SPC :
FOLINATO TAB 15MG/TAB BTx10
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ (SPC)
1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ:
FOLINATO
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ σε δραστικά συστατικά:
Δισκία 15 mg : Calcium folinate 16,2 mg αντιστοιχεί σε Folinic acid 15 mg.
Δισκία 25 mg : Calcium folinate 27,01 mg αντιστοιχεί σε Folinic acid 25 mg.
Κόνις 15mg/single dose : Calcium folinate 16,2 mg αντιστοιχεί σε Folinic acid 15 mg.
3. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΜΟΡΦΗ: Δισκία, κόνις & διαλύτης για πόσιμο υγρό.
4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ :
4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις:
Θεραπεία διάσωσης μετά από χορήγηση υψηλών δόσεων methotrexate σε
περιπτώσεις όπως το οστεοσάρκωμα.
Αντιμετώπιση της τοξικότητας που προέρχεται από καθυστερημένη αποβολή της
methotrexate ή από υπερβολική λήψη ανταγωνιστών του φυλλικού οξέος, όπως η
πυριμεθαμίνη και τριμεθοπρίμη.
Θεραπεία της μεγαλοβλαστικής αναιμίας που οφείλεται σε έλλειψη του φυλλικού οξέος.
4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης:
Τα δισκία και η σκόνη για πόσιμο υγρό πρέπει να λαμβάνονται από το στόμα. Επειδή μπορεί
να επέλθει κορεσμός στην απορρόφηση οι δόσεις από το στόμα δεν πρέπει να υπερβαίνουν
τα 25 mg.
Διάσωση με FOLINATO μετά από θεραπεία με Methotrexate
Oι συνιστώμενες δόσεις για τη διάσωση με FOLINATO βασίζονται σε δοσολογία
methotrexate της τάξης των 12-15 g / m
2
που χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σε
διάστημα 4 ωρών. Η διάσωση με FOLINATO σε δόση 15 mg (περίπου 10 mg / m
2
)
κάθε 6 ώρες για 10 δόσεις, ξεκινά 24 ώρες μετά την έναρξη της έγχυσης methotrexate.
Εάν υπάρχει τοξικότητα στο γαστρεντερικό, ναυτία ή έμετος το FOLINATO θα πρέπει να
χορηγείται παρεντερικά (ενδομυϊκώς ή ενδοφλεβίως). Να μην χορηγείται ενδοραχιαίως.
Τα επίπεδα της κρεατινίνης και της methotrexate στον ορό θα πρέπει να μετρώνται
τουλάχιστον μία φορά την ημέρα. Η χορήγηση του FOLINATO, η ενυδάτωση και η
αλκαλοποίηση των ούρων (pH 7,0 ή μεγαλύτερο) θα πρέπει να συνεχίζονται μέχρι τα
επίπεδα της methotrexate να είναι μικρότερα από 5x10
-8
M (0,05 μmοl). Η δοσολογία
του FOLINATO θα πρέπει να ρυθμίζεται ή να παρατείνεται η διάσωση με FOLINATO,
ανάλογα με τις παρακάτω οδηγίες:
ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΤΟΥ FOLINATO
Κλινική
κατάσταση Εργαστηριακά ευρήματα Δόση FOLINATO και διάρκεια θεραπείας
Φυσιολογική
κάθαρση της
methotrexate
Επίπεδα methotrexate στον ορό περίπου 10 micromol
24 ώρες μετά τη χορήγηση, 1 micromol μετά 48 ώρες
και λιγότερο από 0,2 micromol στις 72 ώρες.
15 mg από το στόμα ενδομυϊκά ή ενδοφλέβια κάθε
6 ώρες για διάστημα 60 ωρών (10 δόσεις που
ξεκινούν 24 ώρες μετά την έναρξη της έγχυσης της
methotrexate)
Όψιμη
καθυστέρηση στην
αποβολή της
methotrexate
Επίπεδα methotrexate στον ορό άνω των 0,2 micromol
στις 72 ώρες και άνω των 0,05 micromol στις 96 ώρες
μετά τη χορήγηση.
Συνεχίστε την χορήγηση 15 mg από το στόμα,
ενδομυϊκά ή ενδοφλέβια κάθε 6 ώρες μέχρι τα
επίπεδα της methotrexate στον ορό να πέσουν
κάτω από τα 0,05 micromol
Πρώϊμη
καθυστέρηση στην
αποβολή της
methotrexate ή και
ένδειξη οξείας
νεφρικής βλάβης
Επίπεδα methotrexate στον ορό 50 micromol ή και
περισσότερο στις 24 ώρες ή 5 micromol ή και
περισσότερο στις 48 ώρες μετά τη χορήγηση.
100% αύξηση των επιπέδων κρεατινίνης στον ορό ή και
περισσότερο 24 ώρες μετά τη χορήγηση της
methotrexate (π.χ. αύξηση από 0,5 mg/dL στο 1mg/dL
ή περισσότερο).
150 mg ενδοφλέβια κάθε 3 ώρες μέχρι τα επίπεδα
methotrexate να είναι μικρότερα από 1 micromol.
Κατόπιν συνεχίζουμε με 15 mg ενδοφλέβια κάθε
3 ώρες μέχρι τα επίπεδα methotrexate να είναι
μικρότερα από 0,05 micromol.
Ασθενείς που έχουν πρώιμη καθυστέρηση στην αποβολή της methotrexate είναι
πιθανόν να αναπτύξουν αναστρέψιμη νεφρική ανεπάρκεια. Στους ασθενείς αυτούς,
εκτός από την κατάλληλη θεραπεία με FOLINATO, απαιτείται συνεχής ενυδάτωση
και αλκαλοποίηση των ούρων, καθώς και στενή παρακολούθηση του ισοζυγίου
υγρών και ηλεκτρολυτών μέχρι τα επίπεδα methotrexate στον ορό να πέσουν κάτω
από 0,05 micromol και να παρέλθει η νεφρική ανεπάρκεια.
Μερικοί ασθενείς εμφανίζουν διαταραχές στην κάθαρση της methotrexate ή τη
νεφρική λειτουργία μετά από χορήγηση methotrexate, οι οποίες είναι σημαντικές
αλλά λιγότερο σοβαρές από εκείνες που περιγράφηκαν στον πιο πάνω πίνακα.
Οι διαταραχές αυτές μπορεί να σχετίζονται ή όχι με σημαντική κλινική τοξικότητα.
Εάν παρατηρηθεί σοβαρή κλινική τοξικότητα, η διάσωση με FOLINATO θα πρέπει
να παραταθεί για 24 ώρες επιπλέον (συνολικά 14 δόσεις σε 84 ώρες).
Θα πρέπει πάντοτε να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα ο ασθενής να λαμβάνει
άλλα φάρμακα που αλληλεπιδρούν με την methotrexate (π.χ. σκευάσματα που
επεμβαίνουν στην κάθαρση της methotrexate ή συνδέονται με τις λευκωματίνες
του ορού) όταν παρατηρούνται εργαστηριακές διαταραχές ή κλινικές τοξικότητες.
Ανεπαρκής κάθαρση της methotrexate ή εσφαλμένη υπερδοσολογία:
Ισχύουν οι ίδιες οδηγίες δοσολογίας και χορήγησης.
Η χορήγηση FOLINATO πρέπει να αρχίζει όσο το δυνατόν ταχύτερα μετά τη
διαπίστωση εσφαλμένης υπερδοσολογίας methotrexate.
Μεγαλοβλαστική αναιμία από έλλειψη φυλλικού οξέος.
Χορηγούνται ημερησίως δόσεις των 5-15 mg.
4.3. Αντενδείξεις:
Κακοήθης αναιμία και άλλες μεγαλοβλαστικές αναιμίες, που οφείλονται σε έλλειψη
βιταμίνης Β
12
ή είναι αδιευκρίνιστης αιτιολογίας.
Μπορεί να υπάρξει αιματολογική ύφεση, αλλά οι νευρολογικές εκδηλώσεις θα
συνεχίσουν να εξελίσσονται.
Να μη χορηγείται στην αναιμία των νεοπλασιών διότι ενδέχεται να ευνοήσει την
ανάπτυξη του όγκου.
4.4. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση.
To FOLINATO θα πρέπει να χρησιμοποιείται με ανταγωνιστές φυλλικού οξέος π.χ.
methotrexate, μόνο κάτω από την άμεση παρακολούθηση ενός κλινικού έμπειρου
στην χρήση χημειοθεραπευτικών κατά του καρκίνου.
Στην από λάθος χορήγηση υπερβολικών δόσεων ανταγωνιστών του φυλλικού οξέος
π.χ. methotrexate θα πρέπει να χορηγούμε τo FOLINATO το συντομότερο δυνατόν.
Καθώς αυξάνει το χρονικό διάστημα μεταξύ της χορήγησης του ανταγωνιστή του
φυλλικού οξέος και της χορήγησης του FOLINATO μειώνεται η αποτελεσματικότητα
του FOLINATO στην καταπολέμηση της τοξικότητας.
Είναι απαραίτητη η παρακολούθηση των συγκεντρώσεων methotrexate στον ορό,
έτσι ώστε να καθοριστεί η ιδανική δόση και η διάρκεια της θεραπείας με FOLINATO.
Καθυστερημένη αποβολή της methotrexate μπορεί να προκληθεί από συσσώρευση
υγρού σε τρίτο χώρο του σώματος ( π.χ. ασκιτική ή πλευριτική συλλογή ), νεφρική
ανεπάρκεια ή ανεπαρκή ενυδάτωση.
Στις περιπτώσεις αυτές, μπορεί να ενδείκνυνται υψηλότερες δόσεις FOLINATO ή
παρατεταμένη χορήγηση. Δόσεις υψηλότερες των συνιστώμενων για λήψη από το
στόμα πρέπει να χορηγούνται ενδοφλέβια.
Το FOLINATO ενισχύει την τοξικότητα της 5-FU.
Σε ηλικιωμένους ασθενείς που λαμβάνουν εβδομαδιαίως FOLINATO και 5-FU
έχουν αναφερθεί θάνατοι, σοβαρή εντεροκολίτιδα, διάρροια και αφυδάτωση.
Σε επιληπτικά παιδιά που λαμβάνουν φαινυτοϊνη, φαινοβαρβιτάλη ή πριμιδόνη,
υπάρχει κίνδυνος αύξησης της συχνότητας των σπασμών με FOLINATO.
Σε καρκινοπαθείς που λαμβάνουν FOLINATO έχουν σπάνια αναφερθεί επιληπτική
κρίση ή και συγκοπή, συνήθως σε συνδυασμό με τη χορήγηση fluoropyrimidine και
ως επί το πλείστον σε ασθενείς με μεταστάσεις του ΚΝΣ ή άλλους προδιαθεσιακούς
παράγοντες.
Δεν έχει πάντως τεκμηριωθεί κάποια αιτιολογική συσχέτιση.
Θα πρέπει να προτιμάται η παρεντερική χορήγηση, σε σύγκριση με τη χορήγηση από
το στόμα αν υπάρχει πιθανότητα ο ασθενής να κάνει έμετο, ή να μην απορροφήσει
το FOLINATO. Το FOLINATO δεν έχει καμία επίδραση στις μη αιματολογικές τοξικότητες
της methotrexate όπως είναι η νεφροτοξικότητα που οφείλεται στην εναπόθεση του
φαρμάκου ή και των μεταβολιτών του στους νεφρούς.
Εργαστηριακές εξετάσεις
Ασθενείς που λαμβάνουν FOLINATO μετά από θεραπεία methotrexate,
συμπεριλαμβανομένης και της υπερδοσολογίας ή της ελαττωμένης κάθαρσης
της methotrexate, θα πρέπει να υποβάλλονται σε μετρήσεις των επιπέδων
κρεατινίνης και methotrexate του ορού σε 24ωρα διαστήματα. Η δοσολογία του
FOLINATO θα πρέπει να ρυθμίζεται με βάση τα αποτελέσματα των εργαστηριακών
εξετάσεων, βλέπε "Δοσολογία και Τρόπος Χορήγησης".
4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης:
Χορήγηση φυλλικού οξέος σε μεγάλες ποσότητες μπορεί να εξουδετερώσει τις
αντιεπιληπτικές δράσεις της phenobarbital, phenytoin, και primidone και να αυξήσει
τη συχνότητα κρίσεων σε ευαίσθητα παιδιά.
Αρχικές μελέτες σε ζώα και ανθρώπους έχουν δείξει ότι μικρές ποσότητες FOLINATO
που χορηγείται συστηματικά, εισέρχονται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό κυρίως σαν
5 - methyl - THF και στους ανθρώπους παραμένουν μία έως 3 τάξεις μεγέθους
χαμηλότερα από τις συνήθεις συγκεντρώσεις methotrexate μετά από ενδοραχιαία
χορήγηση. Παρόλα αυτά, οι υψηλές δόσεις FOLINATO μπορεί να μειώσουν την
αποτελεσματικότητα της methotrexate που χορηγείται ενδοραχιαία και να εκμηδενίσουν
την αντικαρκινική δράση των ανταγωνιστών του φυλλικού οξέος.
Το FOLINATO ενισχύει την τοξικότητα της 5-FU αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης
διάρροιας και στοματίτιδας. Τα αντισυλληπτικά οι ανταγωνιστές του φυλλικού οξέος
( τριμεθοπρίμη, μεθοτρεξάτη κλπ ) και η φαινυτοΐνη μπορεί να προκαλέσουν ένδεια
φυλλικού ή να παρεμποδίσουν τον μεταβολισμό του.
4.6. Κύηση και γαλουχία:
Χρήση κατά την κύηση
Έγιναν μελέτες αναπαραγωγής σε αρουραίους και κουνέλια σε δόσεις τουλάχιστον
50 φορές μεγαλύτερες από την ανθρώπινη δόση, και δεν αποκάλυψαν καμία ένδειξη βλάβης
στο έμβρυο από το FOLINATO. Παρόλα αυτά δεν υπάρχουν επαρκείς και
καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες. Λόγω του ότι οι μελέτες αναπαραγωγής
στα ζώα δεν αντανακλούν πάντοτε την ανθρώπινη αντίδραση, το φάρμακο αυτό θα
πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο όταν είναι εντελώς
απαραίτητο.
Χρήση κατά τη γαλουχία
Δεν είναι γνωστό κατά πόσο το φάρμακο απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω
του ότι πολλά φάρμακα απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα, θα πρέπει να προσέχουμε
όταν χορηγούμε FOLINATO σε μια θηλάζουσα μητέρα.
4.7. Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων:
Δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με την επίδραση του FOLINATO στην ικανότητα
οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες:
Αλλεργική ευαισθητοποίηση, καθώς και αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις και κνίδωση,
έχουν παρατηρηθεί μετά από χορήγηση FOLINATO τόσο από το στόμα όσο και
παρεντερικά. Καμία άλλη ανεπιθύμητη ενέργεια δεν έχει αποδοθεί στη χρήση του
FOLINATO αυτού καθ’ αυτού.
4.9. Υπερδοσολογία:
Υπερβολική χορήγηση FOLINATO μπορεί να εκμηδενίσει τη χημειοθεραπευτική
δράση των ανταγωνιστών του φυλλικού οξέος.
Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο. Σε περίπτωση υπέρβασης της δόσης, πρέπει να
εφαρμόζεται κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή.
ΤΗΛΕΦΩΝΟ ΚΕΝΤΡΟΥ ΔΗΛΗΤΗΡΙΑΣΕΩΝ ΑΘΗΝΑΣ : (210)7793777
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ :
5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες:
To FOLINATO είναι ρακεμικό μίγμα των διαστερεοϊσομερών του 5 - μυρμηκο -
-τετραϋδροφυλλικού οξέος (THF).
Το βιολογικό δραστικό συστατικό του μίγματος είναι το L-ισομερές, γνωστό ως
κιτροβορικός παράγοντας ή φυλλινικό οξύ.
To FOLINATO δεν απαιτεί αναγωγή από το ένζυμο αναγωγάση του διϋδροφυλλικού
οξέος για να λάβει μέρος σε αντιδράσεις που χρησιμοποιούν τα παράγωγα του
φυλλικού οξέος ως πηγή ενώσεων με ένα άτομο άνθρακα.
Η L- leucovorin μεταβολίζεται ταχέως σε L- 5 - methyl - THF.
Το L- 5 - methyl - THF μπορεί με τη σειρά του να μεταβολισθεί μέσω άλλων
μεταβολικών οδών σε 5,10-methylene-THF το οποίο μετατρέπεται σε 5-methyl-THF
από μία μονόδρομη αντίδραση που καταλύεται από ένζυμα με τη χρήση των παραγόντων
FADH2 και NADPH.
Η χορήγηση του FOLINATO ανταγωνίζεται τις θεραπευτικές και τοξικές δράσεις των
ανταγωνιστών του φυλλικού οξέος όπως είναι η methotrexate οι οποίοι δρουν
αναστέλλοντας την διϋδροφυλλική αναγωγάση.
5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες :
Μετά τη χορήγηση από το στόμα, το FOLINATO απορροφάται γρήγορα και αυξάνει
το ποσό των αναχθέντων παραγώγων του φυλλικού οξέος στον ορό.
Η αύξηση της δραστικότητας των αναχθέντων φυλλικών στο πλάσμα και τον ορό
που παρατηρείται μετά τη χορήγηση FOLINATO από το στόμα οφείλεται κυρίως στο
5-methyl-THF.
Μετά τη χορήγηση δόσης FOLINATO 20 mg, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις ολικών
αναχθέντων φυλλικών στον ορό ήταν οι εξής :
Δισκία 364±12,1 ng/ml στις 2,0 ± 0,07 ώρες
Διάλυμα από το στόμα 375±12,8 ng/ml στις 2,1 ± 0,11 ώρες
Παρεντερικά 355±17,2 ng/ml στις 0,96 ± 0,10 ώρες
Ο χρόνος ημιζωής στο πλάσμα του 5-formyl-THF ήταν 1,5 ± 0,08 ώρες και του
5-methyl-THF ήταν 3,0 ± 0,09 ώρες.
` Τα δισκία από το στόμα είχαν ισοδύναμη βιοδιαθεσιμότητα ( 8% διαφορά )
συγκριτικά με την παρεντερική χορήγηση. Το παρεντερικό διάλυμα όταν χορηγήθηκε
από το στόμα είχε επίσης όμοια βιοδιαθεσιμότητα με τα δισκία (2% διαφορά).
Η απορρόφηση του FOLINATO από το στόμα είναι κορέσιμη σε δόσεις πάνω από
25 mg.
Η εμφανής βιοδιαθεσιμότητα του FOLINATO ήταν 97% για τα 25mg, 75% για τα
50 mg και 37% για τα 100 mg.
5.3. Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια :
Δεν αναγράφονται στη βιβλιογραφία.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ:
6.1. Κατάλογος εκδόχων:
Δισκία 15 mg : Magnesium Stearate, Acacia, Starch Maize, Calcium Phosphate Dibasic.
Δισκία 25 mg : Calcium Phosphate Dibasic, Starch Maize Pregelatinized, Cellulose
microcrystalline, Magnesium Stearate
Κόνις για πόσιμο διάλυμα : Sorbitol solution 70%, Saccharin sodium, Orange essence,
Methylparaben E218, Propylparaben E216, Water purified, Mannitol
6.2. Ασυμβατότητες: Καμία γνωστή.
6.3. Διάρκεια ζωής: 36 μήνες. Η διάρκεια ζωής του πόσιμου διαλύματος μετά την ανασύσταση
είναι 24 ώρες.
6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος :
Διατηρείται σε θερμοκρασία περιβάλλοντος (<25oِC) προφυλαγμένο από το φως.
6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη:
Κουτί που περιέχει 1 blister PVC / Al των 10 δισκίων.
Κουτί με 10 δίχωρα φιαλίδια των 8ml για την υγρά και στερεά φάση.
6.6. Οδηγίες χρήσης/χειρισμού: Δεν απαιτούνται.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ :
ΦΑΡΑΝ ΑΒΕΕ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ ΚΑΙ ΕΜΠΟΡΙΑΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Αχαϊας και Τροιζηνίας 14564 Ν. Κηφισιά Τηλ. 2106269200
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: Δισκία 15 mg : 48525 / 14-10-08
Δισκία 25 mg : 48526/ 14-10-08
Κόνις για πόσιμο διάλυμα: 48524 / 14-10-08
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ:
Δισκία 15 mg : 30-06-98, Δισκία 25 mg : 3-4-2003, Κόνις για πόσιμο διάλυμα: 9-11-98
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ (ΜΕΡΙΚΗΣ) ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ:
12.1999
