ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Prograf 5 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

1 ml πυκνού διαλύματος προς έγχυση περιέχει 5 mg tacrolimus

Έκδοχα με γνωστή δραση: 200 mg πολυοξυαιθυλένο κικέλαιο

υδρογονωμένο και 638 mg αλκοόλη αφυδατωμένη

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Θεραπεία απόρριψης αλλομοσχεύματος ανθεκτικής στη θεραπεία με

άλλα ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η θεραπεία με Prograf απαιτεί προσεκτική παρακολούθηση από επαρκώς

εκπαιδευμένο και εξοπλισμένο προσωπικό. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν

πρέπει να συνταγογραφείται και οι αλλαγές στην ανοσοκατασταλτική

θεραπεία να γίνονται μόνο από ιατρούς με εμπειρία στην

ανοσοκατασταλτική θεραπεία καθώς και στη διαχείριση

μεταμοσχευθέντων ασθενών.

Γενικές εκτιμήσεις

ολικό αίμα). Εάν εμφανισθούν κλινικά σημεία απόρριψης, πρέπει να

εξεταστεί το ενδεχόμενο τροποποίησης της ανοσοκατασταλτικής

αγωγής.

Το Prograf μπορεί να χορηγηθεί ενδοφλεβίως ή από του στόματος. Γενικά,

η χορήγηση μπορεί να αρχίσει από το στόμα, εάν χρειασθεί, χορηγώντας

το περιεχόμενο του καψακίου, διαλυμένο σε νερό, μέσω του

ρινογαστρικού σωλήνα.

Το Prograf χορηγείται συνήθως σε συνδυασμό με άλλους

ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες κατά την αρχική μετεγχειρητική

τάξεως των 0,004 - 0,100 mg/ml. Ο συνολικός όγκος της έγχυσης κατά τη

διάρκεια ενός εικοσιτετραώρου πρέπει να είναι της τάξεως των 20 – 500

ml.

Το διάλυμα δεν θα πρέπει να δίνεται σε bolus ένεση (βλέπε παράγραφο

6.6).

Διάρκεια χορήγησης

Η μετάβαση από την ενδοφλέβια στην από του στόματος χορήγηση πρέπει

να γίνει μόλις η κατάσταση του ασθενή το επιτρέψει. Η θεραπεία με

ενδοφλέβια έγχυση δεν πρέπει να συνεχίζεται για περισσότερο από 7

ημέρες.

Εάν η δόση δεν μπορεί να χορηγηθεί από του στόματος ως αποτέλεσμα

της κλινικής κατάστασης του ασθενή, πρέπει να αρχίσει ενδοφλέβια

χορήγηση με δόση 0,01-0,05 mg/kg/ημέρα σε 24ωρη συνεχή έγχυση.

Προφύλαξη από την απόρριψη μοσχεύματος – παιδιατρικοί ασθενείς

Μία αρχική δόση 0,30 mg/kg/ημέρα από του στόματος πρέπει να

χορηγείται σε δύο διηρημένες δόσεις (π.χ. πρωί και βράδυ). Εάν η κλινική

κατάσταση του ασθενούς δεν επιτρέπει τη χορήγηση από του στόματος,

μία αρχική ενδοφλέβια δόση 0,05 mg/kg/ημέρα πρέπει να χορηγείται σε

24ωρη συνεχή έγχυση.

Προσαρμογή της δόσης κατά τη μεταμοσχευτική περίοδο σε ενήλικες και

απαραίτητες περαιτέρω προσαρμογές της δόσης.

Θεραπεία απόρριψης – ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς

Αυξημένες δόσεις Prograf, συμπληρωματική θεραπεία με κορτικοστεροειδή

και εισαγωγή σύντομων κύκλων θεραπείας με μονο-/πολυκλωνικά

αντισώματα έχουν χρησιμοποιηθεί για τη διαχείριση επεισοδίων

απόρριψης. Εάν παρατηρηθούν σημεία τοξικότητας (π.χ. έντονες

ανεπιθύμητες ενέργειες – βλέπε παράγραφο 4.8) η δόση του Prograf

ενδέχεται να πρέπει να πρέπει να μειωθεί .

ανοσοκαταστολή.

Για πληροφορίες σχετικά με τη μετάβαση της θεραπείας από

κυκλοσπορίνη σε Prograf, βλέπε παρακάτω την παράγραφο «Προσαρμογ

της δόσης σε ειδικούς πληθυσμούς».

Συνιστώμενη δοσολογία - Μεταμόσχευση νεφρού

Προφύλαξη από την απόρριψη μοσχεύματος – ενήλικες

Η θεραπεία με Prograf από το στόμα πρέπει να αρχίζει με από του

στόματος δόση 0,20 - 0,30 mg/kg/ημέρα χορηγούμενη σε δύο διηρημένες

δόσεις (π.χ. πρωί και βράδυ). Η χορήγηση πρέπει να αρχίσει εντός 24

χορηγείται σε δύο διηρημένες δόσεις (π.χ. πρωί και βράδυ). Εάν η κλινική

κατάσταση του ασθενή δεν επιτρέπει τη χορήγηση από του στόματος, μία

αρχική ενδοφλέβια δόση 0,075-0,100 mg/kg/ημέρα πρέπει να χορηγείται

σε 24ωρη συνεχή έγχυση.

Προσαρμογή της δόσης κατά τη μεταμοσχευτική περίοδο σε ενήλικες και

παιδιατρικούς ασθενείς

Η δόση του Prograf συνήθως μειώνεται κατά τη μεταμοσχευτική περίοδο.

Σε μερικές περιπτώσεις είναι δυνατό να διακοπεί η συγχορηγούμενη

ανοσοκατασταλτική αγωγή, καταλήγοντας σε διπλή θεραπεία με το

Prograf.Μεταμοσχευτική βελτίωση της κατάστασης του ασθενή μπορεί να

παρατηρηθούν σημεία τοξικότητας (π.χ. έντονες ανεπιθύμητες ενέργειες

– βλέπε παράγραφο 4.8), η δόση του Prograf ενδέχεται να πρέπει να

μειωθεί.

Για τη μετάβαση στο Prograf, η θεραπεία πρέπει να ξεκινά με την αρχική

από του στόματος δόση που συνιστάται για την πρωτογενή

ανοσοκαταστολή.

Για πληροφορίες για τη μετάβαση της θεραπείας από κυκλοσπορίνη σε

Prograf, βλέπε παρακάτω την παράγραφο «Προσαρμογές της δόσης σε

ειδικούς πληθυσμούς».

Μετά την επαγωγή αντισωμάτων, η από του στόματος θεραπεία με Prograf

πρέπει να αρχίζει με δόση 0,075 mg/kg/ημέρα χορηγούμενη σε δύο

διηρημένες δόσεις (π.χ. πρωί και βράδυ). Η χορήγηση πρέπει να αρχίζει

εντός 5 ημερών από την ολοκλήρωση της εγχείρησης μόλις

σταθεροποιηθεί η κλινική κατάσταση του ασθενή. Εάν η δόση δεν μπορεί

να χορηγηθεί από του στόματος ως αποτέλεσμα της κλινικής

κατάστασης του ασθενή, πρέπει να ξεκινήσει ενδοφλέβια θεραπεία με

δόση 0,01 έως 0,02 mg/kg/ημέρα ως συνεχής 24ωρη έγχυση.

Έχει δημοσιευθεί μια εναλλακτική στρατηγική όπου tacrolimus

χορηγήθηκε από του στόματος εντός 12 ωρών μετά τη μεταμόσχευση.

Αυτή η προσέγγιση προορίζονταν για ασθενείς χωρίς οργανική

δυσλειτουργία (π.χ. νεφρική δυσλειτουργία). Στην περίπτωση αυτή,

συνεχή έγχυση με στόχο την επίτευξη επιπέδων συγκέντρωσης της

tacrolimus στο ολικό αίμα 15 – 25 ng/ml. Οι ασθενείς πρέπει να

μεταβαίνουν στη θεραπεία από του στόματος μόλις αυτό είναι κλινικά

εφικτό. Η πρώτη δόση της θεραπείας από του στόματος πρέπει να είναι

0,30 mg/kg/ημέρα αρχίζοντας 8 έως 12 ώρες μετά τη διακοπή της

ενδοφλέβιας θεραπείας.

Μετά την επαγωγή αντισωμάτων, εάν η θεραπεία με Prograf αρχίζει από

του στόματος, η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 0,10 – 0,30

mg/kg/ημέρα χορηγούμενη σε δύο διηρημένες δόσεις (π.χ. πρωί και

βράδυ).

Αυξημένες δόσεις Prograf, συμπληρωματική θεραπεία με κορτικοστεροειδή

δύο διηρημένες δόσεις (π.χ. πρωί και βράδυ).

Σε παιδιατρικούς ασθενείς που έχουν μεταβεί σε Prograf, πρέπει να

χορηγηθεί μια αρχική δόση από του στόματος 0,20 – 0,30 mg/kg/ημέρα σε

δύο διηρημένες δόσεις (π.χ. πρωί και βράδυ).

Για πληροφορίες σχετικά με τη μετάβαση της θεραπείας από

κυκλοσπορίνη σε Prograf, βλέπε παρακάτω την παράγραφο «Προσαρμογές

της δόσης σε ειδικούς πληθυσμούς».

χρησιμοποιηθεί σε αρχική από του στόματος δόση 0,10 – 0,15

mg/kg/ημέρα, σε ασθενείς με μεταμόσχευση παγκρέατος σε αρχική από

του στόματος δόση 0,2 mg/kg/ημέρα και με μεταμόσχευση εντέρου σε

παρακολουθούνται κατά τη μεταμοσχευτική περίοδο. Σε από του

Στην αρχική μεταμοσχευτική περίοδο, οι ακόλουθες παράμετροι πρέπει

να παρακολουθούνται σε τακτική βάση: αρτηριακή πίεση, ΗΚΓ,

Ουσίες με δυνατότητα αλληλεπίδρασης

Όταν ουσίες με δυνατότητα αλληλεπίδρασης (βλέπε παράγραφο 4.5) –

ιδιαίτερα ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (όπως τελαπρεβίρη,

μποσεπρεβίρη, ριτοναβίρη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη,

τελιθρομυκίνη ή κλαριθρομυκίνη) ή επαγωγείς του CYP3A4 (όπως

ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη) συνδυάζονται με την tacrolimus, τα επίπεδα

συγκέντρωσης της tacrolimus στο αίμα πρέπει να παρακολουθούνται

έτσι ώστε να προσαρμοστεί κατάλληλα η δόση της tacrolimus με σκοπό

να διατηρηθεί παρόμοια η έκθεση στην tacrolimus.

Τα σκευάσματα φυτικής προέλευσης που περιέχουν St. John’s wort

Η συνδυασμένη χορήγηση κυκλοσπορίνης και tacrolimus πρέπει να

αποφεύγεται και πρέπει να δίδεται προσοχή όταν χορηγείται tacrolimus

σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως λάβει κυκλοσπορίνη (βλέπε

παραγράφους 4.2 και 4.5).

Θα πρέπει να αποφεύγεται η υψηλή πρόσληψη καλίου ή τα

καλιοσυντηρητικά διουρητικά (βλέπε παράγραφο 4.5)

Ορισμένοι συνδυασμοί της tacrolimus με φάρμακα γνωστής νεφροτοξικής ή

νευροτοξικής δράσης τους μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο αυτών των

δράσεων (βλέπε παράγραφο 4.5).

Εμβολιασμός

λαμβάνουν θεραπεία με tacrolimus. Δεδομένου ότι η διάτρηση του

γαστρεντερικού σωλήνα είναι ένα ιατρικά σημαντικό σύμβαμα που

μπορεί να οδηγήσει σε μια απειλητική για τη ζωή ή σοβαρή κατάσταση,

πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο κατάλληλης θεραπείας αμέσως μετά

την εμφάνιση ύποπτων συμπτωμάτων ή σημείων.

Επειδή τα επίπεδα της tacrolimus στο αίμα μπορεί να μεταβληθούν

σημαντικά κατά τη διάρκεια επεισοδίων διάρροιας, συνιστάται επιπλέον

παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της tacrolimus κατά τη διάρκεια

κυρίως σε παιδιά με κατώτερες συγκεντρώσεις της tacrolimus στο αίμα

πολύ υψηλότερες από τα συνιστώμενα ανώτατα όρια. Άλλοι παράγοντες

που παρατηρήθηκε ότι αύξησαν τον κίνδυνο εμφάνισης αυτών των

κλινικών καταστάσεων περιλαμβάνουν προϋπάρχουσα καρδιοπάθεια,

χρήση κορτικοστεροειδών, υπέρταση, νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία,

λοιμώξεις, υπερφόρτωση με υγρά και οίδημα. Ως εκ τούτου, ασθενείς

παράγοντα. Η tacrolimus μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT και

μπορεί να προκαλέσει κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (

. Πρέπει να δίδεται προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες

κινδύνου για παράταση του διαστήματος QT, συμπεριλαμβανομένων των

ασθενών με ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό παράτασης του

διαστήματος QT, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, βραδυαρρυθμίες και

διαταραχές των ηλεκτρολυτών. Πρέπει να δίδεται επίσης προσοχή σε

ασθενείς που έχουν διαγνωσθεί ή υπάρχει υποψία ότι έχουν Συγγενές

Σύνδρομο Μακρού QT ή επίκτητη παράταση του διαστήματος QT ή σε

ασθενείς που λαμβάνουν συγχορηγούμενες αγωγές που είναι γνωστό ότι

Εpstein-Barr (EBV) (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς που μετέβησαν σε

θεραπεία με Prograf δεν πρέπει να υποβάλλονται συγχρόνως σε αντι-

λεμφοκυτταρική θεραπεία. Πολύ μικρά παιδιά (<2 ετών) αρνητικά στο

αντιγόνο του ιού EBV-VCA- διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης

λεμφοβλαστικών διαταραχών. Επομένως, σε αυτή την κατηγορία

ασθενών,θα πρέπει να επιβεβαιώνεται ο ορολογικός έλεγχος ως προς τα

EBV-VCA αντισώματα πριν από την έναρξη της θεραπείας με Prograf .

Επίσης συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση με EBV-PCR κατά τη

διάρκεια της θεραπείας. Οι θετικοί έλεγχοι EBV-PCR ενδέχεται να

εμμείνουν για μήνες και δεν αποτελούν καθαυτού ένδειξη

Όπως και με άλλες ισχυρές ανοσοκατασταλτικες ουσίες, ο κίνδυνος

Έχει αναφερθεί ότι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με tacrolimus

ανέπτυξαν σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας εγκεφαλοπάθειας (PRES).

υποδεικνύουν PRES όπως κεφαλαλγία, αλλαγές στη διανοητική

κατάσταση, επιληπτικές κρίσεις και διαταραχές της όρασης, θα πρέπει

να πραγματοποιηθεί ακτινολογική εξέταση (π.χ MRI). Εφόσον διαγνωσθεί

το PRES, συνιστάται επαρκής έλεγχος της αρτηριακής πίεσης και άμεση

διακοπή της συστημικής tacrolimus. Οι περισσότεροι ασθενείς

ανακάμπτουν πλήρως μετά από τη λήψη κατάλληλων μέτρων.

Ευκαιριακές λοιμώξεις

Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά,

συπεριλαμβανομένου του Prograf διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο

ανάπτυξης ευκαιριακών λοιμώξεων (βακτηριακών, μυκητιασικών,

ιογενών και πρωτοζωικών). Μεταξύ αυτών των καταστάσεων είναι και η

συμπτώματα.

Αμιγής ερυθροκυτταρική απλασία

Σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με tacrolimus, έχουν αναφερθεί

περιπτώσεις αμιγούς ερυθροκυτταρικής απλασίας (PRCA). Όλοι οι

ασθενείς ανέφεραν παράγοντες κινδύνου για την PRCA όπως λοίμωξη

από παρβοϊό Β19, υποκείμενη νόσο ή συγχορηγούμενες φαρμακευτικές

αγωγές που συσχετίζονται με την PRCA .

Εάν από λάθος, το ανασυσταθέν Prograf 5 mg/ml, πυκνό διάλυμα για

παρασκευή διαλύματος προς έγχυση χορηγηθεί είτε ενδοαρτηριακώς ή

περιαγγειακώς, μπορεί να προκαλέσει ερεθισμό στο σημείο της ένεσης.

Έκδοχα

Το Prograf 5 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς

έγχυση περιέχει

Πολυοξυαιθυλένο κικέλαιο υδρογονωμένο, το οποίο έχει αναφερθεί ότι

έγχυση ή με προηγούμενη χορήγηση ενός αντιϊσταμινικού φαρμάκου. Οι

ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια των 30

πρώτων λεπτών της έγχυσης για πιθανή αναφυλακτοειδή αντίδραση.

Πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν το περιεχόμενο σε αιθανόλη (638 mg ανά

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

πολύ σπάνιες: νεφροπάθεια, αιμορραγική κυστίτιδα

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

όχι συχνές: δυσμηνόρροια και αιμορραγία της μήτρας

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

2040380/337, Φαξ: +30 210 6549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Η εμπειρία αναφορικά με την υπερδοσολογία είναι περιορισμένη. Έχουν

αναφερθεί αρκετές περιπτώσεις τυχαίας υπερδοσολογίας. Τα

συμπτώματα περιλάμβαναν τρόμο, κεφαλαλγία, ναυτία και έμετο,

λοιμώξεις, κνίδωση, λήθαργος, αυξήσεις στα επίπεδα συγκέντρωσης του

αζώτου ουρίας του αίματος, της κρεατινίνης ορού και της

αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης.

περίπτωση υπερδοσολογίας πρέπει να ληφθούν γενικά υποστηρικτικά

μέτρα και να ακολουθηθεί συμπτωματική θεραπεία.

Λόγω του μεγάλου μοριακού βάρους της, τη μικρή της διαλυτότητα στο

νερό και την εκτεταμένη σύνδεση με τα ερυθρά αιμοσφαίρια και τις

απομακρύνεται με αιμοκάθαρση. Σε μεμονωμένους ασθενείς με πολύ

χρήση προσροφητικών ουσιών (όπως ο ενεργός άνθρακας) μπορεί να

βοηθήσει εάν χρησιμοποιηθούν σύντομα μετά την πρόσληψη.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Κωδικός ATC: L04AD02

Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε μοριακό επίπεδο, οι δράσεις της tacrolimus φαίνεται ότι

επιτυγχάνονται μέσω σύνδεσης με μία κυτταροπλασματική πρωτεΐνη

(FKBP12) η οποία ευθύνεται για την ενδοκυτταρική συσσώρευση της

ουσίας . Το σύμπλεγμα FKBP12-tacrolimus συνδέεται ειδικά και

ανταγωνιστικά στην καλσινευρίνη και την αναστέλλει οδηγώντας έτσι

σε ασβεστιο-εξαρτώμενη αναστολή των μονοπατιών μεταγωγής σήματος

έκφραση του υποδοχέα της ιντερλευκίνης-2.

Αποτελέσματα από δημοσιευμένα στοιχεία σε άλλη πρωτογενή

μεταμόσχευση οργάνου

ανοσοκατασταλτικό φαρμακευτικό προϊόν μετά από μεταμόσχευση

παγκρέατος, πνεύμονα και εντέρου. Σε προοπτικές μελέτες η tacrolimus

χορηγούμενη από του στόματος ερευνήθηκε ως κύριο

ανασοκατασταλτικό σε περίπου 175 ασθενείς μετά από μεταμόσχευση

πνεύμονα, 475 ασθενείς μετά από μεταμόσχευση παγκρέατος και 630

ασθενείς μετά από μεταμόσχευση εντέρου. Συνολικά, το προφίλ

ασφάλειας της tacrolimus απο του στόματος σε αυτές τις δημοσιευμένες

μελέτες, όπου η tacrolimus χρησιμοποιήθηκε ως κύρια θεραπεία σε

μεταμόσχευση ήπατος, νεφρού και καρδιάς. Τα αποτελέσματα των

1:1 στην tacrolimus ή στην κυκλοσπορίνη. Η αγωγή με tacrolimus άρχισε

με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 0,01 έως 0,03 mg/kg/ημέρα και η

θεραπεία με κυκλοσπορίνη (11,5% έναντι 22,6%) και χαμηλότερη

συχνότητα εμφάνισης χρόνιας απόρριψης, του συνδρόμου αποφρακτικής

βρογχιολίτιδας (2,86% έναντι 8,57. Το ποσοστό επιβίωσης των ασθενών

στον 1-χρόνο ήταν 80,8% στην ομάδα της tacrolimus και 83% στην

ομάδα της κυκλοσπορίνης (Treede et al., 3

χορηγήθηκε κυκλοσπορίνη. Η αγωγή με tacrolimus άρχισε με συνεχή

ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 0,025 mg/kg/ημέρα και η από του στόματος

έως 20 ng/ml. Το ποσοστό επιβίωσης των ασθενών στον 1-χρόνο ήταν

83% για την ομάδα της tacrolimus και 71% για την ομάδα της

κυκλοσπορίνης, το ποσοστό επιβίωσης στα 2-χρόνια ήταν 76% και 66%

αντίστοιχα. Τα επεισόδια οξείας απόρριψης ανά 100 ασθενοημέρες ήταν

αριθμητικά λιγότερα στην tacrolimus (0,85 επεισόδια) από ότι στην

ομάδα της κυκλοσπορίνης (1,09 επεισόδια). Αποφρακτική βρογχιολίτιδα

αναπτύχθηκε σε 21,7% των ασθενών της ομάδας της tacrolimus σε

σύγκριση με το 38,0% των ασθενών της ομάδας της κυκλοσπορίνης (p =

0,025). Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς σε αγωγή με κυκλοσπορίνη (n

= 13) χρειάσθηκε να μεταβούν σε αγωγή με tacrolimus από εκείνους που

ήταν σε αγωγή με tacrolimus και χρειάσθηκε να μεταβούν σε αγωγή με

κυκλοσπορίνη (n = 2) ( p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg

1995;60:580).

Σε μία επιπλεόν μελέτη δύο κέντρων, 26 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στην

ομάδα της tacrolimus έναντι 24 ασθενών στην ομάδα της

κυκλοσπορίνης. Η αγωγή με tacrolimus άρχισε με συνεχή ενδοφλέβια

έγχυση σε δόση 0,05 mg/kg/ημέρα και η από του στόματος tacrolimus

χορηγήθηκε σε δόση 0,1 έως 0,3 mg/kg/ημέρα με επακόλουθες

ομάδα της tacrolimus έναντι 79,2% στην ομάδας της κυκλοσπορίνης. Η

απουσία οξείας απόρριψης ήταν υψηλότερη στην ομάδα της tacrolimus

μεταμόσχευση πνεύμονα (50% έναντι 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung

tacrolimus και στις τρεις μελέτες ενώ μία από τις μελέτες ανέφερε

σημαντικά χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης συνδρόμου αποφρακτικής

Η αρχική από του στόματος δόση tacrolimus κατά το πρωτόκολλο ήταν

έως 10 ng/ml μετά το Μήνα 6. Η επιβίωση του παγκρέατος στον ένα χρόνο

ήταν σημαντικά ανώτερη με την tacrolimus: 91,3% έναντι 74,5% με την

κυκλοσπορίνη (p < 0.0005), ενώ η επιβίωση του νεφρικού μοσχεύματος

ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες. Συνολικά, 34 ασθενείς άλλαξαν

θεραπεία από κυκλοσπορίνη σε tacrolimus,ενώ μόνο 6 ασθενείς της

ομάδας της tacrolimus χρειάσθηκαν εναλλακτική θεραπεία (Bechstein et al.,

Transplantation 2004;77:1221).

Μεταμόσχευση εντέρου

Δημοσιευμένη κλινική εμπειρία από ένα κέντρο για τη χρήση της

tacrolimus ως κύρια θεραπεία μετά από μεταμόσχευση εντέρου έδειξε ότι

το αναλογιστικό ποσοστό επιβίωσης 155 ασθενών (65 με μεταμόσχευση

εντέρου μόνο, 75 με μεταμόσχευση ήπατος και εντέρου, και 25 με

πολυσπλαχνική μεταμόσχευση) που έλαβαν tacrolimus και πρεδνιζόνη

ήταν 75% στον ένα χρόνο, 54% στα 5 χρόνια και 42% στα 10 χρόνια. Στα

πρώτα χρόνια η αρχική δόση tacrolimus από του στόματος ήταν 0,3

χρόνου(Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).

Στον άνθρωπο έχει δειχθεί ότι η tacrolimus μπορεί να απορροφάται σε

όλη την έκταση του γαστρεντερικού σωλήνα. Μετά τη χορήγηση από το

στόμα καψακίων Prograf οι μέγιστες συγκεντρώσεις (C

στο αίμα επιτυγχάνονται περίπου μέσα σε 1-3 ώρες. Σε μερικούς

ασθενείς η tacrolimus φαίνεται ότι απορροφάται συνεχώς για μεγάλο

χρονικό διάστημα δίδοντας ένα σχετικά επίπεδο προφίλ απορρόφησης. Η

μέση βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος tacrolimus κυμαίνεται από

20% - 25%.

Μετά τη χορήγηση από του στόματος (0,30 mg/kg/ημέρα) σε ασθενείς με

Καψάκια, σκληρά αποδείχθηκαν βιοϊσοδύναμα, όταν χορηγήθηκαν σε

ισοδύναμες δόσεις.

Σε λήπτες ηπατικών μοσχευμάτων, που βρίσκονται σε σταθεροποιημένη

κατάσταση, η βιοδιαθεσιμότητα του Prograf, χορηγούμενου από του

μειώσεις στις τιμές της ΑUC (27%) και του C

στο t

(173%) στο ολικό αίμα.

συμβατικό ελαφρύ πρόγευμα, η επίδραση στην βιοδιαθεσιμότητα όταν

χορηγήθηκε από το στόμα ήταν λιγότερο έκδηλη. Παρατηρήθηκαν

μειώσεις στις τιμές της ΑUC (2 έως 12%) και C

max

(15 έως 38%), και μία

αύξηση στο t

max

(38 έως 80%) στο ολικό αίμα.

συγκέντρωσης στο ολικό αίμα στη σταθεροποιημένη κατάσταση. Η

παρακολούθηση των κατώτερων επιπέδων στο ολικό αίμα παρέχει ως εκ

τούτου μία καλή εκτίμηση της συστηματικής έκθεσης.

Κατανομή και απέκκριση

Στον άνθρωπο, η κατανομή της tacrolimus μετά από ενδοφλέβια έγχυση

μπορεί να περιγραφεί ως διφασική.

Στη συστηματική κυκλοφορία, η tacrolimus συνδέεται ισχυρά με τα

ερυθρά αιμοσφαίρια με αποτέλεσμα λόγο κατανομής των συγκεντρώσεων

στο ολικό αίμα/πλάσμα 20:1. Στο πλάσμα, η tacrolimus συνδέεται σε

πολύ μεγάλο βαθμό (98.8%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με

ολική κάθαρση (TBC) από το σώμα όπως εκτιμήθηκε από τις

συγκεντρώσεις σε ολικό αίμα ήταν 2,25 l/h. Σε ενήλικες λήπτες

ηπατικών, νεφρικών και καρδιακών μοσχευμάτων παρατηρήθηκαν τιμές

4,1 l/h, 6,7 l/h και 3,9 l/h αντίστοιχα. Παιδιά-λήπτες ηπατικών

μοσχευμάτων εμφανίζουν TBC περίπου δύο φορές μεγαλύτερη από εκείνη

των ενηλίκων ληπτών ηπατικών μοσχευμάτων. Παράγοντες όπως

χαμηλός αιματοκρίτης και επίπεδα πρωτεΐνών ,που επιφέρουν αύξηση

του ασύνδετου κλάσματος της tacrolimus ή αυξημένος μεταβολισμός

επαγόμενος από κορτικοστεροειδή θεωρούνται ως υπεύθυνοι για τους

υψηλότερους ρυθμούς κάθαρσης που παρατηρούνται μετά τη

ώρες σε ενήλικες λήπτες νεφρικών μοσχευμάτων. Ο αυξημένος ρυθμός

κάθαρσης επιφέρει μικρότερο χρόνο ημιζωής σε λήπτες μοσχευμάτων.

επιδείξει ανοσοκατασταλτική δράση παρόμοια με εκείνη της tacrolimus.

Οι άλλοι μεταβολίτες έχουν μόνο ασθενή ή δεν έχουν καμία

ανοσοκατασταλτική δράση. Στη συστηματική κυκλοφορία ανευρίσκεται

μόνο ένας από τους αδρανείς μεταβολίτες σε χαμηλές συγκεντρώσεις.

Επομένως, οι μεταβολίτες δεν συμβάλλουν στη φαρμακολογική δράση

της tacrolimus.

Απέκκριση

Μετά από ενδοφλέβια και από του στόματος χορήγηση επισημασμένης με

14

C tacrolimus, το μεγαλύτερο ποσοστό ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα

Πολυοξυαιθυλένο κικέλαιο υδρογονωμένο

Αλκοόλη αφυδατωμένη

από το φως.

Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού

προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.

δεν πρέπει να ενίεται αδιάλυτο.

Το Prograf 5 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς

έγχυση πρέπει να διαλύεται σε 5% w/v διάλυμα γλυκόζης ή σε

φυσιολογικό ορό σε φιάλες από πολυαιθυλένιο, πολυπροπυλένιο ή από

γυαλί, αλλά όχι σε περιέκτες από PVC (βλέπε παράγραφο 6.2). Μόνο

του 0,004-0,100 mg/ml. Ο συνολικός όγκος της έγχυσης κατά τη διάρκεια

φύσιγγα ή αχρησιμοποίητο ανασυσταθέν διάλυμα Prograf πρέπει να

απορρίπτονται αμέσως σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές

διατάξεις για να αποφευχθεί η πιθανότητα μόλυνσης.