SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών AGGRENOX MOD.R.CA.H (200+25)MG/CAP BTx60

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

Εύκολο SMS στο 13033 για μετακινήσεις Τύπου Β

SPC : AGGRENOX MOD.R.CA.H (200+25)MG/CAP BTx60

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

(SPC)

1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ

ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Aggrenox



2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε καψάκιο ελεγχόμενης αποδέσμευσης περιέχει 200 mg

dipyridamole και 25 mg acetylsalicylic acid.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλ.παρ. 6.1

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Καψάκιο ελεγχόμενης αποδέσμευσης, σκληρό.

4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Aggrenox



ενδείκνυται για τη δευτερογενή πρόληψη

εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς που εμφάνισαν παροδική

ισχαιμία του εγκεφάλου ή ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο λόγω

θρόμβωσης.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Χορήγηση από του στόματος

Η προτεινόμενη δοσολογία είναι ένα καψάκιο 2 φορές την ημέρα ,

συνήθως ένα το πρωί και ένα το βράδυ με ή χωρίς λήψη τροφής.

Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και αμάσητα με

ένα ποτήρι νερό.

Το Aggrenox



δεν συνιστάται σε παιδιά.

Εναλλακτικό δοσολογικό σχήμα θεραπείας σε περίπτωση

μη ανεκτών κεφαλαλγιών

Σε περίπτωση εμφάνισης μη ανεκτών κεφαλαλγιών κατά την

έναρξης της θεραπείας, συνιστάται αλλαγή του δοσολογικού

σχήματος σε ένα καψάκιο Aggrenox το βράδυ πριν την κατάκλιση

και χαμηλή δόση ακετυλοσαλικυλικού οξέος (ασπιρίνη) το πρωί.

Λόγω του ότι δεν υπάρχουν δεδομένα σε σχέση με το αποτέλεσμα

αυτής της αγωγής, οι ασθενείς θα πρέπει να επανέλθουν στο

σύνηθες δοσολογικό σχήμα, όσον το δυνατό συντομότερα,

συνήθως εντός μίας εβδομάδας, εφόσον οι κεφαλαλγίες

παρουσιάσουν ύφεση με τη συνέχιση της αγωγής.

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε από τα συστατικά του φαρμάκου

ή στα

σαλικυλικά.

- Ασθενείς με ενεργό γαστρικό ή δωδεκαδακτυλικό έλκος ή

αιμορραγικές

ανωμαλίες.

- Κατά το τρίτο τρίμηνο της κύησης.

- Βαριές υποτασικές καταστάσεις (λόγω της περιφερικής

αγγειοδιασταλτικής δράσης τους).

- Σε άτομα με έλλειψη του ενζύμου G-6-PD.

Σε περίπτωση σπανίων κληρονομικών καταστάσεων οι οποίες

μπορεί να μην είναι συμβατές με κάποιο από τα έκδοχα του

προϊόντος (παρακαλούμε δείτε την παράγραφο 4.4 Ειδικές

προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση) η

χρήση του προϊόντος αντενδείκνυται.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις

κατά τη χρήση

Λόγω του κινδύνου για αιμορραγία, όπως συμβαίνει και με άλλους

αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες, το Aggrenox® θα πρέπει να

χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που ευρίσκονται σε

αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας και οι ασθενείς θα πρέπει να

παρακολουθούνται προσεκτικά για οποιοδήποτε σημείο

αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένης της λανθάνουσας

αιμορραγίας.

Θα πρέπει να εφιστάται η προσοχή των ασθενών που λαμβάνουν

ταυτόχρονα φαρμακευτική αγωγή η οποία μπορεί να αυξήσει τον

κίνδυνο αιμορραγίας, όπως αντι-αιμοπεταλιακοί παράγοντες (π.χ.

κλοπιδογρέλη, τικλοπιδίνη) ή εκλεκτικοί αναστολείς

επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRIs).

Κεφαλαλγία ή ημικρανικού τύπου κεφαλαλγία η οποία μπορεί να

εμφανιστεί ιδιαιτέρως κατά την έναρξη της αγωγής με Aggrenox®

δεν θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με αναλγητικές δόσεις

ακετυλοσαλικυλικού οξέος.

Η διπυριδαμόλη είναι ένας αγγειοδιασταλτικός παράγων και

συνεπώς θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με

βαρεία στεφανιαία νόσο (π.χ ασταθή στηθάγχη ή πρόσφατο

έμφραγμα του μυοκαρδίου), υποβαλβιδική αορτική στένωση ή

αιμοδυναμική αστάθεια (π.χ μη-αντιρροπούμενη καρδιακή

ανεπάρκεια).

Η κλινική εμπειρία έχει δείξει ότι ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή

με από του στόματος διπυριδαμόλη και οι οποίοι χρειάζεται

επίσης να υποβληθούν σε φαρμακολογικό τεστ κοπώσεως με

ενδοφλέβια διπυριδαμόλη, θα πρέπει να διακόψουν τα φάρμακα

που περιέχουν από του στόματος διπυριδαμόλη για εικοσιτέσσερις

ώρες πριν από το τεστ κοπώσεως. Παράλειψη του

προαναφερθέντος μπορεί να επηρεάσει την ευαισθησία της

εξέτασης.

Σε ασθενείς με βαρεία μυασθένεια ίσως απαιτηθεί τροποποίηση

της αγωγής κατά τη διάρκεια θεραπείας με διπυριδαμόλη (βλ.

παρ. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και

άλλες μορφές αλληλεπίδρασης).

Έχει αναφερθεί μικρός αριθμός περιστατικών στα οποία μη

συζευγμένη διπυριδαμόλη εμφανίστηκε να ενσωματώνεται σε

χολόλιθους. Η έκταση της ενσωμάτωσης δεν ήταν σταθερή και

κυμάνθηκε έως 70 % του ξηρού βάρους του λίθου. Οι ασθενείς

αυτοί ήταν όλοι ηλικιωμένοι, είχαν σημεία ανιούσης

χολαγγειίτιδας και ελάμβαναν αγωγή με διπυριδαμόλη από του

στόματος για ένα αριθμό ετών. Δεν υπάρχει ένδειξη ότι η

διπυριδαμόλη ήταν ο εναρκτήριος παράγοντας σχηματισμού των

χολολίθων σε αυτούς τους ασθενείς. Είναι πιθανό η βακτηριακή

απογλυκουρονιδίωση της συζευγμένης διπυριδαμόλης στη χολή

να είναι ο υπεύθυνος μηχανισμός για την παρουσία της

διπυριδαμόλης στους χολόλιθους.

Λόγω του ότι περιέχει ακετυλοσαλικυλικό οξύ, το Aggrenox



πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με άσθμα,

αλλεργική ρινίτιδα, ρινικούς πολύποδες, χρόνιες ή

υποτροπιάζουσες γαστρικές ή δωδεκαδακτυλικές ενοχλήσεις και

έκπτωση της νεφρικής ή ηπατικής λειτουργίας

Επιπλέον, προσοχή απαιτείται σε ασθενείς με γνωστή

υπερευαισθησία στα μη- στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα.

Η δόση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος που περιέχεται στο

Aggrenox



δεν έχει μελετηθεί στη δευτερογενή πρόληψη του

εμφράγματος του μυοκαρδίου.

Υπάρχει πιθανή συσχέτιση μεταξύ του ακετυλισαλικυλικού οξέος

και του συνδρόμου Reye όταν χορηγείται σε παιδιά. Ως εκ τούτου

το Aggrenox δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά και

εφήβους με εμπύρετες νόσους ή ιογενείς λοιμώξεις εμπύρετες ή

μη, λόγω του κινδύνου εμφάνισης συνδρόμου Reye. Το σύνδρομο

Reye είναι μια πολύ σπάνια νόσος, η οποία επηρεάζει τον

εγκέφαλο και το ήπαρ και μπορεί να αποβεί θανατηφόρος.

Ένα καψάκιο περιέχει 53 mg λακτόζης και 11.3 mg σακχαρόζης,

με αποτέλεσμα 106 mg λακτόζης και 22.6 mg σακχαρόζης ανά

μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση. Οι ασθενείς με σπάνια

κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας της φρουκτόζης και/ή της

γαλακτόζης π.χ. γαλακτοζαιμία δεν θα πρέπει να λαμβάνουν

αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και

άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Όταν η διπυριδαμόλη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με

οποιαδήποτε ουσία που έχει επίδραση στην πήξη του αίματος

όπως τα αντιπηκτικά και τα αντιαιμοπεταλιακά, θα πρέπει να

παρακολουθείται το προφίλ ασφαλείας των φαρμάκων αυτών.

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ έχει δειχθεί ότι αυξάνει την επίδραση

των αντιπηκτικών (π.χ. παράγωγα κουμαρίνης και ηπαρίνη), των

αντιαιμοπεταλιακών (π.χ. κλοπιδογρέλη, τικλοπιδίνη), της

ακεταζολαμίδης, του βαλπροϊκού οξέος και της φαινυτοΐνης, το

οποίο μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων

ενεργειών. Οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της

σεροτονίνης (SSRIs) μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο αιμορραγίας.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό επίσης

αυξάνονται όταν το ακετυλοσαλικυλικό οξύ χορηγείται

ταυτόχρονα με Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη (ΜΣΑΦ),

κορτικοστεροειδή ή όταν ενυπάρχει χρόνια χρήση αλκοόλ. Η

προσθήκη της διπυριδαμόλης στο ακετυλοσαλικυλικό οξύ δεν

αυξάνει τη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγικών επεισοδίων.

Η διπυριδαμόλη αυξάνει τα επίπεδα στο πλάσμα και τις

καρδιαγγειακές επιδράσεις της αδενοσίνης. Η ρύθμιση της

δοσολογίας της αδενοσίνης πρέπει να λαμβάνεται υπόψη.

Η διπυριδαμόλη μπορεί να ενισχύσει την υποτασική δράση των

φαρμάκων που ελαττώνουν την αρτηριακή πίεση. Η διπυριδαμόλη

μπορεί να ανταγωνιστεί την αντιχολινεστερασική δράση των

αναστολέων της χολινεστεράσης επιδεινώνοντας έτσι την βαρεία

μυασθένεια.

Όταν η διπυριδαμόλη χορηγήθηκε συγχρόνως με βαρφαρίνη, η

αιμορραγία δεν ήταν μεγαλύτερη σε συχνότητα ή σοβαρότητα από

ότι όταν η βαρφαρίνη χορηγήθηκε μόνη της.

Η επίδραση των υπογλυκαιμικών παραγόντων και η τοξικότητα

της μεθοτρεξάτης μπορεί να αυξηθούν με την ταυτόχρονη

χορήγηση ακετυλοσαλικυλικού οξέος (βλ. παρακάτω).

Συνδυασμοί που αντενδείκνυνται

Με μεθοτρεξάτη χρησιμοποιούμενη σε δόσεις μεγαλύτερες από

15mg/εβδομαδιαίως: αυξημένη αιμοτολογική τοξικότητα της

μεθοτρεξάτης (μείωση στη νεφρική κάθαρση της μεθοτρεξάτης από

αντιφλεγμονώδη φάρμακα γενικά. Τα σαλικυλικά εκτοπίζουν τη

μεθοτρεξάτη από τις θέσεις σύνδεσής της με τις πρωτεΐνες του

πλάσματος).

Μη συνιστώμενοι συνδυασμοί

Με από του στόματος αντιπηκτικά: αυξημένος κίνδυνος

αιμορραγίας από τα από του στόματος αντιπηκτικά (αναστολή της

λειτουργίας των αιμοπεταλίων και βλάβη του

γαστροδωδεκαδακτυλικού βλεννογόνου). Απαιτείται ιδιαιτέρως

έλεγχος του χρόνου πήξεως.

Με ηπαρίνες: αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας (αναστολή της

λειτουργίας των αιμοπεταλίων και βλάβη του

γαστροδωδεκαδακτυλικού βλεννογόνου από σαλικυλικά).

Με τικλοπιδίνη: αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας (συνέργεια

των ιδιοτήτων αναστολής των αιμοπεταλίων). Εάν δεν δύναται να

αποφευχθεί απαιτείται κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση

(συμπεριλαμβανομένου του χρόνου πήξεως).

Με ουρικοδιουρητικά (βενζβρομαρόνη, προβενεσίδη):

μειωμένη ουρικοδιουρητική ενέργεια (μέσω ανταγωνισμού

απέκκρισης του ουρικού οξέος στα νεφρικά σωληνάρια).

Να χρησιμοποιηθεί άλλος αναλγητικός παράγων.

Συνδυασμοί που απαιτούν προσοχή

Με πεντοξυφυλλίνη: αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας.

Να ενταθεί η κλινική παρακολούθηση και να πραγματοποιείται

συχνότερα έλεγχος του χρόνου πήξεως.

Με αντιδιαβητικά (ινσουλίνη, χλωροπροπαμίδη):

αυξημένη υπογλυκαιμική ενέργεια από υψηλές δόσεις

ακετυλοσαλικυλικού οξέος και εκτόπιση της σουλφονυλουρίας

από τη σύνδεσή της με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Να προειδοποιηθεί ο ασθενής και να αυξηθεί η παρακολούθηση

του σακχάρου του αίματος από τον ίδιο τον ασθενή.

Με συστηματικά χορηγούμενα γλυκοκορτικοειδή: μείωση

των επιπέδων των σαλικυλικών του αίματος κατά τη διάρκεια

θεραπείας με κορτικοστεροειδή και υπερδοσολογίας των

σαλικυλικών μετά τη διακοπή τους (τα κορτικοστεροειδή

αυξάνουν την αποβολή των σαλικυλικών).

Να ρυθμιστούν οι δόσεις των σαλικυλικών κατά τη διάρκεια του

συνδυασμού και μετά τη διακοπή της θεραπείας με

γλυκοκορτικοειδή.

Με α-ιντερφερόνη: κίνδυνος αναστολής της δράσης της

ιντερφερόνης.

Με μεθοτρεξάτη χρησιμοποιούμενη σε δόσεις μικρότερες

των 15mg/εβδομαδιαίως: ανά εβδομάδα να γίνεται έλεγχος με

γενική αίματος κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων του

συνδυασμού.

Αυξημένη παρακολούθηση με την εμφάνιση ακόμη και ήπιας

εξασθένισης της νεφρικής λειτουργίας καθώς και επί

ηλικιωμένων.

Συνδυασμοί που απαιτείται να λαμβάνονται υπόψη:

Mε φάρμακα δρώντα τοπικά στο γαστρεντερικό (άλατα

μαγνησίου, αργιλίου και ασβεστίου, οξείδια και

υδροξείδια): αυξημένη έκκριση των σαλικυλικών από την

αλκαλοποίηση των ούρων. Να λαμβάνονται με διαφορά 2 ωρών

από τα σαλικυλικά.

Με ενδομήτριο αντισυλληπτικό σπείραμα

(συζητήσιμος)

κίνδυνος μειωμένης αποτελεσματικότητας των ενδομητρίων

σπειραμάτων.

Με θρομβολυτικά: αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας.

Με διουρητικά: το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπορεί να μειώσει τη

νατριουρητική επίδραση της σπιρονολακτόνης.

Με ΜΣΑΦ: η ταυτόχρονη χορήγηση ιβουπροφένης αλλά όχι

συγκεκριμένων άλλων ΜΣΑΦ ή παρακεταμόλης, σε ασθενείς με

αυξημένο καρδιοαγγειακό κίνδυνο μπορεί να περιορίσει τις

ωφέλιμες καρδιαγγειακές επιδράσεις της ασπιρίνης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Η χρήση του Aggrenox



πρέπει να αποφεύγεται διότι δεν έχει

διασαφηνιστεί η επίδρασή του στην κύηση κατά τη διάρκεια του

πρώτου και δευτέρου τριμήνου. Να μη χρησιμοποιείται κατά τη

διάρκεια του τρίτου τριμήνου διότι το ακετυλοσαλικυλικό οξύ

χρησιμοποιούμενο κατά τη διάρκεια των τελευταίων μηνών της

κύησης μπορεί να προκαλέσει παράτασή της πρώιμης σύγκλεισης

του βοτάλειου πόρου, αιμορραγίες, χαμηλό βάρος εμβρύου,

αυξημένη συχνότητα ενδοκρανιακών αιμορραγιών σε πρόωρα,

γέννηση νεκρών εμβρύων.

Η διπυριδαμόλη και τα σαλικυλικά απεκκρίνονται στο μητρικό

γάλα. Έτσι το Aggrenox



δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια

της γαλουχίας .

Γονιμότητα

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τις επιδράσεις στην ανθρώπινη

γονιμότητα (δείτε παράγραφο 5.3 Προκλινικά στοιχεία για την

ασφάλεια).

4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού

μηχανημάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την επίδραση στην ικανότητα

οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Ωστόσο, οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται ότι

συμπτώματα όπως ζάλη και συγχυτική κατάσταση έχουν

αναφερθεί σε κλινικές μελέτες. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να

συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση ή το χειρισμό

μηχανημάτων. Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν τέτοια συμπτώματα

θα πρέπει να αποφύγουν δυνητικά επικίνδυνες δραστηριότητες

όπως η οδήγηση ή ο χειρισμός μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Προκειμένου να προσδιορισθεί το προφίλ ασφαλείας του

φαρμάκου, διεξήχθησαν δύο μεγάλης έκτασης μελέτες

(

ESPS

-2,

PRoFESS

), στις οποίες συμμετείχαν συνολικά 26.934 ασθενείς, εκ

των οποίων οι 11.831 έλαβαν

AGGRENOX

®

. Επιπρόσθετα

συμπεριλήφθησαν από τις αυθόρμητες αναφορές ανεπιθύμητων

συμβάντων, εκείνες οι οποίες αποτελούσαν τεκμηριωμένα

δεδομένα για ανεπιθύμητες ενέργειες.

Λόγω της φύσεως του συστήματος κωδικοποίησης, τα

αιμορραγικά επεισόδια έχουν κατανεμηθεί σε διάφορες

Κατηγορίες Οργανικών Συστημάτων (

System

Organ

Classes

,

SOC

). Ως

εκ τούτου, παρατίθεται μια περιληπτική περιγραφή των

αιμορραγιών

στον Πίνακα 1, παρακάτω:

Πίνακας 1

Αιμορραγικά συμβάντα κατηγοριοποιημένα σε:

οποιαδήποτε αιμορραγία, μείζονα αιμορραγία, ενδοκρανιακή

αιμορραγία και γαστρεντερική αιμορραγία.

ESPS-2

PRoFESS

AGGRENO

X

®

Εικονικό

Φάρμακο

AGGRENO

X

®

Ασθενείς που έλαβαν αγωγή

(N (%))

1650 (100)

1649

(100)

10055

(100)

Μέση έκθεση

(έτη)

1.4

1.9

Οποιαδήποτε αιμορραγία

(%)

8.7

4.5

5.3

Μείζονα αιμορραγία

(%)

1.6

0.4

3.3

Ενδοκρανιακή αιμορραγία

(%)

0.6

0.4

1.2*

Γαστρεντερική αιμορραγία

(%)

4.3

2.6

1.9

*

PRoFESS

: ενδοκρανιακή αιμορραγία (1.0%) και ενδοφθάλμια

αιμορραγία (0.2%)

Ανεπιθύμητες ενέργειες του

AGGRENOX

®

κατηγοριοποιημένες ανά

Κατηγορία Οργανικού Συστήματος:

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού

συστήματος

Θρομβοκυτταροπενία (μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων),

αναιμία, σιδηροπενική αναιμία λόγω λανθάνουσας γαστρεντερικής

αιμορραγίας.

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας που συμπεριλαμβάνουν: εξάνθημα,

κνίδωση, σοβαρό βρογχόσπασμο και αγγειοοίδημα.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Ενδοκρανιακή αιμορραγία, ζάλη, κεφαλαλγία, καθώς και

ημικρανικού τύπου κεφαλαλγία (ειδικά κατά την έναρξη της αγωγής).

Οφθαλμικές διαταραχές

Αιμορραγία από τους οφθαλμούς

Καρδιακές

διαταραχές

Ταχυκαρδία, επιδείνωση των συμπτωμάτων στεφανιαίας νόσου,

συγκοπή

Αγγειακές διαταραχές

Υπόταση, έξαψη

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος,του θώρακα και

του μεσοθωράκιου

Επίσταξη

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Έμετος, ναυτία, διάρροια, δυσπεψία, γαστρικό έλκος,

δωδεκαδακτυλικό έλκος, διαβρωτική γαστρίτιδα, γαστρεντερική

αιμορραγία, κοιλιακό άλγος.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Αιμορραγίες από το δέρμα στις οποίες συμπεριλαμβάνονται ο

μώλωπας, η εκχύμωση και το αιμάτωμα.

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος, του συνδετικού

ιστού και των οστών

Μυαλγία

Εξετάσεις

Παράταση του χρόνου αιμορραγίας

Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών

χειρισμών.

Μετεγχειρητική αιμορραγία, διεγχειρητική αιμορραγία.

Επιπροσθέτως των ήδη καταγεγραμμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

για το

AGGRENOX

®

, περιγράφονται επίσης οι παρακάτω ανεπιθύμητες

ενέργειες για την κάθε δραστική ουσία ξεχωριστά. Ωστόσο οι

ανεπιθύμητες αυτές ενέργειες δεν έχουν αναφερθεί σε σχέση με το

AGGRENOX

®

μέχρι σήμερα.

Διπυριδαμόλη:

Επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί

σε σχέση με μονοθεραπεία με διπυριδαμόλη είναι οι εξής:

Η διπυριδαμόλη έχει δειχθεί ότι ενσωματώνεται στους χολόλιθους.

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ:

Επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί

σε σχέση με μονοθεραπεία με ακετυλοσαλικυλικό οξύ είναι

οι εξής:

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού

συστήματος

Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, διαταραχές της πηκτικότητας

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Αναφυλακτικές αντιδράσεις (ιδιαίτερα σε ασθενείς με άσθμα)

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Υπογλυκαιμία (στα παιδιά), υπεργλυκαιμία, δίψα, αφυδάτωση,

υπερκαλιαιμία, μεταβολική οξέωση, αναπνευστική αλκάλωση

Ψυχιατρικές

διαταραχές

Συγχυτική κατάσταση

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Διέγερση, εγκεφαλικό οίδημα, λήθαργος, σπασμοί

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

Εμβοές, κώφωση

Καρδιακές

διαταραχές

Αρρυθμία

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και

του μεσοθωράκιου

Δύσπνοια, ουλορραγία, οίδημα λάρυγγα, υπεραερισμός, πνευμονικό

οίδημα, ταχύπνοια

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Διάτρηση γαστρικού έλκους, διάτρηση δωδεκαδακτυλικού έλκους,

μέλαινα, αιματέμεση, πανκρεατίτιδα

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Ηπατίτιδα, σύνδρομο

Reye

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Εξιδρωματικό πολύμορφο ερύθημα

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος, του συνδετικού

ιστού και των οστών

Ραβδομυόλυση

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Νεφρική ανεπάρκεια, διάμεση νεφρίτιδα, νέκρωση νεφρικής θηλής,

πρωτεϊνουρία

Καταστάσεις της κύησης ,της λοχίας και της περιγεννητικής

περιόδου

Παρατεταμένη κύηση, παρατεταμένος τοκετός, νεογνό με ενδομήτρια

υπολειπόμενη ανάπτυξη, τοκετός νεκρού εμβρύου, αιμορραγία πριν

από τον τοκετό, αιμορραγία μετά από τον τοκετό

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Πυρεξία, υποθερμία

Εξετάσεις

Εξετάσεις λειτουργίας ήπατος μη φυσιολογικές, ουρικό οξύ αίματος

αυξημένο (μπορεί να οδηγήσει σε κρίσης ουρικής αρθρίτιδας), χρόνος

προθρομβίνης παρατεταμένος

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη

χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι

σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-

κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους

επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν

οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του

εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων

Μεσογείων 284

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα

Τηλ: + 30 21 32040380/337

Φαξ: + 30 21 06549585

Ιστότοπος:

http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα

Λόγω της αναλογίας δόσεων διπυριδαμόλης/ακετυλοσαλικυλικού

οξέος, στην υπερδοσολογία είναι πιθανότερο να επικρατούν

σημεία και συμπτώματα υπερδοσολογίας διπυριδαμόλης.

Ζάλη και εμβοές μπορεί να είναι σημεία υπερδοσολογίας,

ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Η εμπειρία υπερδοσολογίας με διπυριδαμόλη είναι περιορισμένη

λόγω του μικρού αριθμού των παρατηρηθέντων περιστατικών.

Μπορεί να προκύψουν συμπτώματα όπως αίσθημα θερμότητας,

εξάψεις, εφίδρωση, ταχυκαρδία, ανησυχία, αίσθημα κάματου και

ζαλάδες, πτώση της αρτηριακής πίεσης και στηθαγχικές

ενοχλήσεις .

Τα συμπτώματα της ελαφράς μορφής οξείας υπερδοσολόγησης με

ακετυλοσαλικυλικό οξύ είναι υπεραερισμός, εμβοές ώτων, ναυτία,

έμετος, οπτική και ακουστική ανεπάρκεια, ζάλη και σύγχυση. Σε

σοβαρή δηλητηρίαση μπορούν να παρατηρηθούν παραλήρημα,

τρόμος, δύσπνοια, εφίδρωση, αιμορραγίες, αφυδάτωση, ανωμαλίες

της οξεοβασικής ισορροπίας και της ηλεκτρολυτικής σύστασης

του πλάσματος και υποθερμία.

Θεραπεία

Συνιστάται συμπτωματική θεραπεία. Η βραδεία χορήγηση

ξανθινικών παραγώγων (πχ. αμινοφυλλίνη) μπορεί να

αντιστρέψει τις αιμοδυναμικές επιδράσεις της υπερδοσολογίας με

διπυριδαμόλη. Λόγω της ευρείας κατανομής στους ιστούς και της

αποβολής της κυρίως από το ήπαρ, η διπυριδαμόλη δεν υπόκειται

σε διαδικασίες επαγωγής της κάθαρσης.

Πέρα από τα γενικά μέτρα υποστήριξης του ασθενούς (π.χ.

γαστρική πλύση), η θεραπεία της υπερδοσολόγησης με

ακετυλοσαλικυλικό οξύ αποτελείται κυρίως από μέτρα που

επιταχύνουν την απέκκριση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος

(επιβολή αλκαλικής διούρησης) και αποκατάσταση της

οξεοβασικής και της ηλεκτρολυτικής ισορροπίας. Μπορεί να γίνει

έγχυση διττανθρακικού νατρίου και χλωριούχου καλίου. Σε

σοβαρά περιστατικά μπορεί να χρειαστεί αιμοδιάλυση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

Κωδικός ATC: B01AC30

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Η αντιθρομβωτική δράση του συνδυασμού ακετυλοσαλικυλικού

οξέος/διπυριδαμόλης βασίζεται στους διαφορετικούς

εμπλεκόμενους βιοχημικούς μηχανισμούς.

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ αναστέλλει μη αντιστρεπτά την

συσσώρευση των αιμοπεταλίων μέσω αναστολής της

κυκλοοξυγενάσης στα αιμοπετάλια. Με αυτόν τον τρόπο

παρεμποδίζει την παραγωγή της θρομβοξάνης Α2, ενός ισχυρού

επαγωγέα της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων και της

αγγειοσυστολής. Η διπυριδαμόλη δεν επιδρά στη δράση της

κυκλοοξυγενάσης στα ανθρώπινα αιμοπετάλια και όταν χορηγηθεί

ταυτόχρονα με το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, δεν μειώνει την

ανασταλτική επίδραση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος επί της

κυκλοοξυγενάσης.

Η διπυριδαμόλη αναστέλλει την πρόσληψη της αδενοσίνης στα

ερυθρά αιμοσφαίρια, τα αιμοπετάλια και τα ενδοθηλιακά κύτταρα,

in vitro και in vivo. Η αναστολή αντιστοιχεί σε ποσοστό περίπου 80 %

(μέγιστη τιμή) και λαμβάνει χώρα δοσοεξαρτώμενα σε

θεραπευτικές συγκεντρώσεις (0.5 – 2 mcg/ml). Συνεπώς, υπάρχει

αυξημένη συγκέντρωση αδενοσίνης τοπικά, ώστε να δράσει στον

αιμοπεταλιακό Α2 – υποδοχέα, ενεργοποιείται η αδενυλική

κυκλάση, και επομένως αυξάνονται τα επίπεδα κυκλικού ΑΜΡ στα

αιμοπετάλια.

Ως εκ τούτου, αναστέλλεται η συσσώρευση των αιμοπεταλίων ως

απόκριση σε διάφορα ερεθίσματα όπως ο παράγοντας

ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων (PAF), το κολλαγόνο και η

διφωσφορική αδενοσίνη (ADP). Η μειωμένη αιμοπεταλιακή

συσσώρευση ελαττώνει την ανάλωση των αιμοπεταλίων προς τα

φυσιολογικά επίπεδα. Επιπρόσθετα, η αδενοσίνη έχει

αγγειοδιασταλτική επίδραση και αυτός είναι ένας από τους

μηχανισμούς με τους οποίους η διπυριδαμόλη προκαλεί

αγγειοδιαστολή.

Σε ασθενείς με εγκεφαλικό επεισόδιο έχει δειχθεί ότι η

διπυριδαμόλη μειώνει την πυκνότητα των προθρομβωτικών

πρωτεϊνών επιφανείας (PAR-1: υποδοχέας θρομβίνης) στα

αιμοπετάλια και επίσης μειώνει τα επίπεδα της c-αντιδρώσας

πρωτεΐνης (CRP) και του παράγοντα von Willebrand (vWF). In-vitro

έρευνες έχουν δείξει ότι η διπυριδαμόλη αναστέλλει εκλεκτικά τις

κυτοκίνες της φλεγμονής (MCP-1 και MCP-9) που προκύπτουν από

την αλληλεπίδραση αιμοπεταλίου – μονοκυττάρου.

Η διπυριδαμόλη αναστέλλει τη φωσφοδιεστεράση (PDE) σε

διάφορους ιστούς. Ενώ η αναστολή του cAMP-PDE είναι ασθενής, τα

θεραπευτικά επίπεδα της διπυριδαμόλης αναστέλλουν το cGMP-PDE,

κι έτσι ενισχύουν την αύξηση του cGMP που παράγεται από το EDRF

(παράγοντας χάλασης ενδοθηλίου, προσδιορίζεται ως μονοξείδιο

του αζώτου ΝΟ).

Η διπυριδαμόλη αυξάνει την αποδέσμευση του t-PA από τα

μικραγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα και δείχθηκε ότι ενισχύει τις

αντιθρομβωτικές ιδιότητες των ενδοθηλιακών κυττάρων κατά το

σχηματισμό θρόμβου στην παρακείμενη υπενδοθηλιακή μήτρα με

δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Η διπυριδαμόλη έχει την ικανότητα να

δεσμεύει ισχυρά οξυ- και υπεροξυ- ρίζες.

Η διπυριδαμόλη επίσης, ενισχύει τη βιοσύνθεση και απελευθέρωση

της προστακυκλίνης από το ενδοθήλιο.

Η διπυριδαμόλη μειώνει τη θρομβογονικότητα των υπενδοθηλιακών

δομών αυξάνοντας τη συγκέντρωση του προστατευτικού

μεσολαβητή 13-HODE (13-υδροξυδεκαδιενικό οξύ).

Οι αντιθρομβωτικές επιδράσεις της διπυριδαμόλης και του

ακετυλοσαλικυλικού οξέος είναι αθροιστικές. Λαμβανομένου υπ’

όψη ότι το ακετυλοσαλικυλικό οξύ αναστέλλει μόνο την

αιμοπεταλιακή συσσώρευση, η διπυριδαμόλη επιπρόσθετα

αναστέλλει την αιμοπεταλιακή ενεργοποίηση και προσκόλληση.

Έτσι, ένα επιπλέον όφελος αναμένεται από τον συνδυασμό των δύο

ουσιών.

Κλινικές μελέτες:

To Aggrenox μελετήθηκε σε μια διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό

φάρμακο μελέτη διάρκειας 24 μηνών (European Stroke Prevention Study,

ESPS2), στην οποία 6602 ασθενείς είχαν ισχαιμικό εγκεφαλικό

επεισόδιο ή παροδική ισχαιμική προσβολή (ΤΙΑ) εντός τριών μηνών

πριν την είσοδο στη μελέτη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μία

από τέσσερις θεραπευτικές ομάδες: AGGRENOX®

(ακετυλοσαλικυλικό/ παρατεταμένης αποδέσμευσης διπυριδαμόλη)

25 mg/200 mg, παρατεταμένης αποδέσμευσης διπυριδαμόλη (ER-DP)

200 mg, ακετυλοσαλικυλικό οξύ 25 mg ή εικονικό φάρμακο. Οι

ασθενείς έλαβαν ένα καψάκιο δύο φορές την ημέρα (πρωί και

βράδυ). Οι εκτιμήσεις της αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν

αναλύσεις των εγκεφαλικών (θανατηφόρα και μη θανατηφόρα) και

θάνατο (από όλες τις αιτίες) όπως επιβεβαιώθηκε από μία τυφλή

ομάδα εκτίμησης νοσηρότητας και θνησιμότητας. Στην ESPS-2 το

AGGRENOX® μείωσε τον κίνδυνο εγκεφαλικού κατά 23.1 % σε

σύγκριση με το ακετυλασαλικυλικό οξύ 50 mg/ημέρα (p = 0.006) και

μείωσε τον κίνδυνο εγκεφαλικού κατά 24.7 % σε σύγκριση με τη

διπυριδαμόλη παρατεταμένης αποδέσμευσης 400 mg/ημέρα (p =

0.002). Το AGGRENOX® μείωσε τον κίνδυνο εγκεφαλικού κατά 37

% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p < 0.001).

Τα αποτελέσματα της μελέτης ESPS-2 υποστηρίζονται από τη

μελέτη European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial

(ESPRIT) με την οποία μελετήθηκε η θεραπεία με συνδυασμό

διπυριδαμόλης 400 mg την ημέρα (83 % των ασθενών έλαβαν

θεραπεία με φαρμακοτεχνική μορφή διπυριδαμόλης παρατεταμένης

αποδέσμευσης) και ακετυλοσαλικυλικό οξύ 30-325 mg την ημέρα.

Σύνολο 2739 ασθενών μετά από ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο

αρτηριακής προέλευσης συμπεριλήφθησαν στην ομάδα που έλαβε

ακετυλοσαλικυλικό οξύ (n = 1376) και το συνδυασμό

ακετυλοσαλικυλικό οξύ συν διπυριδαμόλη (n = 1363). Το κυριότερο

συμβάν έκβασης ήταν η συνισταμένη των θανάτων από όλες τις

αγγειακές αιτίες, μη θανατηφόρα εγκεφαλικά, μη θανατηφόρα

εμφράγματα του μυοκαρδίου (ΜΙ) ή μείζονες αιμορραγικές

επιπλοκές. Οι ασθενείς στην ομάδα με ακετυλοσαλικυλικό οξύ συν

διπυριδαμόλη έδειξαν μια μειώση κινδύνου 20 % (p < 0.05) για το

κύριο συνιστάμενο τελικό σημείο σε σύγκριση με αυτούς στην

ομάδα με ακετυλοσαλικυλικό οξύ (12.7 % έναντι 15.7 %, λόγος

κινδύνου 0.80, 95 % CI 0.66 – 0.98).

Η μελέτη PRoFESS

(

PR

eventi

o

n

Regimen

F

or

E

ffectively

avoiding

S

econd

S

trokes

) ήταν μία τυχαιοποιημένη, παραλλήλων ομάδων, διεθνής,

διπλά-τυφλή, διπλά εικονική, ελεγχόμενη με δραστική ουσία και

εικονικό φάρμακο, παραγοντικού σχεδιασμού 2

x

2 μελέτη με σκοπό

να συγκριθεί το

AGGRENOX

®

με την κλοπιδογρέλη, και

τελμισαρτάνη με όμοιο εικονικό φάρμακο στην πρόληψη του

εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς που είχαν ήδη υποστεί

ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο μη καρδιοεμβολικής προέλευσης.

Συμπεριλήφθηκαν ασθενείς που ήταν

≥

55 ετών και τα οποία είχαν

υποστεί εγκεφαλικό επεισόδιο εντός 90 ημερών από την ένταξη στη

μελέτη. Συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 20332 ασθενείς στο

AGGRENOX

®

(

n

= 10181) ή στην κλοπιδογρέλη (

n

= 10151), ενώ και

οι δύο ομάδες ελάμβανα επίσης και τυποποιημένη αγωγή. Το κύριο

τελικό σημείο ήταν ο χρόνος μέχρι την επανεμφάνιση εγκεφαλικού

επεισοδίου, οποιοδήποτε τύπου.

Η συχνότητα εμφάνισης του κύριο τελικού σημείου ήταν παρόμοια

και στις δύο ομάδες θεραπείας (9.0% για το

AGGRENOX

®

έναντι

8.8% για την κλοπιδογρέλη, λόγος κινδύνου1.01, 95 % διάστημα

εμπιστοσύνης 0.92-1.11). Δεν διαπιστώθηκε σημαντική διαφορά

μεταξύ της ομάδας που λάμβανε

AGGRENOX

®

και αυτής που

λάμβανε κλοπιδογρέλη για πολλά άλλα σημαντικά και

προκαθορισμένα τελικά σημεία, συμπεριλαμβανομένου του

σύνθετου τελικού σημείου επανεμφάνισης εγκεφαλικού επεισοδίου,

εμφράγματος του μυοκαρδίου ή θανάτου από αγγειακά αίτια

(13.1% και στις δύο ομάδες θεραπείας (λόγος κινδύνου 0.99, 95 %

διάστημα εμπιστοσύνης 0.92-1.07) και του σύνθετου τελικού

σημείου επανεμφάνισης εγκεφαλικού επεισοδίου ή μείζονος

αιμορραγικού συμβάντος (11.7% για το

AGGRENOX

®

έναντι 11.4%

για την (λόγος κινδύνου 1.03, 95 % διάστημα εμπιστοσύνης 0.95-

1.11). Το λειτουργικό νευρολογικό αποτέλεσμα 3 μήνες μετά την

επανεμφάνιση του εγκεφαλικού επεισοδίου εκτιμήθηκε με βάση την

Τροποποιημένη Κλίμακα Αξιολόγησης, (

Modified

Rankin

Scale

,

MRS

)

και δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στην κατανομή του

MRS

μεταξύ του Α

ggrenox

και της κλοποδιγρέλης (

p

= 0.3073 σύμφωνα με

τον έλεγχο

Cochran

-

Armitage

για γραμμική τάση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Δεν υπάρχει αξιοσημείωτη φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση

μεταξύ των σφαιριδίων παρατεταμένης αποδέσμευσης

διπυριδαμόλης και του ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Έτσι η

φαρμακοκινητική του Aggrenox



αντιστοιχεί στη φαρμακοκινητική

των επιμέρους συστατικών.

Διπυριδαμόλη

(Η πλειονότητα των φαρμακοκινητικών δεδομένων αναφέρεται σε

υγιείς εθελοντές).

Με τη διπυριδαμόλη, υπάρχει γραμμικότητα δόσεων σε όλο το

εύρος δόσεων που χρησιμοποιείται κατά τη θεραπευτική αγωγή.

Για μακροχρόνια θεραπεία, αναπτύχθηκαν καψάκια ελεγχόμενης

αποδέσμευσης διπυριδαμόλης, διαμορφωμένα ως σφαιρίδια (pellets)

της ουσίας. Η pH-εξαρτώμενη διαλυτότητα της διπυριδαμόλης, που

εμποδίζει τη διάλυση στα κατώτερα τμήματα του γαστρεντερικού

σωλήνα (όπου παρασκευάσματα ελεγχόμενης αποδέσμευσης πρέπει

να εξακολουθούν να απελευθερώνουν το δραστικό συστατικό)

ξεπεράστηκε με τη χρήση τρυγικού οξέος. Η επιβράδυνση

επιτυγχάνεται με μια μεμβράνη διάχυσης, η οποία καλύπτει τα

σφαιρίδια μετά από ψεκασμό.

Διάφορες φαρμακοκινητικές μελέτες στη σταθεροποιημένη

κατάσταση έδειξαν ότι όλες οι φαρμακοκινητικές παράμετροι που

είναι κατάλληλες για το χαρακτηρισμό των φαρμακοκινητικών

ιδιοτήτων των παρασκευασμάτων ελεγχόμενης αποδέσμευσης είναι

είτε ισοδύναμες είτε ελαφρώς βελτιωμένες για τα καψάκια

ελεγχόμενης αποδέσμευσης διπυριδαμόλης που χορηγούνται δύο

φορές την ημέρα, σε σύγκριση με τα δισκία διπυριδαμόλης που

χορηγούνται τρεις ή τέσσερις φορές ημερησίως: η βιοδιαθεσιμότητα

είναι ελαφρώς μεγαλύτερη, οι μέγιστες συγκεντρώσεις είναι

παρόμοιες, οι ελάχιστες συγκεντρώσεις είναι αξιοσημείωτα

υψηλότερες και η διακύμανση μεγίστου-ελαχίστου είναι μειωμένη.

Απορρόφηση

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 70 %. Καθώς κατά την πρώτη

δίοδο απομακρύνεται περίπου το 1/3 της χορηγηθείσας δόσης,

μπορεί να θεωρηθεί σχεδόν πλήρης απορρόφηση της διπυριδαμόλης

που χορηγείται με τη μορφή καψακίων ελεγχόμενης αποδέσμευσης

Aggrenox



.

Η μέγιστη συγκέντρωση της διπυριδαμόλης στο πλάσμα, μετά από

μια ημερήσια δόση 400 mg Aggrenox



(χορηγηθέντος ως 200 mg δις

ημερησίως) επιτυγχάνεται μέσα σε 2 - 3 ώρες μετά την χορήγηση. Η

μέση μέγιστη συγκέντρωση σε συνθήκες σταθεροποιημένης

κατάστασης είναι 1.98 μg/ml (εύρος 1.01 – 3.99 μg/ml) και η

ελάχιστη συγκέντρωση 0.53 μg/ml (εύρος 0.18 – 1.01 μg/ml).

Δεν υπάρχει καμία σχετική επίδραση της τροφής στη

φαρμακοκινητική της διπυριδαμόλης που χορηγείται ως καψάκια

ελεγχόμενης αποδέμσευσης Aggrenox



.

Κατανομή

Λόγω της υψηλής λιποφιλίας της, log P 3.92 (n-οκτανόλη/0.1Ν

NaOH), η διπυριδαμόλη κατανέμεται σε πολλά όργανα.

Σε πειραματόζωα, η διπυριδαμόλη κατανέμεται κατά προτίμηση

στο ήπαρ, ακολούθως στους πνεύμονες, στους νεφρούς, στον

σπλήνα και στην καρδιά.

Η ταχεία φάση κατανομής που παρατηρείται με ενδοφλέβια

χορήγηση δεν μπορεί να διακριθεί μετά από του στόματος

χορήγηση.

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής στο κεντρικό διαμέρισμα (Vc) είναι

περίπου 5 l (παρόμοιος με τον όγκο πλάσματος). Ο φαινόμενος

όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι περίπου

100 l, και αντανακλά την κατανομή σε διάφορα διαμερίσματα.

Το φάρμακο δε διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε

σημαντική έκταση.

Η μεταφορά της διπυριδαμόλης μέσω του πλακούντα είναι πολύ

χαμηλή. Σε μία γυναίκα περίπου το 1/17 της συγκέντρωσης

πλάσματος ήταν ανιχνεύσιμο στο μητρικό γάλα.

Η πρωτεϊνική δέσμευση της διπυριδαμόλης είναι περίπου 97 – 99%.

Κυρίως δεσμεύεται στην άλφα 1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη και στην

αλβουμίνη.

Μεταβολισμός

Ο μεταβολισμός της διπυριδαμόλης γίνεται από το ήπαρ κυρίως δια

συζεύξεως με το γλυκουρονικό οξύ για να σχηματίσει κυρίως ένα

μονογλυκουρονίδιο και μόνο μικρές ποσότητες διγλυκουρονιδίου.

Στο πλάσμα, το 80% της μητρικής ουσίας ανιχνεύεται

αναλλοίωτο, ενώ το 20% είναι μονογλυκουρονίδιο. Η

φαρμακοδυναμική δραστικότητα των διπυριδαμολικών

γλυκουρονιδίων είναι αξιοσημείωτα χαμηλότερη από αυτή της

διπυριδαμόλης.

Απέκκριση

Ο κύριος χρόνος ημιζωής με από του στόματος χορήγηση είναι

περίπου 40 λεπτά, όπως συμβαίνει με την ενδοφλέβια χορήγηση.

Η νεφρική απέκκριση της μητρικής ουσίας είναι αμελητέα (<0.5%).

Η απέκκριση του γλυκουρονιδικού μεταβολίτη με τα ούρα είναι

χαμηλή (5%). Οι μεταβολίτες απεκκρίνονται κυρίως (περίπου 95 %)

μέσω της χολής στα κόπρανα, με κάποια ένδειξη ύπαρξης

εντεροηπατικής κυκλοφορίας.

Η ολική κάθαρση είναι περίπου 250 ml/min και ο Μέσος Χρόνος

Παραμονής (MRT) είναι περίπου 11 ώρες (όπως προκύπτει από έναν

εσωτερικό MRT περίπου 6.4 ώρες και ένα μέσο χρόνο απορρόφησης

4.6 ώρες).

Όπως με την ενδοφλέβια χορήγηση, παρατηρείται ένας

παρατεταμένος χρόνος ημιζωής τελικής αποβολής, περίπου 13

ώρες. Η τελική φάση απέκκρισης είναι σχετικά ήσσονος σημασίας

στο ότι αντιπροσωπεύει μια μικρή αναλογία της τελικής AUC, όπως

αποδεικνύεται από το γεγονός ότι η σταθεροποιημένη κατάσταση

επιτυγχάνεται εντός 2 ημερών με δις ημερησίως αγωγή με καψάκια

ελεγχόμενης αποδέσμευσης.

Δεν υπάρχει σημαντική συσσώρευση του φαρμάκου με

επαναλαμβανόμενες δόσεις.

Φαρμακοκινητική στους ηλικιωμένους

Οι συγκεντρώσεις πλάσματος της διπυριδαμόλης

(προσδιορισμένες ως AUC) σε ηλικιωμένους ασθενείς (άνω των 65

ετών) ήταν περίπου 50 % υψηλότερες κατά την αγωγή με δισκία

και περίπου 30 % υψηλότερες κατά την αγωγή με Aggrenox



καψάκια

ελεγχόμενης αποδέσμευσης από ότι στα νεότερα άτομα (κάτω των

55 ετών). Η διαφορά προκαλείται κυρίως από τη μειωμένη

κάθαρση. Η απορρόφηση εμφανίζεται να είναι παρόμοια. Μια

παρόμοια αύξηση στις συγκεντρώσεις πλάσματος στους

ηλικιωμένους ασθενείς παρατηρήθηκε στη μελέτη ESPS2, τόσο γαι

τα καψάκια ελεγχόμενης αποδέσμευσης Persantin



όσο και για το

Aggrenox



.

Φαρμακοκινητική σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Εφόσον η νεφρική απέκκριση είναι πολύ χαμηλή (5 %), καμιά

μεταβολή στη φαρμακοκινητική δεν αναμένεται σε περιπτώσεις

νεφρικής δυσλειτουργίας. Στη μελέτη ESPS2, σε ασθενείς με

κάθαρση κρεατινίνης, κυμαινόμενης από περίπου 15 ml/min έως >

100 ml/min, δεν παρατηρήθηκε καμιά μεταβολή στη

φαρμακοκινητική της διπυριδαμόλης ή του γλυκουρονιδικού

μεταβολίτη της, εάν τα δεδομένα επεξεργάζονταν με βάση τις

ηλικιακές διαφορές.

Φαρμακοκινητική σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία δεν παρουσιάζουν μεταβολή

στις συγκεντρώσεις πλάσματος της διπυριδαμόλης, αλλά μια

αύξηση των (φαρμακολογικά χαμηλής δραστικότητας)

γλυκουρονιδίων. Συνιστάται να λαμβάνουν διπυριδαμόλη χωρίς

περιορισμό, εφόσον δεν υπάρχει κλινική ένδειξη ηπατικής

ανεπάρκειας.

Ακετυλοσαλικυλικό οξύ

Απορρόφηση

Μετά από του στόματος χορήγηση το ακετυλοσαλικυλικό οξύ

απορροφάται ταχέως και πλήρως στο στόμαχο και στο έντερο.

Περίπου 30 % της δόσης του ακετυλοσαλικυλικού οξέος

υδρολύεται προσυστηματικά σε σαλικυλικό οξύ. Η μέγιστη

συγκέντρωση πλάσματος, μετά από μια ημερήσια δόση 50 mg

ακετυλοσαλικυλικού οξέως από το ιδιοσκεύασμα Aggrenox



(χορηγηθέντος σε δόση 25 mg, δύο φορές ημερησίως) επιτυγχάνεται

μετά από 30 λεπτά από κάθε δόση και η μέγιστη συγκέντρωση

πλάσματος στη σταθεροποιημένη κατάσταση ανέρχεται σε περίπου

360 ng/ml για το ακετυλοσαλικυλικό οξύ. Οι μέγιστες

συγκεντρώσεις πλάσματος του σαλικυλικού οξέος επιτυγχάνονται

μετά από 60 – 90 λεπτά και ανέρχονται σε περίπου 1100 ng/ml.

Δεν υπάρχει σχετική επίδραση της τροφής στη φαρμακοδυναμική

του ακετυλοσαλικυλικού οξέος, στο Aggrenox



.

Κατανομή

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μετατρέπεται ταχέως σε σαλικυλικό

αλλά είναι η κύρια μορφή του φαρμάκου στο πλάσμα κατά τη

διάρκεια των πρώτων 20 λεπτών μετά από του στόματος χορήγηση.

Οι συγκεντρώσεις πλάσματος του ακετυλοσαλικυλικού οξέος

μειώνονται ταχέως με χρόνο ημιζωής περίπου 15 λεπτά.

Ο κύριος μεταβολίτης της, το σαλικυλικό οξύ, εμφανίζει υψηλή

σύνδεση με τις πρωτεΐνες πλάσματος, αλλά η δέσμευση του είναι

δοσοεξαρτώμενη (μη-γραμμική). Σε χαμηλές συγκεντρώσεις (< 100

μg/ml), περίπου το 90 % του σαλικυλικού οξέος δεσμεύεται στην

αλβουμίνη. Τα σαλικυλικά κατανέμονται ευρέως σε όλους του

ιστούς και τα υγρά του σώματος, περιλαμβανομένων του Κεντρικού

Νευρικού Συστήματος, του μητρικού γάλακτος και των εμβρυϊκών

ιστών.

Μεταβολισμός

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μεταβολίζεται ταχύτατα από μη-ειδικές

εστεράσες σε σαλικυλικό οξύ. Το σαλικυλικό οξύ μεταβολίζεται σε

σαλικυλουρικό οξύ, αιθερικό γλυκουρονίδιο, εστερικό

γλυκουρονίδιο και σε μικρή έκταση σε γεντισικό οξύ και

γεντισουρικό οξύ. Ο σχηματισμός των κυριότερων μεταβολιτών

του, του σαλικυλουρικού και του αιθερικού γλυκουρονιδίου

κορέννυται εύκολα και ακολουθεί κινητική Michaelis - Menten. Οι

άλλες μεταβολικές οδοί είναι πρωτοταξικές διαδικασίες.

Απέκκριση

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ έχει χρόνο ημιζωής απέκκρισης 15–20

λεπτά στο πλάσμα. Ο κύριος μεταβολίτης, το σαλικυλικό οξύ έχει

χρόνο ημιζωής απέκκρισης 2-3 ώρες σε χαμηλές δόσεις (π.χ. 325

mg), αλλά μπορεί να ανέλθει στις 30 ώρες σε υψηλές δόσεις λόγω

μη γραμμικότητας στο μεταβολισμό και στην πρωτεϊνική σύνδεση.

Περισσότερο από 90 % του ακετυλοσαλικυλικού οξέος

αποβάλλεται με μορφή μεταβολιτών μέσω των νεφρών. Το κλάσμα

του σαλικυλικού οξέος που απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα

αυξάνει ανάλογα με τη δόση και η νεφρική κάθαρση του συνολικού

σαλικυλικού επίσης αυξάνει με αύξηση του pH των ούρων.

Φαρμακοκινητική σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια

Νεφρική δυσλειτουργία: το ακετυλοσαλικυλικό οξύ θα πρέπει να

αποφεύγεται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (ρυθμός

σπειραματικής διήθησης (GFR) μικρότερος από 10 mL/min).

Έχει αναφερθεί αύξηση στις συνολικές συγκεντρώσεις πλάσματος

και στο μη συνδεδεμένο κλάσμα του σαλικυλικού οξέος.

Φαρμακοκινητική σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια

Ηπατική δυσλειτουργία: το ακετυλοσαλικυλικό οξύ θα πρέπει να

αποφεύγεται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Έχει

αναφερθεί αύξηση στο μη συνδεδεμένο κλάσμα του σαλικυλικού

οξέος.

5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια

Σε μελέτες τοξικότητας εφ ‘ άπαξ δόσης μετά από του στόματος

χορήγηση του συνδυασμού διπυριδαμόλης και ακετυλοσαλικυλικού

οξέος, η οξεία τοξικότητα ήταν αρκετά γραμμάρια ανά κιλό βάρους

σε τρωκτικά και 900 mg/kg σε σκύλους. Αυτό αντιστοιχούσε στο

ποσό του ακετυλοσαλικυλικού οξέος που υπήρχε στο συνδυασμό. Η

ποσότητα της διπυριδαμόλης δε βρέθηκε να έχει κάποια αθροιστική

ή συνεργική επίδραση ασχέτως της εκάστοτε αναλογίας

(διπυριδαμόλη:ακετυλοσαλικυλικό οξύ = 1:0.125 ή 1:4 ως 1:6). Δεν

προσδιορίστηκαν όργανα-στόχοι και ως αιτία θανάτου θεωρήθηκε η

καρδιαγγειακή ανεπάρκεια.

Σε μελέτες επαναλαμβανόμενης χορήγησης, για περίοδο μέγιστης

διάρκειας 6 μηνών, δόσεις έως 400 mg/kg, με αναλογία

διπυριδαμόλης:ακετυλοσαλικυλικού οξέος από 1:4 ως 1:5,

χρησιμοποιήθηκαν σε επίμυες και σκύλους. Οι επίμυες ανέχθηκαν

αυτές τις δόσεις χωρίς αξιοσημείωτες ενδείξεις τοξικότητας.

Δόσεις των 200 mg/kg και υψηλότερες ήταν τοξικές στους σκύλους

προκαλώντας γαστρεντερικές μεταβολές, εξ αιτίας ενός μέρους της

δόσης ίσου με 320 mg/kg ακετυλοσαλικυλικού οξέος και

μυοκαρδιακές και ενδοκαρδιακές διαταραχές και νεφρίτιδα, εξ

αιτίας ενός μέρους της δόσης ίσου με 40 mg/kg διπυριδαμόλης.

Συγκρίσιμες μεταβολές βρέθηκαν επίσης με μεμονωμένα τα

επιμέρους συστατικά, σε συγκρίσιμες δόσεις. Έτσι, μπορεί να

λεχθεί ότι ο συνδυασμός δεν προκάλεσε κάποια σημεία που να

συνιστούν αθροιστικές ή δυναμικές τοξικές επιδράσεις.

Mελέτες τερατογένεσης σε επίμυες και κονίκλους έλαβαν χώρα σε

δόσεις που έφτασαν τις μητροτοξικές, σε αναλογία διπυριδαμόλης :

ακετυλοσαλικυλικού οξέος 1:5.4. Παράλληλα με τη μέγιστη δόση,

υπήρξε μια ομάδα η οποία έλαβε μόνο ασπιρίνη, στην αντίστοιχη

δόση. Επιπροσθέτως της μητροτοξικότητας στις υψηλές δόσεις που

περιείχαν συνδυασμό των δύο ουσιών (405 mg/kg σε επίμυες, 135

mg/kg σε κονίκλους), παρατηρήθηκε ένας υψηλότερος βαθμός

αποβολών, που ανήλθε στο 100 % στον επίμυ, καθώς και μειωμένο

βάρος νεογνών. Δυσμορφίες παρατηρήθηκαν αποκλειστικά στις

ομάδες που έλαβαν μόνο ακετυλοσαλικυλικό οξύ, αλλά όχι στις

ομάδες που έλαβαν διπυριδαμόλη/ακετυλοσαλικυλικό οξύ.

Μελέτες γονιμότητας και μελέτες της περιγεννητικής περιόδου

πραγματοποιήθηκαν μόνο με τα επιμέρους συστατικά. Δεν

παρατηρήθηκε καμία επιδείνωση της γονιμότητας. Λόγω των

γνωστών επιδράσεων του ακετυλοσαλικυλικού οξέος στα

τελευταία στάδια της εγκυμοσύνης, η αγωγή με συνδυασμό

διπυριδαμόλης και ακετυλοσαλικυλικού οξέος συνιστάται μόνο

όταν είναι απολύτως απαραίτητο.

Ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια του τελευταίου τριμήνου, η αγωγή με το

συνδυασμό αντενδείκνυται. Καθώς και οι δύο ουσίες εισέρχονται

στο μητρικό γάλα, η χορήγηση κατά τη γαλουχία δε συνιστάται,

παρά τις χαμηλές συγκεντρώσεις στο γάλα.

In-vitro και in-vivo μελέτες, οι οποίες κάλυψαν ένα ευρύ φάσμα δεν

αποκάλυψαν ενδείξεις μεταλλαξιογόνου δυναμικού.

Το ογκογενετικό δυναμικό διερευνήθηκε σε επίμυες και μύες σε

μέγιστες δόσεις των 450 mg/kg, που αντιστοιχούσαν σε 75 mg/kg

διπυριδαμόλης και 375 mg/kg ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Δεν

υπήρξε ένδειξη ογκογενετικού δυναμικού.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

6.1 Κατάλογος με τα έκδοχα

Tartaric acid

Povidone

Eudragit S 100

Talc

Acacia

Methylhydroxypropylcellulose phthalate

Methylhydroxypropylcellulose

Triacetin

Dimethicone 350

Stearic acid

Lactose

Aluminium stearate

Colloidal silica

Maize starch

Microcrystalline cellulose

Sucrose

Titanium dioxide E171

Κέλυφος του καψακίου :

Gelatin

Red and yellow iron oxides E 172

Titanium dioxide E171

Water

6.2 Aσυμβατότητες

Καμία γνωστή.

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες .

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προιόντος

Να φυλάσσεται σε θερμοκρασία μέχρι 30 C. Διατηρήστε τη

φιάλη καλά κλεισμένη

ώστε να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Λευκό σωληνάριο από πολυπροπυλένιο με πώμα ασφαλείας ακαι

υγροσκοπικό παράγοντα.

Σωληνάρια περιέχοντα 20, 30, 50, 60 ή 100 καψάκια .

6.6 Οδηγίες χρήσης/χειρισμού

Δεν είναι απαραίτητες.

7. Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας

Boehringer Ingelheim Ελλάς Α.Ε

Ελληνικού 2

167 77 Ελληνικό (Αθήνα)

Τηλ.: 210 8906300

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

40025

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗ ΤΗΣ

ΑΔΕΙΑΣ

ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9-9-2009

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ (ΜΕΡΙΚΗΣ) ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ

ΚΕΙΜΕΝΟΥ