάτω από στενή ιατρική παρακολούθηση.
9
Η συνδυασμένη χορήγηση της σιμβαστατίνης σε δόσεις μεγαλύτερες από 20 mg
ημερησίως με αμιωδαρόνη, αμλοδιπίνη, βεραπαμίλη, ή διλτιαζέμη πρέπει να
αποφεύγεται. Σε ασθενείς με HoFH, η συνδυασμένη χρήση της σιμβαστατίνης σε
δόσεις μεγαλύτερες από 40 mg ημερησίως με λομιταπίδη πρέπει να αποφεύγεται.
(Βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.5).
Ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φάρμακα που επισημαίνεται ότι έχουν μέτρια
ανασταλτική επίδραση στο CYP3A4 ταυτόχρονα με σιμβαστατίνη, ιδιαίτερα με
μεγαλύτερες δόσεις σιμβαστατίνης, ενδέχεται να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο
για μυοπάθεια. Όταν συγχορηγείται σιμβαστατίνη με ένα μέτριο αναστολέα του
CYP3A4 (παράγοντες που αυξάνουν την AUC περίπου κατά 2-5 φορές), μπορεί να
είναι αναγκαία η αναπροσαρμογή της δοσολογίας της σιμβαστατίνης. Για
ορισμένους μέτριους αναστολείς του CYP3A4 π.χ. διλτιαζέμη, συνιστάται μία
μέγιστη δόση των 20 mg σιμβαστατίνης (βλέπε παράγραφο 4.2).
Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης έχουν συσχετισθεί με την
ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της αναγωγάσης HMG-CoA και νιασίνης
(νικοτινικού οξέος), σε δόσεις οι οποίες τροποποιούν τα λιπίδια ( 1 g/ημερησίως),
καθένα από τα οποία μπορεί να προκαλέσει μυοπάθεια εάν χορηγηθεί ως
μονοθεραπεία.
Σε μία κλινική μελέτη (μέσος χρόνος παρακολούθησης 3,9 χρόνια) η οποία
συμπεριέλαβε ασθενείς που βρίσκονταν σε μεγάλο κίνδυνο για καρδιαγγειακή
νόσο και με καλά ελεγχόμενα επίπεδα LDL-C που έλαβαν θεραπεία με
σιμβαστατίνη 40 mg /ημερησίως με ή χωρίς εζετιμίμπη 10 mg δεν υπήρξε
ουσιαστικό όφελος σχετικά με καρδιαγγειακά αποτελέσματα με την προσθήκη
νιασίνης (νικοτινικό οξύ) σε δόσεις οι οποίες τροποποιούν τα λιπίδια (
1g/ημερησίως). Ως εκ τούτου, οι γιατροί που σκοπεύουν να χορηγήσουν την
συνδυασμένη θεραπεία με σιμβαστατίνη και νιασίνη (νικοτινικό οξύ), σε δόσεις οι
οποίες τροποποιούν τα λιπίδια ( 1g/ημερησίως) ή προϊόντα που περιέχουν νιασίνη,
πρέπει προσεκτικά να εκτιμήσουν τα πιθανά οφέλη και τους κινδύνους και να
παρακολουθούν προσεκτικά τους ασθενείς για οποιαδήποτε σημεία και
συμπτώματα μυϊκού πόνου, ευαισθησίας ή αδυναμίας, ειδικά κατά τους πρώτους
μήνες της θεραπείας και όταν αυξηθεί η δοσολογία οποιουδήποτε από τα δύο
φαρμακευτικά προϊόντα.
Επιπρόσθετα, σ΄αυτή τη μελέτη, η συχνότητα της μυοπάθειας ήταν περίπου 0,24 %
για Κινέζους ασθενείς που λαμβάνουν σιμβαστατίνη 40 mg ή
εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg σε σύγκριση με 1,24 % για Κινέζους ασθενείς
που λαμβάνουν σιμβαστατίνη 40 mg ή εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg
συγχορηγούμενη με ελεγχόμενης αποδέσμευσης νικοτινικό οξύ/λαροπιπράντη
2.000 mg/40 mg. Μολονότι ο μόνος Ασιατικός πληθυσμός που αξιολογήθηκε σ΄αυτή
την κλινική μελέτη ήταν Κινέζοι,
επειδή η συχνότητα της μυοπάθειας είναι μεγαλύτερη σε Κινέζους από ότι σε μη
Κινέζους ασθενείς, η συγχορήγηση σιμβαστατίνης με νιασίνη (νικοτινικό οξύ) σε
δόσεις οι οποίες τροποποιούν τα λιπίδια ( 1 g/ημερησίως) δεν συνιστάται σε
Ασιάτες ασθενείς.
Η ασιπιμόξη είναι δομικά συναφής με την νιασίνη. Παρόλο που η ασιπιμόξη δεν
έχει μελετηθεί, ο κίνδυνος για τοξικές επιδράσεις που σχετίζονται με τους μύες
10
μπορεί να είναι παρόμοιος με αυτόν της νιασίνης.
Ηπατικές επιδράσεις
Σε κλινικές μελέτες, επιμένουσες αυξήσεις (έως > 3 x ULN) των τρανσαμινασών
του ορού παρουσιάσθηκαν σε μερικούς ενήλικες ασθενείς που έλαβαν
σιμβαστατίνη. Όταν η σιμβαστατίνη διεκόπη προσωρινά ή τελείως σ’ αυτούς τους
ασθενείς, τα επίπεδα των τρανσαμινασών επανήλθαν αργά στα επίπεδα πριν την
έναρξη της θεραπείας.
Συνιστάται να γίνεται έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας πριν την έναρξη της
θεραπείας και μετά στη συνέχεια, εάν ενδείκνυται κλινικά. Ασθενείς που
τιτλοποιούνται στη δόση των 80 mg θα πρέπει να κάνουν ένα επιπλέον έλεγχο πριν
από την τιτλοποίηση, 3 μήνες μετά την τιτλοποίηση στην δοσολογία των 80 -mg και
περιοδικά για το επόμενο διάστημα (π.χ. κάθε εξάμηνο) για τον πρώτο χρόνο της
θεραπείας.
Οι ασθενείς που αναπτύσσουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών πρέπει να
παρακολουθούνται με ιδιαίτερη προσοχή και σ’ αυτούς τους ασθενείς πρέπει να
επαναλαμβάνονται οι μετρήσεις αμέσως και στη συνέχεια να επαναλαμβάνονται πιο
συχνά. Εάν τα επίπεδα των τρανσαμινασών δείχνουν αύξηση, και ιδιαίτερα αν
αυξηθούν 3 x ULN και η αύξηση αυτή επιμένει, η σιμβαστατίνη θα πρέπει να
διακοπεί. Να σημειωθεί ότι η ALT μπορεί να προέρχεται από τους μύες, επομένως
αύξηση της ALT μαζί με τη CK μπορεί να υποδηλώνει μυοπάθεια (βλέπε παραπάνω
Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση
).
Υπήρξαν σπάνιες αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για θανατηφόρα
και μη-θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνες
συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης. Εάν παρουσιασθεί σοβαρή ηπατική
βλάβη με κλινικά συμπτώματα και/ή υπερχολερυθριναιμία ή ίκτερο κατά τη
διάρκεια της θεραπείας με VASTATIN, διακόψτε αμέσως την θεραπεία. Μην
ξεκινήσετε ξανά τη λήψη του VASTATIN εάν δεν βρεθεί μία εναλλακτική
αιτιολογία.
Το φάρμακο θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν
σημαντικές ποσότητες αλκοόλ.
Όπως και με άλλους παράγοντες που ελαττώνουν τα λιπίδια, έχει αναφερθεί μέτρια
(< 3 x ULN) αύξηση των τρανσαμινασών του ορού μετά από θεραπεία με
σιμβαστατίνη. Αυτές οι μεταβολές που εμφανίστηκαν αμέσως μετά την έναρξη της
θεραπείας με σιμβαστατίνη ήταν συνήθως παροδικές, δεν συνοδεύτηκαν από κάποιο
σύμπτωμα και δεν απαιτήθηκε διακοπή της θεραπείας.
Σακχαρώδης διαβήτης
Κλινικές μελέτες επιβεβαίωσαν ότι οι στατίνες αυξάνουν την πιθανότητα εμφάνισης
σακχαρώδη διαβήτη και σε ορισμένους ασθενείς, οι οποίοι βρίσκονται σε αυξημένο
κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη στο μέλλον, μπορεί να προκαλέσουν επίπεδο
υπεργλυκαιμίας το οποίο αντιμετωπίζεται κατάλληλα με τυπική αγωγή για διαβήτη.
Ο κίνδυνος, ωστόσο, αντισταθμίζεται με την μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου
με στατίνες και γι' αυτό δεν πρέπει να είναι η αιτία για την διακοπή της θεραπείας
με στατίνη. Οι ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως
6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m
2
, αυξημένος αριθμός τριγλυκεριδίων, υπέρταση) πρέπει να
παρακολουθούνται τόσο από κλινικής πλευράς όσο και βιοχημικών ελέγχων
11
σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.
Διάμεση πνευμονική νόσος
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις διάμεσης πνευμονικής νόσου με ορισμένες στατίνες,
συμπεριλαμβανομένης της σιμβαστατίνης, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλέπε
παράγραφο 4.8). Τα συμπτώματα που εμφανίζονται μπορεί να συμπεριλαμβάνουν
δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής υγείας (κόπωση, απώλεια
βάρους και πυρετός). Εάν υπάρχει υποψία για κάποιο ασθενή ότι παρουσίασε
διάμεση πνευμονική νόσο, η θεραπεία με στατίνη πρέπει να διακοπεί.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της σιμβαστατίνης σε ασθενείς ηλικίας 10-17
ετών με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, έχει αξιολογηθεί σε μια
ελεγχόμενη κλινική μελέτη σε εφήβους, αγόρια σταδίου Tanner ΙΙ και άνω και
κορίτσια που ήταν τουλάχιστον ένα χρόνο μετά την εμμηναρχή. Οι ασθενείς που
έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη είχαν προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών γενικά
παρόμοιο με αυτό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Δόσεις
μεγαλύτερες από 40 mg δεν έχουν μελετηθεί σε αυτό τον πληθυσμό. Σ' αυτή
την περιορισμένη ελεγχόμενη μελέτη, δεν είχε παρουσιασθεί καμία επίδραση στην
ανάπτυξη ή την σεξουαλική ωρίμανση στους εφήβους αγόρια ή κορίτσια, ή
οποιαδήποτε επίδραση στη διάρκεια του κύκλου της εμμήνου ρύσης στα κορίτσια.
(Βλέπε παραγράφους 4.2, 4.8, και 5.1). Τα κορίτσια έφηβοι πρέπει να
συμβουλεύονται σχετικά με κατάλληλες μεθόδους αντισύλληψης ενόσω βρίσκονται
σε θεραπεία με σιμβαστατίνη (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.6). Σε ασθενείς ηλικίας
18 ετών, δεν έχει μελετηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια για διαστήματα
θεραπείας διάρκειας 48 εβδομάδων και οι επιδράσεις μακράς διάρκειας στη
σωματική, νοητική, και σεξουαλική ωρίμανση δεν είναι γνωστές. Η σιμβαστατίνη
δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 10 ετών, ούτε σε παιδιά προ-
εφηβείας και κορίτσια που βρίσκονται σε προ-εμμηναρχή.
Έκδοχο
Το προϊόν αυτό περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα
δυσανεξίας γαλακτόζης, έλλειψη Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης
-γαλακτόζης, δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνον σε ενήλικες.
Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις
Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα που ελαττώνουν τα λιπίδια που μπορεί
να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται μόνα τους.
μ , μ μ μ μ , μΟ κίνδυνος για υοπάθεια συ περιλα βανο ένης της ραβδο υόλυσης αυξήθηκε ε
. , μ την ταυτόχρονη χορήγηση φιβρατών Επιπλέον υπάρχει ία αλληλεπίδραση
μ μ μ μ μφαρ ακοκινητικής ε γε φιβροζίλη που οδηγεί σε αυξη ένα επίπεδα σι βαστατίνης
μ ( στο πλάσ α βλέπε παρακάτω μ Φαρ ακοκινητικές αλληλεπιδράσεις και παραγράφους
12
4.2 4.4). και μ , Όταν χορηγείται ταυτόχρονα η σι βαστατίνη και η φαινοφιβράτη δεν
μ υπάρχει ένδειξη ότι ο κίνδυνος για υοπάθεια υπερβαίνει το σύνολο των κινδύνων του
μ μ μ μ . Δ μ κάθε φαρ άκου ε ονω ένα εν είναι διαθέσι α επαρκή στοιχεία
μ μ . φαρ ακοεπαγρύπνισης και φαρ ακοκινητικής για άλλες φιβράτες Σπάνιες
μ / μ μ περιπτώσεις υοπάθειας ραβδο υόλυσης έχουν συσχετισθεί ε την συγχορήγηση
μ μ σι βαστατίνης ε , (νιασίνη σε δόσεις οι οποίες τροποποιούν τα λιπίδια
1 g/ μ )η ερησίως ( 4.4).βλέπε παράγραφο
μ Φαρ ακοκινητικές αλληλεπιδράσεις
Συστάσεις κατά την συνταγογράφηση παραγόντων που αλληλεπιδρούν
( μ συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα περαιτέρω λεπτο έρειες παρέχονται στο
μ , 4.2, 4.3 4.4 ).κεί ενο βλέπε επίσης παραγράφους και
μ μΑλληλεπιδράσεις Φαρ άκων που σχετίζονται ε
μ / μΑυξη ένο Κίνδυνο για Μυοπάθεια Ραβδο υόλυση
Παράγοντες που αλληλεπιδρούν Συστάσεις κατά την συνταγογράφηση
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4, π.χ.:
Ιτρακοναζόλη
Κετοκοναζόλη
Ποσακοναζόλη
Βορικοναζόλη
Ερυθρομυκίνη
Κλαριθρομυκίνη
Τελιθρομυκίνη
Αναστολείς πρωτεασών HIV
(π.χ.νελφιναβίρη)
Μποσεπρεβίρη
Τελαπρεβίρη
Νεφαζοδόνη
Cobicistat
Κυκλοσπορίνη
Δαναζόλη
Γεμφιβροζίλη
Αντενδείκνυνται με σιμβαστατίνη
Άλλες φιβράτες ( εκτός της
φαινοφιβράτης)
Να μην υπερβαίνεται η δόση των 10mg
σιμβαστατίνης ημερησίως.
Φουσιδικό οξύ Δεν συνιστάται με σιμβαστατίνη.
Νιασίνη (νικοτινικό οξύ) (
1g/ημερησίως)
Για Ασιάτες ασθενείς, δεν συνιστάται
με σιμβαστατίνη
Αμιωδαρόνη
Αμλοδιπίνη
Βεραπαμίλη
Διλτιαζέμη
Να μην υπερβαίνεται η δόση των 20mg
σιμβαστατίνης ημερησίως.
Λομιταπίδη Για ασθενείς με HoFH, να μην
υπερβαίνεται η δόση των 40 mg
σιμβαστατίνης ημερησίως.
Χυμός γκρέϊπ φρούτ Να αποφεύγεται ο χυμός γκρέϊπ φρούτ
13
Παράγοντες που αλληλεπιδρούν Συστάσεις κατά την συνταγογράφηση
όταν λαμβάνεται σιμβαστατίνη.
μ μΑλληλεπιδράσεις άλλων φαρ ακευτικών προϊόντων στη σι βαστατίνη
μ μ Αλληλεπιδράσεις που συ περιλα βάνουν αναστολείς του CYP3A4
μ μ μ P450 3A4. Η σι βαστατίνη είναι υπόστρω α του κυτοχρώ ατος Ισχυροί αναστολείς
μ P450 3A4 μ του κυτοχρώ ατος αυξάνουν τον κίνδυνο της υοπάθειας και
μ ραβδο υόλυσης αυξάνοντας τη συγκέντρωση της ανασταλτικής δραστικότητας της
HMG-CoA μ μ μ . ’αναγωγάσης στο πλάσ α κατά τη διάρκεια θεραπείας ε σι βαστατίνη Σ
μ μ , ,αυτούς τους αναστολείς συ περιλα βάνονται η ιτρακοναζόλη κετοκοναζόλη
, , μ , μ , μ ,ποσακοναζόλη βορικοναζόλη ερυθρο υκίνη κλαριθρο υκίνη τελιθρο υκίνη
HIV( . . ), μ , ,αναστολείς πρωτεασών π χ νελφιναβίρη ποσεπρεβίρη τελαπρεβίρη
, μ νεφαζοδόνη και φαρ ακευτικά προϊόντα που περιέχουν cobicistat. Η ταυτόχρονη
χορήγηση ιτρακοναζόλης οδήγησε σε υπερδεκα πλάσια αύξηση στο οξύ της
μ ( - μ ). μ σι βαστατίνης ο ενεργός βήτα υδροξυοξύ εταβολίτης Η τελιθρο υκίνη προκάλεσε
11- μ .πλάσια αύξηση στην έκθεση στο οξύ της σι βαστατίνης
μ μ , , , ,Ο συνδυασ ός ε ιτρακοναζόλη κετοκοναζόλη ποσακοναζόλη βορικοναζόλη
HIV ( . . ), μ , ,αναστολείς πρωτεασών π χ νελφιναβίρη ποσεπρεβίρη τελαπρεβίρη
μ , μ , μ , μερυθρο υκίνη κλαριθρο υκίνη τελιθρο υκίνη νεφαζοδόνη και φαρ ακευτικά
προϊόντα που περιέχουν cobicistat μ ,αντενδείκνυται καθώς επίσης γε φιβροζίλη
( 4.3). μ κυκλοσπορίνη και δαναζόλη βλέπε παράγραφο Εάν η θεραπεία ε ισχυρούς
CYP3A4 ( αναστολείς του παράγοντες που αυξάνουν την AUC 5 περίπου φορές ή
) μ , μ μ περισσότερο δεν πορεί να αποφευχθεί η θεραπεία ε σι βαστατίνη πρέπει να
( μ μ )διακοπεί και να εξετασθεί το ενδεχό ενο χορήγησης ιας εναλλακτικής στατίνης
. κατά την διάρκεια αυτής της θεραπείας Θα πρέπει να εφιστάται προσοχή κατά την
μ μ ταυτόχρονη χορήγηση σι βαστατίνης και ορισ ένων λιγότερο ισχυρών αναστολέων
CYP3A4 : , μ , μ ( 4.2 του φλουκοναζόλη βεραπα ίλη ή διλτιαζέ η βλέπε παραγράφους και
4.4).
Φλουκοναζόλη
Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης που σχετίζονται με την
ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης και φλουκοναζόλης (βλέπε παράγραφο 4.4).
Κυκλοσπορίνη
μ / μ μ Ο κίνδυνος για υοπάθεια ραβδο υόλυση αυξήθηκε ε την ταυτόχρονη χορήγηση
μ μ . ' , μ κυκλοσπορίνης ε σι βαστατίνη Γι αυτό η συγχορήγηση ε κυκλοσπορίνη
( αντενδείκνυται βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4). μ μ Παρόλο που ο ηχανισ ός δεν είναι
, AUC πλήρως κατανοητός η κυκλοσπορίνη έδειξε ότι αυξάνει την των αναστολέων
HMG-CoA . AUC μ ,της αναγωγάσης Η αύξηση της του οξέος της σι βαστατίνης
μ CYP3A4 / προκύπτει προφανώς εν έρει από την αναστολή του και ή OATP1B1.
Δαναζόλη
μ μ μ μ Ο κίνδυνος για υοπάθεια και ραβδο υόλυση είναι αυξη ένος ε την ταυτόχρονη
μ μ . ' , μ χορήγηση της δαναζόλης ε σι βαστατίνη Γι αυτό η συγχορήγηση ε δαναζόλη
( 4.3 4.4).αντενδείκνυται βλέπε παραγράφους και
14
μΓε φιβροζίλη
Η γεμφιβροζίλη αυξάνει την AUC του οξέος της σιμβαστατίνης κατά 1,9-φορές,
πιθανόν λόγω της αναστολής της διαδικασίας γλυκουρονιδίωσης και/ή OATP1B1
(βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4). Ταυτόχρονη χορήγηση με γεμφιβροζίλη
αντενδείκνυται.
Φουσιδικό οξύ
Ο κίνδυνος για μυοπάθεια συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης μπορεί να
αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση συστηματικού φουσιδικού οξέος με στατίνες.
Η συγχορήγηση αυτού του συνδυασμού μπορεί να προκαλέσει αυξημένες
συγκεντρώσεις στο πλάσμα και των δύο παραγόντων. Ο μηχανισμός αυτής της
αλληλεπίδρασης (είτε είναι φαρμακοδυναμική ή φαρμακοκινητική, ή και τα δύο)
είναι μέχρι τώρα άγνωστος. Έχουν γίνει αναφορές ραβδομυόλυσης
(συμπεριλαμβανομένων μερικών θανάτων) σε ασθενείς που έλαβαν αυτό τον
συνδυασμό. Εάν η θεραπεία με φουσιδικό οξύ είναι απαραίτητη, η θεραπεία με
σιμβαστατίνη πρέπει να διακοπεί κατά την διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό
οξύ (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αμιωδαρόνη
Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη
χορήγηση αμιωδαρόνης με σιμβαστατίνη (βλέπε παράγραφο 4.4). Σε μία κλινική
μελέτη αναφέρθηκε μυοπάθεια στο 6 % των ασθενών που έλαβαν σιμβαστατίνη
80 mg και αμιωδαρόνη. Γι' αυτό, η δόση της σιμβαστατίνης δεν θα πρέπει να
υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονη
θεραπεία με αμιωδαρόνη.
Αναστολείς διαύλων Ασβεστίου
Βεραπαμίλη
Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξάνει με την ταυτόχρονη
χορήγηση βεραπαμίλης με σιμβαστατίνη 40 mg ή 80 mg (βλ. παράγραφο 4.4). Σε
μία μελέτη φαρμακοκινητικής, η ταυτόχρονη χορήγηση με βεραπαμίλη οδήγησε
σε αύξηση κατά 2,3 φορές στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης, προφανώς
εν μέρει λόγω της αναστολής του CYP3A4. Γι αυτό, η δόση της σιμβαστατίνης
δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν
ταυτόχρονη θεραπεία με βεραπαμίλη.
Διλτιαζέμη
Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση αυξήθηκε με την ταυτόχρονη
χορήγηση διλτιαζέμης με σιμβαστατίνη 80 mg (βλ. παράγραφο 4.4). Σε μία
μελέτη φαρμακοκινητικής, η ταυτόχρονη χορήγηση διλτιαζέμης προκάλεσε
αύξηση κατά 2,7 φορές στην έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης, προφανώς
λόγω της αναστολής του CYP3A4. Γι αυτό, η δόση της σιμβαστατίνης δεν θα
πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν
ταυτόχρονη θεραπεία με διλτιαζέμη.
15
Αμλοδιπίνη
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αμλοδιπίνη ταυτόχρονα με
σιμβαστατίνη βρίσκονται σε
αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια. Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής η
ταυτόχρονη χορήγηση αμλοδιπίνης οδήγησε σε αύξηση κατά 1,6 φορές στην
έκθεση στο οξύ της σιμβαστατίνης. Γι αυτό, η δόση της σιμβαστατίνης δεν θα
πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν
ταυτόχρονη θεραπεία με αμλοδιπίνη.
Λομιταπίδη
Ο κίνδυνος για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση μπορεί να αυξηθεί με την
ταυτόχρονη χορήγηση λομιταπίδης με σιμβαστατίνη (βλέπε παραγράφους 4.3,
και 4.4 ). Ως εκ τούτου, σε ασθενείς με HoFH, η δόση της σιμβαστατίνης δεν
πρέπει να υπερβαίνει τα 40 mg ημερησίως σε ασθενείς που λαμβάνουν
ταυτόχρονη θεραπεία με λομιταπίδη.
Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4
Ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φάρμακα, που επισημαίνεται ότι έχουν μέτρια
ανασταλτική επίδραση στο CYP3A4, ταυτόχρονα με σιμβαστατίνη, ιδιαίτερα με
μεγαλύτερες δόσεις σιμβαστατίνης, μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο για
μυοπάθεια (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αναστολείς της Πρωτεΐνης Μεταφοράς
OATP
1
B
1
Το οξύ της σιμβαστατίνης είναι υπόστρωμα της πρωτεΐνης μεταφοράς OATP1B1. Η
ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς της
πρωτεΐνης μεταφοράς OATP1B1 μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις
στο πλάσμα του οξέος σιμβαστατίνης και σε αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια
(βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).
Νιασίνη (νικοτινικό οξύ)
Σπάνιες περιπτώσεις μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης έχουν συσχετισθεί με την
ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης με νιασίνη (νικοτινικό οξύ), σε δόσεις οι
οποίες τροποποιούν τα λιπίδια ( 1g/ημερησίως). Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής
η συγχορήγηση εφάπαξ δόσης νικοτινικού οξέος 2 g παρατεταμένης αποδέσμευσης
με σιμβαστατίνη 20 mg οδήγησε σε μέτρια αύξηση της AUC της σιμβαστατίνης και
του οξέος σιμβαστατίνης και των συγκεντρώσεων C
max
του οξέος σιμβαστατίνης
στο πλάσμα.
Χυμός γκρέϊπ φρούτ
Ο χυμός γκρέϊπ φρούτ αναστέλλει το κυτόχρωμα P450 3A4. Η ταυτόχρονη λήψη
μεγάλων ποσοτήτων (πάνω από 1 λίτρο ημερησίως) χυμού γκρέϊπ φρούτ και
σιμβαστατίνης οδήγησε σε 7-πλάσια αύξηση στην έκθεση στο οξύ της
σιμβαστατίνης. Η λήψη 240 ml χυμού γκρέϊπ φρούτ κατά το πρωί και
σιμβαστατίνης κατά το βράδυ οδήγησε επίσης σε μία 1,9-πλάσια αύξηση. Η λήψη
χυμού γκρέϊπ φρούτ κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σιμβαστατίνη θα πρέπει,
συνεπώς, να αποφεύγεται.
16
Κολχικίνη
Έχουν γίνει αναφορές για μυοπάθεια και ραβδομυόλυση με την ταυτόχρονη
χορήγηση κολχικίνης και σιμβαστατίνης, σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Συνιστάται στενή παρακολούθηση τέτοιων ασθενών που λαμβάνουν αυτό το
συνδυασμό.
Ριφαμπικίνη
Επειδή η ριφαμπικίνη είναι ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4, οι ασθενείς που
λαμβάνουν μακράς διάρκειας θεραπεία με ριφαμπικίνη (π.χ. θεραπεία για
φυματίωση) μπορεί να παρουσιάσουν έλλειψη αποτελεσματικότητας της
σιμβαστατίνης. Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής σε υγιείς εθελοντές, η περιοχή
κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης (AUC) στο πλάσμα του οξέος της
σιμβαστατίνης μειώθηκε κατά 93% με ταυτόχρονη χορήγηση της ριφαμπικίνης.
Επιδράσεις της σιμβαστατίνης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών
προϊόντων
Η σιμβαστατίνη δεν έχει ανασταλτική επίδραση στο κυτόχρωμα P450 3A4. Γι’
αυτό, δεν αναμένεται να επηρεάσει τα επίπεδα στο πλάσμα άλλων φαρμάκων που
μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος P450 3A4.
Αντιπηκτικά χορηγούμενα από το στόμα
Σε δύο κλινικές μελέτες, η μία σε υγιείς εθελοντές και η άλλη σε
υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η σιμβαστατίνη σε δόσεις 20-40 mg/ημέρα
ενίσχυσε μετρίως την επίδραση των κουμαρινικών αντιπηκτικών: o χρόνος
προθρομβίνης, που χαρακτηρίζεται ως International Normalized Ratio (INR), αυξήθηκε σε
σχέση με τις αρχικές τιμές από 1,7 σε 1,8 και από 2,6 σε 3,4 στους υγιείς εθελοντές
και στους ασθενείς της μελέτης αντιστοίχως. Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες
περιπτώσεις αυξημένου INR. Σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά,
πρέπει να προσδιορίζεται ο χρόνος προθρομβίνης πριν την έναρξη της θεραπείας με
σιμβαστατίνη και αρκετά συχνά κατά την διάρκεια του πρώτου καιρού της
θεραπείας, ώστε να διασφαλισθεί ότι δεν έχει εμφανισθεί σημαντική μεταβολή στο
χρόνο προθρομβίνης. Μόλις επιβεβαιωθεί η σταθεροποίηση του χρόνου προθρομβίνης
μπορεί στη συνέχεια οι χρόνοι προθρομβίνης να ελέγχονται στα διαστήματα που
συνήθως συνιστώνται για τους ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά.
Εάν η δόση της σιμβαστατίνης αλλάξει, ή διακοπεί, θα πρέπει να επαναληφθεί η ίδια
διαδικασία. Η θεραπεία με σιμβαστατίνη δεν έχει σχετισθεί με αιμορραγία ή με
αλλαγές στο χρόνο προθρομβίνης στους ασθενείς που δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Το VASTATIN αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλέπε παράγραφο
4.3).
Η ασφάλεια στις εγκυμονούσες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν έχουν διεξαχθεί
ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με σιμβαστατίνη σε εγκυμονούσες γυναίκες. Έχουν
γίνει σπάνια αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες κατόπιν ενδομήτριας έκθεσης σε
αναστολείς της ΗΜG-CoA αναγωγάσης. Ωστόσο, σε μία ανάλυση περίπου 200
εγκυμοσυνών που παρακολουθήθηκαν προοπτικά και εκτέθηκαν κατά το πρώτο
τρίμηνο στη σιμβαστατίνη ή σε άλλο δομικά συγγενή αναστολέα της ΗΜG-CoA
αναγωγάσης, η συχνότητα των συγγενών ανωμαλιών ήταν συγκρίσιμη με αυτή που
17
παρουσιάσθηκε στον γενικό πληθυσμό. Αυτός ο αριθμός των εγκυμοσυνών ήταν
στατιστικά επαρκής ώστε να αποκλεισθεί μία μεγαλύτερη αύξηση κατά 2,5-φορές
συγγενών ανωμαλιών πάνω από την αρχική συχνότητα.
Αν και δεν υπάρχει ένδειξη ότι η συχνότητα των συγγενών ανωμαλιών σε απογόνους
των οποίων οι γονείς λαμβάνουν VASTATIN ή άλλο δομικά συγγενή αναστολέα της
ΗΜG-CoA αναγωγάσης διαφέρει από αυτή που παρατηρήθηκε στο γενικό πληθυσμό, η
θεραπεία της μητέρας με VASTATIN μπορεί να μειώσει τα εμβρυϊκά επίπεδα των
μεβαλονικών ενώσεων, τα οποία είναι πρόδρομες ενώσεις της βιοσύνθεσης της
χοληστερόλης. Η αθηροσκλήρωση είναι μία χρόνια διαδικασία, και για το λόγο αυτό
η διακοπή της θεραπείας με παράγοντες μείωσης των λιπιδίων κατά τη διάρκεια της
εγκυμοσύνης, θα πρέπει να έχει μικρή επίπτωση στον μακροπρόθεσμο κίνδυνο που
σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία. Γι’ αυτό το VASTATIN δεν
πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες που εγκυμονούν, που προσπαθούν να συλλάβουν ή
υποπτεύονται ότι εγκυμονούν. Η θεραπεία με VASTATIN θα πρέπει να διακόπτεται
κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή έως ότου διαγνωσθεί ότι δεν υπάρχει
εγκυμοσύνη (βλέπε παραγράφους 4.3 και 5.3).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η σιμβαστατίνη και οι μεταβολίτες της εκκρίνονται στο
μητρικό γάλα. Επειδή πολλά φαρμακευτικά προϊόντα εκκρίνονται στο ανθρώπινο
γάλα και εξαιτίας της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, οι γυναίκες
που παίρνουν VASTATIN δεν πρέπει να θηλάζουν τα παιδιά τους (βλέπε παράγραφο
4.3).
Γονιμότητα
Δεν είναι διαθέσιμα κλινικά δεδομένα μελετών σχετικά με τις επιδράσεις της
σιμβαστατίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Η σιμβαστατίνη δεν είχε καμία
επίδραση στην γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών αρουραίων ( βλέπε παράγραφο
5.3).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Το VASTATIN δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης
και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό
μηχανημάτων, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι έχει αναφερθεί σπάνια ζάλη από
την εμπειρία του φαρμάκου μετά την κυκλοφορία.
18
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Η συχνότητα των ακόλουθων ανεπιθύμητων ενεργειών, που αναφέρθηκαν κατά τη
διάρκεια κλινικών μελετών και/ή με την εμπειρία του φαρμάκου μετά την
κυκλοφορία, κατηγοριοποιούνται βάσει της αξιολόγησης του ποσοστού εμφάνισής
τους σε μεγάλες, μακράς διάρκειας, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές
μελέτες που περιλαμβάνουν την μελέτη HPS και την 4S με 20.536 και 4.444
ασθενείς, αντιστοίχως (βλέπε παράγραφο 5.1). Κατά την HPS έχουν καταγραφεί
μόνο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες καθώς και μυαλγία, αύξηση των
τρανσαμινασών του ορού και της CK. Κατά την 4S έχουν καταγραφεί όλες οι
ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παρακάτω. Εάν το ποσοστό εμφάνισης
με την σιμβαστατίνη ήταν μικρότερο από ή παρόμοιο με αυτό του εικονικού
φαρμάκου σ’ αυτές τις μελέτες, και υπήρχαν σχετικές αυθόρμητες αναφορές
παρόμοιας αιτιολογίας, αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατηγοριοποιήθηκαν ως
‘σπάνιες’.
Στη μελέτη καρδιακής προστασίας, HPS, (βλέπε παράγραφο 5.1) που συμπεριέλαβε
20.536 ασθενείς, που έλαβαν θεραπεία με 40 mg/ημερησίως σιμβαστατίνη
(n = 10.269) ή εικονικό φάρμακο (n = 10.267), τα προφίλ ασφάλειας ήταν
συγκρίσιμα μεταξύ των ασθενών που έλαβαν σιμβαστατίνη 40 mg και των
ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο κατά τη διάρκεια των κατά μέσο όρο
5 ετών της μελέτης. Το ποσοστό της διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν
συγκρίσιμο (4,8 % σε ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη 40 mg, σε σύγκριση με
5,1 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο). Η συχνότητα εμφάνισης
μυοπάθειας ήταν < 0,1 % σε ασθενείς που έλαβαν σιμβαστατίνη 40 mg. Αυξημένα
επίπεδα τρανσαμινασών (> 3 x ULN που διαπιστώθηκαν με επαναλαμβανόμενο
έλεγχο), εμφανίσθηκαν στο 0,21 % (n = 21) των ασθενών που έλαβαν
σιμβαστατίνη 40 mg σε σύγκριση με 0,09 % (n = 9) των ασθενών που έλαβαν
εικονικό φάρμακο.
Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών έχουν κατηγοριοποιηθεί σύμφωνα με τα
ακόλουθα:
Πολύ συχνές(> 1/10), Συχνές (≥ 1/100, < 1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1.000, < 1/100),
Σπάνιες (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστές (δεν
μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος:
Σπάνιες
: αναιμία
Ψυχιατρικές διαταραχές
Πολύ σπάνιες:
αϋπνία
Μη γνωστές:
κατάθλιψη
Διαταραχές του νευρικού συστήματος:
Σπάνιες
: κεφαλαλγία, παραισθησία, ζάλη, περιφερική νευροπάθεια
Πολύ σπάνιες: επηρεασμένη μνήμη
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα, και του μεσοθωράκιου:
Μη γνωστές:
διάμεση πνευμονική νόσος (βλέπε παράγραφο 4.4)
19
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος:
Σπάνιες
: δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος, μετεωρισμός, δυσπεψία, διάρροια,
ναυτία, έμετος, παγκρεατίτιδα
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων:
Σπάνιες
: ηπατίτιδα/ίκτερος
Πολύ σπάνιες
: θανατηφόρος και μη θανατηφόρος ηπατική ανεπάρκεια.
Διαταραχές του δέρματος του υποδόριου ιστού:
Σπάνιες:
εξάνθημα, κνίδωση, αλωπεκία.
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού:
Σπάνιες
: μυοπάθεια
(συμπεριλαμβανομένης της μυοσίτιδας), ραβδομυόλυση με ή
χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.4), μυαλγία, μυϊκοί σπασμοί.
μ μ , μ μ Σε ία κλινική ελέτη ε φανίσθηκε υοπάθεια συνήθως σε ασθενείς που έλαβαν
μ θεραπεία ε σιμβαστατίνη 80 mg/ μ μ η ερησίως σε σύγκριση ε ασθενείς που έλαβαν
μ θεραπεία ε σιμβαστατίνη 20 mg/ μ (1,0η ερησίως % 0,02έναντι % )αντιστοίχως (βλέπε
4.4 4.5)παραγράφους και .
Μη γνωστές:
τενοντίτιδα, μερικές φορές με επιπλοκές ρήξης του τένοντα,
ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια (ΑΔΝΜ) **.
** Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ορισμένες στατίνες ή μετά την ολοκλήρωσή
της, υπήρξαν πολύ σπάνιες αναφορές περί ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης
νεκρωτικής μυοπάθειας (ΑΔΝΜ), μία αυτοάνοση μυοπάθεια,. Η ΑΔΝΜ
χαρακτηρίζεται κλινικά από: επίμονη αδυναμία των κεντρομελικών μυών και από
αυξημένα επίπεδα κρεατινικής φωσφοκινάσης στον ορό, τα οποία διατηρούνται
ακόμα και μετά την διακοπή της αγωγής με στατίνη. Η βιοψία μυός δείχνει
νεκρωτική μυοπάθεια χωρίς σημαντική φλεγμονή. Βελτίωση με
ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες (βλέπε παράγραφο 4.4).
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού:
Μη γνωστές:
στυτική δυσλειτουργία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης:
Σπάνιες
: εξασθένιση.
Σπανίως έχει αναφερθεί σύνδρομο υπερευαισθησίας που περιλαμβάνει ορισμένα
από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: αγγειοοίδημα, σύνδρομο προσομοιάζον στον
ερυθηματώδη λύκο, ρευματική πολυμυαλγία, δερματομυοσίτιδα, αγγειίτιδα,
θρομβοκυτοπενία, ηωσινοφιλία, αυξημένη ταχύτητα καθίζησης (ΤΚΕ), αρθρίτιδα
και αρθραλγία, κνησμό, φωτοευαισθησία, πυρετό, έξαψη, δύσπνοια και αίσθημα
κακουχίας.
Παρακλινικές εξετάσεις:
Σπάνιες
: αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού (αμινοτρανσφεράση της
αλανίνης, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, γ-γλουταμινική τρανσπεπτιδάση) (βλέπε
παράγραφο 4.4
Ηπατικές επιδράσεις
), αυξημένες τιμές αλκαλικής φωσφατάσης,
αύξηση των επιπέδων της CK στον ορό (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αυξήσεις των επιπέδων HbA1c και της γλυκόζης ορού νηστείας έχουν αναφερθεί
με στατίνες, συμπεριλαμβανομένου του VASTATIN.
20
Υπήρξαν σπάνιες αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για επηρεασμένη
νοητική κατάσταση (π.χ. απώλεια μνήμης, αφηρημάδα, αμνησία, επηρεασμένη
μνήμη, σύγχυση) που σχετίζονται με την χρήση στατίνης, συμπεριλαμβανομένης
της σιμβαστατίνης. Οι αναφορές είναι γενικά όχι σοβαρές και αναστρέψιμες με
την διακοπή της στατίνης, με κυμαινόμενους χρόνους έναρξης των συμπτωμάτων
(1 ημέρα έως χρόνια) και υποχώρηση των συμπτωμάτων (διάμεση τιμή
3 εβδομάδων).
Οι ακόλουθες επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με ορισμένες
στατίνες:
Διαταραχές του ύπνου, συμπεριλαμβανομένων των εφιαλτών
Σεξουαλική δυσλειτουργία.
Σακχαρώδης διαβήτης: Η συχνότητα εμφάνισης εξαρτάται από την παρουσία
ή απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη νηστείας >5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m
2
,
αυξημένος αριθμός τριγλυκεριδίων, ιστορικό υπέρτασης)
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μια μελέτη 48-εβδομάδων που περιελάμβανε παιδιά και έφηβους (αγόρια σταδίου
Tanner ΙΙ και άνω και κορίτσια που ήταν τουλάχιστον ένα χρόνο μετά την εμμηναρχή),
ηλικίας 10-17 ετών με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n=175), το προφίλ
ασφάλειας και η ανεκτικότητας της ομάδας που έλαβε θεραπεία με σιμβαστατίνη
ήταν γενικά παρόμοιο με αυτό της ομάδας που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο.
Οι επιδράσεις μακράς διάρκειας στην σωματική, νοητική, και σεξουαλική ωρίμανση
δεν είναι γνωστές. Δεν υπάρχουν επαρκή διαθέσιμα δεδομένα μέχρι στιγμής μετά
από ένα χρόνο θεραπείας (Βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4, και 5.1).
μ μ Αναφορά πιθανολογού ενων ανεπιθύ ητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη
συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε
πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων,
Μεσογείων 284,
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα,
Τηλ: + 30 21 32040380/337,
Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος:
http://www.eof.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Ως τώρα, έχουν αναφερθεί μερικές περιπτώσεις υπερδοσολογίας. Η μέγιστη δόση
που χορηγήθηκε ήταν 3,6 g. Όλοι οι ασθενείς ανέκαμψαν χωρίς συνέπειες. Δεν
υπάρχει ειδική θεραπεία σε περίπτωση υπερδοσολογίας. Στην περίπτωση αυτή, θα
πρέπει να ληφθούν μέτρα συμπτωματικής θεραπείας και υποστηρικτικά μέτρα.
21
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία : Αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης
Κωδικός ATC: C10A A01
Μηχανισμός δράσης
Μετά την από του στόματος χορήγηση, η σιμβαστατίνη, η οποία είναι μία αδρανής
λακτόνη, υδρολύεται στο ήπαρ στην αντίστοιχη ενεργό μορφή β-υδροξυοξύ, που
έχει ισχυρή ενεργότητα στην αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης (3 υδροξυ-3
μεθυλογλουταρυλο CoA αναγωγάση). Αυτό το ένζυμο καταλύει την μετατροπή της
HMG-CoA σε μεβαλονικό παράγωγο, ένα πρώιμο και περιοριστικό του ρυθμού βήμα
κατά τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης.
Η σιμβαστατίνηέχει δείξει ότι μειώνει τόσο τις φυσιολογικές όσο και για τις
αυξημένες συγκεντρώσεις της LDL-χοληστερόλης. H LDL σχηματίζεται από πολύ
χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνη (VLDL) και καταβολίζεται κυρίως από υψηλής
συγγένειας LDL υποδοχέα. Ο μηχανισμός με τον οποίο επιτυγχάνεται μείωση της LDL
με τη σιμβαστατίνη, μπορεί να περιλαμβάνει και τη μείωση των συγκεντρώσεων της
VLDL χοληστερόλης (VLDL-C) και την επαγωγή των LDL υποδοχέων, οδηγώντας σε
μειωμένη παραγωγή και αυξημένο καταβολισμό της LDL χοληστερόλης. Η
απολιπρωτεϊνη Β επίσης μειώνεται ουσιαστικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με
σιμβαστατίνη. Επιπρόσθετα, η σιμβαστατίνη αυξάνει μέτρια την HDL χοληστερόλη
και μειώνει τα τριγλυκερίδια (TG) του πλάσματος. Ως αποτέλεσμα αυτών των
αλλαγών ο λόγος της ολικής χοληστερόλης προς την HDL-χοληστερόλη και της LDL-
προς την HDL-χοληστερόλη μειώνεται.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Υψηλός κίνδυνος για Στεφανιαία Καρδιακή Νόσο (ΣΚΝ) ή Προϋπάρχουσα
Στεφανιαία Καρδιακή Νόσος.
Στη μελέτη καρδιακής προστασίας (ΗPS), αξιολογήθηκαν τα αποτελέσματα της
θεραπείας με σιμβαστατίνη σε 20.536 ασθενείς (ηλικίας 40-80 ετών), με ή χωρίς
υπερλιπιδαιμία, και με στεφανιαία καρδιακή νόσο, άλλη αποφρακτική αρτηριακή
νόσο ή σακχαρώδη διαβήτη. Σε αυτή την μελέτη 10.269 ασθενείς έλαβαν
σιμβαστατίνη 40 mg/ημερησίως και 10.267 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο για
ένα διάστημα κατά μέσο όρο 5 ετών. Κατά την έναρξη 6.793 ασθενείς (33 %) είχαν
επίπεδα LDL-C κάτω από 116 mg/dl, 5.063 ασθενείς (25 %), είχαν επίπεδα μεταξύ
116 mg/dl και 135 mg/dl και 8,680 ασθενείς (42 %)είχαν επίπεδα μεγαλύτερα από
135 mg/dl.
Η θεραπεία με σιμβαστατίνη 40 mg/ημερησίως όταν συγκρίθηκε με εικονικό
φάρμακο μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο της ολικής θνησιμότητας κατά (1.328
[12,9 %] για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιμβαστατίνη έναντι 1.507
[14,7 %], για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p = 0,0003), λόγω της
μείωσης θανάτων κατά 18 % από στεφανιαία καρδιακή νόσο (587 [5,7 %] έναντι
707 [6,9 %], (p = 0,0005), απόλυτη μείωση του κινδύνου στο 1,2 %). Η μείωση
θανάτων που δεν σχετίζονται με αγγειακά συμβάματα δεν έφθασε στα επίπεδα
στατιστικής σημαντικότητας. Η σιμβαστατίνη μείωσε επίσης τον κίνδυνο
22
στεφανιαίων επεισοδίων μείζονος σημασίας κατά 27 % (συνδυασμένο τελικό
σημείο, που περιελάμβανε μη θανατηφόρα εμφράγματα (ΕΜ) ή θάνατο από ΣΚΝ
(p < 0,0001). Η σιμβαστατίνη μείωσε την ανάγκη για τη διεξαγωγή επαναγγείωσης
στεφανιαίων αγγείων (συμπεριλαμβανομένης της παράκαμψης με μόσχευμα
στεφανιαίας αρτηρίας ή διαδερμικής, διαυλικής στεφανιαίας αγγειοπλαστικής)
και περιφερικών και άλλων διαδικασιών μη στεφανιαίας επαναγγείωσης κατά
30 % (p < 0,0001) και 16 % (p = 0,006), αντιστοίχως. Η σιμβαστατίνη μείωσε τον
κίνδυνο για εγκεφαλικό επεισόδιο κατά 25 % (p < 0,0001), που αποδίδεται σε
μείωση κατά 30 % σε ισχαιμικό επεισόδιο (p < 0,0001). Επιπλέον, στην υποομάδα
των ασθενών με διαβήτη, η σιμβαστατίνη μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης
επιπλοκών των αγγείων σε μεγαλύτερη έκταση, συμπεριλαμβανομένων των
διαδικασιών επαναγγείωσης περιφερικών αγγείων (χειρουργείο ή
αγγειοπλαστική), ακρωτηριασμού των κάτω άκρων ή ελκών των ποδιών, κατά
21 % (p = 0,0293). Η αντίστοιχη μείωση της συχνότητας των επεισοδίων ήταν
παρόμοια σε κάθε υποομάδα ασθενών που μελετήθηκε, συμπεριλαμβανομένων
εκείνων χωρίς στεφανιαία καρδιακή νόσο αλλά οι οποίοι είχαν αγγειοεγκεφαλική
νόσο ή νόσο των περιφερικών αγγείων, ανδρών και γυναικών, αυτών που η ηλικία
τους ήταν είτε κάτω ή πάνω από 70 ετών όταν εισήχθησαν στη μελέτη, με ή χωρίς
υπέρταση, και κυρίως αυτών με LDL χοληστερόλη 3,0 mmol/l κατά την εισαγωγή.
Στη Σκανδιναβική Μελέτη Επιβίωσης 4S αξιολογήθηκε το αποτέλεσμα της θεραπείας
με σιμβαστατίνη στην ολική θνησιμότητα αξιολογήθηκε σε 4.444 ασθενείς με ΣΚΝ
και αρχική ολική χοληστερόλη 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). Σ’ αυτή την
πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο
μελέτη, ασθενείς με στηθάγχη ή με προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΕΜ)
έλαβαν θεραπεία με δίαιτα, τη συνήθη αγωγή, και είτε σιμβαστατίνη 20-40
mg/ημερησίως (n = 2.221) ή εικονικό φάρμακο (n = 2.223) για μία διάρκεια κατά
μέσο όρο 5,4 έτη. Η σιμβαστατίνη μείωσε τον κίνδυνο θανάτων κατά 30 % (απόλυτη
μείωση του κινδύνου στο 3,3 %). Ο κίνδυνος θανάτων από ΣΚΝ μειώθηκε κατά 42 %
(απόλυτη μείωση του κινδύνου στο 3,5 %). Η σιμβαστατίνη μείωσε επίσης τον
κίνδυνο στεφανιαίων επεισοδίων μείζονος σημασίας (θανάτων από ΣΚΝ καθώς και
έμφραγμα που διαπιστώθηκε στο νοσοκομείο και σιωπηλό μη θανατηφόρο ΕΜ) κατά
34 %. Επιπλέον, η σιμβαστατίνη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο θανατηφόρων και μη
αγγειοεγκεφαλικών επεισοδίων (εγκεφαλικό επεισόδιο και παροδικό ισχαιμικό
επεισόδιο) κατά 28 %. Δεν υπήρξε καμία στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των
ομάδων σχετικά με την καρδιαγγειακή θνησιμότητα.
Κατά την Μελέτη Αποτελεσματικότητας Επιπλέον Μειώσεων της Χοληστερόλης και
Ομοκυστεΐνης (SEARCH) αξιολογήθηκε το αποτέλεσμα της θεραπείας με
σιμβαστατίνη 80 mg έναντι 20 mg (μέσος χρόνος παρακολούθησης 6,7 χρόνια)
σχετικά με αγγειακά επεισόδια μείζονος σημασίας (ΑΕΜΣ), οριζόμενα ως
θανατηφόρος ΣΚΝ , μη-θανατηφόρο ΕΜ, διαδικασία στεφανιαίας επαναγγείωσης,
μη-θανατηφόρο ή θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο, ή διαδικασία περιφερικής
επαναγγείωσης, σε 12.064 ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου. Δεν
υπήρξε σημαντική διαφορά στη συχνότητα των ΑΕΜΣ μεταξύ των 2 ομάδων.
Σιμβαστατίνη 20 mg (n = 1.553, 25,7 %) έναντι σιμβαστατίνης 80 mg (n = 1.477,
24,5 %); RR 0,94, 95 % CI: 0,88 έως 1,01. Η απόλυτη διαφορά σχετικά με την LDL-C
μεταξύ των δύο ομάδων κατά την διάρκεια της μελέτης ήταν 0,35 ± 0,01 mmol/L.
Τα προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοια μεταξύ των 2 ομάδων θεραπείας εκτός του ότι
η συχνότητα μυοπάθειας ήταν περίπου 1,0 % σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με
23
σιμβαστατίνη 80 mg σε σύγκριση με 0,02 % σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με
σιμβαστατίνη 20 mg. Περίπου το ήμισυ αυτών των περιστατικών μυοπάθειας
παρουσιάσθηκε κατά τον πρώτο χρόνο θεραπείας. Η συχνότητα μυοπάθειας κατά
την διάρκεια κάθε επόμενου χρόνου θεραπείας ήταν περίπου 0,1%.
Πρωτοπαθής Υπερχοληστερολαιμία και Συνδυασμένη Υπερλιπιδαιμία
Σε μελέτες που συγκρίνουν την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της
σιμβαστατίνης 10, 20, 40, και 80 mg ημερησίως σε ασθενείς με
υπερχοληστερολαιμία, οι μέσες μειώσεις της LDL-χοληστερόλης ήταν 30, 38, 41, και
47 %, αντιστοίχως. Σε μελέτες σε ασθενείς με συνδυασμένη (μικτή) υπερλιπιδαιμία
με σιμβαστατίνη 40 mg και 80 mg, οι μέσες μειώσεις των τριγλυκεριδίων ήταν 28
και 33 % (εικονικό φάρμακο: 2 %), αντιστοίχως, και οι μέσες αυξήσεις της HDL-
χοληστερόλης ήταν 13 και 16 % (εικονικό φάρμακο: 3 %), αντιστοίχως.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μια διπλή –τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, 175 ασθενείς (99
αγόρια σταδίου Tanner ΙΙ και άνω και 76 κορίτσια που ήταν τουλάχιστον ένα χρόνο
μετά την εμμηναρχή), ηλικίας 10-17 ετών (μέση ηλικία 14,1ετών) με ετερόζυγο
οικογενή υπερχοληστερολαιμία (heFH) τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν θεραπεία με
σιμβαστατίνη ή εικονικό φάρμακο για 24 εβδομάδες (βασική μελέτη). Για να
συμπεριληφθούν στη μελέτη απαιτήθηκε να έχουν αρχικό επίπεδο LDL-C μεταξύ 160
και 400 mg/dL και τουλάχιστον ένα από τους γονείς με επίπεδο LDL-C 189 mg/dL. Η
δόση της σιμβαστατίνης (μία φορά ημερησίως κατά το βράδυ) ήταν 10 mg για τις
πρώτες 8 εβδομάδες, 20 mg για τις επόμενες 8 εβδομάδες, και 40 mg στη συνέχεια. Σε
μία επέκταση 24 εβδομάδων, 144 ασθενείς επιλέχθηκαν να συνεχίσουν τη θεραπεία
και έλαβαν σιμβαστατίνη 40 mg ή εικονικό φάρμακο.
Η σιμβαστατίνη μ μ μ είωσε ση αντικά τα επίπεδα στο πλάσ α των LDL-C, TG, και Apo B.
μ 48 μ μ μ Τα αποτελέσ ατα της επέκτασης σε εβδο άδες ήταν συγκρίσι α ε αυτά που
μ . 24 μ , μ μπαρατηρήθηκαν στη βασική ελέτη Μετά από εβδο άδες θεραπείας η έση τι ή
της LDL-C 124που είχε ληφθεί ήταν ,9 mg/dL ( 64εύρος ,0-289,0 mg/dL) μ μστην ο άδα ε
σιμβαστατίνη 40 mg μ μ 207σε σύγκριση ε την τι ή ,8 mg/dL ( 128εύρος ,0 - 334,0 mg/dL) στην
μ μ μ .ο άδα ε εικονικό φάρ ακο
24 μ μ μ (μ 10,Μετά από εβδο άδες θεραπείας ε σι βαστατίνη ε δόσεις που αυξήθηκαν από
20 40και έως mg μ μ 8 μ ), η ερησίως κατά διαστή ατα εβδο άδων η σιμβαστατίνη μείωσε
μ την έση LDL-C 36κατά ,8% ( μ : 1εικονικό φάρ ακο ,1% μ ), αύξηση από την αρχική τι ή την
Apo B 32κατά ,4% ( μ : 0εικονικόφάρ ακο ,5%), και τη μ μ έση τι ή των επιπέδων TG 7κατά ,9%
( μ : 3εικονικό φάρ ακο ,2%) μ μ και αύξησε τη έση τι ή των επιπέδων της HDL-C 8κατά ,3%
( μ : 3εικονικό φάρ ακο ,6%). μ Οι ευεργετικές επιδράσεις της χρήσης ακράς διάρκειας της
σιμβαστατίνης μ μ μ σε καρδιαγγειακά συ βά ατα στα παιδιά ε heFH .δεν είναι γνωστές
μ 40Η ασφάλεια και αποτελεσ ατικότητα δόσεων πάνω από mg μ η ερησίως δεν έχει
μ μ μ . μ ελετηθεί σε παιδιά ε ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαι ία Η ακράς διάρκειας
μ αποτελεσ ατικότητα της μ μ θεραπείας ε σι βαστατίνη κατά την εφηβεία, μ στη είωση της
μ , μ .νοσηρότητας και θνησι ότητας κατά την ενήλικη ζωή δεν έχει τεκ ηριωθεί
24
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η σιμβαστατίνη είναι μία ανενεργός λακτόνη, που γρήγορα υδρολύεται in
vivo στο
αντίστοιχο βήτα-υδρόξυ οξύ, έναν ισχυρό αναστολέα της HMG-CoA ρεδουκτάσης. Η
υδρόλυση λαμβάνει χώρα κυρίως στο ήπαρ. Η έκταση της υδρόλυσης στο ανθρώπινο
πλάσμα είναι πολύ αργή.
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες έχουν εκτιμηθεί σε ενήλικες. Δεν υπάρχουν
διαθέσιμα δεδομένα φαρμακοκινητικής σε παιδιά και έφηβους.
Απορρόφηση
Στον άνθρωπο η σιμβαστατίνη απορροφάται καλά και υφίσταται εκτενή απέκκριση
πρώτης διόδου στο ήπαρ. Η απέκκριση στο ήπαρ εξαρτάται από την ηπατική ροή του
αίματος. Το ήπαρ είναι ο πρωταρχικός χώρος δράσης της ενεργού μορφής. Η
διαθεσιμότητα του β-υδρόξυ οξέος στην συστηματική κυκλοφορία, μετά από μία από
του στόματος χορήγηση σιμβαστατίνης, βρέθηκε ότι είναι λιγότερο από 5 % της
δόσης. Η μέγιστη συγκέντρωση των ενεργών αναστολέων στο πλάσμα επιτυγχάνεται
περίπου 1-2 ώρες μετά τη χορήγηση της σιμβαστατίνης. Ταυτόχρονη λήψη τροφής δεν
επηρέασε την απορρόφηση.
Η φαρμακοκινητική των απλών και πολλαπλών δόσεων της σιμβαστατίνης έδειξε ότι
δεν παρουσιάζεται συσσώρευση του φαρμακευτικού προϊόντος μετά από πολλαπλή
δοσολογία.
Κατανομή
Η δέσμευση της σιμβαστατίνης και του ενεργού μεταβολίτη της με πρωτεΐνες είναι
> 95 %.
Αποβολή
Η σιμβαστατίνη είναι υπόστρωμα του συστήματος CYP3A4 (βλέπε παραγράφους 4.3
και 4.5 ). Οι κύριοι μεταβολίτες της σιμβαστατίνης στο ανθρώπινο πλάσμα είναι το
β-υδρόξυ οξύ και τέσσερις επιπλέον ενεργοί μεταβολίτες. Κατόπιν χορήγησης από
του στόματος ραδιενεργού σιμβαστατίνης στον άνθρωπο, 13 % της ραδιενέργειας
απεκκρίθηκε στα ούρα και 60 % στα κόπρανα εντός 96 ωρών. Το ποσοστό που
ανακτήθηκε στα κόπρανα αποτελεί το απορροφημένο φαρμακευτικό προϊόν
ισοδύναμο με αυτό που απεκκρίθηκε στη χολή καθώς επίσης μη απορροφημένο
φαρμακευτικό προϊόν. Κατόπιν ενδοφλέβιας ένεσης του μεταβολίτη βήτα-υδρόξυ οξύ,
ο χρόνος ημίσειας ζωής ήταν κατά μέσο όρο 1,9 ώρες. Κατά μέσο όρο μόνο 0,3 % της
ενδοφλέβιας δόσης, IV, απεκκρίθηκε στα ούρα με μορφή αναστολέων.
Το οξύ της σιμβαστατίνης εισέρχεται ενεργητικά στα ηπατοκύτταρα μέσω του
μεταφορέα OATP1B1.
Ειδικοί πληθυσμοί
SLCO
1
B
1 πολυμορφισμός
Οι φορείς του αλληλόμορφου γονιδίου SLCO1B1 c.521T>C έχουν μικρότερη
δραστηριότητα της OATP1B1. Η μέση έκθεση (AUC) του βασικού ενεργού
μεταβολίτη, του οξέος της σιμβαστατίνης είναι 120 % σε φορείς του
ετεροζυγωτικού (CT) του C αλληλόμορφου και 221 % σε φορείς του ομοζυγωτικού
(CC) σε σχέση με αυτό των ασθενών που έχουν τον πιο συχνό γονότυπο (TT). Το
25
αλληλόμορφο γονίδιο C έχει συχνότητα 18% στον Ευρωπαϊκό πληθυσμό. Σε
ασθενείς με πολυμορφισμό SLCO1B1 υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στο οξύ
της σιμβαστατίνης, που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο για
ραβδομυόλυση (βλέπε παράγραφο 4.4).
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Βάσει συμβατικών μελετών σε ζώα σχετικά με την φαρμακοδυναμική, τοξικότητα
επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητα και καρκινογένεση, δεν υπάρχουν
άλλοι κίνδυνοι για τον ασθενή από ό,τι αναμένεται βάσει του φαρμακολογικού
μηχανισμού. Με τις μέγιστες ανεκτές δόσεις τόσο στους αρουραίους όσο και στα
κουνέλια, η σιμβαστατίνη δεν προκάλεσε καμία εμβρυϊκή δυσμορφία και δεν είχε
καμία επίδραση στη γονιμότητα, στην αναπαραγωγική λειτουργία ή την ανάπτυξη
του εμβρύου.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος των εκδόχων
Πυρήνας του δισκίου
Lactose monohydrate,
Starch maize pregelatinized,
Cellulose microcrystalline,
Butylated hydroxyanisole,
Magnesium stearate,
Ascorbic acid,
Citric acid monohydrate - 40mg
Citric acid – 20mg, 80mg
Επικάλυψη του δισκίου
20mg: OPADRY OY-S-22909 [ : hypromellose, titanium dioxide, magrogol,που αποτελείται από
Iron oxide yellow]
40mg: OPADRY 20A28735 [ : hydroxypropyl cellulose (hyprolose),που αποτελείται από
hypromellose, titanium dioxide, talc purified], Iron oxide red.
80mg: OPADRY OY-S-23046 [που αποτελείται από: hypromellose, titanium dioxide, Iron oxide
red, Iron oxide yellow]
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται
6.3 Διάρκεια ζωής
20mg: 36 μήνες
40mg: 36 μήνες
80mg: 36 μήνες
26
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25° C.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Το Vastatin διατίθεται σε κουτιά των 10 ή 30 δισκίων επικαλυμμένων με λεπτό
υμένιο.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση
7. Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας
VOCATE ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ AE
ΓΟΥΝΑΡΗ 150
166 74 ΓΛΥΦΑΔΑ
ΑΘΗΝΑ
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
20mg: 13882/03-03-2015
40mg: 19114/07-03-2013
80mg: 26434/20-4-2007
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ /ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ
20mg: 16-3-2007
40mg: 16-3-2007
80mg: 20-4-2007
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
27
