SPC :
AVELOX F.C.TAB 400MG/TAB BTx5
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Avelox 400
mg
δισκία επικαλλυμένα με λεπτό υμένιο
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
1 επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 400mg moxifloxacin (ως
hydrochloride).
Έκδοχο με γνωστή δράση: Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
περιέχει 68 mg lactose monohydrate (= 66.56 mg λακτόζης) (βλ.παράγραφο
4.4)
Για την πλήρη λίστα των εκδόχων, βλ.παράγραφο 6.1
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλλυμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
Κόκκινα- θαμπά επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία με επιμήκες,
κυρτό σχήμα με επίπεδη επιφάνεια , διαστάσεων 17 x 7 mm και με
τυπωμένο το σύμβολο "Μ400" στη μία πλευρά και το όνομα "BAYER"
στην άλλη.
4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Avelox 400mg ενδείκνυνται για
τη θεραπεία των παρακάτω βακτηριακών λοιμώξεων σε ασθενείς
ηλικίας 18 ετών και άνω προκαλούμενες από βακτήρια ευαίσθητα στη
moxilfoxacin (βλ. παράγραφο 4.4, 4.8 και 5.1). H moxifloxacin θα πρέπει να
χρησιμοποιείται μόνο όταν θεωρείται ακατάλληλη η χρήση
αντιβακτηριακών παραγόντων που συνήθως συνιστώνται για την αρχική
θεραπεία αυτών των λοιμώξεων ή όταν αυτές έχουν αποτύχει:
- Οξεία βακτηριακή παραρρινοκολπίτιδα (επαρκώς διαγνωσμένη)
- Oξείς παροξυσμοί της χρόνιας βρογχίτιδας (επαρκώς διαγνωσμένη)
- Πνευμονία της κοινότητας εκτός σοβαρών περιπτώσεων
- Ήπια έως μέτρια φλεγμονώδης νόσος της πυέλου (δηλαδή λοιμώξεις
της ανωτέρου γεννητικής οδού της γυναίκας, συμπεριλαμβανομένων της
σαλπιγγίτιδας και της ενδομητρίτιδας), χωρίς συσχετιζόμενο
σαλπιγγωοθητικό ή πυελικό απόστημα.
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Avelox 400mg , δεν
συνιστώνται για χρήση σε μονοθεραπεία ήπιας έως μέτριας πυελικής
φλεγμονώδης νόσου αλλά θα πρέπει να δίνονται σε συνδυασμό με
άλλους αντιβακτηριδιακούς παράγοντες (π.χ. κεφαλοσπορίνη) λόγω της
αυξανόμενης αντοχής της Neisseria
gonorrhoeae
στη μοξιφλοξασίνη, εκτός
και η αντοχή της
Neisseria
gonorrhoeae στη moxifloxacin μπορεί να
αποκλειστεί(βλ. παραγράφους 4.4 & 5.1)
2
Το Avelox 400mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία μπορεί επίσης να
χρησιμοποηθεί για να ολοκληρωθεί η θεραπεία σε ασθενείς που έχουν
δείξει βελτίωση κατά τη διάρκεια της αρχικής θεραπείας με το
ενδοφλέβιο διάλυμα για έγχυση Avelox στις παρακάτω ενδείξεις:
- Πνευμονία της κοινότητας
- Επιπλεγμένες λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων
Το Avelox 400 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία δε θα πρέπει να
χρησιμοποιείται σαν αρχική θεραπεία σε κανένα τύπο λοιμώξεων του
δέρματος και των μαλακών μορίων ή σε σοβαρή πνευμονία της
κοινότητας.
Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες σχετικά με την
ορθή χρήση των αντιβακτηριακών παραγόντων.
4.2 Δ οσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία (ενήλικες)
Η συνιστώμενη δόση είναι ένα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο
400mg εφάπαξ ημερησίως.
Νεφρική / Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως
σοβαρού βαθμού νεφρική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς που
υποβάλλονται σε χρόνια διάλυση δηλαδή σε αιμοκάθαρση και σε συνεχή
περιτοναϊκή κάθαρση σε περιπατητικούς ασθενείς (βλ.παράγραφο 5.2 για
περισσότερες λεπτομέρειες ).
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
(βλ.παράγραφο 4.3).
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας για τους ηλικιωμένους
ασθενείς και σε ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η moxifloxacin αντενδείκνυται σε παιδιά και εφήβους (< 18 ετών). Η
αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της moxifloxacin στα παιδιά και τους
εφήβους δεν έχει τεκμηριωθεί. (βλ.παραγραφο 4.3).
Τρόπος χορήγησης
Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο θα πρέπει να καταπίνεται
ολόκληρο, με αρκετό υγρό και μπορεί να λαμβάνεται ανεξάρτητα των
γευμάτων.
Διάρκεια της θεραπείας
Τα δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο Avelox 400mg θα πρέπει να
χρησιμοποιούνται για τα παρακάτω χρονικά διαστήματα θεραπείας:
Οξεία παρόξυνση της χρόνιας βρογχίτιδας: 5-10
ημέρες
Πνευμονία της κοινότητας : 10
ημέρες
3
Οξεία βακτηριακή παραρρινοκολπίτιδα
7 ημέρες
Ήπια έως μέτρια φλεγμονώδης νόσος της πυέλου 14
ημέρες
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Avelox 400mg έχουν μελετηθεί
σε κλινικές δοκιμές για θεραπεία διάρκειας έως και 14 ημέρες.
Διαδοχική (ενδοφλέβια ακολουθούμενη από στόματος) θεραπεία
Στις κλινικές μελέτες με διαδοχική θεραπεία οι περισσότεροι ασθενείς
μετέβησαν από την ενδοφλέβια στην από στόματος θεραπεία μέσα σε 4
ημέρες ( πνευμονία της κοινότητας) ή 6 ημέρες ( επιπλεγμένες λοιμώξεις
του δέρματος και των μαλακών μορίων). Η συνολική συνιστώμενη
διάρκεια της ενδοφλέβιας και της από στόματος θεραπείας είναι 7 – 14
ημέρες για την πνευμονία της κοινότητας και 7-21 ημέρες για τις
επιπλεγμένες λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων.
Δεν θα πρέπει να υπερβαίνεται η συνιστώμενη δόση (400mg εφάπαξ
ημερησίως) και η διάρκεια της θεραπείας για την ένδειξη που
χορηγείται.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη moxifloxacin σε άλλες κινολόνες ή σε κάποιο από τα
έκδοχα αναγράφεται στην παράγραφο 6.1.
-Κύηση και γαλουχία (βλ. παράγραφο 4.6).
-Ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών.
-Ασθενείς με ιστορικό πάθησης ή διαταραχής των τενόντων, σχετιζόμενη
με θεραπεία με κινολόνες.
Τόσο σε προκλινικές έρευνες όσο και στους ανθρώπους, έχουν
παρατηρηθεί αλλαγές στην καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία με τη μορφή
επιμήκυνσης του διαστήματος QT, μετά από έκθεση στη moxifloxacin.
Eπομένως, για λόγους που σχετίζονται με την ασφάλεια κατά τη
χορήγηση του φαρμάκου, η moxifloxacin αντενδείκνυται σε ασθενείς με:
-Συγγενή ή τεκμηριωμένη επίκτητη επιμήκυνση του διαστήματος QT.
-Διαταραχές ηλεκτρολυτών, ιδιαίτερα σε μη αποκατασταθείσα
υποκαλιαιμία
-Κλινικά σημαντική βραδυκαρδία
-Κλινικά σημαντική καρδιακή ανεπάρκεια με ελαττωμένο κλάσμα
εξώθησης αριστερής κοιλίας.
-Προηγούμενο ιστορικό συμπτωματικών αρρυθμιών.
H moxifloxacin δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με άλλα
φάρμακα τα οποία επιμηκύνουν το διάστημα QT, (βλ. επίσης παράγραφος
4.5.)
Λόγω των περιορισμένων κλινικών δεδομένων, η moxifloxacin
αντενδείκνυται επίσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh
C) και σε ασθενείς με αύξηση των τρανσαμινασών 5 φορές από την
ανώτερη φυσιολογική τιμή.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
4
To όφελος από την αγωγή με moxifloxacin, ειδικά σε λοιμώξεις με χαμηλού
βαθμού σοβαρότητας, θα πρέπει να σταθμιστεί σε σχέση με τις
πληροφορίες που περιέχονται στην παράγραφο προειδοποιήσεων και
προφυλάξεων.
Επιμήκυνση του διαστήματος QTc και κλινικές καταστάσεις που
πιθανώς να σχετίζονται με επιμήκυνση του QTc .
Έχει δειχθεί, ότι η moxifloxacin, επιμηκύνει το διάστημα QTc στο
ηλεκτροκαρδιογράφημα ορισμένων ασθενών. Στην ανάλυση των
ηλεκτροκαρδιογραφημάτων, που ελήφθησαν στο πρόγραμμα κλινικών
δοκιμών, η επιμήκυνση του διαστήματος QTc με τη moxifloxacin ήταν 6msec
26 msec, 1.4% συγκριτικά με τις αρχικές τιμές. Λόγω του ότι οι
γυναίκες έχουν την τάση να εμφανίζουν ένα μεγαλύτερο αρχικό
διάστημα QTc συγκριτικά με τους άνδρες, μπορεί να είναι πιο
ευαίσθητες σε φάρμακα που επιμηκύνουν το διάστημα QΤc. Οι
ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί επίσης να είναι πιο επιρρεπείς σε
επιδράσεις στο διάστημα QTc προκαλούμενες από φάρμακα.
Φαρμακευτική αγωγή που μπορεί να μειώσει τα επίπεδα καλίου, θα
πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν
moxifloxacin (δείτε επίσης τις παραγράφους 4.3 και 4.5).
Η moxifloxacin θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που
εμφανίζουν προαρρυθμικές καταστάσεις (ιδιαίτερα σε γυναίκες και
ηλικιωμένους ασθενείς), όπως η οξεία ισχαιμία του μυοκαρδίου ή
επιμήκυνση του QT καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο
κοιλιακών αρρυθμιών, συμπεριλαμβανομένης της δίκην ριπιδίου
κοιλιακής ταχυκαρδίας( torsade de pointes) και καρδιακής ανακοπής (βλ.
επίσης παράγραφο 4.3)
To μέγεθος της επιμήκυνσης του QT μπορεί να αυξηθεί με αυξανόμενες
συγκεντρώσεις του φαρμάκου. Επομένως, η συνιστώμενη δόση δεν θα
πρέπει να υπερβαίνεται.
Αν εμφανιστούν σημεία καρδιακής αρρυθμίας κατά τη διάρκεια της
θεραπείας με moxifloxacin, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται και να
ληφθεί ηλεκτροκαρδιογράφημα.
Υπερευαισθησία / αλλεργικές αντιδράσεις
Έχουν αναφερθεί κατά την πρώτη χορήγηση με φθοριοκινολόνες,
συμπεριλαμβανομένης και της moxifloxacin, υπερευαισθησία και
αλλεργικές αντιδράσεις. Aναφυλακτοειδείς αντιδράσεις μπορούν να
εξελιχθούν σε απειλητικό για τη ζωή σόκ, ακόμη και μετά την πρώτη
χορήγηση. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η moxifloxacin θα πρέπει να
διακόπτεται και η κατάλληλη θεραπεία (π.χ. θεραπεία για το σόκ) θα
πρέπει να εφαρμόζεται.
Σοβαρές ηπατικές δυσλειτουργίες
Έχουν αναφερθεί με τη moxifloxacin περιπτώσεις κεραυνοβόλου ηπατίτιδας
που δυνητικά εξελίσσονται σε απειλητική για τη ζωή ηπατική ανεπάρκεια
(συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων περιπτώσεων) (βλ. παράγραφο 4.8)
Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να επικοινωνούν με το γιατρό
τους προτού συνεχίζουν τη θεραπεία εάν εμφανισθούν σημεία και
συμπτώματα κεραυνοβόλου ηπατικής νόσου όπως ταχέως εξελισσόμενη
ασθένεια σχετιζόμενη με ίκτερο, σκούρα ούρα, τάση αιμορραγίας ή
ηπατική εγκεφαλοπάθεια.
5
Θα πρέπει να πραγματοποιούνται εργαστηριακοί έλεγχοι/ διερεύνηση της
ηπατικής λειτουργίας σε περιπτώσεις, όπου υπάρχουν ενδείξεις ηπατικής
δυσλειτουργίας.
Σοβαρές φυσαλιδώδεις δερματικές αντιδράσεις
Έχουν αναφερθεί με τη moxifloxacin περιπτώσεις φυσαλιδωδών
δερματικών αντιδράσεων όπως το σύνδρομο Stevens – Johnson ή η τοξική
επιδερμική νεκρόλυση (βλ.παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να
συμβουλεύονται να επικοινωνούν με το γιατρό τους άμεσα, προτού
συνεχίσουν τη θεραπεία εάν παρουσιάσουν αντιδράσεις του δέρματος και
/ ή των βλεννογόνων.
Ασθενείς με προδιάθεση σε σπασμούς
Οι κινολόνες είναι γνωστό, ότι προκαλούν σπασμούς. Η χρήση τους
πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς με διαταραχές του ΚΝΣ ή
όταν υπάρχουν άλλοι παράγοντες κινδύνου που μπορεί να προδιαθέτουν
σε σπασμούς ή να μειώνουν την ουδό εμφάνισης σπασμών. Σε
περίπτωση σπασμών, η θεραπεία με τη moxifloxacin θα πρέπει να διακοπεί
και να γίνει εφαρμογή των κατάλληλων μέτρων.
Περιφερική νευροπάθεια
Έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν κινολόνες
συμπεριλαμβανομένης της moxifloxacin περιπτώσεις αισθητικής ή
αισθητικοκινητικής πολυνευροπάθειας που καταλήγουν σε
παραισθησίες, υποαισθησίες, δυσαισθησίες ή αδυναμία. Ασθενείς σε
θεραπεία με moxifloxacin θα πρέπει να συμβουλεύονται να ενημερώνουν το
γιατρό τους προτού συνεχίσουν τη θεραπεία εάν αναπτυχθούν τα
συμπτώματα της νευροπάθειας όπως πόνος, καύσος, μυρμηκίαση,
αιμωδία, ή αδυναμία (βλ. παράγραφο 4.8).
Ψυχιατρικές αντιδράσεις
Μπορεί να παρουσιαστούν ψυχιατρικές αντιδράσεις ακόμα και μετά την
πρώτη χορήγηση κινολονών συμπεριλαμβανομένης της moxifloxacin. Σε
πολύ σπάνιες περιπτώσεις η κατάθλιψη και οι ψυχωτικές αντιδράσεις
έχουν αναπτυχθεί σε αυτοκτονικές σκέψεις και αυτοτραυματική
συμπεριφορά όπως απόπειρες αυτοκτονίας (βλ. παράγραφο 4.8). Σε
περίπτωση που ο ασθενής αναπτύξει τέτοιες αντιδράσεις, η moxifloxacin
θα πρέπει να διακοπεί και να εφαρμοστούν τα κατάλληλα μέτρα.
Συνιστάται προσοχή εάν η moxifloxacin πρόκειται να χρησιμοποιηθεί σε
ψυχωτικούς ασθενείς ή σε ασθενείς με ιστορικό ψυχιατρικής νόσου.
Διάρροια σχετιζόμενη με αντιβιοτικά συμπερ. κολίτιδας
Έχει αναφερθεί διάρροια σχετιζόμενη με αντιβιοτικά (AAD) και κολίτιδα
σχετιζόμενη με αντιβιοτικά (AAC), συμπεριλαμβανομένης της
ψευδομεβρανώδους κολίτιδας και διάρροιας σχετιζόμενης με Clostridium
diffiicile
,
σε συσχέτιση με τη χρήση αντιβιοτικών ευρέος φάσματος
συμπεριλαμβανομένης της moxifloxacin και μπορεί να κυμαίνεται σε
σοβαρότητα από ήπια διάρροια μέχρι θανατηφόρα κολίτιδα. Επομένως,
είναι σημαντικό να λαμβάνεται υπόψη η διάγνωση αυτή σε ασθενείς, οι
οποίοι αναπτύσσουν σοβαρή διάρροια κατά τη διάρκεια ή μετά τη χρήση
της moxifloxacin. Σε περιπτώσεις υποψίας ή επιβεβαιωμένης διάρροιας
σχετιζόμενης με αντιβιοτικά ή κολίτιδας σχετιζόμενης με αντιβιοτικά, η
6
τρέχουσα θεραπεία με αντιβακτηριακούς παράγοντες,
συμπεριλαμβανομένης της moxifloxacin, θα πρέπει να διακόπτεται και να
λαμβάνονται αμέσως επαρκή θεραπευτικά μέτρα. Επιπλέον, θα πρέπει να
λαμβάνονται τα κατάλληλα μέτρα ελέγχου των λοιμώξεων για τη
μείωση του κινδύνου μετάδοσης. Φάρμακα που αναστέλλουν τον
περισταλτισμό αντενδείκνυνται σε ασθενείς που αναπτύσσουν σοβαρή
διάρροια.
Ασθενείς με μυασθένεια gravis
Η moxifloxacin θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με
μυασθένεια gravis διότι μπορεί να επιδεινωθούν τα συμπτώματα.
Φλεγμονή των τενόντων, ρήξη των τενόντων
Με τη θεραπεία με κινολόνες συμπεριλαμβανομένης της moxifloxacin
μπορεί να παρουσιαστεί φλεγμονή και ρήξη τένοντα ( ιδιαίτερα του
Αχίλλειου τένοντα), ενίοτε αμφοτερόπλευρη ακόμη και μέσα σε 48 ώρες
από την έναρξη της θεραπείας και έχει αναφερθεί μέχρι και μετά την
πάροδο αρκετών μηνών από τη διακοπή της θεραπείας. Ο κίνδυνος
τενοντίτιδας και ρήξης του τένοντα είναι αυξημένος σε ηλικιωμένους
ασθενείς και σε εκείνους που θεραπεύονται ταυτόχρονα με
κορτικοστεροειδή. Με τα πρώτα σημεία πόνου ή φλεγμονής, οι ασθενείς
θα πρέπει να διακόψουν τη θεραπεία με moxifloxacin, να ξεκουράσουν το
προσβεβλημένο μέλος (-η) και να συμβουλευτούν το γιατρό τους αμέσως
ώστε να χορηγηθεί η κατάλληλη θεραπεία (π.χ. ακινητοποίηση) για τον
προσβεβλημένο τένοντα (δείτε παραγράφους 4.3 και 4.8).
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Οι ηλικιωμένοι ασθενείς με νεφρικές διαταραχές θα πρέπει να κάνουν
χρήση της moxifloxacin με προσοχή αν δεν μπορούν να διατηρήσουν μια
επαρκή λήψη υγρών, λόγω του ότι η αφυδάτωση μπορεί να αυξήσει τον
κίνδυνο νεφρικής ανεπάρκειας.
Οπτικές διαταραχές
Εάν επηρεασθεί η όραση ή παρουσιαστούν άλλες επιδράσεις στα μάτια,
θα πρέπει να ζητηθεί άμεσα η εκτίμηση από οφθαλμίατρο ( δείτε
παραγράφους 4.7 και 4.8).
Δυσγλυκαιμία
Όπως και με όλες τις φθοριοκινολόνες έχουν αναφερθεί με τη moxifloxacin
διαταραχές στη γλυκόζη του αίματος συμπεριλαμβανομένης της
υπογλυκαιμίας και της υπεργλυκαιμίας. Σε ασθενείς που θεραπεύονται
με moxifloxacin δυσγλυκαιμίαεμφάνισαν κυρίως ηλικιωμένοι διαβητικοί
ασθενείς που ελάμβαναν ταυτόχρονη θεραπεία με από στόματος
υπογλυκαιμικό παράγοντα (π.χ. σουλφονυλουρία) ή με ινσουλίνη. Σε
διαβητικούς ασθενείς συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της
γλυκόζης στο αίμα (δείτε παράγραφο 4.8).
Πρόληψη αντιδράσεων φωτοευαισθησίας
Οι κινολόνες, έχουν δείξει, ότι προκαλούν αντιδράσεις
φωτοευαισθησίας σε ασθενείς. Εντούτοις, μελέτες έχουν δείξει ότι η
moxifloxacin έχει μικρότερο κίνδυνο να προκαλέσει φωτοευαισθησία.
Ωστόσο στους ασθενείς θα πρέπει να συστήνεται να αποφεύγουν την
7
έκθεση στην ακτινοβολία UV (υπεριώδης ακτινοβολία) ή στο υπερβολικό
και/ ή έντονο ηλιακό φως κατά τη διάρκεια της θεραπείας με
moxifloxacin.
Ασθενείς με έλλειψη αφυδρογονάσης της 6-Φωσφορικής Γλυκόζης
Ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό ή επιβεβαιωμένη έλλειψη
αφυδρογονάσης της 6-Φωσφορικής Γλυκόζης είναι επιρρεπείς σε
αιμολυτικές αντιδράσεις, όταν θεραπεύονται με κινολόνες. Επομένως, η
moxifloxacin θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στους ασθενείς
αυτούς.
Ασθενείς με δυσανεξία στη γαλακτόζη, έλλειψη της Lapp λακτάσης ή
δυσαπορρόφηση γλυκόζης - γαλακτόζης
Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη
γαλακτόζη, έλλειψη της Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-
γαλακτόζης, δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
Ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο της πυέλου
Σε ασθενείς με επιπλεγμένη φλεγμονώδη νόσο της πυέλου (π.χ.
συσχετιζόμενη με σαλπιγγωοθηκικό ή πυελικό απόστημα), για την οποία
κρίνεται απαραίτητη η ενδοφλέβια θεραπεία, δε συνιστάται θεραπεία με
Avelox 400mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
H φλεγμονώδης νόσος της πυέλου μπορεί να προκληθεί Neisseria
gonorrhoeae με αντοχή στις φθοριοκινολόνες. Συνεπώς σε τέτοιες
περιπτώσεις η εμπειρική χορήγηση moxifloxacin θα πρέπει να συνοδεύεται
με κάποιο άλλο κατάλληλο αντιβιοτικό (π.χ. κεφαλοσπορίνη) εκτός εάν
μπορεί να αποκλεισθεί η ανθεκτικότητα της Neisseria
gonorrhoeae
στη
moxifloxacin. Εάν δεν επιτευχθεί κλινική βελτίωση μετά από 3 ημέρες
θεραπείας, η θεραπεία θα πρέπει να επανεξετάζεται.
Ασθενείς με ιδιαίτερες λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων
Η κλινική αποτελεσματικότητα της ενδοφλέβιας θεραπείας με moxifloxacin
στις λοιμώξεις των σοβαρών εγκαυμάτων, στην περιτονίτιδα και στις
λοιμώξεις του διαβητικού ποδιού με οστεομυελίτιδα δεν έχει
τεκμηριωθεί.
Παρεμβολή σε βιολογικές εξετάσεις
Η θεραπεία με moxifloxacin μπορεί να αλληλεπιδράσει με την καλλιέργεια
Mycobacterium
spp
.
καταστέλλοντας τη μυκοβακτηριακή ανάπτυξη
προκαλώντας ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα σε δείγματα που έχουν
ληφθεί από ασθενείς κατά την περίοδο που λάμβαναν moxifloxacin.
Ασθενείς με λοιμώξεις από MRSA
Η Moxifloxacin δεν συνιστάται για τη θεραπεία των λοιμώξεων από
MRSA.Σε περίπτωση υποψίας ή επιβεβαιωμένης λοίμωξης λόγω MRSA θα
πρέπει να ξεκινήσει θεραπεία με τον κατάλληλο αντιβακτηριακό
παράγοντα (δείτε παράγραφο 5.1)
Παιδιατρικός πληθυσμός
8
Λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών στις αρθρώσεις των νεαρών ζώων
(βλ.παράγραφο 5.3), η χρήση της moxifloxacin σε παιδιά και εφήβους
ηλικίας κάτω των 18 ετών αντενδείκνυται (βλ.παράγραφο 4.3).
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα
Αθροιστική επίδραση στην επιμήκυνση του διαστήματος QT από τη
moxiZoxacin και άλλα φάρμακα τα οποία μπορεί να επιμηκύνουν το
διάστημα QTc δεν μπορεί να αποκλεισθεί.Αυτή η επίδραση μπορεί να
οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο κοιλιακών αρρυθμιών, ιδιαίτερα δίκην
ριπιδίου κοιλιακής ταχυκαρδίας (torsade de pointes). Επομένως η
συγχορήγηση της moxiZoxacin με κάποιο από τα παρακάτω φαρμακευτικά
προϊόντα αντενδείκνυται (βλ. επίσης παράγραφο 4.3.):
- αντιαρρυθμικά τύπου ΙΑ (π.χ. κινιδίνη, υδροκινιδίνη, δυσοπυραμίδη)
- αντιαρρυθμικά τύπου ΙΙΙ (π.χ αμιοδαρόνη, σοταλόλη, dofetilide, ibutilide)
- αντιψυχωσικά (π.χ φαινοθιαζίνες, πιμοζίδη, sertindole, αλοπεριδόλη,
sultopride)
- τρικυκλικούς αντικαταθλιπτικούς παράγοντες
- ορισμένα αντιμικροβιακά (σακουϊναβίρη, σπαρφλοξασίνη,
ερυθρομυκίνη IV, πενταμιδίνη, ανθελονοσιακά, ιδιαίτερα halofantrine)
- ορισμένα αντιισταμινικά (τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, μιζολαστίνη)
- άλλα (σιζαπρίδη, vincamine ΙV., bepridil, diphemanil).
Η χρήση της MoxiZoxacin θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς που
λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή που μπορεί να μειώσει τα επίπεδα καλίου
( π.χ διουρητικά της αγκύλης και θειαζιδικά διουρητικά, καθαρτικά και
κλύσματα [υψηλών δόσεων], κορτικοστεροειδή, αμφοτερισίνη Β) ή
φαρμακευτική αγωγή που σχετίζεται με κλινικά σημαντική βραδυκαρδία.
Ένα διάστημα περίπου 6 ωρών θα πρέπει να μεσολαβεί μεταξύ της χορήγησης
παραγόντων, που περιέχουν δισθενή ή τρισθενή κατιόντα (π.χ. αντιόξινα που
περιέχουν μαγνήσιο ή αργίλιο, δισκία διδανοσίνης, σουκραλφάτη και
παράγοντες που περιέχουν σίδηρο ή ψευδάργυρο) και της χορήγησης
moxifloxacin.
Ταυτόχρονη χορήγηση ενεργού άνθρακα με από του στόματος δόση 400mg
moxifloxacin, οδηγεί σε μια εξεσημασμένη παρεμπόδιση της απορρόφησης του
φαρμάκου και σε μια μειωμένη συστηματική διαθεσιμότητα του φαρμάκου
περισσότερο από 80%. Επομένως η ταυτόχρονη χρήση των δύο αυτών
φαρμάκων δε συνιστάται (εκτός από περιπτώσεις υπερδοσολογίας, βλ. επίσης
παράγραφο 4.9).
Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση σε υγιείς εθελοντές η moxifloxacin
αύξησε τη Cmax της διγοξίνης περίπου 30% χωρίς να επηρεάσει την AUC ή τα
κατώτερα επίπεδα αυτής. Δεν χρειάζεται προφύλαξη για τη χρήση διγοξίνης.
Σε μελέτες που διεξήχθησαν σε διαβητικούς εθελοντές, ταυτόχρονη από του
στόματος χορήγηση moxifloxacin με γλιβενκλαμίδη είχε ως αποτέλεσμα μείωση
περίπου 21% στις μέγιστες συγκεντρώσεις γλιβενκλαμίδης πλάσματος. Ο
9
συνδυασμός γλιβενκλαμίδης και moxifloxacin θεωρητικά θα μπορούσε να
οδηγήσει σε ήπια και παροδική υπεργλυκαιμία. Εντούτοις, οι παρατηρούμενες
φαρμακοκινητικές μεταβολές για τη γλιβενκλαμίδη δεν επέφεραν αλλαγές στις
φαρμακοδυναμικές παραμέτρους (σάκχαρο αίματος, ινσουλίνη). Επομένως δεν
παρατηρήθηκε καμία κλινικά σχετιζόμενη αλληλεπίδραση μεταξύ της
moxifloxacin και της γλιβενκλαμίδης.
Αλλαγές του
INR
Ένας μεγάλος αριθμός περιστατικών, που δείχνει αύξηση στη δραστικότητα
των από στόματος χορηγούμενων αντιπηκτικών, έχει αναφερθεί σε ασθενείς
που λαμβάνουν αντιβιοτικά, ιδιαίτερα φθοριοκινολόνες, μακρολίδες,
τετρακυκλίνες, κοτριμοξαζόλη και κάποιες κεφαλοσπορίνες. Οι λοιμώξεις και
οι φλεγμονώδεις καταστάσεις, η ηλικία και η γενική κατάσταση του ασθενή,
εμφανίζονται να είναι παράγοντες κινδύνου. Υπο αυτές τις συνθήκες, είναι
δύσκολο να εκτιμηθεί εάν είναι η λοίμωξη ή η αντιβιοτική θεραπεία που
προκαλούν τη διαταραχή του INR (Ιnternational Normalised Ratio). Ένα προληπτικό
μέτρο θα ήταν να παρακολουθείται συχνότερα το INR. Εάν είναι απαραίτητο, η
από του στόματος δοσολογία των αντιπηκτικών θα πρέπει να προσαρμοστεί
ανάλογα.
Κλινικές μελέτες έδειξαν ότι δεν υπήρξαν αλληλεπιδράσεις μετά από
ταυτόχρονη χορήγηση moxifloxacin με: ρανιτιδίνη, προβενεκίδη, από του
στόματος αντισυλληπτικά, συμπληρώματα ασβεστίου, παρεντερικά
χορηγούμενη μορφίνη, θεοφυλλίνη, κυκλοσπορίνη ή ιτρακοναζόλη.
In
vitro μελέτες με ανθρώπινα ένζυμα του κυττοχρώματος P450, υποστήριξαν
αυτά τα στοιχεία. Λαμβάνοντας υπόψη αυτά τα αποτελέσματα, είναι απίθανη
μια μεταβολική αλληλεπίδραση μέσω των ενζύμων του κυττοχρώματος P450.
Αλληλεπίδραση με την τροφή
Η moxifloxacin δεν έχει κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση με την τροφή,
συμπεριλαμβανομένων των γαλακτοκομικών προϊόντων.
4.6 Γονιμότητα. κύηση και θηλασμός
Κύηση
Η ασφάλεια της moxifloxacin σε ανθρώπους κατά την κύηση δεν έχει διερευνηθεί.
Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ.παράγραφο 5.3).
Ο πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Λόγω του κινδύνου
βλάβης σε πειράματα με φθοριοκινολόνες στους χόνδρους των αρθρώσεων που
φέρουν το βάρος του σώματος σε νεαρά ζώα, στα οποία δεν έχει ολοκληρωθεί η
ανάπτυξή τους και αναστρέψιμες βλάβες στις αρθρώσεις που έχουν περιγραφεί
σε παιδιά που έχουν λάβει ορισμένες φθοριοκινολόνες, δε θα πρέπει να
χρησιμοποιείται η moxifloxacin σε εγκύους γυναίκες (δείτε παράγραφο 4.3).
10
Θηλασμός
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε γυναίκες που θηλάζουν ή σε γαλουχία.
Προκλινικά στοιχεία έδειξαν, ότι μικρές ποσότητες moxifloxacin απεκκρίνονται
στο γάλα. Λόγω έλλειψης δεδομένων από ανθρώπους και λόγω του
πειραματικά διαπιστωθέντος κινδύνου βλάβης από φθοριοκινολόνες στους
χόνδρους των αρθρώσεων που φέρουν το βάρος του σώματος σε ζώα, στα
οποία δεν έχει ολοκληρωθεί η ανάπτυξή τους, ο θηλασμός αντενδείκνυται
κατά τη διάρκεια της θεραπείας με moxifloxacin ( δείτε την παράγραφο 4.3).
Γονιμότητα
Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν δυσλειτουργία στη γονιμότητα (δείτε παράγραφο
5.3).
4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν έχουν γίνει μελέτες για τα αποτελέσματα της moxifloxacin στην ικανότητα
οδήγησης ή του
χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, οι φθοριοκινολόνες συμπεριλαμβανομένης
της moxifloxacin
μπορεί να επιφέρουν βλάβη στην ικανότητα του ασθενή να οδηγεί ή να
χειρίζεται μηχανές, λόγω των
αντιδράσεων από το ΚΝΣ (π.χ. ζάλη, οξεία παροδική απώλεια όρασης, βλ.
παράγραφο 4.8) ή οξεία και μικρής διάρκειας απώλεια συνείδησης (συγκοπή,
βλ. παράγραφο 4.8). Στους ασθενείς πρέπει να δίνεται η οδηγία, να
διαπιστώνουν την αντίδρασή τους στο φάρμακο, προτού οδηγήσουν ή
χειριστούν μηχανές.
11
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που βασίζονται σε όλες τις κλινικές μελέτες με
moxifloxacin 400mg (από του στόματος και διαδοχικής θεραπείας) ταξινομούνται
παρακάτω ανά κατηγορία συχνότητας.
Εκτός από τη ναυτία και τη διάρροια όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες
παρατηρήθηκαν σε συχνότητες κάτω από το 3%.
Σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζοντα με
φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι συχνότητες ορίζονται ώς εξής:
- συχνές ( 1/100 έως < 1/10)
- όχι συχνές ( 1/1,000 έως < 1/100)
- σπάνιες ( 1/10,000 έως < 1/1,000)
- πολύ σπάνιες (< 1/10,000)
Κατηγορία
οργάνου
συστήματος
(MedDRA)
Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Πολύ Σπάνιες
Λοιμώξεις
και
παρασιτώσει
ς
Επιλοιμώξεις
λόγω
ανθεκτικών
βακτηρίων ή
μυκήτων π.χ.
στοματική και
κολπική
Candidiasis
Διαταραχές
του
αιμοποιητικο
ύ και
λεμφικού
συστήματος
Αναιμία
Λευκοπενία(ες)
Ουδετεροπενία
Θρομβοκυτοπενί
α
Θρομβοκυταραι
μία
Ιωσηνοφιλία
του αίματος
Επιμήκυνση του
χρόνου
προθρομβίνης/
αύξηση του ΙΝR
Αύξηση των
επιπέδων
προθρομβίνης/
μείωση του ΙΝR
Ακκοκιοκυταρα
ιμία
Διαταραχές
του
ανοσοποιητικ
ού
συστήματος
Αλλεργική
αντίδραση
(βλ.παράγραφο
4.4)
Αναφυλαξία συμπερ.
πολύ σπάνια
απειλητικό για τη
ζωή σοκ
(βλ.παράγραφο 4.4)
Αλλεργικό οίδημα /
αγγειοοίδημα
(συμπερ. οίδημα του
λάρυγγα, πιθανώς
απειλητικό για τη
12
ζωή, δείτε
παράγραφο 4.4)
Διαταραχές
του
μεταβολισμο
ύ και της
θρέψης
Υπερλιπιδαιμία Υπεργλυκαιμία
Υπερουριχαιμία
Υπογλυκαιμία
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Αγχώδεις
αντιδράσεις
Ψυχοκινητική
υπερδραστηριότ
ητα / ταραχή
Συναισθηματική
αστάθεια
Κατάθλιψη (σε πολύ
σπάνιες
περιπτώσεις
δυνητικά με
αποκορύφωμα
αυτοτραυματική
συμπεριφορά, όπως
αυτοκτονικό
ιδεασμό/σκέψεις, ή
απόπειρες
αυτοκτονίας, δείτε
παράγραφο 4.4)
ψευδαισθήσεις
Αποπροσωποπο
ίηση
Ψυχωσική
αντίδραση
(δυνητικά με
αποκορύφωμα
αυτοτραυματικ
ή συμπεριφορά,
όπως
αυτοκτονικό
ιδεασμό/σκέψει
ς, ή απόπειρες
αυτοκτονίας,
δείτε
παράγραφο 4.4)
Διαταραχές
του νευρικού
συστήματος
Κεφαλαλγία
Ζάλη
Παρ- και
Δυσαισθησία
Διαταραχή της
γεύσης (συμπερ.
αγευσία σε πολύ
σπάνιες
περιπτώσεις)
Σύγχυση και
αποπροσανατολι
-σμός
Διαταραχή
ύπνου
(κυρίως αϋπνία)
Τρόμος
Ίλιγγος
Υπνηλία
Υπαισθησία
Διαταραχές
όσφρησης (συμπερ.
ανοσμία)
Παράξενα όνειρα
Διαταραχή
συντονισμού (συμπ.
διαταραχών στο
βάδισμα, ιδιαίτερα
λόγω ζάλης ή
ιλίγγου).
Σπασμοί συμπ.
κρίσεων grand mal
(βλ.παράγραφο 4.4)
Διαταραχή της
προσοχής
Διαταραχές της
ομιλίας
Αμνησία
Περιφερική
νευροπάθεια και
πολυνευροπάθεια
Υπεραισθησία
Διαταραχές
των
οφθαλμών
Διαταραχές της
όρασης
συμπ.διπλωπία
και θολή όραση
(ιδιαίτερα κατά
την διάρκεια
των
Παροδική
απώλεια της
όρασης
(ιδιαίτερα κατά
τη διάρκεια
των
αντιδράσεων
13
αντιδράσεων
του ΚΝΣ, δείτε
παράγραφο 4.4)
του ΚΝΣ, δείτε
παραγράφους
4.4 και 4.7)
Διαταραχές
του ωτός και
του
λαβυρίνθου
Εμβοή
Έκπτωση της
ακουστικής
οξύτητας
συμπερ.κώφωσης
( συνήθως
αναστρέψιμη)
Καρδιακές
διαταραχές
Επιμήκυνση του
διαστήματος QT
σε ασθενείς με
υποκαλιαιμία
(δείτε
παραγράφους
4.3 και 4.4)
Επιμήκυνση του
διαστήματος QT
(δείτε
παράγραφο 4.4)
Αίσθημα
παλμών
Ταχυκαρδία
Κολπική
μαρμαρυγή
Στηθάγχη
Κοιλιακές
ταχυαρρυθμίες
Συγκοπή (δηλ. οξεία
και μικρής
διάρκειας απώλεια
συνείδησης)
Απροσδιόριστε
ς αρρυθμίες
Δίκην ριπιδίου
κοιλιακή
ταχυκαρδία
(torsade de points
δείτε
παραγραφο 4.4)
καρδιακή
ανακοπή (δείτε
παράγραφο 4.4)
Αγγειακές
διαταραχές
Αγγειοδιαστολή Υπέρταση
Υπόταση
Διαταραχές
του
αναπνευστικ
ού
συστήματος
Δύσπνοια
(συμπερ.
ασθματικών
καταστάσεων)
Διαταραχές
του
γαστρεντερικ
ού
συστήματος
Ναυτία
Έμετος
Γαστρεντερικοί
και κοιλιακοί
πόνοι
Διάρροια
Μείωση της
όρεξης και της
λήψης τροφής
Δυσκοιλιότητα
Δυσπεψία
Μετεωρισμός
Γαστρίτις
Αύξηση της
αμυλάσης
Δυσφαγία
Στοματίτις
Κολίτιδα
σχετιζόμενη με
αντιβιοτικά
(συμπερ. της
ψευδομεμβρανώδου
ς κολίτιδας, σε
πολύ
σπάνιες
περιπτώσεις
συνδεόμενη με
επιπλοκές
απειλητικές για τη
ζωή, βλ.παράγραφο
4.4 )
Διαταραχές
του ήπατος
και των
χοληφόρων
Αύξηση των
τρανσαμινασών
Ηπατική
δυσλειτουργία
(συμπερ.αύξηση
ς της LDH)
Αύξηση της
χολερυθρίνης
Αύξηση της γ-GT
Ίκτερος
Ηπατίτιδα (κυρίως
χολοστατική)
Κεραυνοβόλος
ηπατίτιδα που
πιθανώς να
οδηγεί σε
ηπατική
ανεπάρκεια
απειλητική για
14
Αύξηση της
αλκαλικής
φωσφατάσης
του αίματος
τη ζωή
(συμπερ.
θανατηφόρων
περιπτώσεων,
δείτε
παράγραφο
4.4).
Διαταραχές
του δέρματος
και του
υποδόριου
ιστού
Κνησμός
Εξάνθημα
Κνίδωση
Ξηροδερμία
Φυσαλιδώδεις
δερματικές
αντιδράσεις
τύπου
συνδρόμου
Stevens-Johnson
ή τοξική
επιδερμική
νεκρόλυση
(πιθανώς
απειλητική για
τη ζωή,
βλ.παράγραφο
4.4)
Διαταραχές
του
μυοσκελετικ
ού
συστήματος
και του
συνδετικού
ιστού
Αρθραλγία
Μυαλγία
Τενοντίτις (δείτε
παράγραφο 4.4)
Κράμπες των μυών
Μυϊκή σύσπαση
Μυϊκή αδυναμία
Ρήξη των
τενόντων (βλ.
παράγραφο 4.4)
Αθρίτις
Μυϊκή
δυσκαμψία
Παρόξυνση
των
συμπτωμάτων
της
μυασθένειας
gravis (βλ.
παράγραφο 4.4)
Διαταραχές
των νεφρών
και των
ουροφόρων
οδών
Αφυδάτωση Νεφρική
δυσλειτουργία
(συμπερ. αύξησης
του αζώτου ουρίας
και της
κρεατινίνης)
Νεφρική ανεπάρκεια
(βλ. παράγραφο 4.4)
Γενικές
διαταραχές
και
καταστάσεις
της οδού
χορήγησης
Αίσθημα
αδυναμίας
(κυρίως
ασθένεια ή
κόπωση)
Επώδυνες
καταστάσεις
(συμπερ. πόνο
στην πλάτη, στο
στήθος, στην
Οίδημα
15
πυελική χώρα
και στα άκρα
Εφίδρωση
Υπήρξαν πολύ σπάνιες περιπτώσεις των παρακάτω ανεπιθύμητων ενεργειών
που αναφέρθηκαν κατά τη θεραπεία με άλλες φθοριοκινολόνες οι οποίες
μπορεί πιθανώς να συμβούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με moxifloxacin:
υπερνατριαιμία, υπερασβεστιαιμία, αιμολυτική αναιμία, ραβδομυόλυση,
αντιδράσεις φωτοευαισθησίας (βλ.παράγραφο 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται
παρακάτω:
Ελλάδα:
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
Κύπρος:
Φαρμακευτικές Υπηρεσίες
Υπουργείο Υγείας
CY-1475 Λευκωσία
Φαξ: + 357 22608649
Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν συνιστώνται κάποια ειδικά μέτρα αντιμετώπισης για ακούσια
υπερδοσολογία. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας πρέπει να εφαρμοστεί
συμπτωματική αγωγή.
Θα πρέπει να γίνεται παρακολούθηση του ηλεκτροκαρδιογραφήματος (ECG)
λόγω της πιθανότητας επιμήκυνσης του διαστήματος QT. Ταυτόχρονη
χορήγηση ενεργού άνθρακα με από του στόματος δόση 400mg moxifloxacin, θα
μειώσει τη συστηματική διαθεσιμότητα του φαρμάκου περισσότερο από 80%. Η
χρήση του ενεργού άνθρακα, νωρίς κατά την απορρόφηση μπορεί να είναι
χρήσιμη για την αποτροπή υπερβολικής αύξησης στην συστηματική έκθεση στη
moxifloxacin σε περιπτώσεις από του στόματος υπερδοσολογίας.
16
5. ΔΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 μ μ Φαρ ακοδυνα ικές Ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιβακτηριακές κινολόνες,
Φθοριοκινολόνες
Κωδικός ATC: J01 MΑ 14
Μηχανισμός δράσης
Η Μoxifloxacin έχει in
vitro δραστικότητα έναντι ενός ευρέος φάσματος θετικών
κατά Gram και
αρνητικών κατά Gram παθογόνων.
Η βακτηριοκτόνος δράση της moxifloxacin είναι αποτέλεσμα της αναστολής και
των δυο τύπου II τοποϊσομερασών (DNA γυράση και τοποϊσομεράση ΙV) που
χρειάζεται το βακτηριακό DNA στην αντιγραφή, τη μεταγραφή και την
επιδιόρθωση. Φαίνεται ότι το C8- methoxy, συμβάλλει στην αυξημένη
δραστικότητα και τη μειωμένη επιλογή των ανθεκτικών στελεχών των θετικών
κατά Gram βακτηρίων σε σύγκριση με το C8-H. Η παρουσία του ογκώδους
υποκατάστατου bicycloamine στη θέση C7, εμποδίζει την ενεργό εκροή, που
σχετίζεται με τα nor A ή τα pmr A γονίδια που εμφανίζονται σε κάποια θετικά
κατά Gram βακτήρια.
Έρευνες φαρμακοδυναμικής έδειξαν ότι η moxifloxacin επιδεικνύει ρυθμό
θανάτωσης ανάλογο της συγκέντρωσης. Ελάχιστες μικροβιοκτόνες
συγκεντρώσεις (MBC) βρέθηκαν να είναι στο εύρος των ελάχιστων
συγκεντρώσεων αναστολής (MIC).
Επίδραση στην ανθρώπινη εντερική χλωρίδα
Οι παρακάτω αλλαγές στην εντερική χλωρίδα παρατηρήθηκαν σε υγιείς
εθελοντές μετά από του στόματος χορήγηση moxifloxacin.
Οι Esherichia
.
Coli
,
Bacillus
spp
.,
enterococcus
spp
.
και Klebsiella
spp
.
μειώθηκαν, όπως
και τα αναερόβια Bacteroides
vulgatus
,
Bifidobacterium
spp
.,
Eubacterium
spp
.
και
Peptostreptococcus
spp
.
Υπήρξε αύξηση για τα Bacteroides
fragilis. Οι αλλαγές αυτές
επανήλθαν στο φυσιολογικό εντός δύο εβδομάδων.
Μηχανισμοί αντοχής
Μηχανισμοί αντοχής που αδρανοποιούν τις πενικιλίνες, κεφαλοσπορίνες,
αμινογλυκοσίδες, μακρολίδια και τετρακυκλίνες δεν παρεμβαίνουν με την
αντιβακτηριακή δραστικότητα της moxifloxacin.
Άλλοι μηχανισμοί αντοχής όπως οι φραγμοί διείσδυσης (σύνηθες στην
Pseudomonas
aeruginosa) και μηχανισμοί εκροής μπορούν επίσης να επηρεάσουν
την ευαισθησία στη moxifloxacin.
Η in
vitro αντοχή στη moxifloxacin αναπτύσσεται μέσω πολλαπλών διαδοχικών
σταδίων σημειακών μεταλλάξεων στους στόχους και των δύο τύπου ΙΙ
τοποϊσομερασών, γυτης DNA γυράσης και της τοποϊσομεράσης ΙV. Η moxifloxacin
είναι ένα ανεπαρκές υπόστρωμα για τους ενεργούς μηχανισμούς εκροής,
στους θετικούς κατά Gram οργανισμούς.
Διασταυρούμενη αντοχή παρατηρείται με άλλες φθοριοκινολόνες. Εντούτοις,
καθώς η moxifloxacin αναστέλλει τόσο την τοποϊσομεράση ΙΙ όσο και την ΙV με
17
παρόμοια δραστικότητα σε κάποια θετικά κατά Gram βακτήρια, τέτοια
βακτήρια μπορεί να έχουν αντοχή σε άλλες κινολόνες, αλλά να είναι
ευαίσθητα στη moxifloxacin.
18
Όρια ευαισθησίας
ΕUCAST κλινικά όρια MIC και όρια ευαισθησίας διάχυσης δίσκου για τη
moxifloxacin (01.01.2012):
ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ ΕΥΑΙΣΘΗΤΟΙ ΑΝΤΟΧΗ
Staphylococcus spp.
0.5mg/l
24 mm
>1mg/l
< 21 mm
S.pneumoniae
0.5mg/l
22 mm
>0,5mg/l
< 22 mm
Streptococcus Groups A,B,C,G
0.5mg/l
18 mm
>1mg/l
< 15 mm
H.influenzae ≤ 0.5 mg/l
25 mm
> 0.5 mg/l
< 25 mm
M.catarrhalis ≤ 0.5 mg/l
23 mm
> 0.5 mg/l
< 23 mm
Enterobacteriaceae
0.5mg/l
20 mm
>1mg/l
< 17 mm
Όρια μη σχετιζόμενα με
είδη*
0.5mg/l
>1mg/l
*Τα μη σχετιζόμενα με είδη όρια έχουν καθοριστεί κυρίως με βάση δεδομένα της
φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής και είναι ανεξάρτητα από τις κατανομές
των
MIC
των συγκεκριμένων είδών.
Είναι για χρήση μόνο για είδη που δεν τους
έχει δοθεί ένα συγκεκριμένο για το είδος τους όριο και δεν είναι για χρήση με
είδη όπου τα κριτήρια ερμηνείας εκκρεμεί να καθοριστούν.
Μικροβιολογική Ευαισθησία
Ευαισθησία
Η επίπτωση επίκτητης αντοχής μπορεί να ποικίλλει γεωγραφικά και χρονικά,
για επιλεγμένα είδη και οι τοπικές πληροφορίες για την αντοχή είναι
επιθυμητές, ιδιαίτερα για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Όπου είναι
απαραίτητη, συμβουλή εμπειρογνώμονα θα πρέπει να ζητηθεί όπου η τοπική
επίπτωση αντοχής είναι τέτοια, ώστε η χρήση του παράγοντα σε τουλάχιστον
κάποιους τύπους λοιμώξεων να είναι υπό αμφισβήτηση.
Συχνά ευαίσθητα είδη
Αερόβιοι θετικοí κατά-gram μικρο-οργανισμοί
Gardnerella
vaginalis
Staphylococcus
aureus
* (ευαίσθητος στην
methicillin
)
Streptococcus
agalactiae
(
GroupB
)
Streptococcus
milleri
group
* (
S
.
anginosus
,
S
.
constellatus
και
S
.
intermedius
)
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes* (group A)
Streptococcus viridans
group
(S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius,
S. thermophilus)
Αερόβιοι αρνητικοί κατά-Gram μικρο-οργανισμοί
Acinetobacter
baumanii
Η
aemophilus
Influenzae*
Η
aemophilus
parainfluenzae
*
Legionella pneumophila
19
Moraxella (
Β
ranchamella) catarrhalis *
Αναερόβιοι μικρο-οργανισμοί
Fusobacterium
spp
.
Prevotella spp
.
‘
Άλλοι
‘
μικρο
-
οργανισμοί
Chlamyd
ο
phyla (Chlamydia) pneumoniae*
Chlamydia trachomatis*
Coxiella burnetii
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Mycoplasma pneumoniae*
Είδη για τα οποία η επίκτητη αντοχή μπορεί να είναι πρόβλημα
Αερόβιοι θετικοί κατά-
gram
μικρο-οργανισμοί
Enterococcus faecalis*
Enterococcus
faecium
*
Staphylococcus
aureus
(ανθεκτικός στην
methicillin
)+
Αερόβιοι αρνητικοί κατά-
Gram
μικρο-οργανισμοί
Enterobacter cloacae*
#
Escherichia coli*
#
Klebsiella pneumoniae*
#
Klebsiella oxytoca
Neisseria gonorrhoeae*+
Proteus mirabilis
*
Αναερόβιοι μικρο-οργανισμοί
Bacteroides
fragilis
*
Peptostreptococcus spp.*
Κληρονομικά ανθεκτικοί οργανισμοί
Αερόβιοι αρνητικοί κατά-Gram μικρο-οργανισμοί
Pseudomonas aeruginosa
* Έχει αποδειχθεί ικανοποιητική δράση ευαίσθητων στελεχών σε κλινικές
μελέτες στις εγκεκριμένες κλινικές ενδείξεις
#
στελέχη που παράγουν ΕSBL είναι συνήθως ανθεκτικά στις φθοριοκινολόνες
+
ποσοστά αντοχής 50 % σε μία ή περισσότερες χώρες.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση και Βιοδιαθεσιμότητα
Μετά από του στόματος χορήγηση, η moxiZoxacin απορροφάται ταχέως και
σχεδόν πλήρως. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ανέρχεται περίπου στο 91%.
Η φαρμακοκινητική είναι γραμμική για εύρος μεμονωμένων δόσεων 50-800mg
και έως 600mg εφάπαξ ημερησίως δόσεως για ένα διάστημα 10 ημερών. Μετά
από του στόματος δόση 400mg η μέγιστη συγκέντρωση 3.1mg/l επιτυγχάνεται
μέσα σε 0.5-4 ώρες μετά τη χορήγηση. Οι μέγιστες και ελάχιστες
συγκεντρώσεις πλάσματος σε σταθεροποιημένη κατάσταση (400mg εφάπαξ
ημερησίως) ήταν 3.2 και 0.6mg/l, αντίστοιχα.
Σε σταθεροποιημένη κατάσταση η έκθεση εντός του δοσολογικού διαστήματος
είναι κατά προσέγγιση 30% υψηλότερη από αυτή της αρχικής δόσης.
20
Κατανομή
Η moxiZoxacin κατανέμεται στους εξωαγγειακούς χώρους πολύ ταχέως.
Κατόπιν δόσης 400mg, παρατηρήθηκαν συγκεντρώσεις πλάσματος AUC,
35mg.h/l. Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vss) είναι περίπου 2 l/kg.
In
vitro και ex vivo πειράματα έδειξαν δέσμευση με πρωτεΐνες περίπου 40-42%,
ανεξάρτητα από τη συγκέντρωση του φαρμάκου. Η moxifloxacin δεσμεύεται
κυρίως στη λευκωματίνη του ορού.
Οι παρακάτω μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος (γεωμετρικός μέσος)
παρατηρήθηκαν μετά από του στόματος χορήγηση μεμονωμένης δόσης 400mg
moxifloxacin:
Ιστός
Συγκέντρω
ση
Π : εριοχή Αναλογία στο
μπλάσ α
μΠλάσ α 3.1 mg/l --
Σάλιο 3.6 mg/l 0.75-1.3
υγρό πομφόλυγας 1.6
1
mg/l 1.7
1
Βρογχικός βλεννογόνος 5.4 mg/kg 1.7-2.1
μΚυψελιδικά ακροφάγα 56.7 mg/kg 18.6-70.0
Υγρό επικαλύπτον το
επιθήλιο
20.7 mg/l 5-7
Γναθιαίος κόλπος 7.5 mg/kg 2.0
μ Ηθ οειδής κόλπος 8.2 mg/kg 2.1
Ρινικοί πολύποδες 9.1 mg/kg 2.6
Δ μ ιά εσο υγρό 1.0
2
mg/l 0.8-1.4
2,3
Θηλυκή γεννητική οδός* 10.2
4
mg/kg 1.72
4
*
Eνδοφλέβια χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 400mg
1
10h μετά τη χορήγηση
2
Αδέσμευτη συγκέντρωση
3
Από 3 έως 36 h μετά τη δόση
4
Mε τη λήξη της έγχυσης
Βιομετατροπή
Η moxiZoxacin υπόκειται σε βιομετατροπή Φάσης ΙΙ και αποβάλλεται δια της
νεφρικής οδού και των χοληφόρων/κοπράνων, ως αναλλοίωτο φάρμακο καθώς
και στη μορφή μιας θειικής ένωσης (Μ1) και ενός γλυκουρονιδίου (Μ2). Οι Μ1
και Μ2 είναι οι μόνοι μεταβολίτες που αφορούν τον άνθρωπο και είναι και οι
δύο μικροβιολογικά αδρανείς.
Σε κλινικές μελέτες φάσης Ι και σε
in
vitro
μελέτες δεν παρατηρήθηκαν
μεταβολικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα, που
υπόκεινται σε βιομετατροπή φάσης Ι, με συμμετοχή των ενζύμων του
κυτοχρώματος P450.
Δεν υπάρχει ένδειξη οξειδωτικού μεταβολισμού.
Αποβολή
Η moxiZoxacin αποβάλλεται από το πλάσμα με μέση τελική ημίσεια ζωή
περίπου 12 ώρες. Η μέση φαινόμενη ολική κάθαρση σώματος μετά από δόση
400 mg κυμαίνεται από 179 έως 246 ml/min. Η νεφρική κάθαρση ανέρχεται σε
21
περίπου 24-53 ml/min, υποδηλώνοντας μερική σωληναριακή επαναρόφηση του
φαρμάκου από τα νεφρά.
Κατόπιν δόσης 400 mg, η ανάκτηση από τα ούρα (περίπου 19% ως αναλλοίωτο
φάρμακο, περίπου 2.5% ως M1 και περίπου 14% ως M2) και από τα κόπρανα
(περίπου 25% ως αναλλοίωτο φάρμακο, περίπου 36% ως M1 και καθόλου
ανάκτηση ως M2) ήταν συνολικά περίπου 96%.
Ταυτόχρονη χορήγηση moxiZoxacin με ρανιτιδίνη ή προβενεκίδη δε μετέβαλε τη
νεφρική κάθαρση του μητρικού φαρμάκου.
Ηλικιωμένοι και ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος
Υψηλότερες συγκεντρώσεις πλάσματος παρατηρούνται σε υγιείς εθελοντές με
χαμηλό σωματικό βάρος (όπως οι γυναίκες) και σε ηλικιωμένους εθελοντές.
Νεφρική δυσλειτουργία
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της moxifloxacin δεν μεταβάλλονται σημαντικά
σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένης κάθαρσης
κρεατινίνης 20ml/min/1.73m
2
). Όσο ελαττώνεται η νεφρική λειτουργία, οι
συγκεντρώσεις του μεταβολίτη Μ2 (γλυκουρονίδιο) αυξάνονται κατά έναν
παράγοντα έως 2.5 (με κάθαρση κρεατινίνης 30ml/min/1.73m
2
).
Ηπατική δυσλειτουργία
Βάσει των φαρμακοκινητικών μελετών που διεξήχθησαν μέχρις στιγμής σε
ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (Child Pugh A, Β), δεν είναι δυνατόν να
προσδιοριστεί εάν υπάρχουν διαφορές συγκριτικά με τους υγιείς εθελοντές.
Επηρεασμένη ηπατική λειτουργία, συνοδεύτηκε με υψηλή έκθεση στο M1 στο
πλάσμα, ενώ η έκθεση στο μητρικό φάρμακο ήταν συγκρίσιμη με την έκθεση σε
υγιείς εθελοντές. Δεν υπάρχει επαρκής εμπειρία για την κλινική χρήση της
moxifloxacin σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
5.3 Προκλινικά στοιχεία ασφάλειας
Eπιδράσεις στο αιμοποιητικό σύστημα (μικρή μείωση στον αριθμό των
ερυθροκυτάρρων και των αιμοπεταλίων) παρατηρήθηκαν σε αρουραίους και
πιθήκους. Όπως και με άλλες κινολόνες, παρατηρήθηκε σε αρουραίους,
πιθήκους και σκύλους ηπατοτοξικότητα (αυξημένα ηπατικά ένζυμα και
κενοτοπιώδης εκφύλιση). Τοξικότητα του ΚΝΣ εμφανίστηκε στους πιθήκους
(σπασμοί). Αυτές οι επιδράσεις παρατηρήθηκαν μόνο κατόπιν θεραπείας με
υψηλές δόσεις moxifloxacin ή κατόπιν παρατεταμένης θεραπείας.
Η moxifloxacin, όπως και άλλες κινολόνες ήταν γενοτοξική σε in vitro δοκιμασίες,
χρησιμοποιώντας βακτήρια ή κύτταρα θηλαστικών. Μιας και αυτές οι
επιδράσεις μπορούν να εξηγηθούν από την αλληλεπίδραση της γυράσης στα
βακτήρια και σε υψηλότερες συγκεντρώσεις από μία αλληλεπίδραση με την
τοποισομεράση ΙΙ σε κύτταρα θηλαστικών, η ουδός συγκέντρωσης για την
γενοτοξικότητα μπορεί να προβλεφθεί στα κύτταρα των θηλαστικών. Σε in
vivo
δοκιμασίες δεν βρέθηκε απόδειξη γενοτοξικότητας παρά το γεγονός ότι
χρησιμοποιήθηκαν πολύ υψηλές δόσεις moxifloxacin. Έτσι ένα επαρκές όριο
ασφάλειας σε σχέση με τη θεραπευτική δόση στον άνθρωπο μπορεί να δοθεί. Η
moxifloxacin ήταν μη καρκινογενετική σε μία μελέτη έναρξης-προώθησης σε
αρουραίους.
22
Πολλές κινολόνες είναι φωτοαντιδραστικές και μπορούν να προκαλέσουν
φωτοτοξικές, φωτομεταλλαξιογόνες και φωτοκαρκινογενετικές αντιδράσεις.
Σε αντίθεση, η moxifloxacin, έχει αποδειχθεί ότι δεν έχει φωτοτοξικές και
φωτογενοτοξικές ιδιότητες όταν ερευνήθηκε σε περιεκτικά προγράμματα in
-
vitro και in
-
vivo μελετών. Κάτω από τις ίδιες συνθήκες, άλλες κινολόνες
προκάλεσαν επιδράσεις.
Σε υψηλές συγκεντρώσεις, η moxifloxacin είναι αναστολέας του ταχέως
συστατικού του καθυστερημένου ανορθωτικού ρεύματος καλίου της καρδιάς
και γι’αυτό μπορεί να προκαλέσει επιμηκύνσεις του διαστήματος QT.
Τοξικολογικές μελέτες που έγιναν σε σκύλους χρησιμοποιώντας από του
στόματος δόσεις 90 mg/kg, που οδήγησαν σε συγκεντρώσεις πλάσματος
16mg/l προκάλεσαν επιμηκύνσεις του διαστήματος QT, αλλά όχι αρρυθμίες.
Μόνο κατόπιν πολύ υψηλής συσσωρευτικής ενδοφλέβιας χορήγησης δόσεων
μεγαλύτερων από 50 φορές από την ανθρώπινη δόση (300mg/kg), που οδηγούν
σε συγκεντρώσεις πλάσματος 200mg/l (περισσότερο από 40 φορές από τα
θεραπευτικά επίπεδα), εμφανίστηκαν αναστρέψιμες, μη-θανατηφόρες
κοιλιακές αρρυθμίες.
Οι κινολόνες είναι γνωστό, ότι προκαλούν βλάβες στους χόνδρους των
κυριοτέρων διαρθρώσεων ζώων, που δεν έχει ολοκληρωθεί η ανάπτυξή τους. Η
χαμηλότερη από του στόματος δόση moxifloxacin, που προκαλεί τοξικότητα στις
αρθρώσεις σε μικρά στην ηλικία ζώα, ήταν τετραπλάσια της μέγιστης
συνιστώμενης θεραπευτικής δόσης των 400 mg (υποθέτοντας βάρος σώματος
50kg) σε μια βάση mg/kg, με συγκεντρώσεις πλάσματος δύο ή τρεις φορές
υψηλότερες από αυτή στη μέγιστη θεραπευτική δόση.
Δοκιμασίες τοξικότητας σε αρουραίους και πιθήκους (επαναλαμβανόμενη
χορήγηση έως 6 μήνες) δεν αποκάλυψε ένδειξη σχετική με οφθαλμοτοξικό
κίνδυνο. Σε σκύλους, υψηλές από του στόματος δόσεις (60mg/kg) που
οδήγησαν σε συγκεντρώσεις πλάσματος 20mg/l, προκάλεσαν μεταβολές στο
ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα και σε μεμονωμένες περιπτώσεις ατροφία
του αμφιβληστροειδή χιτώνα.
Μελέτες αναπαραγωγής, που διενεργήθηκαν με αρουραίους, κονίκλους και
πιθήκους έδειξαν, ότι η moxifloxacin διαπερνά τον πλακούντα. Μελέτες στους
αρουραίους (p.o & i.v.) και πιθήκους (p.o) δεν έδειξαν ενδείξεις τερατογένεσης ή
διαταραχές της γονιμότητας μετά τη χορήγηση moxifloxacin. Μια ελαφρά
αυξημένη επίπτωση δυσμορφιών των σπονδύλων και των πλευρών,
παρατηρήθηκε σε έμβρυα κονίκλων αλλά μόνο σε δόση (20mg /kg i.v.) η οποία
ήταν σχετιζόμενη με σοβαρή μητρική τοξικότητα. Υπήρξε αύξηση στις
αποβολές στους πιθήκους και κονίκλους σε ανθρώπινες θεραπευτικές
συγκεντρώσεις πλάσματος. Σε αρουραίους, μειωμένα βάρη σε έμβρυα,
αυξημένες προ του τοκετού αποβολές και ελαφρά αυξημένη διάρκεια κύησης
και μια αύξηση στην αυτόματη δραστηριότητα ορισμένων αρσενικών και
θηλυκών νεογνών παρατηρήθηκε σε δόσεις, που ήταν 63 φορές μεγαλύτερες
από τη μέγιστη συνιστώμενη δόση σε βάση mg/kgσε σχέση με συγκεντρώσεις
πλάσματος στο εύρος των ανθρωπίνων θεραπευτικών δόσεων.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
23
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου:
Microcrystalline cellulose
Croscarmellose sodium
Lactose monohydrate
Magnesium stearate
Επικάλλυψη:
Hypromellose
Macrogol 4000
Ferric oxide (E172)
Titanium dioxide (E171)
6.2 Ασυμβατότητα
Δεν εφαρμόζεται
6.3 Διάρκεια ζωής
5 χρόνια
6.4 Ειδικές προφυλάξεις για τη διατήρηση
Κυψέλες από πολυπροπυλένιο/αλουμίνιο
Να μην διατηρείται σε θερμοκρασία πάνω από 25
0
C.
Να διατηρείται στον αρχικό περιέκτη ώστε να προστατεύεται από την υγρασία.
Κυψέλες από αλουμίνιο/αλουμίνιο
Να φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία ώστε να προστατεύεται από την
υγρασία.
6.5 Φύση και περιεχόμενο του περιέκτη
Κουτιά που περιέχουν άχρωμα ή αδιαφανείς λευκές κυψέλες από
πολυπροπυλένιο/αλουμίνιο:
Τα επικαλλυμένα με λεπτό υμένιο δισκία διατίθενται σε κουτιά των 5, 7 και 70
δισκίων σε νοσοκομειακές συσκευασίες περιέχουσες 25 (5 5), 50 (5 10), 70
(7 10) επικαλλυμένα με λεπτό υμένιο δισκία ή νοσοκομειακές δέσμες
περιέχουσες 80 (5 συσκευασίες 16), ή 100 (10 συσκευασίες 10)
επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Κουτιά που περιέχουν κυψέλες από αλουμίνιο / αλουμίνιο διατίθενται σε
μεγέθη συσκευασίας ένα δισκίο ανά κουτί.
Μπορεί να μην είναι διαθέσιμες στη αγορά όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ειδικές προφυλάξεις για τη διάθεση και διακίνηση του
προϊόντος
Καμία
24
7. KΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Bayer Ελλάς ABEE
Σωρού 18-20, 151 21 Μαρούσι
τηλ. 0030 210 6187 500
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ:
Για την Ελλάδα:
36038/24-5-2011
Για την Κύπρο:
19636
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ:
Για την Ελλάδα:
Πρώτη άδεια: 21 Δεκεμβρίου 1999
Τελευταία Ανανέωση: 24 Μαΐου 2011
Για την Κύπρο:
Πρώτη άδεια:
7 Ιουνίου 2002
Τελευταία Ανανέωση: 9 Μαρτίου 2012
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
25
