ADIFEN

®

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ (SPC)

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ADIFEN (tamoxifen citrate). Δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο 10 mg και 20 mg.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ σε δραστικά συστατικά.

Περιέχει tamoxifen citrate ισοδύναμη με 10 mg tamoxifen.

Περιέχει tamoxifen citrate ισοδύναμη με 20 mg tamoxifen.

Για τα έκδοχα βλέπε λήμμα 6.1

σε γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση όπου τα 2/3 των περιπτώσεων καρκίνου είναι

θετικά σε οιστρογονικούς υποδοχείς. Το φάρμακο έχει επίσης δράση και στον καρκίνο

του μαστού των ανδρών. Ευνοϊκή ανταπόκριση παρατηρείται σε ποσοστό 20- 30 % του

συνόλου των γυναικών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού ενώ φθάνει το 60 % σε

γυναίκες με θετικούς οιστρογονικούς υποδοχείς. Αντίθετα σε γυναίκες στις οποίες δεν

ανιχνεύονται οιστρογονικοί υποδοχείς το ποσοστό ευνοϊκής ανταπόκρισης είναι κάτω

του 10%.

Καλύτερη γενικά ανταπόκριση εμφανίζουν οι μεταστάσεις των μαλακών μορίων και

λεμφαδένων, ενώ λιγότερο καλή οι οστικές και ελάχιστα οι ηπατικές. Προηγούμενη

ανταπόκριση σε ορμονοθεραπεία προδικάζει και ευνοϊκή ανταπόκριση στην

καθοριστεί η βέλτιστη διάρκεια θεραπείας με ADIFEN.

Παιδιά: Δεν συνιστάται.

4.3 Αντενδείξεις

Η ταμοξιφαίνη δεν πρέπει να δίνεται σε ασθενείς που έχουν εκδηλώσει υπερευαισθησία

στο προϊόν ή σε κάποιο από τα συστατικά του. Αντενδείκνυται σε όλες τις περιπτώσεις

οξείας πορφυρίας.

Κύηση: Το ADIFEN δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της κύησης. Σε έγκυες

γυναίκες που είχαν πάρει ADIFEN αναφέρθηκε μικρός αριθμός αποβολών, ανωμαλιών

κατά την γέννηση και εμβρυικών θανάτων, αν και δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική

σχέση ( βλέπε επίσης κύηση και γαλουχία 4.6)

θεραπείας με ADIFEN. Ο μηχανισμός είναι άγνωστος, αλλά μπορεί να συνδέεται με τις

οιστρογονικές ιδιότητες του ADIFEN. Ασθενείς που λαμβάνουν ή έχουν λάβει

παλαιότερα ADIFEN και παρουσιάζουν συμπτώματα από τα γεννητικά όργανα, ειδικά

κολπική αιμορραγία, πρέπει να ελέγχονται ενδελεχώς.

Σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες στις οποίες χορηγήθηκε ταμοξιφαίνη

παρατηρήθηκαν σε μερικές περιπτώσεις κυστικά ωοθηκικά αδενώματα.

Σε κλινικές μελέτες στις οποίες χορηγήθηκε ταμοξιφαίνη σε ασθενείς με καρκίνο του

μαστού, αναφέρθηκε ένας αριθμός δεύτερων πρωτοπαθών όγκων σε θέσεις εκτός του

ενδομήτριου και του άλλου μαστού. Δεν έχει ωστόσο τεκμηριωθεί αιτιολογική

συσχέτιση, και η κλινική σημασία αυτών των παρατηρήσεων παραμένει ασαφής. Ο

φαρμάκων.

Έχουν περιγραφεί σπάνιες περιπτώσεις παροδικής θρομβοπενίας με αριθμό

αιμοπεταλίων μικρότερο των 100.000 κ.κ.χ. και λευκοπενίας με αριθμό λευκών

αιμοσφαιρίων μικρότερο των 3.000 κ.κ.χ.

Στη βιβλιογραφία υπάρχουν αναφορές σύμφωνα με τις οποίες η χορήγηση του ADIFEN

σε θεραπευτικές δόσεις και πιο συχνά σε δόσεις πολλαπλάσιες της εγκεκριμένης

μπορεί να συσχετισθεί με επιμήκυνση του διαστήματος QT στο

ηλεκτροκαρδιογράφημα.

Έχει αναφερθεί υπερασβεστιαιμία σε μερικούς ασθενείς με καρκίνο του μαστού με

οστικές μεταστάσεις εντός μερικών εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας με

Στις περισσότερες περιπτώσεις η συσχέτιση με τη θεραπεία με ταμοξιφαίνη είναι

αβέβαιη. Εργαστηριακές εξετάσεις : πρέπει παροδικά να διενεργούνται πλήρης

αιματολογικός έλεγχος, έλεγχος υπατικής λειτουργίας και λιπιδίων αίματος.

Σε μία μη ελεγχόμενη μελέτη σε 28 κορίτσια ηλικίας 2 έως 10 ετών με Σύνδρομο

McCune Albright (MAS) που ελάμβαναν δόση 20 mg άπαξ ημερησίως για μέγιστη

διάρκεια 12 μηνών, ο μέσος όγκος της μήτρας αυξήθηκε μετά από θεραπεία 6 μηνών

και διπλασιάσθηκε στο τέλος της μελέτης διάρκειας ενός έτους. Ενώ αυτό το εύρημα

είναι σύμφωνο με τις φαρμακοδυναμικές ιδιότητες της ταμοξιφαίνης, αιτιολογική

συσχέτιση δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ 5.1).

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης.

κυτταροτοξικούς παράγοντες, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος

εμφάνισης θρομβοεμβολικών επεισοδίων (βλέπε επίσης 4.8

Ανεπιθύμητες Ενέργειες).

- Η χρήση της ταμοξιφαίνης σε συνδυασμό με έναν αναστολέα

της αρωματάσης ως επικουρική θεραπεία δεν έχει δείξει

καλύτερη αποτελεσματικότητα συγκριτικά με τη χρήση της

ταμοξιφαίνης ως μονοθεραπεία.

- Η γνωστή κύρια μεταβολική οδός για την ταμοξιφαίνη στον

άνθρωπο είναι η απομεθυλίωση που καταλύεται από τα

ένζυμα CYP3A4. Έχει περιγραφεί στη βιβλιογραφία η

στην κλινική πρακτική δεν είναι γνωστή.

Η φαρμακοκινιτική αλληλεπίδραση με αναστολείς CYP2D6 που επιφέρει μείωση στα

επίπεδα του πλάσματος του ενεργού μεταβολίτου της ταμοξιφαίνης 4-hydroxy-N-

desmethyltamoxifen (endoxifen) έχει αναφερθεί στη βιβλιογραφία. Η κλινική σημασία

αυτής της αλληλεπίδρασης δεν είναι γνωστή.

κυτοχρώματος P-450. Η επίδραση της στον μεταβολισμό

και στην αποβολή άλλων αντινεοπλασματικών

φαρμάκων, όπως η κυκλοφωσφαμίδη ή άλλων

φαρμάκων που απαιτούν την λειτουργία των οξειδασών

για να μεταβολισθούν είναι άγνωστη.

- Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες έχουν αναφερθεί

αύξηση της Τ4 του πλάσματος χωρίς όμως

υπερθυρεοειδισμό, μεταβολές στον καρυοτυπικό δείκτη

κολπικών επιχρισμάτων και υπερλιπιδαιμία.

- Η ταμοξιφαίνη αυξάνει τις ντοπαμινεργικές δράσεις της

σχέση.

Σε μοντέλα τρωκτικών στα οποία χορηγήθηκε ταμοξιφαίνη κατά τον χρόνο ανάπτυξης

της αναπαραγωγικής οδού του εμβρύου, παρατηρήθηκαν αλλοιώσεις παρόμοιες με

αυτές που προκαλούνται από την οιστραδιόλη, αιθινυλοιστραδιόλη, κλομιφαίνη και

διαιθυλστιλβοιστρόλη (DES). Αν και η κλινική συσχέτιση αυτών των αλλοιώσεων είναι

άγνωστη, μερικές από αυτές, ειδικά η αδενωμάτωση του κόλπου, είναι παρόμοιες με

αυτές που παρατηρήθηκαν σε νεαρές γυναίκες οι οποίες έχουν εκτεθεί σε DES στη

μήτρα και οι οποίες εμφανίζουν 1 στις 1000 κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου εκ διαυγών

κυττάρων του κόλπου ή του τραχήλου της μήτρας.

Η ταμοξιφαίνη έχει χορηγηθεί σε μικρό μόνο αριθμό εγκύων γυναικών. Δεν έχει

Σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες πρέπει να αποκλεισθεί, πριν από τη χορήγηση του

φαρμάκου, το ενδεχόμενο κύησης.

Επίσης, οι γυναίκες θα πρέπει να ενημερώνονται για τους πιθανούς κινδύνους για το

έμβρυο σε περίπτωση εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια λήψης ADIFEN ή μέσα σε δύο

μήνες από τη διακοπή της θεραπείας.

Γαλουχία: Δεν είναι γνωστό εάν το Tamoxifen citrate εκκρίνεται στο μητρικό γάλα και

γι’ αυτό δεν συνιστάται η χορήγηση του φαρμάκου κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Η

απόφαση για τη διακοπή της γαλουχίας ή τη διακοπή του ADIFEN θα πρέπει να ληφθεί,

αφού αξιολογηθεί η σημασία της χορήγησης του φαρμάκου για την μητέρα.

4.7. Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης & χειρισμού μηχανημάτων

Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι το Tamoxifen citrate ελαττώνει την ικανότητα για τις

δραστηριότητες αυτές.

φαρμακολογική δράση του φαρμάκου π.χ. εξάψεις, αιμορραγία και εκκρίσεις από τον

κόλπο, κνησμός του αιδοίου και αναζωπύρωση του όγκου, ή ως περισσότερο γενικές

ανεπιθύμητες ενέργειες π.χ. δυσανεξία από το γαστρεντερικό, πονοκέφαλος, ζάλη και

σποραδικά κατακράτηση υγρών και αλωπεκία.

Όταν τέτοιες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι σοβαρές, είναι συχνά δυνατόν να τεθούν υπό

΄Ενας μικρός αριθμός ασθενών με οστικές μεταστάσεις εμφάνισε υπερασβεστιαιμία

κατά την έναρξη της θεραπείας.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν ADIFEN για καρκίνο του μαστού έχει αναφερθεί μείωση

του αριθμού θρομβοκυττάρων, συνήθως μόνο 80.000 - 90.000 θρομβοκύτταρα ανά

κυβ. χιλ. αλλά μερικές φορές και λιγότερα.

Σε ασθενείς στους οποίους χορηγείται ADIFEN έχει περιγραφεί ένας αριθμός

περιπτώσεων οπτικών διαταραχών που περιλαμβάνουν σπάνιες αναφορές για θόλωση

του κερατοειδούς, μείωση της οπτικής οξύτητας και αμφιβληστροειδοπάθεια. Έχει

ταμοξιφαίνης.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οπτικής νευροπάθειας και οπτικής νευρίτιδας σε

ουδετεροπενία, η οποία μερικές φορές μπορεί να είναι σοβαρή.

Υπάρχουν στοιχεία για αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ισχαιμικών αγγειακών

επεισοδίων και θρομβοεμβολικών επεισοδίων συμπεριλαμβανομένης θρόμβωσης των

ταμοξιφαίνη. Όταν το ADIFEN χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με κυτταροτοξικούς

παράγοντες υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης θρομβοεμβολικών επεισοδίων.

Συχνά έχουν αναφερθεί κράμπες στα κάτω άκρα σε ασθενείς που λαμβάνουν ADIFEN.

Πού σπάνια, έχουν αναφερθεί περιστατικά διάμεσης πνευμονίτιδας.

Το ADIFEN έχει συσχετισθεί με αυξήσεις των επιπέδων των ηπατικών ένζυμων και σε

σπάνιες περιπτώσεις με έναν αριθμό σοβαρότερων ηπατικών ανωμαλιών που

νέκρωση.

ζωηρά αντανακλαστικά, αστάθεια, ζάλη. Παρουσιάσθηκαν 3-5 μέρες μετά την έναρξη

και σταμάτησαν 2-5 μέρες μετά τη διακοπή. Η νευροτοξικότητα δεν παραμένει μόνιμα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

του όγκου, η ταμοξιφαίνη δρα πρωταρχικά σαν αντι-οιστρογόνο, εμποδίζοντας την

σύνδεση των οιστρογόνων με τους οιστρογονικούς υποδοχείς. Σε γυναίκες με όγκους

με θετικούς ή άγνωστης φύσης οιστρογονοϋποδοχείς, η επικουρική χορήγησης

ταμοξιφαίνης αποδείχθηκε ότι ελαττώνει σημαντικά την επανεμφάνιση της νόσου και

βελτιώνει την 10ετή επιβίωση, επιτυγχάνοντας σημαντικά καλύτερα αποτελέσματα με

5ετή θεραπεία σε σχέση με θεραπεία ενός η δύο ετών.

Αυτά τα ευεργετικά αποτελέσματα είναι σε μεγάλο βαθμό ανεξάρτητα από την ηλικία,

την εμμηνοπαυσιακή κατάσταση, τη δοσολογία της ταμοξιφαίνης και τη

Στην κλινική πράξη, αναγνωρίζεται ότι η ταμοξιφαίνη οδηγεί σε μείωση των επιπέδων

της ολικής χοληστερόλης και των λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας στο αίμα σε

ευρέως. Ο κυριότερος μεταβολίτης είναι η Ν-desmethyl-tamoxifen, του οποίου η

βιολογική δράση προσομοιάζει με αυτή της ταμοξιφαίνης. Δευτερεύοντες μεταβολίτες

είναι η 4-hydroxytamoxifen και ένα αλκοολούχο παράγωγο.

Χρόνια χορήγηση ταμοξιφαίνης 10 mg, χορηγούμενα 2 φορές ημερησίως για 3 μήνες

σε ασθενείς, έχει ως αποτέλεσμα την επίτευξη μέσων συγκεντρώσεων σε

σταθεροποιημένη κατάσταση στο πλάσμα 120 ng/ml για την ταμοξιφαίνη και 336 ng/ml

για το Ν-desmethyl-tamoxifen.

Μετά την εφάπαξ δόση 20 mg tamoxifen η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα

ήταν 40 ng/ml 5 ώρες μετά τη χορήγηση.

Η μέση συγκέντρωση στη σταθεροποιημένη κατάσταση (περίπου 300 ng/ml)

Σε μία κλινική μελέτη όπου κορίτσια ηλικίας μεταξυ 2 και 10 ετών με σύνδρομο McCune

Albright (MAS) ελάμβαναν 20 mg ταμοξιφαίνης άπαξ ημερησίως για μέγιστη διάρκεια

12 μηνών, εμφανίσθηκε μία εξαρτώμενη από την ηλικία μείωση στην κάθαρση και μία

αύξηση στην έκθεση (AUC) (με τιμές 50% υψηλότερες στους νεότερους ασθενείς)

συγκριτικά με τους ενήλικες ασθενείς.

Σε δύο άλλες μελέτες παρουσιάστηκαν ηπατικού όγκοι που σε μια εξ’ αυτών ήταν

κακοήθεις.

Επιδράσεις στο ενδοκρινολογικό σύστημα διερευνήθηκαν σε ποντίκια μετά από 13

μήνες χορήγηση. Όγκοι των κοκκιωματωδών κυττάρων των ωοθηκών και των

διαμέσων κυττάρων των όρχεων ανευρέθησαν στα ποντίκια που ελάμβαναν

ταμοξιφαίνη.

Μεταλλαξιογένεση: Σε διάφορα in vitro και in vivo συστήματα δεν παρατηρήθηκε

γονιδιοτοξικότητα. Αυξημένα επίπεδα DNA adducts βρέθηκαν στο ήπαρ αρουραίων

In vitro παρατηρήθηκαν αυξημένα επίπεδα μικροπυρηνικών σχηματισμών σε

κυτταρικές σειρές ανθρωπείου λεμφοβλαστώματος (MCL-5).

προκάλεσε αύξηση του αριθμού των εμβρυϊκών θανάτων.

Χορήγηση σε κονίκλους 0.125 mg/kg κατά τις ημέρες 6-18 της εγκυμοσύνης προκάλεσε

αποβολή ή πρόωρο τοκετό. Θάνατος εμβρύων προκλήθηκε με μεγαλύτερες δόσεις.

των κυήσεων, στα επιβιώσαντα έμβρυα δεν διαπιστώθηκαν τερατογενετικές

εκδηλώσεις.

Η ταμοξιφαίνη είναι φάρμακο για το οποίο έχει αποκτηθεί εκτεταμένη κλινική εμπειρία.

Σχετικές πληροφορίες για το συνταγογράφο παρέχονται και σε άλλα σημεία της

Περίληψης Χαρακτηριστικών του προϊόντος (βλέπε 4.6 «Κύηση και Γαλουχία»).

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΕΩΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ