SPC :
DIOVAN ORAL.SOL 3MG/ML FLx160ML
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Diovan πόσιμο διάλυμα 3 mg/ml
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε ml διαλύματος περιέχει 3 mg βαλσαρτάνης.
Έκδοχα:
Κάθε ml διαλύματος περιέχει 0,3 g σακχαρόζης, 1,62 mg παραϋδροξυβενζοϊκού
μεθυλεστέρα (Ε218) και 5 mg πολοξαμερών (188)
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Διαυγές, άχρωμο έως υποκίτρινο διάλυμα.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία της υπέρτασης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 6 έως 18 ετών.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Παιδιά και έφηβοι ηλικίας 6
έως 18
ετών
Για παιδιά που αδυνατούν να καταπιούν δισκία, συνιστάται η χρήση του
πόσιμου διαλύματος Diovan μέχρι 80 mg βαλσαρτάνης (αντιστοιχούν σε 27 ml). Η
συστηματική έκθεση και η μέγιστη συγκέντρωση της βαλσαρτάνης στο πλάσμα
είναι περίπου 1,7 με 2,2 φορές υψηλότερη με το διάλυμα σε σχέση με τα δισκία.
Η αρχική δόση για το πόσιμο διάλυμα Diovan είναι 20 mg (αντιστοιχούν σε 7 ml
διαλύματος) άπαξ ημερησίως για παιδιά βάρους κάτω των 35 kg και 40 mg
(αντιστοιχούν σε 13 ml διαλύματος) άπαξ ημερησίως για εκείνα που ζυγίζουν
35 kg ή περισσότερο. Η δόση πρέπει να αναπροσαρμόζεται με βάση την
ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης μέχρι μέγιστη δόση 80 mg βαλσαρτάνης
(αντιστοιχούν σε 27 ml διαλύματος).
Δε συνιστάται να γίνεται μετάβαση από δισκία Diovan σε πόσιμο διάλυμα Diovan ,
εκτός εάν απαιτείται κλινικώς.
Εάν γίνει μετάβαση από δισκία Diovan σε πόσιμο διάλυμα Diovan που θεωρείται
απαραίτητη για κλινικούς λόγους, η δόση της βαλσαρτάνης πρέπει να
προσαρμοστεί όπως περιγράφεται στον παρακάτω πίνακα και η αρτηριακή
πίεση πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά. Η δόση πρέπει να τιτλοδοτείται
με βάση την ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης και την ανεκτικότητα.
2
Δισκία Διάλυμα
Δόση
βαλσαρτάνης
Δόση βαλσαρτάνης που χορηγείται κατά τη
μετάβαση
Ποσότητα
που
λαμβάνεται
40 mg 20 mg 7 ml
80 mg 40 mg 13 ml
160 mg 80 mg 27 ml
320 mg Λόγω της μεγάλης ποσότητας διαλύματος
που μπορεί να είναι απαραίτητο, δε
συνιστάται η χρήση του διαλύματος
Δεν
εφαρμόζεται
Εάν γίνει μετάβαση από πόσιμο διάλυμα Diovan σε δισκία Diovan που θεωρείται
απαραίτητη για κλινικούς λόγους, αρχικά πρέπει να χορηγηθεί η ίδια δόση σε
μιλιγραμμάρια. Επιπρόσθετα, πρέπει να πραγματοποιείται συχνή
παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης λαμβάνοντας υπόψη ενδεχόμενη μείωση
της δόσης και η δόση πρέπει να τιτλοδοτείται περαιτέρω με βάση την
ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης και την ανεκτικότητα.
Παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών
Τα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2.
Ωστόσο, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Diovan σε παιδιά ηλικίας 1
έως 6 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 18 ετών με νεφρική
δυσλειτουργία
Χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min και
παιδιατρικούς ασθενείς που υποβάλλονται σε διύλιση δεν έχει μελετηθεί,
επομένως, η βαλσαρτάνη δε συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν
απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης για παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση
κρεατινίνης >30 ml/min. Η νεφρική λειτουργία και το νάτριο ορού θα πρέπει να
παρακολουθούνται στενά (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Η συγχορήγηση του
Diovan με αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
(GFR < 60 mL/λεπτό/1.73 m
2
) (βλ. παράγραφο 4.3).
Σακχαρώδης Διαβήτης
Η συγχορήγηση του Diovan με αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με
σακχαρώδη διαβήτη (βλ. παράγραφο 4.3).
Χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 18 ετών με ηπατική
δυσλειτουργία
Όπως στους ενηλίκους, το Diovan αντενδείκνυται σε παιδιατρικούς ασθενείς με
σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση και σε ασθενείς με χολόσταση
(βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2). Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία με
Diovan σε παιδιατρικούς ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η
δόση της βαλσαρτάνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 80 mg σε αυτούς τους
ασθενείς.
Καρδιακή ανεπάρκεια και πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου σε παιδιά
Το Diovan δεν συνιστάται για τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας ή του
πρόσφατου εμφράγματος του μυοκαρδίου σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω
των 18 ετών λόγω έλλειψης δεδομένων για την ασφάλεια και την
αποτελεσματικότητα.
Τρόπος χορήγησης
Το Diovan μπορεί να λαμβάνεται ανεξάρτητα από γεύμα.
3
4.3 Αντενδείξεις
- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
- Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, χολική κίρρωση και χολόσταση.
- Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο κύησης (βλ. παραγράφους 4.4. και 4.6).
- Συγχορήγηση ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης
(ΑΥΑ) –συμπεριλαμβανομένου του Diovan – ή αναστολέων του
μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΑΜΕΑ) με αλισκιρένη σε
ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60
mL/λεπτό/1.73m
2
) (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Υπερκαλιαιμία
Η ταυτόχρονη χρήση με συμπληρώματα καλίου, καλιοπροστατευτικά
διουρητικά, υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο, ή άλλους παράγοντες
που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα καλίου (ηπαρίνη κλπ.) δεν συνιστάται. Θα
πρέπει να γίνεται παρακολούθηση του καλίου όπως απαιτείται.
Νεφρική δυσλειτουργία
Αυτή τη στιγμή δεν υπάρχει εμπειρία για την ασφαλή χρήση σε ασθενείς με
κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min και ασθενείς που υποβάλλονται σε διύλιση,
επομένως η βαλσαρτάνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς
τους ασθενείς. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης για ενηλίκους
ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης >10 ml/min (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Η
συγχορήγηση των ΑΥΑ – συμπεριλαμβανομένου του Diovan – ή των ΑΜΕΑ με
αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60
mL/λεπτό/1.73m
2
) (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία χωρίς χολόσταση, το
Diovan πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Ασθενείς με υπονατριαιμία ή/και υπο-ογκαιμία
Σε ασθενείς με σοβαρή υπονατριαιμία ή/και υπο-ογκαιμία, όπως εκείνοι που
λαμβάνουν υψηλές δόσεις διουρητικών, μπορεί να παρουσιασθεί συμπτωματική
υπόταση σε σπάνιες περιπτώσεις μετά από την έναρξη της θεραπείας με το
Diovan. Η υπονατριαιμία ή/και η υπο-ογκαιμία πρέπει να αναταχθεί πριν από
την έναρξη της θεραπείας με το Diovan, για παράδειγμα μειώνοντας τη δόση
του διουρητικού.
Στένωση της νεφρικής αρτηρίας
Σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή με στένωση
σε μονήρη νεφρό, δεν έχει διαπιστωθεί η ασφαλής χρήση του Diovan.
Η βραχυπρόθεσμη χορήγηση του Diovan σε δώδεκα ασθενείς με νεφραγγειακή
υπέρταση οφειλόμενη σε ετερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας δεν
προκάλεσε σημαντικές μεταβολές στη νεφρική αιμοδυναμική, την κρεατινίνη
του ορού, ή την ουρία αίματος (BUN). Ωστόσο, άλλοι παράγοντες που
επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης μπορεί να αυξήσουν την ουρία
του αίματος και την κρεατινίνη του ορού σε ασθενείς με ετερόπλευρη στένωση
της νεφρικής αρτηρίας, επομένως συνιστάται παρακολούθηση της νεφρικής
λειτουργίας όταν χορηγείται βαλσαρτάνη στους ασθενείς.
Μεταμόσχευση νεφρού
4
Δεν υπάρχει επί του παρόντος εμπειρία για την ασφαλή χρήση του Diovan σε
ασθενείς που υποβλήθηκαν προσφάτως σε μεταμόσχευση νεφρού.
Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός
Ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό δεν πρέπει να υποβληθούν σε
θεραπεία με το Diovan, επειδή το σύστημα ρενίνης-αγειοτενσίνης σε αυτούς δεν
είναι ενεργοποιημένο.
Στένωση της αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας, αποφρακτική υπερτροφική
μυοκαρδιοπάθεια
Όπως με όλα τα αγγειοδιασταλτικά, ενδείκνυται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς
που πάσχουν από στένωση αορτικής ή μιτροειδούς βαλβίδας ή αποφρακτική
υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια (HOCM).
5
Διαβήτης
Το πόσιμο διάλυμα Diovan περιέχει 0,3 g σακχαρόζης ανά χιλιοστόλιτρο. Αυτό θα
πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη.
Κληρονομική δυσανεξία στη φρουκτόζη, δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης
ή ανεπάρκεια σακχαρόζης -ισομαλτάσης
Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη,
δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης ή ανεπάρκεια σακχαρόζης -ισομαλτάσης
δεν πρέπει να λαμβάνουν πόσιμο διάλυμα Diovan, εφόσον περιέχει σακχαρόζη.
Παραϋδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας
Το πόσιμο διάλυμα Diovan περιέχει παραϋδροξυβενζοϊκό μεθυλεστέρα, ο οποίος
μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις (πιθανόν με καθυστέρηση).
Το πόσιμο διάλυμα Diovan περιέχει πολοξαμερή (188), τα οποία μπορεί να
προκαλέσουν μαλακά κόπρανα.
Κύηση
Η χρήση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRA) δεν
θα πρέπει να ξεκινά κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Εκτός εάν η
συνεχιζόμενη θεραπεία με AIIRA θεωρηθεί απαραίτητη, οι ασθενείς που
προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να μεταβούν σε εναλλακτικές
αντιυπερτασικές θεραπείες οι οποίες έχουν καθιερωμένο προφίλ ασφάλειας για
χρήση κατά την εγκυμοσύνη. Όταν διαγνωστεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με
AIIRA θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως, και εφόσον απαιτείται, θα πρέπει να
ξεκινάει μια εναλλακτική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).
Ιστορικό αγγειοοιδήματος
Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βαλσαρτάνη έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα,
συμπεριλαμβανομένου οιδήματος του λάρυγγα και της γλωττίδας, που προκαλεί
απόφραξη των αεραγωγών ή/και οίδημα του προσώπου, των χειλέων, του
φάρυγγα ή/και της γλώσσας. Μερικοί από αυτούς τους ασθενείς είχαν
παρουσιάσει και στο παρελθόν αγγειοοίδημα με άλλα φάρμακα,
συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων ΜΕΑ. Το Diovan θα πρέπει να
διακόπτεται αμέσως σε ασθενείς που αναπτύσσουν αγγειοοίδημα και δε θα
πρέπει να χορηγείται εκ νέου (βλ. παράγραφο 4.8).
Άλλες καταστάσεις με διέγερση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης
Σε ασθενείς στους οποίους η νεφρική λειτουργία μπορεί να εξαρτάται από τη
δραστικότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης (π.χ. ασθενείς με σοβαρή
συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια), η θεραπεία με αναστολείς του
μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης έχει συσχετιστεί με ολιγουρία ή/και
προοδευτική αζωθαιμία και σε σπάνιες περιπτώσεις με οξεία νεφρική
ανεπάρκεια ή/και θάνατο. Καθώς η βαλσαρτάνη είναι ανταγωνιστής των
υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι η χρήση του
Diovan μπορεί να συσχετιστεί με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας.
Διπλός αποκλεισμός του Συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτασίνης-
Αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ)
Υπόταση, λιποθυμία, εγκεφαλικό επεισόδιο, υπερκαλιαιμία κα μεταφορές στη
νεφρική λειτουργία (συμπεριλαμβανομένης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) έχουν
αναφερθεί σε ευπαθή άτομα, ειδικά αν συνδυάζονται φαρμακευτικά προϊόντα
που επηρεάζουν το σύστημα. Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-
αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, συνδυάζοντας αλισκιρένη με έναν αναστολέα
του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (αναστολείς ΜΕΑ) ή αναστολέα
6
των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (ΑΥΑ), δεν συνιστάται. Η χρήση της
αλισκιρένης σε συνδυασμό με το Diovan αντενδείκνυται σε ασθενείς με
σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR <60 ml/min/1.73 m
2
) (βλ.
παράγραφο 4.3).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Αλλαγή φαρμακευτικής μορφής
Το πόσιμο διάλυμα Diovan δεν είναι βιοϊσοδύναμο με τη μορφή των δισκίων και
οι ασθενείς δε θα πρέπει να αλλάζουν φαρμακοτεχνική μορφή εκτός εάν είναι
κλινικώς απαραίτητο. Για συστάσεις σχετικά με τη δοσολογία σε αυτή την
περίπτωση, βλ. παράγραφο 4.2.
Νεφρική δυσλειτουργία
Χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min και
παιδιατρικούς ασθενείς που υποβάλλονται σε διύλιση δεν έχει μελετηθεί,
επομένως, η βαλσαρτάνη δε συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν
απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης για παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση
κρεατινίνης >30 ml/min (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Η νεφρική λειτουργία
και το νάτριο ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της
θεραπείας με βαλσαρτάνη. Αυτό εφαρμόζεται κυρίως όταν η βαλσαρτάνη
χορηγείται παρουσία άλλων καταστάσεων (πυρετός, αφυδάτωση) πιθανώς σε
νεφρική δυσλειτουργία.
Η συγχορήγηση των ΑΥΑ – συμπεριλαμβανομένου του Diovan – ή των ΑΜΕΑ με
αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60
mL/λεπτό/1.73m
2
) (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).
Ηπατική δυσλειτουργία
Όπως στους ενηλίκους, το Diovan αντενδείκνυται σε παιδιατρικούς ασθενείς με
σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση και σε ασθενείς με χολόσταση
(βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2). Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία με Diovan
σε παιδιατρικούς ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η δόση
της βαλσαρτάνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 80 mg σε αυτούς τους ασθενείς.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Διπλός αποκλεισμός του Συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτ
a
σίνης-Αλδοστερόνης
(ΣΡΑΑ) με ΑΥΑ, ΑΜΕΑ, ή αλισκιρένη
Συνιστάται προσοχή όταν συγχορηγούνται ΑΥΑ, συμπεριλαμβανομένου του
Diovan, με άλλους παράγοντες που αναστέλλουν το ΣΡΑΑ όπως ΑΜΕΑ ή
αλισκιρένη (βλ. παράγραφο 4.4).
Η συγχορήγηση ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης (ΑΥΑ) –
συμπεριλαμβανομένου του Diovan – ή αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου
της αγγειοτασίνης (ΑΜΕΑ) με αλισκιρένη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή
νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 mL/λεπτό/1.73m
2
) αντενδείκνυται (βλ.
παράγραφο 4.3).
Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση
Λίθιο
Αναστρέψιμες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις λιθίου του ορού και τοξικότητα
έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ.
7
Λόγω της έλλειψης εμπειρίας με την ταυτόχρονη χρήση βαλσαρτάνης και
λιθίου, ο συνδυασμός αυτός δεν συνιστάται. Εάν ο συνδυασμός αποδειχτεί
απαραίτητος, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων λιθίου
στον ορό.
Καλιοπροστατευτικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου, υποκατάστατα
άλατος, που περιέχουν κάλιο και άλλες ουσίες, που μπορεί να αυξήσουν τα
επίπεδα του καλίου
Εάν κάποιο φαρμακευτικό προϊόν που επηρεάζει τα επίπεδα καλίου θεωρείται
απαραίτητο να ληφθεί σε συνδυασμό με τη βαλσαρτάνη, συνιστάται προσεκτική
παρακολούθηση των επιπέδων καλίου στο πλάσμα.
Προσοχή απαιτείται με ταυτόχρονη χρήση
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), συμπεριλαμβανομένων των
εκλεκτικών αναστολέων της
COX
-2, του ακετυλοσαλικυλικού οξέως > 3
g
/ημέρα
και των μη εκλεκτικών ΜΣΑΦ
Όταν οι ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ χορηγούνται ταυτόχρονα με ΜΣΑΦ,
μπορεί να εμφανιστεί εξασθένιση της αντιυπερτασικής δράσης τους. Επιπλέον,
η ταυτόχρονη χρήση των ανταγωνιστών της αγγειοτασίνης ΙΙ και των ΜΣΑΦ
μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας
και αύξησης του καλίου του ορού. Επομένως, συνιστάται να γίνεται έλεγχος
της νεφρικής λειτουργίας στην αρχή της θεραπείας καθώς και επαρκής
ενυδάτωση του ασθενούς.
Μεταφορείς
Τα αποτελέσματα από μία μελέτη
in vitro
καταδεικνύουν ότι η βαλσαρτάνη
είναι ένα υπόστρωμα του ηπατικού μεταφορέα πρόσληψης OATP1B1/ OATP1B3
και του ηπατικού μεταφορέα εκροής MRP2. Η κλινική συσχέτιση αυτού του
ευρήματος δεν είναι γνωστή. Η συγχορήγηση αναστολέων του μεταφορέα
πρόσληψης (π.χ. ριφαμπικίνη, κυκλοσπορίνη) ή του μεταφορέα εκροής (π.χ.
ριτοναβίρη) μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση στην βαλσαρτάνη.
Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή κατά την έναρξη ή τον τερματισμό θεραπείας με
συγχορήγηση τέτοιων φαρμάκων.
Άλλα
Σε μελέτες αλληλεπιδράσεων με βαλσαρτάνη, δεν βρέθηκαν αλληλεπιδράσεις
κλινικής σημασίας με βαλσαρτάνη ή με οποιαδήποτε από τις ακόλουθες ουσίες:
σιμετιδίνη, βαρφαρίνη, φουροσεμίδη, διγοξίνη, ατενολόλη, ινδομεθακίνη,
υδροχλωροθειαζίδη, αμλοδιπίνη, γκλιβενκλαμίδη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Στην υπέρταση σε παιδιά και εφήβους, σε περιπτώσεις στις οποίες είναι συχνές
υποκείμενες νεφρικές ανωμαλίες, συνιστάται προσοχή με την παράλληλη χρήση
βαλσαρτάνης και άλλων ουσιών που αναστέλλουν το σύστημα ρενίνης
αγγειοτασίνης αλδοστερόνης, γεγονός που μπορεί να αυξήσει το κάλιο ορού. Η
νεφρική λειτουργία και το νάτριο ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Η χρήση των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (AIIRA) δεν
συνιστάται κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση
8
AIIRA αντενδείκνυται κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ.
παραγράφους 4.3 και 4.4).
Οι επιδημιολογικές ενδείξεις σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης έπειτα από
έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης δεν ήταν
αποδεικτικές, ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί κάποια μικρή αύξηση του
κινδύνου. Αν και δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα για τον
κίνδυνο με τους AΥA, παρόμοιοι κίνδυνοι ενδέχεται να υπάρχουν για αυτή την
κατηγορία φαρμάκων. Εκτός εάν η συνεχιζόμενη θεραπεία με AΥA θεωρηθεί
απαραίτητη, οι ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να
μεταβούν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες οι οποίες έχουν
καθιερωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την εγκυμοσύνη. Όταν
διαγνωστεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με AΥA θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως,
και εφόσον απαιτείται, θα πρέπει να ξεκινάει μια εναλλακτική θεραπεία.
Η έκθεση στη θεραπεία με AΥA κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο είναι γνωστό
ότι προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία,
ολιγοϋδράμνιο, καθυστερημένη οστεοποίηση του κρανίου) και νεογνική
τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία). Βλέπε επίσης
παράγραφο 5.3 «Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια».
Σε περίπτωση που η έκθεση σε AΥA έχει συμβεί από το δεύτερο τρίμηνο της
κύησης, συνιστάται να πραγματοποιηθεί υπερηχογραφικός έλεγχος της
νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου.
Βρέφη των οποίων οι μητέρες έχουν πάρει AΥA θα πρέπει να παρακολουθούνται
στενά για υπόταση (βλ. επίσης παραγράφους 4.3 και 4.4).
Γαλουχία
Επειδή δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της
βαλσαρτάνης κατά το θηλασμό, το Diovan δεν συνιστάται και εναλλακτικές
θεραπείες με πιο καθιερωμένα προφίλ ασφάλειας κατά το θηλασμό είναι
προτιμότερες, ειδικά κατά το θηλασμό ενός νεογέννητου ή πρόωρου βρέφους.
Γονιμότητα
Η βαλσαρτάνη δεν είχε ανεπιθύμητες ενέργειες στην αναπαραγωγική ικανότητα
αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων σε από του στόματος δόσεις μέχρι
200 mg/kg/ημέρα. Αυτή η δόση είναι 6 φορές η μέγιστη συνιστώμενη δόση στον
άνθρωπο με βάση mg/m
2
(οι υπολογισμοί υποθέτουν από του στόματος δόση
320 mg/ημέρα και ασθενή 60-kg).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανημάτων
Δεν έχουν γίνει μελέτες για τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης. Κατά την
οδήγηση οχήματος ή το χειρισμό μηχανημάτων, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι
περιστασιακά μπορεί να εμφανισθεί ζάλη ή κόπωση.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ενηλίκους ασθενείς με υπέρταση, τα
συνολικά ποσοστά εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών (ΑΕΦ), ήταν
συγκρίσιμα με αυτά του εικονικού φαρμάκου και ήταν συνεπή με τις
φαρμακολογικές ιδιότητες της βαλσαρτάνης. Τα ποσοστά εμφάνισης των ΑΕΦ
δεν έδειξαν να συσχετίζονται με τη δοσολογία ή τη διάρκεια της θεραπείας και
επίσης δεν έδειξαν να συσχετίζονται με το φύλο, την ηλικία ή τη φυλή.
9
Οι ΑΕΦ που αναφέρθηκαν από κλινικές μελέτες, μετά την κυκλοφορία του
προϊόντος και από εργαστηριακά ευρήματα παρουσιάζονται στον παρακάτω
πίνακα σύμφωνα με κατηγορία οργάνου συστήματος.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται ανά συχνότητα, με πρώτη την πιο
συχνή, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές
(≥ 1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000
έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες(< 1/10.000), συμπεριλαμβανομένων
μεμονωμένων αναφορών. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι
ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Για όλες τις ΑΕΦ που αναφέρθηκαν μετά την κυκλοφορία του προϊόντος και από
εργαστηριακά ευρήματα, δεν είναι δυνατό να ισχύσει κάποια συχνότητα ΑΕΦ
και επομένως αναφέρονται με συχνότητα «μη γνωστή».
- Υπέρταση
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Μη γνωστές Μείωση στην αιμοσφαιρίνη, Μείωση
στον αιματοκρίτη, Ουδετεροπενία,
Θρομβοπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Μη γνωστές Υπερευαισθησία
συμπεριλαμβανομένης της ορονοσίας
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Μη γνωστές Αύξηση του καλίου ορού
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Όχι συχνές Ίλιγγος
Αγγειακές διαταραχές
Μη γνωστές Αγγειίτιδα
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωράκιου
Όχι συχνές Βήχας
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Όχι συχνές Κοιλιακό άλγος
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Μη γνωστές Αύξηση των τιμών της ηπατικής
λειτουργίας συμπεριλαμβανομένης
της αύξησης της χολερυθρίνης ορού
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Μη γνωστές Αγγειοοίδημα, Εξάνθημα, Κνησμός
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού
ιστού
Μη γνωστές Μυαλγία
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Μη γνωστές Νεφρική ανεπάρκεια και
δυσλειτουργία, Αύξηση της
κρεατινίνης ορού
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Όχι συχνές Κόπωση
Παιδιατρικός πληθυσμός
Υπέρταση
Η αντιυπερτασική δράση της βαλσαρτάνης έχει αξιολογηθεί σε δύο
τυχαιοποιημένες, διπλές τυφλές κλινικές μελέτες σε 561 παιδιατρικούς
10
ασθενείς ηλικίας 6 έως 18 ετών. Με εξαίρεση μεμονωμένες γαστρεντερικές
διαταραχές (όπως κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετος) και ζάλη, δεν
αναγνωρίστηκαν σχετικές διαφορές ως προς τον τύπο, τη συχνότητα και τη
βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ανάμεσα στο προφίλ ασφάλειας για
παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 18 ετών και εκείνο που αναφέρθηκε στο
παρελθόν για ενηλίκους ασθενείς.
Νευρογνωσιακή αξιολόγηση και αξιολόγηση της ανάπτυξης παιδιατρικών
ασθενών ηλικίας 6 έως 16 ετών δεν αποκάλυψε συνολική κλινικά σχετική
ανεπιθύμητη επίδραση μετά από θεραπεία με Diovan μέχρι ένα έτος.
Σε μια διπλή τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη σε 90 παιδιά ηλικίας 1 έως 6 ετών,
την οποία ακολούθησε παράταση ενός έτους ανοικτού τύπου, διαπιστώθηκαν
δύο θάνατοι και μεμονωμένες περιπτώσεις σημαντικών αυξήσεων των
ηπατικών τρανσαμινασών ορού. Αυτές οι περιπτώσεις παρουσιάστηκαν σε
πληθυσμό, ο οποίος παρουσίαζε σημαντικές συν-νοσηρότητες. Αιτιολογική
σχέση με το Diovan δεν τεκμηριώθηκε. Σε μια δεύτερη μελέτη, κατά την οποία
τυχαιοποιήθηκαν 75 παιδιά ηλικίας 1 έως 6 ετών, δεν παρουσιάστηκαν
σημαντικές αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών ή συμβάν θανάτου με
θεραπεία με βαλσαρτάνη.
Υπερκαλιαιμία παρατηρήθηκε συχνότερα σε παιδιά και εφήβους ηλικίας 6 έως
18 ετών με υποκείμενη χρόνια νεφρική νόσο.
Το προφίλ ασφαλείας που παρατηρείται σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε
ενηλίκους ασθενείς μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου ή/και καρδιακή
ανεπάρκεια διαφέρει από το συνολικό προφίλ ασφαλείας που παρατηρείται σε
υπερτασικούς ασθενείς. Αυτό ενδέχεται να σχετίζεται με την υποκείμενη νόσο
των ασθενών. Οι ΑΕΦ που παρατηρήθηκαν σε ενηλίκους ασθενείς μετά από
έμφραγμα του μυοκαρδίου ή/και καρδιακή ανεπάρκεια καταγράφονται
παρακάτω:
- Μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου ή/και καρδιακή ανεπάρκεια
(μελετήθηκε μόνο σε ενηλίκους ασθενείς)
11
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Μη γνωστές Θρομβοπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Μη γνωστές Υπερευαισθησία συμπεριλαμβανομένης
της ορονοσίας
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Όχι συχνές Υπερκαλιαιμία
Μη γνωστές Αύξηση του καλίου ορού
Διαταραχές του νευρικού
συστήματος
Συχνές Ζάλη, Ζάλη θέσης
Όχι συχνές Συγκοπή, Κεφαλαλγία
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Όχι συχνές Ίλιγγος
Καρδιακές διαταραχές
Όχι συχνές Καρδιακή ανεπάρκεια
Αγγειακές διαταραχές
Συχνές Υπόταση, Ορθοστατική υπόταση
Μη γνωστές Αγγειίτιδα
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωράκιου
Όχι συχνές Βήχας
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Όχι συχνές Ναυτία, Διάρροια
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Μη γνωστές Αύξηση των τιμών της ηπατικής
λειτουργίας
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Όχι συχνές Αγγειοοίδημα
Μη γνωστές Εξάνθημα, Κνησμός
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Μη γνωστές Μυαλγία
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Συχνές Νεφρική ανεπάρκεια και δυσλειτουργία
Όχι συχνές Οξεία νεφρική ανεπάρκεια, Αύξηση της
κρεατινίνης ορού
Μη γνωστές Αύξηση στο άζωτο ουρίας αίματος
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Όχι συχνές Εξασθένιση, Κόπωση
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Υπερδοσολογία με Diovan μπορεί να καταλήξει σε αξιοσημείωτη υπόταση, η
οποία μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένα επίπεδα συνείδησης, κυκλοφορική
κατέρρειψη ή/και καταπληξία.
Θεραπεία
Τα θεραπευτικά μέτρα εξαρτώνται από το χρόνο της λήψης και τον τύπο και τη
βαρύτητα των συμπτωμάτων. Η σταθεροποίηση της κυκλοφορικής κατάστασης
είναι πρωταρχικής σπουδαιότητας.
Εάν παρουσιασθεί υπόταση, ο ασθενής πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση και
να γίνει διόρθωση του όγκου του αίματος.
Η βαλσαρτάνη είναι απίθανο να αφαιρεθεί με αιμοκάθαρση.
12
13
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ,
απλοί,κωδικός ATC: C09CA03
Η βαλσαρτάνη είναι ένας από του στόματος ενεργός, ισχυρός, και ειδικός
ανταγωνιστής υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (Ang II). Δρα εκλεκτικά στον
υπότυπο ΑΤ
1
του υποδοχέα, που είναι υπεύθυνος για τις γνωστές δράσεις της
αγγειοτασίνης ΙΙ. Τα αυξημένα επίπεδα της αγγειοτασίνης ΙΙ στο πλάσμα, λόγω
του αποκλεισμού του υποδοχέα ΑΤ
1
με τη βαλσαρτάνη μπορεί να διεγείρουν τον
μη αποκλεισμένο υποδοχέα ΑΤ
2
ο οποίος εμφανίζεται να αντισταθμίζει τη δράση
του υποδοχέα ΑΤ
1
. Η βαλσαρτάνη δεν εμφανίζει καμιά μερική αγωνιστική
δράση στον υποδοχέα ΑΤ
1
και έχει πολύ μεγαλύτερη χημική συγγένεια (περίπου
20.000 φορές) για τον υποδοχέα ΑΤ
1
από ό,τι για τον υποδοχέα ΑΤ
2
. Η
βαλσαρτάνη δε δεσμεύεται, ούτε αποκλείει άλλους υποδοχείς ορμονών ή
διαύλους ιόντων, που είναι γνωστοί για τη σπουδαιότητά τους στην
καρδιαγγειακή ρύθμιση.
Η βαλσαρτάνη δεν αναστέλλει το ΜΕΑ (γνωστό επίσης σαν κινινάση ΙΙ) που
μετατρέπει την αγγειοτασίνη Ι σε αγγειοτασίνη ΙΙ και αποδομεί τη βραδυκινίνη.
Καθώς δεν υπάρχει επίδραση στο ΜΕΑ και ενίσχυση της βραδυκινίνης ή της
ουσίας Ρ, οι ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ είναι απίθανο να σχετίζονται
με το βήχα. Σε κλινικές δοκιμές, όπου η βαλσαρτάνη συγκρίθηκε με έναν
αναστολέα του ΜΕΑ, η συχνότητα εμφάνισης του ξηρού βήχα ήταν σημαντικά
μικρότερη (p < 0,05) σε ασθενείς, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με βαλσαρτάνη
από ό,τι σε εκείνους που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με έναν αναστολέα του ΜΕΑ
(2,6% έναντι 7,9% αντίστοιχα). Σε μία κλινική δοκιμή ασθενών με ιστορικό
ξηρού βήχα κατά τη διάρκεια θεραπείας με αναστολέα του ΜΕΑ, το 19,5% των
ατόμων της δοκιμής, που έλαβαν βαλσαρτάνη και το 19,0% εκείνων που πήραν
ένα θειαζιδικό διουρητικό, είχαν βήχα σε σύγκριση με το 68,5% εκείνων, που
υποβλήθηκαν σε θεραπεία με έναν αναστολέα του ΜΕΑ (p<0,05).
Χρήση σε ενήλικες
Η χορήγηση του Diovan σε ασθενείς με υπέρταση έχει σαν αποτέλεσμα τη
μείωση της αρτηριακής πίεσης χωρίς να επηρεασθεί η συχνότητα του σφυγμού.
Στους περισσότερους ασθενείς, μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης από το
στόμα, η έναρξη της αντιυπερτασικής δράσης εμφανίζεται μέσα σε 2 ώρες και η
μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται μέσα σε 4-6 ώρες. Η
αντιυπερτασική δράση διαρκεί για περισσότερες από 24 ώρες μετά τη χορήγηση
της δόσης. Κατά τη χορήγηση επαναλαμβανόμενης δοσολογίας, η
αντιυπερτασική δράση εμφανίζεται ουσιαστικά εντός 2 εβδομάδων, και η
μέγιστη επίδραση επιτυγχάνεται εντός 4 εβδομάδων και διατηρείται κατά τη
διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας. Σε συνδυασμό με υδροχλωροθειαζίδη,
επιτυγχάνεται σημαντική επιπρόσθετη μείωση της αρτηριακής πίεσης.
Η απότομη διακοπή του Diovan δεν έχει συσχετισθεί με υπερτασική αναπήδηση
(rebound hypertension) ή με άλλα ανεπιθύμητα κλινικά συμβάντα.
Σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μικρολευκωματινουρία, η
βαλσαρτάνη έχει φανεί ότι μειώνει την απέκκριση της λευκωματίνης στα ούρα.
Η μελέτη MARVAL (μείωση μικρολευκωματινουρίας με βαλσαρτάνη) αξιολόγησε
τη μείωση της απέκκριση της λευκωματίνης στα ούρα (UAE) με βαλσαρτάνη (80-
160 mg μία φορά την ημέρα) έναντι αμλοδιπίνης (5-10 mg μια φορά την ημέρα),
σε 332 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (μέση ηλικία: 58 χρόνια, 265 άντρες) με
μικρολευκωματινουρία (βαλσαρτάνη: 58 µg/min, αμλοδιπίνης: 55,4 µg/min), με
φυσιολογική ή υψηλή αρτηριακή πίεση και με διατηρούμενη νεφρική λειτουργία
(κρεατινίνη αίματος <120 μmol/l). Στις 24 εβδομάδες, η UAE μειώθηκε
14
(p<0,001) κατά 42% (–24,2 µg/min, 95% Δ.Ε.: –40,4 έως –19,1) με βαλσαρτάνη
και περίπου κατά 3% (–1,7 µg/min, 95% Δ.Ε.: –5,6 έως 14,9) με αμλοδιπίνη παρά
τους παρόμοιους ρυθμούς μείωσης της αρτηριακής πίεσης και στις δύο ομάδες.
Η μελέτη Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) εξέτασε περαιτέρω την
αποτελεσματικότητα της βαλσαρτάνης στη μείωση της UAE σε
391 υπερτασικούς ασθενείς (αρτηριακή πίεση=150/88 mmHg) με διαβήτη τύπου
2, λευκωματινουρία (μέση=102 µg/min, 20-700 µg/min) και διατηρούμενη νεφρική
λειτουργία (μέση κρεατινίνη ορού = 80 µmol/l). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε
μία από 3 δόσεις βαλσαρτάνης (160, 320 και 640 mg μία φορά την ημέρα) και
έλαβαν θεραπεία για 30 εβδομάδες. Ο σκοπός της μελέτης ήταν να καθορίσει τη
βέλτιστη δόση της βαλσαρτάνης για τη μείωση της UAE σε υπερτασικούς
ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Σε 30 εβδομάδες, το ποσοστό αλλαγής στην UAE
μειώθηκε σημαντικά κατά 36% από τη γραμμή αναφοράς με βαλσαρτάνη 160 mg
(95% Δ.Ε: 22 έως 47%), και κατά 44% με βαλσαρτάνη 320 mg (95%Δ.Ε.: 31 έως
54%). Προέκυψε ότι 160-320 mg βαλσαρτάνης προκάλεσαν κλινικά σχετικές
μειώσεις στην UAE σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.
Υπέρταση (παιδιατρικός πληθυσμός)
Η αντιυπερτασική δράση της βαλσαρτάνης έχει αξιολογηθεί σε τέσσερις
τυχαιοποιημένες, διπλές τυφλές κλινικές μελέτες σε 561 παιδιατρικούς
ασθενείς ηλικίας 6 έως 18 ετών και 165 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως
6 ετών. Νεφρικές και ουρολογικές διαταραχές και παχυσαρκία ήταν οι
συχνότερες υποκείμενες ιατρικές καταστάσεις που ενδεχομένως συνέβαλαν
στην υπέρταση στα παιδιά που εντάχθηκαν σε αυτές τις μελέτες.
Κλινική εμπειρία σε παιδιά ηλικίας 6 ετών και άνω
Σε μια κλινική μελέτη, στην οποία συμπεριελήφθησαν 261 υπερτασικοί
παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 6 έως 16 ετών, ασθενείς που ζύγιζαν <35 kg,
έλαβαν δισκία βαλσαρτάνης των 10, 40 ή 80 mg (χαμηλή, μεσαία και υψηλή
δόση) και ασθενείς που ζύγιζαν ≥35 kg, έλαβαν δισκία βαλσαρτάνης των 20, 80
και 160 mg ημερησίως (χαμηλή, μεσαία και υψηλή δόση). Στο πέρας των
2 εβδομάδων, η βαλσαρτάνη μείωσε τη συστολική και τη διαστολική αρτηριακή
πίεση κατά τρόπο εξαρτώμενο από τη δόση. Συνολικά, τα τρία δοσολογικά
επίπεδα βαλσαρτάνης (χαμηλό, μεσαίο και υψηλό) μείωσαν σημαντικά τη
συστολική αρτηριακή πίεση κατά 8, 10, 12 mmHg σε σχέση με την αρχική τιμή
αντίστοιχα. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου για να συνεχίσουν να
λαμβάνουν την ίδια δόση βαλσαρτάνης ή μετέβησαν σε εικονικό φάρμακο. Σε
ασθενείς που συνέχισαν να λαμβάνουν τη μεσαία και υψηλή δόση βαλσαρτάνης,
η συστολική αρτηριακή πίεση στην κατώτατη τιμή ήταν -4 και -7 mmHg
χαμηλότερα σε σχέση με ασθενείς που έλαβαν τη θεραπεία με εικονικό
φάρμακο. Σε ασθενείς που έλαβαν τη χαμηλή δόση βαλσαρτάνης, η συστολική
αρτηριακή πίεση στην κατώτατη τιμή ήταν παρόμοια με εκείνη ασθενών που
έλαβαν τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Συνολικά, η εξαρτώμενη από τη δόση
αντιυπερτασική δράση της βαλσαρτάνης ήταν συνεπής σε όλες τις
δημογραφικές υποομάδες.
Σε μια άλλη κλινική μελέτη, στην οποία συμπεριελήφθησαν 300 υπερτασικοί
παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 6 έως 18 ετών, κατάλληλοι ασθενείς
τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν δισκία βαλσαρτάνης ή εναλαπρίλης για
12 εβδομάδες. Παιδιά που ζύγιζαν από ≥18 kg έως <35 kg, έλαβαν βαλσαρτάνη
80 mg ή εναλαπρίλη 10 mg. Εκείνα από ≥35 kg έως <80 kg έλαβαν βαλσαρτάνη
160 mg ή εναλαπρίλη 20 mg. Εκείνα ≥80 kg έλαβαν βαλσαρτάνη 320 mg ή
εναλαπρίλη 40 mg. Μειώσεις της συστολικής αρτηριακής πίεσης ήταν
συγκρίσιμες σε ασθενείς που έλαβαν βαλσαρτάνη (15 mmHg) και εναλαπρίλη
(14 mm Hg) (τιμή p μη κατωτερότητας <0,0001). Συνεπή αποτελέσματα
15
παρατηρήθηκαν για τη διαστολική αρτηριακή πίεση με μειώσεις 9,1 mmHg και
8,5 mmHg με βαλσαρτάνη και εναλαπρίλη αντίστοιχα.
Κλινική εμπειρία σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών
Διεξήχθησαν δύο κλινικές μελέτες σε ασθενείς ηλικίας 1 έως 6 ετών με 90 και
75 ασθενείς αντίστοιχα. Σε αυτές τις μελέτες δεν εντάχθηκαν παιδιά ηλικίας
κάτω του 1 έτους. Στην πρώτη μελέτη, η αποτελεσματικότητα της βαλσαρτάνης
επιβεβαιώθηκε σε σχέση με εικονικό φάρμακο, αλλά δεν ήταν δυνατό να
καταδειχθεί ανταπόκριση στη δόση. Στη δεύτερη μελέτη, υψηλότερες δόσεις
βαλσαρτάνης συσχετίστηκαν με μεγαλύτερες μειώσεις της ΑΠ, αλλά η τάση
ανταπόκρισης στη δόση δεν πέτυχε στατιστική σημαντικότητα και η διαφορά
ανάμεσα στις θεραπείες σε σχέση με το εικονικό φάρμακο δεν ήταν σημαντική.
Λόγω αυτών των ασυνεπειών, δεν συνιστάται βαλσαρτάνη σε αυτή την
ηλικιακή ομάδα (βλ. παράγραφο 4.8).
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων παραιτήθηκε της υποχρέωσης υποβολής
των αποτελεσμάτων μελετών με Diovan σε όλα τα υποσύνολα του παιδιατρικού
πληθυσμού σε καρδιακή ανεπάρκεια και καρδιακή ανεπάρκεια μετά από
πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου. Βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες
σχετικά με την παιδιατρική χρήση.
16
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση:
Μετά από του στόματος χορήγηση βαλσαρτάνης μόνο, οι μέγιστες
συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 2-4 ώρες με
δισκία και 1-2 ώρες με σύνθεση διαλύματος. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα
είναι 23% και 39% με δισκία και σύνθεση διαλύματος αντίστοιχα. Οι τροφές
μειώνουν την έκθεση (όπως μετριέται από την AUC) στη βαλσαρτάνη κατά
περίπου 40% και τις μέγιστες συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης στο πλάσμα
(C
max
) κατά περίπου 50%, παρόλο που 8 ώρες περίπου μετά τη χορήγηση των
δόσεων οι συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης στο πλάσμα είναι παρόμοιες για
την ομάδα που πήρε τροφή και αυτήν που βρισκόταν σε κατάσταση νηστείας.
Αυτή η μείωση στην περιοχή συγκεντρώσεων κάτω από την καμπύλη (AUC),
ωστόσο, δε συνοδεύεται από κλινικά σημαντική μείωση στη θεραπευτική δράση,
επομένως η βαλσαρτάνη μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή:
Ο όγκος κατανομής σταθερής κατάστασης της βαλσαρτάνης έπειτα από
ενδοφλέβια χορήγηση είναι περίπου 17 λίτρα, υποδεικνύοντας ότι η
βαλσαρτάνη δεν κατανέμεται εκτενώς στους ιστούς. Η βαλσαρτάνη δεσμεύεται
ισχυρά με τις πρωτεΐνες του ορού (94 - 97%), κυρίως με τη λευκωματίνη του
ορού.
Βιομετασχηματισμός:
Η βαλσαρτάνη δεν βιομετασχηματίζεται σε υψηλό βαθμό καθώς περίπου μόνο
το 20% της δόσης ανακτάται ως μεταβολίτες. Ένας υδροξυμεταβολίτης έχει
αναγνωρισθεί στο πλάσμα σε χαμηλές συγκεντρώσεις (λιγότερο από το 10%
των συγκεντρώσεων της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) της
βαλσαρτάνης). Αυτός ο μεταβολίτης είναι φαρμακολογικά αδρανής.
Απέκκριση:
Η βαλσαρτάνη εμφανίζει πολυεκθετική φθίνουσα κινητική (t
½α
<1 ώρα και t
½ß
περίπου 9 ώρες). Η βαλσαρτάνη απεκκρίνεται μέσω χολικής απέκκρισης κυρίως
στα κόπρανα (περίπου το 83% της δόσης) και μέσω νεφρικής απέκκρισης στα
ούρα (περίπου το 13% της δόσης), κυρίως σαν αμετάβλητο φάρμακο. Έπειτα
από ενδοφλέβια χορήγηση, η κάθαρση της βαλσαρτάνης στο πλάσμα είναι
περίπου 2 l/h και η νεφρικής της κάθαρση είναι 0,62 l/h (περίπου το 30% της
συνολικής κάθαρσης). Ο χρόνος ημίσειας ζωής της βαλσαρτάνης είναι 6 ώρες.
Ειδικοί πληθυσμοί
Έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας
Όπως αναμένεται για μία ουσία, όπου η νεφρική κάθαρση είναι υπεύθυνη μόνο
για το 30% της συνολικής κάθαρσης στο πλάσμα, δεν παρατηρήθηκε καμιά
συσχέτιση μεταξύ νεφρικής λειτουργίας και συστηματικής έκθεσης στη
βαλσαρτάνη. Δεν απαιτείται, κατά συνέπεια, προσαρμογή της δοσολογίας σε
ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης >10 ml/λεπτό). Επί
του παρόντος δεν υπάρχει εμπειρία για την ασφαλή χρήση σε ασθενείς με
κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/λεπτό και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε
αιμοδιύλιση, επομένως η βαλσαρτάνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή
σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4).
Η βαλσαρτάνη έχει υψηλή δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και είναι
απίθανο να απομακρυνθεί με αιμοδιύλιση.
Ηπατική δυσλειτουργία
17
Περίπου το 70% της απορροφούμενης δόσης απεκκρίνεται στη χολή, κυρίως σαν
αναλλοίωτη ένωση. Η βαλσαρτάνη δεν υφίσταται αξιοσημείωτο
βιομετασχηματισμό. Διπλασιασμός της έκθεσης (AUC) παρατηρήθηκε σε
ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με υγιή άτομα.
Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης της
βαλσαρτάνης στο πλάσμα έναντι του βαθμού ηπατικής δυσλειτουργίας. Το
Diovan δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (βλ.
παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μια μελέτη 26 παιδιατρικών υπερτασικών ασθενών (ηλικίας 1 έως 16 ετών),
στους οποίους χορηγήθηκε εφάπαξ δόση εναιωρήματος βαλσαρτάνης (μέση τιμή:
0,9 έως 2 mg/kg, με μέγιστη δόση 80 mg), η κάθαρση (λίτρα/h/kg) της
βαλσαρτάνης ήταν συγκρίσιμη σε όλο το ηλικιακό εύρος 1 έως 16 ετών και
παρόμοια με εκείνη των ενηλίκων που έλαβαν την ίδια σύνθεση.
Νεφρική δυσλειτουργία
Χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min και
παιδιατρικούς ασθενείς που υποβάλλονται σε διύλιση δεν έχει μελετηθεί,
επομένως, η βαλσαρτάνη δε συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν
απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης για παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση
κρεατινίνης >30 ml/min. Η νεφρική λειτουργία και το νάτριο ορού θα πρέπει να
παρακολουθούνται στενά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο
με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας
επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου
δράσης.
Σε αρουραίους, μητρικές τοξικές δόσεις (600 mg/kg/ημέρα) κατά τις τελευταίες
ημέρες της κύησης και κατά τη γαλουχία οδήγησαν σε μικρότερη επιβίωση,
χαμηλότερη αύξηση βάρους και καθυστερημένη ανάπτυξη (αποκόλληση του
πτερυγίου του ωτός και του έξω ακουστικού πόρου) των απογόνων (βλ.
παράγραφο 4.6).Οι δόσεις αυτές σε αρουραίους (600 mg/kg/ημέρα) είναι
περίπου 18 φορές η μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση σε βάση mg/m
2
(οι
υπολογισμοί θεωρούν ως δεδομένη μια από του στόματος δόση των
320 mg/ημέρα και ασθενή 60 κιλών).
Σε μη κλινικές μελέτες για την ασφάλεια, υψηλές δόσεις βαλσαρτάνης (200 έως
600 mg/kg σωματικού βάρους) προκάλεσαν στους αρουραίους μείωση των
παραμέτρων των ερυθρών αιμοσφαιρίων (ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη,
αιματοκρίτης) και ένδειξη μεταβολών στη νεφρική αιμοδυναμική (ελαφρά
αυξημένη ουρία του πλάσματος, υπερπλασία των νεφρικών σωληναρίων και
βασεοφιλία σε άρρενες). Οι δόσεις αυτές σε αρουραίους (200 και
600 mg/kg/ημέρα) είναι περίπου 6 και 18 φορές η μέγιστη συνιστώμενη
ανθρώπινη δόση σε βάση mg/m
2
(οι υπολογισμοί θεωρούν ως δεδομένη μια από
του στόματος δόση των 320 mg/ημέρα και ασθενή 60 κιλών).
Σε αρκτόμυες σε παρόμοιες δόσεις, οι μεταβολές ήταν παρόμοιες αν και
σοβαρότερες, ιδιαίτερα στα νεφρά, όπου οι μεταβολές εξελίχθηκαν σε
νεφροπάθεια, που περιλάμβανε αυξημένη ουρία και κρεατινίνη.
Υπερτροφία των παρασπειραματικών νεφρικών κυττάρων παρατηρήθηκε επίσης
και στα δύο είδη ζώων. Όλες οι μεταβολές θεωρήθηκε ότι προκλήθηκαν από τη
φαρμακολογική δράση της βαλσαρτάνης, που προκαλεί παρατεταμένη υπόταση,
ιδιαίτερα στους αρκτόμυες. Για θεραπευτικές δόσεις βαλσαρτάνης στον
άνθρωπο, η υπερτροφία των παρασπειραματικών νεφρικών κυττάρων δε
φαίνεται να έχει καμία σχετική σημασία.
18
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ημερήσια από του στόματος χορήγηση δόσης βαλσαρτάνης σε
νεογέννητους/έφηβους αρουραίους (από τη μεταγεννητική ημέρα 7 έως τη
μεταγεννητική ημέρα 70) σε δόσεις τόσο χαμηλές όσο 1 mg/kg/ημέρα (περίπου
10-35% της μέγιστης συνιστώμενης παιδιατρικής δόσεις των 4 mg/kg/ημέρα με
βάση συστηματική έκθεση) οδήγησε σε εμμένουσα, μη αναστρέψιμη νεφρική
βλάβη. Αυτές οι δράσεις που αναφέρονται παραπάνω, αντιπροσωπεύουν
αναμενόμενη υπερβολική φαρμακολογική δράση αναστολέων του μετατρεπτικού
ενζύμου της αγγειοτασίνης και αποκλειστών τύπου 1 της αγγειοτασίνης ΙΙ.
Τέτοιες δράσεις παρατηρούνται εάν αρουραίοι λάβουν τέτοια θεραπεία κατά τις
πρώτες 13 ημέρες ζωής. Αυτό το διάστημα συμπίπτει με 36 εβδομάδες κύησης
στον άνθρωπο, το οποίο θα μπορούσε περιστασιακά να παραταθεί έως τις
44 εβδομάδες μετά από τη σύλληψη στον άνθρωπο. Οι αρουραίοι στην μελέτη
εφήβων αρουραίων έλαβαν δόση μέχρι την ημέρα 70 και δεν μπορούν να
αποκλειστούν επιδράσεις στη νεφρική ωρίμανση (μεταγεννητική 4-
6 εβδομάδες). Η λειτουργική νεφρική ωρίμανση αποτελεί συνεχή διεργασία
μέσα στο πρώτο έτος της ζωής στον άνθρωπο. Συνεπώς, δεν μπορεί να
αποκλειστεί κλινική συσχέτιση σε παιδιά <1 έτους ηλικίας, ενώ προκλινικά
δεδομένα δεν υποδεικνύουν θέμα ασφάλειας για παιδιά ηλικίας άνω του
1 έτους.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Σακχαρόζη
Παραϋδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας (E218)
Κάλιο σορβικό
Πολοξαμερή (188)
Κιτρικό οξύ, άνυδρο
Νάτριο κιτρικό
Τεχνητό άρωμα μύρτιλλου (538926 C)
Προπυλενογλυκόλη (E1520)
Νατρίου υδροξείδιο
Υδροχλωρικό οξύ
Ύδωρ κεκαθαρμένο
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
18 μήνες
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Να μην φυλάσσεται σε θερμοκρασία άνω των 30°C.
Όταν ανοιχθεί, η φιάλη μπορεί να αποθηκευθεί μέχρι 3 μήνες σε θερμοκρασίες
κάτω των 30°C.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
19
Φαιοκίτρινη γυάλινη φιάλη τύπου ΙΙΙ 180 ml με λευκό πώμα από πολυπροπυλένιο
με ασφάλεια για παιδιά, στο οποίο περιλαμβάνεται μονωτικός δίσκος από
πολυαιθυλένιο και κίτρινος εμφανής δακτύλιος ασφάλειας. Επιπλέον στη
συσκευασία περιλαμβάνεται ένα κιτ χορήγησης που περιέχει μία σύριγγα 5 ml
από πολυπροπυλένιο για χορήγηση της δόσης από το στόμα, έναν προσαρμογέα
φιάλης που χρησιμοποιείται με πίεση και μία μεζούρα 30 ml από
πολυπροπυλένιο.
Μέγεθος συσκευασίας: 1 φιάλη που περιέχει 160 ml πόσιμου διαλύματος.
Συσκευασίες που εγκρίθηκαν κατά την αμοιβαία/αποκεντρωμένη διαδικασία:
1 φιάλη που περιέχει 160 ml πόσιμου διαλύματος.
Συσκευασίες που θα κυκλοφορήσουν στην ελληνική αγορά: 1 φιάλη που περιέχει
160 ml πόσιμου διαλύματος.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
NOVARTIS (Hellas) Α.Ε.Β.Ε.
12ο χλμ.Εθνικής Οδού Νο 1,
144 51 ΜΕΤΑΜΟΡΦΩΣΗ
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
27344/ 1-6-2010
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
01/06/2010
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
25-09-2013
20
