Mitoxan

®

Mitoxantrone Hydrochloride

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση 20mg/10ml vial

Σύνθεση: Δραστική ουσία: Mitoxantrone Hydrochloride: 1,4-Dihydroxy-5,8-bis[[2-[(2-hydroxyethyl)amino[ethyl]amino]-

9,10-antracenedione dihydrochloride.

Έκδοχα: Sodium chloride, Sodium acetate trihydrate, Acetic acid, Sodium metabisulfite, Water for injection.

Φαρμακοτεχνική μορφή: Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Φαρμακοτεχνική κατηγορία: Κυτταροτοξικό αντιβιοτικό, κωδικός ATC: LOID B07.

Περιεκτικότητα σε δραστική ουσία: 1ml διαλύματος περιέχει Mitoxantrone Hydrochloride που αντιστοιχεί σε 2mg

παρεμβάλλεται στο DNA με δεσμούς υδρογόνου, δημιουργεί χιασμούς και διασπάσεις των αλύσεων. Το Mitoxantrone

Hydrochloride επίσης αλληλεπιδρά με το RNA και είναι ισχυρός αναστολέας της τοποϊσομεράσης ΙΙ, ενός ενζύμου που

ευθύνεται για το ξετύλιγμα και την επιδιόρθωση του κατεστραμμένου DNA. Έχει κυτταροκτόνο δράση τόσο στα

πολλαπλασιαζόμενα όσο και στα μη πολλαπλασιαζόμενα σε καλλιέργεια ανθρώπινα κύτταρα, γεγονός που υποδηλώνει

έλλειψη εξειδίκευσης φάσης κυτταρικού κύκλου. Υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι το Mitoxantrone Hydrochloride in

vitro αναστέλλει την υπερπλασία κυττάρων Β, κυττάρων Τ και μακροφάγων και ελαττώνει την εμφάνιση αντιγόνου

καθώς και την έκκριση ιντερφερόνης γάμμα, TNFa και IL-2. Δεν έχει καθιερωθεί συσχετισμός μεταξύ συγκέντρωσης και

αποτελέσματος ή τοξικότητας για το Mitoxandrone Hydrochloride.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες. Απορρόφηση: Το Mitoxandrone Hydrochloride δεν απορροφάται σημαντικά στα ζώα

μετά την από του στόματος χορήγηση. Σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν 15-90 mg/m2 υπάρχει γραμμική σχέση

πρεδνιζολόνης, ηπαρίνης ή ασπιρίνης. Το Mitoxantrone Hydrochloride δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Μεταβολισμός: Το Mitoxantrone Hydrochloride απεκκρίνεται από τα ούρα και τα κόπρανα, είτε αμετάβλητο, είτε ως

ανενεργός μεταβολίτης. Σε μελέτες σε ανθρώπους το 10% και το 18% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα και τα κόπρανα

αντίστοιχα, είτε ως αναλλοίωτο φάρμακο, είτε ως μεταβολίτης κατά τη περίοδο 5 ημερών μετά τη χορήγηση. Από την

ποσότητα που ανακτήθηκε στα ούρα, το 65% ήταν αναλλοίωτο φάρμακο. Το υπόλοιπο 35% αποτελείτο από

μονοκαρβοξυλικά και δικαρβοξυλικά παράγωγα και τα συζευγμένα γλυκουρονίδιά τους. Οι οδοί που οδηγούν στο

μεταβολισμό του Mitoxantrone Hydrochloride δεν έχουν αποσαφηνιστεί. Αποβολή: Το Mitoxantrone Hydrochloride

απεκκρίνεται μέσω του νεφρικού και του ηπατοχοληφόρου συστήματος. Τα 2/3 περίπου της απέκκρισης

ολοκληρώθηκαν την 1η ημέρα. Η αποβολή του Mitoxantrone Hydrochloride σε ασθενείς μετά από μία μόνο δόση

ενδοφλέβιας χορήγησης μπορεί να περιγραφεί από ένα μοντέλο τριών φάσεων. Πολλές από τις τιμές ημίσειας ζωής για

Mitoxantrone Hydrochloride ελαττώνεται σε περίπτωση ηπατικής ανεπάρκειας. Ασθενείς με σοβαρή ηπατική

δυσλειτουργία (που ορίζεται ως χολερυθρίνη >3,4 mg/dL) έχουν AUC μεγαλύτερη από τρεις φορές συγκριτικά με

ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Ασθενείς με μέτρια διαταραχή ηπατικής λειτουργίας (που ορίζεται ως

χολερυθρίνη 1,3 ως 3,4mg/dL) δεν φάνηκε να έχουν διαφορετική κάθαρση Mitoxantrone Hydrochloride από τους

ασθενείς με κανονική ηπατική λειτουργία. Αλληλεπιδράσεις με φάρμακα: Μελέτες αλληλεπίδρασης in vitro έδειξαν ότι το

Mitoxantrone Hydrochloride δεν αναστέλλει τα CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1 και 3Α4 σε μεγάλο εύρος

συγκεντρώσεων. Τα αποτελέσματα μελετών επαγωγής δεν είναι αδιαμφισβήτητα, αλλά υποδηλώνουν ότι το

Mitoxantrone Hydrochloride είναι ασθενής αναστολέας της δραστικότητας του CYP450 2E1. Σε παιδιά με οξεία

μυελογενή λευχαιμία που ελάμβαναν Cyclosporine και Mitoxantrone Hydrochloride παρατηρήθηκε μείωση στην

κάθαρση Mitoxantrone Hydrochloride κατά 42% σε σχέση με τα παιδιά που ελάμβαναν μόνο Mitoxantrone

Ενδείξεις: -Σκλήρυνση κατά πλάκας: Το MITOXAN ενδείκνυται για τη μείωση της νευρολογικής ανικανότητας και / ή της

συχνότητας των κλινικών υποτροπών σε ασθενείς με δευτερογενή (χρόνια) προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας,

προοδευτικές υποτροπές της σκλήρυνσης κατά πλάκας ή επιδείνωση της υποτροπιάζουσας - διαλείπουσας

σκλήρυνσης κατά πλάκας (δηλαδή σε ασθενείς, η νευρολογική κατάσταση των οποίων είναι σημαντικώς παθολογική

μεταξύ των υποτροπών). Το MITOXAN δεν ενδείκνυται για θεραπεία ασθενών με πρωτογενή προοδευτική σκλήρυνση

κατά πλάκας. -Μεταστατικός καρκίνος του μαστού: Το MITOXAN ενδείκνυται για τη θεραπεία του μεταστατικού

καρκίνου του μαστού. Σημείωση: λόγω απουσίας επαρκών δεδομένων αποτελεσματικότητας στην συμπληρωματική

θεραπεία του καρκίνου του μαστού και λαμβάνοντας υπόψη την ενδεχόμενη αύξηση του κινδύνου για λευχαιμία, το

MITOXAN πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο για μεταστατικό καρκίνο του μαστού. -Μη Hodgkin's λέμφωμα.

-Οξεία μη λεμφοκυτταρική λευχαιμία των ενηλίκων (ANLL): Το MITOXAN, σε συνδυασμό με άλλα εγκεκριμένα

Αντενδείξεις: Να μη χορηγείται ενδορραχιαία ή ενδοαρτηριακά. Το MITOXAN αντενδείκνυται σε ασθενείς που έχουν

εμφανίσει υπερευαισθησία στο Mitoxantrone Hydrochloride ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό του προϊόντος ή είναι

γνωστό ότι έχουν υπερευαισθησία στα θειώδη.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις και ιδιαίτερες προειδοποιήσεις κατά τη χρήση: Προειδοποιήσεις: Το MITOXAN πρέπει

να χορηγείται υπό την εποπτεία ιατρού με εμπειρία στη χρήση κυτταροτοξικών χημειοθεραπευτικών παραγόντων. Το

MITOXAN είναι ένα δραστικό, κυτταροτοξικό φάρμακο, που πρέπει να το χρησιμοποιούν γιατροί εξοικειωμένοι με τη

χρήση αντινεοπλασματικών παραγόντων και που έχουν τον εξοπλισμό για την τακτική παρακολούθηση των κλινικών,

αιματολογικών και βιοχημικών παραμέτρων κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μετά. Πρέπει να διενεργείται πλήρης

αιματολογικός έλεγχος σε τακτά διαστήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Ίσως να απαιτηθούν ρυθμίσεις της

δοσολογίας βάσει αυτών των μετρήσεων (βλ. 'Δοσολογία & Τρόπος Χορήγησης'). Σε ασθενείς με λευχαιμία η θεραπεία

συνέπειες εάν γίνει ενδορραχιαία χορήγηση (βλ.'Δοσολογία & Τρόπος Χορήγησης'). Με εξαίρεση τη θεραπεία της

οξείας μη λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας, το MITOXAN γενικά δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με αρχική τιμή

ουδετερόφιλων κάτω των 1500 κυττάρων/mm

3

. Για την παρακολούθηση της μυελοκαταστολής, κυρίως της

ουδετεροπενίας, η οποία μπορεί να είναι σοβαρή και να καταλήξει σε λοίμωξη, συνιστάται να γίνονται συχνές γενικές

εξετάσεις αίματος σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν MITOXAN. Μυοκαρδιακή τοξικότητα, η οποία εκδηλώνεται

στην πιο σοβαρή μορφή της με δυνητικά θανατηφόρο συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, μπορεί να παρουσιαστεί, είτε

κατά τη διάρκεια θεραπείας με MITOXAN, είτε μήνες ή χρόνια μετά τη λήξη τηs θεραπείας. Η χρήση του MITOXAN έχει

συσχετισθεί με καρδιοτοξικότητα. Αυτός ο κίνδυνος αυξάνεται, ανάλογα με την αθροιστική δόση του MITOXAN. Σε

ασθενείς με καρκίνο, ο κίνδυνος συμπτωματικής συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας εκτιμήθηκε να είναι 2,6% για

περιοχή, προηγούμενη θεραπεία με άλλες ανθρακυκλίνες ή ανθρασενεδιόνες ή ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα

καρδιοτοξικά φάρμακα μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρδιακής τοξικότητας. Καρδιακή τοξικότητα με MITOXAN

μπορεί να συμβεί σε χαμηλότερες αθροιστικές δόσεις, είτε υπάρχουν καρδιακοί παράγοντες κινδύνου, είτε όχι

(βλ.'Δοσολογία & Τρόπος Χορήγησης' και 'Ιδιαίτερες Προειδοποιήσεις: Καρδιολογικές επιδράσεις'). Σε καρκινοπαθείς,

στους οποίους χορηγούνται ανθρακυκλίνες, έχει αναφερθεί δευτεροπαθής οξεία μυελογενής λευχαιμία (AML). Το

MITOXAN είναι ανθρασενεδιόνη, ένα σχετιζόμενο φάρμακο. Η πρόκληση ανθεκτικής δευτεροπαθούς λευχαιμίας είναι

πιο συχνή όταν οι ανθρακυκλίνες χορηγούνται συγχρόνως με αντινεοπλασματικούς παράγοντες που καταστρέφουν το

DNA, όταν οι ασθενείς έχουν λάβει προηγούμενη εντατική θεραπεία με κυτταροτοξικά φάρμακα ή όταν έχει γίνει

κλιμάκωση των δόσεων των ανθρακυκλινών. Ο αθροιστικός κίνδυνος ανάπτυξης οξείας μυελογενούς λευχαιμίας (AML)

που σχετίζεται με τη θεραπεία, σε 1774 ασθενείς με καρκίνο του μαστού, οι οποίοι ελάμβαναν MITOXAN συγχρόνως με

θεραπεία της λευχαιμίας, θα συμβεί σοβαρή μυελοκαταστολή. Το MITOXAN πρέπει να χορηγείται υπό την εποπτεία

ιατρού με εμπειρία στη χρήση κυτταροτοξικών χημειοθεραπευτικών παραγόντων. Πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμα

εργαστήρια και υποστηρικτικές υπηρεσίες για παρακολούθηση των αιματολογικών και βιοχημικών παραμέτρων και

πρόσθετες θεραπείες, συμπεριλαμβανομένων των αντιβιοτικών. Πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμα αίμα και προϊόντα

αίματος για την υποστήριξη ασθενών κατά την περίοδο αναμενόμενης υποπλασίας του μυελού και σοβαρής

μυελοκαταστολής. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται ώστε να επιβεβαιώνεται η ολική αιματολογική ανάκτηση πριν

χορηγηθεί η θεραπεία συντήρησης (εάν χρησιμοποιηθεί τέτοια θεραπεία) και οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται

στενά σε αυτή τη φάση. Το MITOXAN σε οποιαδήποτε δόση μπορεί να προκαλέσει μυελοκαταστολή.

Ταυτόχρονη θεραπεία με άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες και/ή ραδιοθεραπεία: Οι αναστολείς της

τοποϊσομεράσης ΙΙ, συμπεριλαμβανομένου του MITOXAN, όταν χορηγούνται συγχρόνως με άλλους

Λευχαιμίας, (AML) ή Συνδρόμου Μυελοδυσπλασίας (MDS).(βλ. επίσης 'Αλληλεπιδράσεις ' και 'Ανεπιθύμητες Ενέργειες')

Καρδιολογικές επιδράσεις - Γενικά: Πριν τη χορήγηση της αρχικής δόσης MITOXAN συνιστάται να γίνεται εκτίμηση

του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλιάς (LVEF) (με ηχοκαρδιογράφημα ή MUGA). Ακόλουθες εκτιμήσεις του

κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας συνιστώνται εάν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα συμφορητικής καρδιακής

ανεπάρκειας, και πριν χορηγηθούν όλες οι δόσεις σε ασθενείς που έχουν λάβει αθροιστική δόση >100mg/m2(βλ.επίσης

'Προειδοποιήσεις'). Με το MITOXAN μπορεί να παρουσιαστούν λειτουργικές μεταβολές στην καρδιακή λειτουργία,

κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας. Η πλειοψηφία αυτών των καρδιολογικών διαταραχών εκδηλώθηκε σε

ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ανθρακυκλίνες ή ακτινοθεραπεία μεσοθωρακίου ή με

προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο. Σε ασθενείς αυτών των κατηγοριών συνιστάται η χορήγηση των πλήρων δόσεων του

MITOXAN βάσει του προγράμματος χορήγησης. Παρόλα αυτά απαιτείται επιπλέον προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς

και συνιστάται η διενέργεια με προσοχή τακτικών καρδιολογικών εξετάσεων από την έναρξη της θεραπείας. Δεδομένου

ότι η εμπειρία της παρατεταμένης χορήγησης MITOXAN είναι περιορισμένη, συνιστάται η διενέργεια καρδιολογικών

εξετάσεων επίσης και σε ασθενείς, στους οποίους δεν έχουν αναγνωριστεί παράγοντες κινδύνου, κατά τη διάρκεια

όμως της θεραπείας τους χορηγείται δόση που συνολικά ξεπερνά τα 160 mg/m2.

Καρδιολογικές επιδράσεις - Καρκίνος: Ασθενείς με καρκίνο οι οποίοι έλαβαν αθροιστικές δόσεις 140 mg/m2 είτε

μόνου είτε σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες είχαν αθροιστική πιθανότητα 2,6% για κλινική

(βλ.επίσης 'Προειδοποιήσεις'). Σε μελέτες πρώτης γραμμής συγκριτικές μεταξύ Mitoxantrone Hydrochloride +

Cytarabine έναντι Daunorubicin + Cytarabine σε ενήλικες ασθενείς με οξεία μη λεμφοκυτταρική λευχαιμία, η θεραπεία

συσχετίστηκε με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια σε 6,5% των ασθενών σε κάθε μία από τις δύο ομάδες. Είναι

δύσκολο να καθορισθεί η αιτιακή σχέση μεταξύ της θεραπευτικής αγωγής και των καρδιολογικών επιδράσεων με αυτό

το σχήμα, γιατί η λειτουργία του μυοκαρδίου καταστέλλεται συχνά από την αναιμία, τον πυρετό, την λοίμωξη και την

αιμορραγία που συχνά συνοδεύουν την υποκείμενη νόσο. Αλλαγές στην καρδιακή λειτουργία όπως μείωση του

κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας μπορεί να παρουσιαστούν σε ασθενείς με ορμονο - ανθεκτικό καρκίνο του

προστάτη στους οποίους χορηγείται Mitoxantrone Hydrochloride. (βλ. επίσης 'Προειδοποιήσεις')

Καρδιακές επιπτώσεις - Σκλήρυνση κατά πλάκας: Κανονικά το MITOXAN δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με

12mg/m

μέτρηση ηχοκαρδιογραφήματος κοιλιακής λειτουργίας (κλασματική βράχυνση), η οποία οδήγησε σε διακοπή από τη

μελέτη. Σε καμία από τις μελέτες δεν υπήρξαν αναφορές συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας.

Ηπατική ανεπάρκεια: Η ασφάλεια του MITOXAN σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ.επίσης

'Δοσολογία και Τρόπος χορήγησης και 'Προφυλάξεις'). Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση κατά την αντιμετώπιση

ασθενών με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.

Θειώδη: Κατά την παρασκευή του MITOXAN μπορεί να παραχθούν θειώδη. Το MITOXAN περιέχει ως έκδοχο

μεταδιθειώδες νάτριο. Τα θειώδη μπορούν να προκαλέσουν αλλεργικού τύπου αντιδράσεις περιλαμβανομένων

συμπτωμάτων αναφυλαξίας και βρογχόσπασμου σε ευαίσθητα άτομα, ιδιαίτερα σε αυτά με ιστορικό άσθματος ή

αλλεργίας.

Το MITOXAN είναι μεταλλαξιογόνο in vitro και in vivo στους αρουραίους. Στα ίδια είδη υπήρξε μια δυνητική συσχέτιση

μεταξύ της χορήγησης του φαρμάκου και της ανάπτυξης κακοήθους νεοπλασίας. Η δυνατότητα καρκινογένεσης στον

άνθρωπο δεν είναι γνωστή. Οι αναστολείς της τοποϊσομεράσης ΙΙ, περιλαμβανομένου του MITOXAN σε συνδυασμό με

άλλα αντινεοπλασματικά, έχουν συσχετισθεί με την εκδήλωση οξείας λευχαιμίας. Δεν υπάρχει εμπειρία χορήγησης του

MITOXAN με άλλη οδό πέραν της ενδοφλέβιας. Δεν πρέπει να χορηγείται ενδορραχιαία, διότι έχουν αναφερθεί

περιπτώσεις νευροπάθειας, συμπεριλαμβανομένων παραλύσεως και δυσλειτουργίας της ουροδόχου κύστεως και του

εντέρου μέσα από ενδορραχιαία ένεση. Δεν πρέπει να χορηγείται ενδοαρτηριακά, διότι έχουν αναφερθεί περιπτώσεις

τοπικής ή περιοχικής νευροπάθειας μετά από ενδοαρτηριακή ένεση. Η ενεργητική ανοσοποίηση μπορεί να είναι

αναποτελεσματική κατά τη διάρκεία της θεραπείας με MITOXAN. Γενικώς δεν συνιστώνται οι εμβολιασμοί με εμβόλια

ζώντων ιών. Κατά τη θεραπεία με MITOXAN μπορεί να εμφανιστεί σύνδρομο λύσεως όγκου. Πρέπει να

αγωγή πριν την έναρξη της αντιλευχαιμικής θεραπείας. Το MITOXAN μπορεί να χρωματίσει κυανοπράσινα τα ούρα και

κυανούς τους σκληρούς χιτώνες των οφθαλμών, γεγονός για το οποίο πρέπει να προειδοποιούνται οι ασθενείς.

Προφυλάξεις: Η θεραπεία με MITOXAN πρέπει να συνοδεύεται από στενή και τακτική παρακολούθηση αιματολογικών

και βιοχημικών εργαστηριακών παραμέτρων καθώς και από τακτική παρακολούθηση του ασθενή. Πριν από κάθε κύκλο

χορήγησης MITOXAN πρέπει να γίνεται πλήρης αιματολογικός έλεγχος περιλαμβανομένης της μέτρησης αιμοπεταλίων

και επίσης εάν παρουσιαστούν σημάδια και συμπτώματα λοίμωξης. Το MITOXAN γενικώς δεν πρέπει να χορηγείται σε

ανοσολογική απόκριση στη λοίμωξη. Οι συστηματικές λοιμώξεις πρέπει να αντιμετωπίζονται συγχρόνως με τη

θεραπεία με MITOXAN ή αμέσως πριν την έναρξη της θεραπείας με MITOXAN. Για ασθενείς που λαμβάνουν

ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες και συγχρόνως εμβολιάζονται, υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι οι ασθενείς

έχουν ελάχιστη αντισωματική απόκριση μετά τον εμβολιασμό. Ο εμβολιασμός με ζώντα ιό μπορεί να προκαλέσει

σοβαρές αντιδράσεις όπως προοδευτική δαμαλίτιδα, γενικευμένη δαμαλίτιδα ή θάνατο. Η ανοσοποίηση μπορεί να είναι

αναποτελεσματική εάν δοθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με MITOXAN. Ως εκ τούτου, ανοσοποιήσεις με εμβόλια

ζώντων ιών γενικώς δεν συνιστώνται. Το MITOXAN μπορεί να χρωματίσει κυανοπράσινα τα ούρα για 24 ώρες μετά τη

χορήγηση και οι ασθενείς πρέπει να προειδοποιούνται ότι αυτό είναι αναμενόμενο κατά τη θεραπεία. Επίσης μπορεί να

χρωματίσει κυανούς τους σκληρούς χιτώνες των οφθαλμών.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης: Η τοξικότητα του MITOXAN αυξάνει κατά τη

εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, δεν έδειξε σημαντικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα σε ασθενείς

που ελάμβαναν Mitoxantrone Hydrochloride για τη θεραπεία του καρκίνου. Οι πληροφορίες για αλληλεπιδράσεις με

άλλα φάρμακα σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας είναι περιορισμένες. Δεν έχει παρατηρηθεί αλληλεπίδραση όταν

το MITOXAN χορηγείται συγχρόνως με κορτικοστεροειδή.

Κύηση και γαλουχία. Χρήση κατά τη κύηση: Οι δράσεις του MITOXAN στην ανθρώπινη γονιμότητα ή την εγκυμοσύνη

δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Όπως συμβαίνει και με άλλα

αντινεοπλασματικά φάρμακα, οι ασθενείς και οι σύντροφοί τους θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν τη

σύλληψη τουλάχιστον για τους 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες

μελέτες σε έγκυες γυναίκες. Το MITOXAN θεωρείται δυνητικά τερατογόνο στον άνθρωπο λόγω του μηχανισμού δράσης

περιστατικά πρόωρου τοκετού σε δόσεις >0,1 mg/kg/ημέρα (το 0,01 της συνιστώμενης ανθρώπινης δόσης σε βάση

mg/m2). Δεν παρατηρήθηκαν τερατογενέσεις σε αυτές τις μελέτες αλλά οι μέγιστες δόσεις που χορηγήθηκαν ήταν πολύ

χαμηλότερες από τη συνιστώμενη δόση στους ανθρώπους. (το 0,02 και 0,05 της δόσης, σε αρουραίους και κουνέλια

αντίστοιχα, σε βάση mg/m2). Χρήση κατά τη γαλουχία: Το MITOXAN αποβάλλεται στο ανθρώπινο γάλα και έχουν

αναφερθεί σημαντικές συγκεντρώσεις (18ng/ml) για 28 ημέρες μετά την τελευταία χορήγηση. Εξαιτίας της δυνατότητας

πρόκλησης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στα νεογνά, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται πριν την έναρξη της

θεραπείας.

Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων: Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με

την επίδραση του MITOXAN στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Δοσολογία και τρόπος χορήγησης: Προφυλάξεις κατά την προετοιμασία και την χορήγηση: -Το πυκνό διάλυμα

περιφερειακής, μετά από ενδορραχιαία χορήγηση. Οι αναφορές αυτές περιλαμβάνουν σπασμούς που οδήγησαν σε

κώμα και σοβαρές νευρολογικές βλάβες, με παράλυση και δυσλειτουργία εντέρου και κύστης.(βλ. 'Προειδοποιήσεις')

Συνιστάται προσοχή στη χορήγηση για την αποφυγή εξαγγείωσης. Συνιστάται προσοχή για την αποφυγή εξαγγείωσης

στο σημείο της έγχυσης και για την αποφυγή επαφής του MITOXAN με το δέρμα, τους βλεννογόνους ή τα μάτια. Εάν

παρουσιαστούν οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα εξαγγείωσης, όπως κάψιμο, πόνος, κνησμός, ερύθημα, οίδημα,

κυανός αποχρωματισμός ή εξέλκωση, η ένεση ή η έγχυση πρέπει να διακοπεί αμέσως και να ξαναρχίσει σε άλλη φλέβα

πάνω από την προηγούμενη ή στο άλλο χέρι. Κατά την ενδοφλέβια χορήγηση του MITOXAN μπορεί να συμβεί

εξαγγείωση, η οποία να συνοδεύεται ή όχι από αίσθημα νηγμών ή καύσου ακόμη και εάν το αίμα επιστρέφει καλά με

αναρρόφηση από την βελόνα έγχυσης. Εάν έχει συμβεί ή υπάρχει υποψία για υποδόρια εξαγγείωση, συνιστάται η

περιοδική εναπόθεση πάγου στην περιοχή της εξαγγείωσης και η ανύψωση του πάσχοντος άκρου. Λόγω της

οποιοδήποτε σημείο τοπικής αντίδρασης να ζητάται συμβουλή χειρουργού. Η περιοχή της εξαγγείωσης πρέπει να

παρακολουθείται προσεκτικά για ενδείξεις νέκρωσης και / ή φλεβίτιδας που μπορεί να χρειάζονται επιπλέον ιατρική

φροντίδα.

Δοσολογία: Σκλήρυνση κατά πλάκας: Η συνιστώμενη δόση MITOXAN είναι 12mg/m2 επιφανείας σώματος ως

βραχεία (περίπου 5 ως 15 λεπτά) ενδοφλέβια έγχυση κάθε 3 μήνες. (βλ. 'Ιδιαίτερες Προειδοποιήσεις και Προφυλάξεις'

για πληροφορίες πριν τη δοσολογία.)

με κλινικά κριτήρια που εξαρτώνται από τον βαθμό και την διάρκεια της μυελοκαταστολής. Αν ο αριθμός των λευκών

αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων στις 21 ημέρες έχει επανέλθει στα φυσιολογικά επίπεδα, οι αρχικές δόσεις

μπορούν να επαναληφθούν. Ο παρακάτω πίνακας αποτελεί έναν οδηγό για τη ρύθμιση της δοσολογίας που βασίζεται

στην μέγιστη μυελοκαταστολή (που συνήθως εκδηλώνεται 10 ημέρες περίπου μετά τη χορήγηση της δόσης) για τη

θεραπεία του προχωρημένου μεταστατικού καρκίνου του μαστού, του μη-Hodgkin's λεμφώματος και του

ηπατοκυτταρικού καρκινώματος.

ΜΕΤΑ ΤΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

ΑΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ

ΕΠΑΚΟΛΟΥΘΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΑΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ

WBC>1.500

PTL> 50.000 ≤21 ΗΜΕΡΕΣ

ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΑΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ

WBC>1.500

PTL> 50.000 >21 ΗΜΕΡΕΣ

ΠΕΡΙΜΕΝΕΤΕ ΜΕΧΡΙ ΤΗΝ

ΑΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΜΕΤΑ

ΕΠΑΝΑΛΑΒΕΤΕ ΤΗΝ

θεράποντα ιατρό βάσει των ιδιαιτέρων παραμέτρων του ασθενή. Για επαγωγή υφέσεως, η συνιστώμενη δοσολογία

είναι 12mg/m2 MITOXAN την ημέρα για τις ημέρες 1-3, χορηγούμενο με ενδοφλέβια έγχυση, και 100mg/m2 Cytarabine

για 7 ημέρες, χορηγούμενο με συνεχή 24ωρη έγχυση τις ημέρες 1-7. Στις περισσότερες περιπτώσεις η ύφεση

επιτυγχάνεται μετά τον αρχικό κύκλο της θεραπείας. Σε περίπτωση ατελούς αντιλευχαιμικής απόκρισης, μπορεί να

δοθεί δεύτερος κύκλος αγωγής. Θα πρέπει να χορηγηθεί MITOXAN για 2 ημέρες και Cytarabine για 5 ημέρες,

χρησιμοποιώντας τα ίδια ημερήσια δοσολογικά επίπεδα. Εάν παρατηρηθεί σοβαρή ή απειλητική για τη ζωή, μη

γενικά, χορηγήθηκε 4 εβδομάδες μετά τον πρώτο. Παρατηρήθηκε σοβαρή μυελοκαταστολή.(βλ. 'Ιδιαίτερες

Προειδοποιήσεις και Προφυλάξεις' για πληροφορίες πριν τη δοσολογία). Έχει επίσης δειχθεί αποτελεσματικότητα του

MITOXAN σε συνδυασμό με την etoposide σε ασθενείς με υποτροπή ή που δεν ανταποκρίνονταν στην κλασσική

χημειοθεραπεία. Η χρήση του MITOXAN σε συνδυασμό με etoposide όπως και με άλλα κυτταροτοξικά μπορεί να

επιφέρει μεγαλύτερη μυελοκαταστολή από ότι η μονοθεραπεία με Mitoxantrone Hydrochloride. Θα πρέπει κανείς να

ανατρέχει στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία για πληροφορίες σχετικά με συγκεκριμένα δοσολογικά σχήματα. Το

MITOXAN πρέπει να χρησιμοποιείται από γιατρούς με εμπειρία στη χρήση σχημάτων χημειοθεραπείας. Οι

προσαρμογές στη δοσολογία πρέπει να γίνονται από τον θεράποντα ιατρό ως πρέπει, λαμβάνοντας υπόψη την

τοξικότητα την ανταπόκριση και τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του ασθενή . Όπως ισχύει και για τα άλλα κυτταροτοξικά

φάρμακα, το MITOXAN πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στη θεραπεία συνδυασμού έως ότου αποκτηθεί

συνιστώμενη δοσολογία για το MITOXAN είναι 12-14mg/m2 χορηγούμενο σε βραχείας διάρκειας ενδοφλέβια έγχυση

κάθε 21 ημέρες.(βλ. 'Ιδιαίτερες Προειδοποιήσεις και Προφυλάξεις' για πληροφορίες πριν τη δοσολογία.) Ηπατική

ανεπάρκεια: Σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για συστάσεις δοσολογικής

αναπροσαρμογής (βλ. 'Ιδιαίτερες Προειδοποιήσεις και Προφυλάξεις') . Ηλικιωμένοι: Γενικώς, η δοσολογία για τους

ηλικιωμένους ασθενείς πρέπει να ξεκινάει από το χαμηλότερο δοσολογικό σχήμα, λόγω της μεγαλύτερης συχνότητας

μειωμένης ηπατικής, νεφρικής ή καρδιακής λειτουργίας και άλλων ταυτόχρονων νόσων ή άλλης θεραπευτικής αγωγής.

Υπερδοσολογία - Αντιμετώπιση: Δεν υπάρχει γνωστό ειδικό αντίδοτο για το MITOXAN. Υπερδοσολογίες από

σφάλμα έχουν αναφερθεί. Τέσσερις ασθενείς που έλαβαν 140-180mg/m2 εφάπαξ ένεση πέθαναν, εξαιτίας σοβαρής

λευκοπενίας με λοίμωξη. Αιματολογική υποστήριξη και αντιμικροβιακή θεραπεία μπορεί να απαιτηθούν κατά τη διάρκεια

είναι συχνή, η λευκοπενία είναι συνήθως παροδική, φθάνει στα ελάχιστα επίπεδα 10 ημέρες περίπου μετά τη χορήγηση

της δόσης και αποκαθίσταται συνήθως έως την 21η μέρα. Θρομβοκυττοπενία μπορεί να εκδηλωθεί και αναιμία

εκδηλώνεται πιο σπάνια. Η μυελοκαταστολή μπορεί να είναι πιο σοβαρή και παρατεταμένη σε ασθενείς που είχαν

υποβληθεί προηγουμένως σε χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία ή βρίσκονται σε κακή γενική κατάσταση. Όταν το

MITOXAN χορηγείται ως μία ένεση κάθε 21 ημέρες για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του μαστού και των

λεμφωμάτων, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που συναντώνται είναι ναυτία και έμετος, αν και στην πλειοψηφία

των περιπτώσεων αυτές είναι ήπιες και παροδικές. Μπορεί να εκδηλωθεί αλωπεκία αλλά συχνά είναι μικρής εκτάσεως

και αναστρέψιμη με τη διακοπή της θεραπείας. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί περιλαμβάνουν

αμηνόρροια, ανορεξία, δυσκοιλιότητα, διάρροια, δύσπνοια, κόπωση και αδυναμία, γαστρεντερική αιμορραγία,

στοματίτιδα/βλεννογονίτιδα, μη ειδικές ανεπιθύμητες ενέργειες νευρολογικής φύσης, πετέχειες, εκχυμώσεις, λοιμώξεις

σημασία, περιλαμβάνουν ελάττωση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας, ΗΚΓραφικές μεταβολές και

αιφνίδια αρρυθμία. Έχει αναφερθεί συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, η οποία κατά κανόνα ανταποκρίθηκε καλά στη

θεραπεία με δακτυλίτιδα ή και διουρητικά. Σε ασθενείς με λευχαιμία παρατηρήθηκε αύξηση της συχνότητας των

καρδιακών ανεπιθύμητων ενεργειών. Είναι δύσκολο να εκτιμηθεί η άμεση σχέση του MITOXAN σε αυτές τις

περιπτώσεις μια και οι περισσότεροι ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ανθρακυκλίνες και δεδομένου ότι η

κλινική κατάσταση των λευχαιμικών ασθενών είναι συχνά επιβαρυμένη από αναιμία, πυρετό, σηψαιμία και ενδοφλέβια

χορήγηση υγρών. Το MITOXAN μπορεί να δώσει ένα κυανοπράσινο χρωματισμό στα ούρα για 24 ώρες μετά τη

χορήγηση και θα πρέπει να προειδοποιηθούν σχετικά οι ασθενείς. Πολύ σπάνια μπορεί να παρατηρηθεί ένας

αναστρέψιμος κυανούς χρωματισμός του σκληρού χιτώνα του οφθαλμού. Έχουν ανεφερθεί περιπτώσεις εξαγγείωσης

στο σημείο της έγχυσης που συνοδεύτηκαν από ερύθημα, οίδημα ,άλγος, καύσο και κυανή χροιά του δέρματος. Η

Επίσης έχει αναφερθεί φλεβίτις στην περιοχή της ενέσεως.

Προχωρημένος, ανθεκτικός στην ορμονοθεραπεία καρκίνος του προστάτη. Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη, όπου

απαιτήθηκε κλιμάκωση της δοσολογίας για τιμές ουδετερόφιλων άνω των 1000/mm3 παρατηρήθηκε ουδετεροπενία

σταδίου 4 (λευκοκύτταρα<500/mm3) σε ποσοστό 54% των ασθενών που έλαβαν Mitoxantrone Hydrochloride +χαμηλή

δόση prednisone. Σε μία άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη όπου στους ασθενείς χορηγήθηκαν 14mg/m2, παρατηρήθηκε

ουδετεροπενία σταδίου 4 σε ποσοστό 23% των ασθενών που έλαβαν Mitoxantrone Hydrochloride + hydrocortisone.

(περιλαμβανομένων κύστεων και πολυπόδων). Απροσδιόριστη συχνότητα: Οξεία μυελογενής λευχαιμία, σύνδρομο

μυελοδυσπλασίας, οξεία λευχαιμία. Διαταραχές αίματος και λεμφικού συστήματος. Απροσδιόριστη συχνότητα:

Μυελοκαταστολή, υποπλασία μυελού των οστών θρομβοκυττοπενία, λευκοπενία, κοκκιοκυτταροπενία, ουδετεροπενία,

αναιμία, αιμορραγία / μώλωπες, αιμορραγία, μη κανονικός αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων. Διαταραχές ανοσοποιητικού

συστήματος. Απροσδιόριστη συχνότητα: Αναφυλαξία / αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις (περιλαμβανομένου σοκ).

Διαταραχές νευρικού συστήματος. Απροσδιόριστη συχνότητα: Άγχος, σύγχυση, νωθρότητα, παραισθησία, ανορεξία,

κεφαλαλγία. Καρδιακές διαταραχές. Απροσδιόριστη συχνότητα: Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ασυμπτωματική

μείωση κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας, μυοκαρδιοπάθεια, βραδυκαρδία κόλπου, έμφραγμα του μυοκαρδίου,

αρρυθμία, μη κανονικό ηλεκτροκαρδιογράφημα, υπόταση. Αναπνευστικές, διαταραχές. Απροσδιόριστη συχνότητα:

Δύσπνοια. Γαστρεντερικές διαταραχές Απροσδιόριστη συχνότητα: Ναυτία, έμετος, γαστρεντερική αιμορραγία, διάρροια,

δέρματος. Επίσης έχει αναφερθεί φλεβίτις στο σημείο της έγχυσης. (βλ. 'Δοσολογία' και 'Προειδοποιήσεις'). Νεφρικές

και ουροποιητικές διαταραχές. Απροσδιόριστη συχνότητα: Νεφροτοξικότητα, κυανοπράσινη χροιά στα ούρα, αυξημένα

επίπεδα κρεατινίνης και ουρίας στο πλάσμα. Διαταραχές στο αναπαραγωγικό σύστημα και στο μαστό. Απροσδιόριστη

συχνότητα: Αμηνόρροια. Γενικές διαταραχές και συμβάματα στην περιοχή χορήγησης. Απροσδιόριστη συχνότητα:

Πυρετός, αδυναμία, κόπωση, μεταβολές βάρους, κοιλιακό άλγος, οίδημα.

Ασυμβατότητες: Το MITOXAN δε θα πρέπει να αναμειγνύεται στο ίδιο διάλυμα έγχυσης με την ηπαρίνη, αφού μπορεί

να σχηματισθεί ίζημα. Επειδή δεν υπάρχουν ειδικά στοιχεία συμβατότητας, συνιστάται το MITOXAN να μην

αναμιγνύεται με άλλα φάρμακα στο ίδιο διάλυμα έγχυσης.

Ημερομηνία λήξης του προϊόντος: Αναγράφεται στην εξωτερική και εσωτερική συσκευασία. Σε περίπτωση που η

περαιτέρω με τα ίδια διαλύματα και να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Το αραιωμένο διάλυμα πρέπει να εισαχθεί αργά στο

σωλήνα ως ελεύθερης ροής ενδοφλέβια έγχυση με τα παραπάνω διαλύματα σε χρόνο όχι λιγότερο από 3 λεπτά. Ο

σωλήνας πρέπει να είναι συνδεδεμένος με βελόνα Butterfly ή άλλο κατάλληλο σύστημα και να εισαχθεί κατά προτίμηση

σε μία μεγάλη φλέβα. Αν είναι δυνατό συνιστάται να αποφεύγονται οι φλέβες πάνω από συνδέσμους ή στα άκρα με

μειωμένη φλεβική ή λεμφική παροχέτευση. Το MITOXAN δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φάρμακα στο ίδιο

διάλυμα έγχυσης. Σε περίπτωση εξαγγείωσης, η έγχυση πρέπει να σταματήσει αμέσως και να ξαναρχίσει σε άλλη

φλέβα. Οι μη φλυκταινοποιές ιδιότητες του MITOXAN ελαχιστοποιούν την πιθανότητα σοβαρής τοπικής αντίδρασης

μετά από εξαγγείωση. Σε περίπτωση που το MITOXAN έρθει σε επαφή με το δέρμα κατά λάθος, πρέπει να ξεπλυθεί

πολύ καλά με ζεστό νερό. Εάν έρθει σε επαφή με τα μάτια, πρέπει να εφαρμοσθεί η συνηθισμένη τεχνική έκπλυσης

αμέσως. Συνιστάται η χρήση προστατευτικών γυαλιών, γαντιών και ποδιάς κατά τη προετοιμασία και χορήγηση του

Παρασκευαστής: EBEWE PHARMA, Austria

Το φάρμακο αυτό χορηγείται μόνο για νοσοκομειακή χρήση.