SPC :
TOPAMAC CAPS 50MG/CAP BOTTLEx60
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ,
Δ HΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣ Σ
1
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
2
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Topamac 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Topamac 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Topamac 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Topamac 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Topamac 15 mg καψάκια, σκληρά
Topamac 25 mg καψάκια, σκληρά
Topamac 50 mg καψάκια, σκληρά
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Το ένα δισκίο περιέχει 25 mg τοπιραμάτης.
Το ένα δισκίο περιέχει 50 mg τοπιραμάτης.
Το ένα δισκίο περιέχει 100 mg τοπιραμάτης.
Το ένα δισκίο περιέχει 200 mg τοπιραμάτης.
Έκδοχα με γνωστή δράση
Περιέχει επίσης μονοϋδρική λακτόζη:
Το δισκίο των 25 mg περιέχει 30,85 mg μονοϋδρικής λακτόζης.
Το δισκίο των 50 mg περιέχει 61,70 mg μονοϋδρικής λακτόζης.
Το δισκίο των 100 mg περιέχει 123,40 mg μονοϋδρικής λακτόζης.
Το δισκίο των 200 mg περιέχει 43,50 mg μονοϋδρικής λακτόζης.
Το ένα καψάκιο περιέχει 15 mg τοπιραμάτης.
Το ένα καψάκιο περιέχει 25 mg τοπιραμάτης.
Το ένα καψάκιο περιέχει 50 mg τοπιραμάτης.
Έκδοχα με γνωστή δράση: περιέχει επίσης σφαιρίδια σακχαρόζης που περιέχουν
όχι λιγότερο από 62,5% και όχι περισσότερο από 91,5% σακχαρόζης:
Το ένα καψάκιο των 15 mg περιέχει από 28,1 έως 41,2 mg σακχαρόζης.
Το ένα καψάκιο των 25 mg περιέχει από 46,8 έως 68,6 mg σακχαρόζης.
Το ένα καψάκιο των 50 mg περιέχει από 93,7 έως 137,2 mg σακχαρόζης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Περιγραφή του προϊόντος
25 mg: Λευκά στρογγυλά δισκία, διαμέτρου 6 mm, με την ένδειξη “TOP” στη μία
πλευρά και “25” στην άλλη πλευρά.
50 mg: Ανοικτά κίτρινα στρογγυλά δισκία, διαμέτρου 7 mm, με την ένδειξη
“TOP” στη μία πλευρά και “50” στην άλλη πλευρά.
100 mg: Κίτρινα στρογγυλά δισκία, διαμέτρου 9 mm, με την ένδειξη “TOP” στη
μία πλευρά και “100” στην άλλη πλευρά.
3
200 mg: Σωμόν στρογγυλά δισκία, διαμέτρου 10 mm, με την ένδειξη “TOP” στη
μία πλευρά και “200” στην άλλη πλευρά.
Καψάκιο, σκληρό
Περιγραφή του προϊόντος
15 mg: Μικρά, λευκά έως υπόλευκα σφαιρίδια σε σκληρά καψάκια ζελατίνης
Μεγέθους 2 με λευκό αδιαφανές σώμα με την ένδειξη “15mg” και διάφανο
κάλυμμα με την ένδειξη “TOP”.
25 mg: Μικρά, λευκά έως υπόλευκα σφαιρίδια σε σκληρά καψάκια ζελατίνης
Μεγέθους 1 με λευκό αδιαφανές σώμα με την ένδειξη “25mg” και διάφανο
κάλυμμα με την ένδειξη “TOP”.
50 mg: Μικρά, λευκά έως υπόλευκα σφαιρίδια σε σκληρά καψάκια ζελατίνης
Μεγέθους 0 με λευκό αδιαφανές σώμα με την ένδειξη “50mg” και διάφανο
κάλυμμα με την ένδειξη “TOP”.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Μονοθεραπεία σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά ηλικίας άνω των 6 ετών με
εστιακές επιληπτικές κρίσεις με ή χωρίς δευτερογενώς γενικευμένες κρίσεις
και πρωτογενώς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις.
Συμπληρωματική θεραπεία σε παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω, εφήβους και
ενήλικες με εκδήλωση εστιακών επιληπτικών κρίσεων με ή χωρίς δευτερογενή
γενίκευση ή πρωτογενώς γενικευμένους τονικοκλωνικούς σπασμούς και για τη
θεραπεία των κρίσεων που σχετίζονται με το σύνδρομο Lennox-Gastaut.
Η τοπιραμάτη ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες για την προφύλαξη της
ημικρανίας μετά από προσεκτική εκτίμηση των πιθανών εναλλακτικών
θεραπευτικών επιλογών. Η τοπιραμάτη δεν προορίζεται για οξεία θεραπεία.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Συνιστάται η θεραπεία να αρχίζει με μία χαμηλή δόση και να ακολουθεί
τιτλοποίηση μέχρι τον προσδιορισμό της αποτελεσματικής δόσης. Η δόση και ο
ρυθμός της τιτλοποίησης πρέπει να καθοδηγούνται από την κλινική
ανταπόκριση.
Δεν είναι απαραίτητη η παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της τοπιραμάτης
στο πλάσμα, προκειμένου να βελτιστοποιηθεί η θεραπεία με το Topamac. Σε
σπάνιες περιπτώσεις, η προσθήκη της τοπιραμάτης στη φαινυτοΐνη μπορεί να
απαιτήσει προσαρμογή της δόσης της φαινυτοΐνης για την επίτευξη βέλτιστης
κλινικής έκβασης. Η προσθήκη ή απόσυρση της φαινυτοΐνης και της
καρβαμαζεπίνης στη συμπληρωματική θεραπεία με το Topamac μπορεί να
απαιτήσει προσαρμογή της δόσης του Topamac.
Σε ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή επιληψίας, τα
αντιεπιληπτικά φάρμακα (AEDs), συμπεριλαμβανομένης της τοπιραμάτης,
πρέπει να διακόπτονται σταδιακά ώστε να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος
κρίσεων ή αυξανόμενης συχνότητας κρίσεων. Σε κλινικές δοκιμές, οι ημερήσιες
4
δοσολογίες μειώθηκαν σε εβδομαδιαία διαστήματα κατά 50-100 mg σε ενήλικες
με επιληψία και κατά 25-50 mg σε ενήλικες που έλαβαν τοπιραμάτη σε δόσεις
έως και 100 mg/ημέρα για τη θεραπεία προφύλαξης για την ημικρανία. Σε
παιδιατρικές κλινικές δοκιμές, η τοπιραμάτη διεκόπη σταδιακά σε μια περίοδο
2-8 εβδομάδων.
Μονοθεραπεία επιληψίας
Γενικά
Όταν η ταυτόχρονη χορήγηση AEDs διακοπεί για να επιτευχθεί μονοθεραπεία με
τοπιραμάτη, πρέπει να ληφθούν υπόψη οι επιδράσεις που μπορεί να έχει αυτό
στον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων. Αν δεν υφίστανται λόγοι ασφάλειας που
απαιτούν απότομη διακοπή του συγχορηγούμενου AED , συνιστάται βαθμιαία
διακοπή με ρυθμό περίπου το ένα τρίτο της δόσης του συγχορηγούμενου AED
κάθε 2 εβδομάδες.
Όταν διακοπεί η χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων με ενζυμική επαγωγή, τα
επίπεδα της τοπιραμάτης θα αυξηθούν. Μπορεί να χρειαστεί μείωση στη
δοσολογία του Topamac (τοπιραμάτη), εάν υπάρξει κλινική ένδειξη.
Ενήλικες
Η δόση και η τιτλοποίηση πρέπει να καθοδηγούνται από την κλινική
ανταπόκριση. Η τιτλοποίηση πρέπει να ξεκινά με 25 mg το βράδυ για μία
εβδομάδα. Η δοσολογία πρέπει, κατόπιν, να αυξάνεται σε διάστημα 1 έως 2
εβδομάδων με αυξήσεις των 25 ή 50 mg/ημέρα, χορηγούμενες σε δύο
διαιρεμένες δόσεις. Αν ο ασθενής δεν μπορεί να ανεχθεί το σχήμα της
τιτλοποίησης, μπορούν να χρησιμοποιηθούν μικρότερες αυξήσεις ή μεγαλύτερα
διαστήματα μεταξύ των αυξήσεων.
Η συνιστώμενη αρχική ημερήσια δόση-στόχος της τοπιραμάτης ως
μονοθεραπεία για ενήλικες είναι 100 mg/ημέρα έως 200 mg/ημέρα χορηγούμενα
σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι
500 mg/ημέρα σε 2 διαιρεμένες δόσεις. Ορισμένοι ασθενείς με ανθεκτικούς στη
θεραπεία τύπους επιληψίας έχουν ανεχθεί μονοθεραπεία με τοπιραμάτη σε
δόσεις 1.000 mg/ημέρα. Αυτές οι συνιστώμενες δοσολογίες εφαρμόζονται σε
όλους τους ενήλικες συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων, όταν δεν υπάρχει
υποκείμενη νεφρική νόσος.
Παιδιατρικός πληθυσμός (παιδιά ηλικίας άνω των 6 ετών)
Η δόση και ο ρυθμός τιτλοποίησης στα παιδιά πρέπει να καθοδηγούνται από
την κλινική έκβαση. Η θεραπεία των παιδιών ηλικίας άνω των 6 ετών πρέπει να
αρχίζει με 0,5 έως 1 mg/kg το βράδυ για την πρώτη εβδομάδα. Η δοσολογία
πρέπει, κατόπιν, να αυξάνεται σε διαστήματα 1 έως 2 εβδομάδων με αυξήσεις
των 0,5 έως 1 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενων σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Αν το
παιδί δεν μπορεί να ανεχθεί το σχήμα τιτλοποίησης, μπορούν να
χρησιμοποιηθούν μικρότερες αυξήσεις ή μεγαλύτερα διαστήματα μεταξύ των
αυξήσεων των δόσεων.
Το συνιστώμενο εύρος της αρχικής δόσης-στόχου για μονοθεραπεία με
τοπιραμάτη σε παιδιά ηλικίας άνω των 6 ετών είναι 100 mg/ημέρα ανάλογα με
την κλινική ανταπόκριση (αντιστοιχεί περίπου σε 2,0 mg/kg/ημέρα για παιδιά 6-
16 ετών).
5
Συμπληρωματική θεραπεία επιληψίας (κρίσεις εστιακής επιληψίας με ή χωρίς
δευτεροπαθή γενίκευση, πρωτοπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις ή
κρίσεις σχετιζόμενες με το σύνδρομο Lennox-Gastaut)
Ενήλικες
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά με 25-50 mg το βράδυ για μία εβδομάδα. Χρήση
χαμηλότερων αρχικών δόσεων έχει αναφερθεί, αλλά δεν έχει μελετηθεί
συστηματικά. Επομένως, η δόση πρέπει να αυξάνεται κατά 25-50 mg/ημέρα σε
διαστήματα μίας ή δύο εβδομάδων και να λαμβάνεται σε δύο διαιρεμένες
δόσεις. Ορισμένοι ασθενείς είναι δυνατό να επιτύχουν αποτελεσματικότητα με
μία ημερήσια δόση.
Σε κλινικές μελέτες ως συμπληρωματική θεραπεία, η δόση των 200 mg ήταν η
μικρότερη αποτελεσματική δόση. Η συνήθης ημερήσια δόση είναι 200-400 mg
σε δύο διαιρεμένες δόσεις.
Αυτές οι συνιστώμενες δοσολογίες εφαρμόζονται σε όλους τους ενήλικες,
συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων, όταν δεν υπάρχει υποκείμενη νεφρική
νόσος (βλέπε παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός (παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω)
Η συνιστώμενη συνολική ημερήσια δόση του Topamac (τοπιραμάτη) ως
συμπληρωματική θεραπεία είναι περίπου 5 έως 9 mg/kg/ημέρα σε δύο
διαιρεμένες δόσεις. Η τιτλοποίηση πρέπει να ξεκινά με 25 mg (ή λιγότερο,
βάσει ενός εύρους από 1 έως 3mg/kg/ημέρα) κάθε βράδυ για την πρώτη
εβδομάδα. Η δόση πρέπει, κατόπιν, να αυξάνεται σε διαστήματα 1 έως 2
εβδομάδων με αυξήσεις των 1 έως 3 mg/kg/ημέρα (χορηγούμενων σε δύο
διαιρεμένες δόσεις), ώστε να επιτευχθεί η βέλτιστη κλινική ανταπόκριση.
Ημερήσιες δόσεις έως και 30 mg/kg/ημέρα έχουν μελετηθεί και είναι γενικά
καλά ανεκτές.
Ημικρανία
Ενήλικες
Η συνιστώμενη συνολική ημερήσια δόση της τοπιραμάτης για την προφύλαξη
της ημικρανίας είναι 100 mg/ημέρα, χορηγούμενα σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Η
τιτλοποίηση πρέπει να ξεκινά με 25 mg το βράδυ για μία εβδομάδα. Η
δοσολογία πρέπει, κατόπιν, να αυξάνεται με αυξήσεις των 25 mg/ημέρα
χορηγούμενων σε διαστήματα 1 εβδομάδας. Αν ο ασθενής δεν μπορεί να ανεχθεί
το σχήμα τιτλοποίησης, μπορούν να χρησιμοποιηθούν μεγαλύτερα διαστήματα
μεταξύ των προσαρμογών της δόσης.
Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν από μία συνολική ημερήσια δόση 50
mg/ημέρα. Ασθενείς έχουν λάβει συνολική ημερήσια δόση μέχρι και 200
mg/ημέρα. Παρόλο που αυτή η δόση μπορεί να είναι ωφέλιμη για ορισμένους
ασθενείς, συνιστάται προσοχή λόγω της αυξημένης συχνότητας εμφάνισης
ανεπιθύμητων ενεργειών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
6
Το Topamac (τοπιραμάτη) δεν συνιστάται για τη θεραπεία ή την πρόληψη της
ημικρανίας σε παιδιά λόγω ανεπαρκών δεδομένων για την ασφάλεια και την
αποτελεσματικότητα.
Γενικές δοσολογικές συστάσεις για το Topamac σε ειδικούς πληθυσμούς
ασθενών
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (CL
CR
≤ 70 mL/min) η τοπιραμάτη πρέπει
να χορηγείται με προσοχή καθώς η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα
και τους νεφρούς είναι μειωμένες. Οι ασθενείς με γνωστή νεφρική
δυσλειτουργία μπορεί να χρειάζονται μεγαλύτερο χρονικό διάστημα για να
φτάσουν τη σταθεροποιημένη κατάσταση σε κάθε δόση. Συνιστάται το μισό της
συνήθους δόσης έναρξης και συντήρησης (βλέπε παράγραφο 5.2).
Στην περίπτωση ασθενών με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, καθώς η
τοπιραμάτη απομακρύνεται από το πλάσμα μέσω της αιμοδιΰλισης, πρέπει να
χορηγείται μία συμπληρωματική δόση του Topamac, ίση περίπου με το μισό της
ημερήσιας δόσης, κατά τις ημέρες της αιμοδιΰλισης. Η συμπληρωματική δόση
πρέπει να χορηγείται σε διαιρούμενες δόσεις κατά την έναρξη και την
ολοκλήρωση της διαδικασίας της αιμοδιΰλισης. Η συμπληρωματική δόση
ενδέχεται να διαφέρει ανάλογα με τα χαρακτηριστικά του εξοπλισμού που
χρησιμοποιείται για τη αιμοδιΰλιση (βλέπε παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η τοπιραμάτη πρέπει
να χορηγείται με προσοχή καθώς η κάθαρση της τοπιραμάτης είναι μειωμένη.
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στον ηλικιωμένο πληθυσμό υπό την
προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία είναι ανέπαφη.
Τρόπος χορήγησης
Το Topamac διατίθεται σε μορφή επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων και
σκληρών καψακίων για από στόματος χορήγηση. Συνιστάται ο μη τεμαχισμός
των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων. Η μορφή του σκληρού καψακίου
παρέχεται για τους ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν δισκία, π.χ. παιδιά
και ηλικιωμένους.
Τα σκληρά καψάκια Topamac μπορούν να καταποθούν ολόκληρα ή μπορούν να
χορηγηθούν μετά από προσεκτικό άνοιγμα του καψακίου και προσθήκη
ολόκληρου του περιεχομένου τους σε μια μικρή ποσότητα (ένα κουταλάκι του
τσαγιού) μαλακής τροφής. Αυτό το μίγμα φαρμακευτικού προϊόντος/τροφής
πρέπει να καταποθεί αμέσως χωρίς να μασηθεί. Δεν πρέπει να φυλαχτεί για να
χρησιμοποιηθεί αργότερα.
Το Topamac μπορεί να λαμβάνεται ανεξάρτητα από τα γεύματα.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
7
Προφύλαξη της ημικρανίας στην εγκυμοσύνη και σε γυναίκες που βρίσκονται
σε αναπαραγωγική ηλικία εάν δεν χρησιμοποιούν μία άκρως αποτελεσματική
μέθοδο αντισύλληψης.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Σε περιπτώσεις όπου απαιτείται γρήγορη διακοπή της τοπιραμάτης για
ιατρικούς λόγους, συνιστάται κατάλληλη παρακολούθηση (βλέπε παράγραφο
4.2).
Όπως με άλλα AEDs, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν μια αύξηση
στη συχνότητα εμφάνισης σπασμών ή στην εκδήλωση νέων τύπων σπασμών με
τοπιραμάτη. Αυτά τα φαινόμενα μπορεί να είναι το επακόλουθο
υπερδοσολογίας, μείωσης στις συγκεντρώσεις του πλάσματος των ταυτόχρονα
χρησιμοποιούμενων AEDs, εξέλιξης της νόσου ή μιας παράδοξης δράσης.
Η επαρκής ενυδάτωση είναι πολύ σημαντική κατά τη διάρκεια χρήσης της
τοπιραμάτης. Η ενυδάτωση μπορεί να ελαττώσει τον κίνδυνο νεφρολιθίασης
(βλέπε παρακάτω). Η κατάλληλη ενυδάτωση πριν και κατά τη διάρκεια
δραστηριοτήτων όπως άσκηση ή έκθεση σε υψηλές θερμοκρασίες μπορεί να
μειώσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων αντιδράσεων που σχετίζονται με τη
θερμοκρασία (βλέπε παράγραφο 4.8).
Ολιγοΐδρωση
Η ολιγοΐδρωση (μειωμένη εφίδρωση) έχει αναφερθεί σε συσχετισμό με τη χρήση
τοπιραμάτης. Μειωμένη εφίδρωση και υπερθερμία (αύξηση της θερμοκρασίας
του σώματος) μπορεί να συμβεί ειδικά σε νεαρά παιδιά που εκτίθενται σε
υψηλές θερμοκρασίες περιβάλλοντος.
Διαταραχές της διάθεσης/κατάθλιψη
Κατά τη διάρκεια θεραπείας με τοπιραμάτη παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση
των διαταραχών της διάθεσης και της κατάθλιψης.
Αυτοκτονία/αυτοκτονικός ιδεασμός
Αυτοκτονικός ιδεασμός και αυτοκτονική συμπεριφορά έχουν αναφερθεί σε
ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με αντιεπιληπτικούς παράγοντες σε
αρκετές ενδείξεις. Μια μετα-ανάλυση των τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων με
εικονικό φάρμακο δοκιμών των AEDs έχει δείξει ελάχιστα αυξημένο κίνδυνο
αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικής συμπεριφοράς. Ο μηχανισμός αυτού
του κινδύνου δεν είναι γνωστός και τα διαθέσιμα δεδομένα δεν αποκλείουν την
πιθανότητα αυξημένου κινδύνου για την τοπιραμάτη.
Σε διπλά τυφλές κλινικές δοκιμές, συμβάματα που σχετίζονται με αυτοκτονία
(αυτοκτονικός ιδεασμός, απόπειρες αυτοκτονίας και αυτοκτονία) συμβαίνουν
με συχνότητα 0,5% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοπιραμάτη (46 από
τους 8.652 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία) και περίπου σε 3-φορές υψηλότερη
συχνότητα εμφάνισης σε σχέση με αυτούς που τους χορηγήθηκε εικονικό
φάρμακο (0,2%, 8 από τους 4.045 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία).
Οι ασθενείς πρέπει, επομένως, να παρακολουθούνται για σημεία αυτοκτονικού
ιδεασμού και αυτοκτονικής συμπεριφοράς, και πρέπει να επιλέγεται η
κατάλληλη θεραπεία. Οι ασθενείς (και οι άνθρωποι που φροντίζουν τους
8
ασθενείς) πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητούν ιατρική συμβουλή, σε
περίπτωση που εμφανιστούν σημεία αυτοκτονικού ιδεασμού ή αυτοκτονικής
συμπεριφοράς.
Νεφρολιθίαση
Ορισμένοι ασθενείς, ειδικότερα εκείνοι με προδιάθεση για νεφρολιθίαση,
ενδέχεται να αντιμετωπίζουν μεγαλύτερο κίνδυνο σχηματισμού νεφρικών
λίθων και σχετιζόμενων σημείων και συμπτωμάτων, όπως ο κωλικός του
νεφρού, το άλγος νεφρού ή το λαγόνιο άλγος.
Στους παράγοντες κινδύνου για νεφρολιθίαση περιλαμβάνονται ο προηγούμενος
σχηματισμός λίθων, το οικογενειακό ιστορικό νεφρολιθιάσεων και η
υπερασβεστιουρία. Κανένας από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου δεν μπορεί
να προβλέψει αξιόπιστα τον σχηματισμό λίθων κατά τη διάρκεια θεραπείας με
τοπιραμάτη. Επιπρόσθετα, οι ασθενείς, οι οποίοι λαμβάνουν άλλα
φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με νεφρολιθίαση ενδέχεται να
αντιμετωπίζουν μεγαλύτερο κίνδυνο.
Μειωμένη νεφρική λειτουργία
Σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (CL
CR
≤ 70 mL/min) η τοπιραμάτη
πρέπει να χορηγείται με προσοχή καθώς η κάθαρση της τοπιραμάτης από το
πλάσμα και τους νεφρούς είναι μειωμένη. Για ειδικές συστάσεις δοσολογίας σε
ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία, βλέπε παράγραφο 4.2
.
Μειωμένη ηπατική λειτουργία
Σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία, η τοπιραμάτη πρέπει να
χορηγείται με προσοχή καθώς η κάθαρση της τοπιραμάτης μπορεί να είναι
μειωμένη.
Οξεία μυωπία και δευτερογενές γλαύκωμα κλειστής γωνίας
Σε ασθενείς που λαμβάνουν τοπιραμάτη έχει αναφερθεί ένα σύνδρομο που
αποτελείται από οξεία μυωπία σχετιζόμενη με δευτερογενές γλαύκωμα
κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία εκδήλωση μειωμένης
οπτικής οξύτητας και/ή οφθαλμικό άλγος. Τα οφθαλμολογικά ευρήματα μπορεί
να περιλαμβάνουν μυωπία, μείωση του βάθους του πρόσθιου θαλάμου,
υπεραιμία του οφθαλμού (ερυθρότητα) και αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση.
Μπορεί να παρουσιαστεί ή να μην παρουσιαστεί μυδρίαση. Το σύνδρομο αυτό
μπορεί να σχετίζεται με συλλογή υγρού ύπερθεν του ακτινωτού σώματος που
έχει σαν αποτέλεσμα την πρόσθια μετατόπιση του φακού και της ίριδας, με
αποτέλεσμα την εμφάνιση δευτερογενούς γλαυκώματος κλειστής γωνίας. Τα
συμπτώματα τυπικά εμφανίζονται μέσα σε 1 μήνα από την έναρξη της
θεραπείας με τοπιραμάτη. Σε αντίθεση με το πρωτογενές γλαύκωμα ανοιχτής
γωνίας, το οποίο είναι σπάνιο σε ηλικία κάτω των 40 ετών, το δευτερογενές
γλαύκωμα κλειστής γωνίας που σχετίζεται με την τοπιραμάτη έχει αναφερθεί
σε παιδιατρικούς ασθενείς, όπως και σε ενήλικες. Η θεραπεία περιλαμβάνει
διακοπή της τοπιραμάτης, το συντομότερο δυνατό σύμφωνα με την κρίση του
θεράποντος ιατρού, και κατάλληλα μέτρα για τη μείωση της ενδοφθάλμιας
πίεσης. Τα μέτρα αυτά γενικά οδηγούν στη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης.
Η αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση οποιασδήποτε αιτιολογίας, αν παραμείνει χωρίς
θεραπεία, μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρά επακόλουθα, συμπεριλαμβανομένης
της μόνιμης απώλειας της όρασης.
9
Πρέπει να αποφασιστεί εάν οι ασθενείς με ιστορικό οφθαλμικών διαταραχών
πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με τοπιραμάτη.
Ελλείμματα στα οπτικά πεδία
Έχουν αναφερθεί ελλείμματα στα οπτικά πεδία ανεξάρτητα της αυξημένης
ενδοφθάλμιας πίεσης σε ασθενείς που λαμβάνουν τοπιραμάτη. Σε κλινικές
δοκιμές, τα περισσότερα από αυτά τα περιστατικά ήταν αναστρέψιμα έπειτα
από τη διακοπή της τοπιραμάτης. Εάν οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της
θεραπείας με τοπιραμάτη εμφανιστούν ελλείμματα στα οπτικά πεδία, θα πρέπει
να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής του φαρμάκου.
Μεταβολική οξέωση
Η υπερχλωραιμική μεταβολική οξέωση χωρίς χάσμα ανιόντων (δηλαδή
μειωμένα διττανθρακικά στον ορό κάτω από τα φυσιολογικά όρια αναφοράς
απουσία αναπνευστικής αλκάλωσης) σχετίζεται με τη θεραπεία με τοπιραμάτη.
Αυτή η μείωση των διττανθρακικών στον ορό οφείλεται στην ανασταλτική
δράση της τοπιραμάτης στη νεφρική καρβονική ανυδράση. Γενικά, η μείωση των
διττανθρακικών παρουσιάζεται στην αρχή της θεραπείας παρόλο που μπορεί να
εμφανιστεί οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Αυτές οι
μειώσεις είναι συνήθως ήπιες έως μέτριες (μέσος όρος μείωσης 4 mmol/l σε
δόσεις των 100 mg/ημέρα ή περισσότερο σε ενήλικες και σε περίπου 6
mg/kg/ημέρα σε παιδιατρικούς ασθενείς). Σπάνια, οι ασθενείς εμφάνισαν
μειώσεις σε τιμές κάτω των 10 mmol/l. Οι καταστάσεις ή οι θεραπείες που
μπορεί να προδιαθέτουν την οξέωση (όπως νεφροπάθεια, σοβαρές
αναπνευστικές διαταραχές, status epilepticus, διάρροια, χειρουργική επέμβαση,
κετογόνος δίαιτα ή ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα) μπορεί να λειτουργήσουν
αθροιστικά στη μείωση των διττανθρακικών λόγω της επίδρασης της
τοπιραμάτης.
Η χρόνια μεταβολική οξέωση αυξάνει τον κίνδυνο σχηματισμού νεφρόλιθων και
δυνητικά μπορεί να οδηγήσει σε οστεοπενία.
Η χρόνια μεταβολική οξέωση σε παιδιατρικούς ασθενείς μπορεί να οδηγήσει σε
μειωμένους ρυθμούς ανάπτυξης. Η επίδραση της τοπιραμάτης στα επακόλουθα
που σχετίζονται με τα οστά δεν έχει ερευνηθεί συστηματικά σε παιδιατρικούς
πληθυσμούς ή πληθυσμούς ενηλίκων.
Ανάλογα με τις υποκείμενες καταστάσεις, συνιστάται κατάλληλη αξιολόγηση,
συμπεριλαμβανομένων των επιπέδων των διττανθρακικών στον ορό, κατά τη
θεραπεία με τοπιραμάτη. Εάν υπάρχουν σημεία ή συμπτώματα (όπως βαθειά
αναπνοή Kussmaul, δύσπνοια, ανορεξία, ναυτία, έμετος, υπερβολική κόπωση,
ταχυκαρδία ή αρρυθμία), ενδεικτικά μεταβολικής οξέωσης, συνιστάται η
μέτρηση των διττανθρακικών στον ορό. Εάν εμφανιστεί και μεταβολική οξέωση
η οποία επιμένει, πρέπει να ληφθεί υπόψη η δυνατότητα μείωσης της δόσης ή η
διακοπή της θεραπείας με τοπιραμάτη (με σταδιακή διακοπή).
Η τοπιραμάτη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με
καταστάσεις ή θεραπείες που αποτελούν παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση
μεταβολικής οξέωσης.
Επίδραση στη νοητική λειτουργία
10
Η νοητική έκπτωση στην επιληψία είναι πολυπαραγοντική και μπορεί να
οφείλεται στην υποκείμενη αιτιολογία, στην επιληψία ή στην αντιεπιληπτική
θεραπεία. Υπάρχουν αναφορές στη βιβλιογραφία για τη νοητική έκπτωση σε
ενήλικες που λάμβαναν θεραπεία με τοπιραμάτη, οπότε και χρειάστηκε μείωση
στη δόση ή διακοπή της θεραπείας. Παρόλα αυτά, μελέτες για τη νοητική
έκβαση παιδιών που έλαβαν αγωγή με τοπιραμάτη είναι ανεπαρκείς και η
σχετική αυτή δράση της εξακολουθεί να πρέπει να διευκρινιστεί.
Διατροφικό συμπλήρωμα
Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν απώλεια σωματικού βάρους κατά
τη διάρκεια θεραπείας με τοπιραμάτη. Συνιστάται η παρακολούθηση των
ασθενών που ακολουθούν θεραπεία με τοπιραμάτη για απώλεια σωματικού
βάρους. Αν ο ασθενής χάνει βάρος ενώ λαμβάνει τοπιραμάτη, μπορεί να
εξεταστεί το ενδεχόμενο για λήψη συμπληρώματος διατροφής ή αυξημένη
πρόσληψη τροφής.
Δυσανεξία στη λακτόζη
Τα δισκία Topamac περιέχουν λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά
προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκειας Lapp λακτάσης ή
δυσαπορρόφησης γλυκόζης – γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν το φάρμακο
αυτό.
Δυσανεξία στη σακχαρόζη
Τα καψάκια Topamac περιέχουν σακχαρόζη: Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά
προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη, δυσαπορρόφησης γλυκόζης –
γαλακτόζης ή ανεπάρκειας σουκράσης-ισομαλτάσης δεν πρέπει να λαμβάνουν
το φάρμακο αυτό.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Επιδράσεις του Topamac σε άλλα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα
Η προσθήκη του Topamac σε άλλα AEDs (φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, βαλπροϊκό
οξύ, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη) δεν έχει καμία επίδραση στις συγκεντρώσεις
σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα, εκτός από τις περιστασιακές
περιπτώσεις ασθενών, όπου η προσθήκη του Topamac στη φαινυτοΐνη είναι
δυνατό να προκαλέσει αύξηση των συγκεντρώσεων της φαινυτοΐνης στο
πλάσμα. Αυτό πιθανόν οφείλεται στην αναστολή ενός ειδικού πολυμορφικού
ισοενζύμου (CYP2C19). Συνεπώς, κάθε ασθενής σε θεραπεία με φαινυτοϊνη, ο
οποίος εμφανίζει κλινικά σημεία ή συμπτώματα τοξικότητας, πρέπει να
παρακολουθείται για τα επίπεδα της φαινυτοΐνης.
Μια φαρμακοκινητική μελέτη αλληλεπίδρασης σε ασθενείς με επιληψία
υπέδειξε ότι η προσθήκη τοπιραμάτης στη λαμοτριγίνη δεν είχε καμία επίδραση
στη συγκέντρωση της λαμοτριγίνης στο πλάσμα στη σταθεροποιημένη
κατάσταση με δόσεις τοπιραμάτης 100 έως 400 mg/ημέρα. Επίσης, δεν υπήρξε
μεταβολή στη συγκέντρωση της τοπιραμάτης στο πλάσμα στη σταθεροποιημένη
κατάσταση κατά τη διάρκεια ή μετά τη διακοπή της θεραπείας με λαμοτριγίνη
(μέση δόση 327 mg/ημέρα).
11
Η τοπιραμάτη αναστέλλει το ένζυμο CYP2C19 και μπορεί να επηρεάσει άλλες
ουσίες οι οποίες μεταβολίζονται μέσω αυτού του ενζύμου (π.χ., διαζεπάμη,
ιμιπραμίνη, μοκλοβεμίδη, προγουανίλη, ομεπραζόλη).
Επιδράσεις άλλων αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων στο Topamac
Η φαινυτοΐνη και η καρβαμαζεπίνη μειώνουν τις συγκεντρώσεις της
τοπιραμάτης στο πλάσμα. Η προσθήκη ή απόσυρση της φαινυτοΐνης ή της
καρβαμαζεπίνης στη θεραπεία με Topamac είναι δυνατό να απαιτεί τη ρύθμιση
της δοσολογίας του τελευταίου. Αυτό πρέπει να γίνει με τιτλοποίηση μέχρι την
εμφάνιση κλινικού αποτελέσματος. Η προσθήκη ή απόσυρση του βαλπροϊκού
οξέος δεν προκαλεί κλινικά σημαντικές αλλαγές στις συγκεντρώσεις του
Topamac στο πλάσμα και, επομένως, δεν απαιτεί την προσαρμογή της
δοσολογίας του Topamac. Τα αποτελέσματα αυτών των αλληλεπιδράσεων
συνοψίζονται παρακάτω:
Συγχορηγούμενο
AED
Συγκέντρωση
AED
Συγκέντρωση
Topamac
Φαινυτοΐνη ↔
**
↓
Καρβαμαζεπίνη
(CBZ)
↔ ↓
Βαλπροϊκό οξύ ↔ ↔
Λαμοτριγίνη ↔ ↔
Φαινοβαρβιτάλη ↔ ΔΜ
Πριμιδόνη ↔ ΔΜ
↔ = Καμία επίδραση στη συγκέντρωση του πλάσματος (≤
15% μεταβολή)
** = Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυξάνουν σε
μεμονωμένους ασθενείς
↓ = Μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα
ΔΜ = Δεν μελετήθηκε
AED = αντιεπιληπτικό φάρμακο
Άλλες αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων
Διγοξίνη
Σε μία μελέτη μίας δόσης, η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο
πλάσμα (AUC) για τη διγοξίνη στον ορό μειώθηκε κατά 12%, λόγω ταυτόχρονης
χορήγησης του Topamac. Η κλινική σημασία αυτής της παρατήρησης δεν έχει
ακόμα διευκρινισθεί. Κατά την προσθήκη ή απομάκρυνση του Topamac, σε
ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με διγοξίνη, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη
προσοχή στο συνήθη έλεγχο της διγοξίνης ορού.
Κατασταλτικά του κεντρικού νευρικού συστήματος
Η ταυτόχρονη χορήγηση του Topamac και αλκοόλ ή άλλων φαρμακευτικών
προϊόντων κατασταλτικών του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) δεν έχει
αξιολογηθεί σε κλινικές μελέτες. Συνιστάται να μη χρησιμοποιείται
ταυτόχρονα το Topamac με αλκοόλ ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που
καταστέλλουν το ΚΝΣ.
Υπερικό/ μΒαλσα όχορτο St John’s Wort (Hypericum perforatum)
12
Με ταυτόχρονη χορήγηση τοπιραμάτης και υπερικού/ βαλσαμόχορτου μ πορεί να
μ μ μ παρατηρηθεί ένας κίνδυνος ειω ένων συγκεντρώσεων στο πλάσ α που έχει ως
μ μ . Δ αποτέλεσ α την απώλεια της αποτελεσ ατικότητας εν υπάρχουν κλινικές
μ .ελέτες που αξιολογούν αυτήν την πιθανή αλληλεπίδραση
Από στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά
Σε μία φαρμακοκινητική μελέτη αλληλεπίδρασης σε υγιείς εθελοντές με
ταυτόχρονη χορήγηση από στόματος συνδυασμένου αντισυλληπτικού προϊόντος
που περιείχε 1 mg νορεθινδρόνης (NET) και 35 μg αιθινυλοιστραδιόλης (ΕΕ), το
Topamac χορηγούμενο απουσία άλλων φαρμάκων σε δόσεις των 50 έως 200
mg/ημέρα, δεν συσχετίστηκε με στατιστικά σημαντικές αλλαγές στη μέση
έκθεση (AUC) σε κάθε ένα από τα συστατικά του από στόματος χορηγούμενου
αντισυλληπτικού. Σε μία άλλη μελέτη, η έκθεση της ΕΕ ήταν στατιστικά
σημαντικά μειωμένη σε δόσεις των 200, 400 και 800 mg/ημέρα (18%, 21% και
30%, αντίστοιχα) όταν χορηγήθηκε ως συμπληρωματική θεραπεία σε
επιληπτικούς ασθενείς που λάμβαναν βαλπροϊκό οξύ. Και στις δύο μελέτες, το
Topamac (50-200 mg/ημέρα σε υγιείς εθελοντές και 200-800 mg/ημέρα σε
επιληπτικούς ασθενείς) δεν επέδρασε σημαντικά στην έκθεση στη ΝΕΤ. Παρόλο
που υπήρχε μια δοσοεξαρτώμενη ελάττωση στην έκθεση της ΕΕ για δόσεις
μεταξύ 200-800 mg/ημέρα (σε επιληπτικούς ασθενείς), δεν υπήρξε σημαντική
δοσοεξαρτώμενη αλλαγή στην έκθεση της ΕΕ για δόσεις των 50-200 mg/ημέρα
(σε υγιείς εθελοντές). Η κλινική σημαντικότητα των αλλαγών που
παρατηρήθηκαν δεν είναι γνωστή. Η πιθανότητα μειωμένης αντισυλληπτικής
αποτελεσματικότητας και αυξημένης αιμορραγίας εκ διαφυγής πρέπει να ληφθεί
υπ’ όψη σε ασθενείς που λαμβάνουν από στόματος συνδυασμένα
αντισυλληπτικά μαζί με Topamac. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αντισυλληπτικά
που περιέχουν οιστρογόνα, πρέπει να ερωτώνται για να αναφέρουν οποιαδήποτε
αλλαγή στο τύπο αιμορραγίας τους. Η αντισυλληπτική αποτελεσματικότητα
μπορεί να μειωθεί ακόμα και σε απουσία αιμορραγίας εκ διαφυγής.
Λίθιο
Σε υγιείς εθελοντές, παρατηρήθηκε μείωση (18% για την AUC) στη συστηματική
έκθεση για το λίθιο κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης με
τοπιραμάτη 200 mg/ημέρα. Σε ασθενείς με διπολική διαταραχή, οι
φαρμακοκινητικές ιδιότητες του λιθίου δεν επηρεάστηκαν κατά τη διάρκεια
θεραπείας με τοπιραμάτη σε δόσεις των 200 mg/ημέρα. Παρόλα αυτά,
παρατηρήθηκε αύξηση στη συστηματική έκθεση (26% για την AUC) μετά από
δόσεις τοπιραμάτης έως και 600 mg/ημέρα. Τα επίπεδα του λιθίου πρέπει να
παρακολουθούνται κατά τη συγχορήγηση με τοπιραμάτη.
Ρισπεριδόνη
Μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν υπό
συνθήκες χορήγησης εφάπαξ δόσης σε υγιείς εθελοντές και πολλαπλών δόσεων
σε ασθενείς με διπολική διαταραχή οδήγησαν σε παρόμοια αποτελέσματα. Όταν
χορηγήθηκε ταυτόχρονα με την τοπιραμάτη σε κλιμακούμενες δόσεις των 100,
250 και 400 mg/ημέρα, εμφανίστηκε μείωση στη συστηματική έκθεση στη
ρισπεριδόνη (χορηγούμενη σε δόσεις που ποικίλουν από 1 έως 6 mg/ημέρα)
(16% και 33% για την AUC σταθεροποιημένης κατάστασης σε δόσεις των 250
και 400 mg/ημέρα, αντιστοίχως). Παρόλα αυτά, οι διαφορές στην AUC για την
ολική ενεργή ποσότητα μεταξύ της θεραπείας μόνο με ρισπεριδόνη και της
συνδυαστικής θεραπείας με τοπιραμάτη δεν ήταν στατιστικά σημαντικές.
Παρατηρήθηκαν ελάχιστες τροποποιήσεις στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του
συνολικού ενεργού τμήματος (ρισπεριδόνη συν 9-υδροξυρισπεριδόνη) και καμία
13
τροποποίηση στην 9- υδροξυρισπεριδόνη. Δεν υπήρξαν σημαντικές αλλαγές στη
συστηματική έκθεση του συνολικού ενεργού τμήματος της ρισπεριδόνης ή στην
τοπιραμάτη. Όταν η τοπιραμάτη προστέθηκε σε ήδη υπάρχουσα θεραπεία με
ρισπεριδόνη (1-6 mg/ημέρα), οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν
συχνότερες σε σχέση με τις ανεπιθύμητες ενέργειες πριν την εισαγωγή της
τοπιραμάτης (250-400 mg/ημέρα) (90% και 54% αντίστοιχα). Οι πιο συχνά
αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την προσθήκη της τοπιραμάτης στη
θεραπεία με ρισπεριδόνη ήταν: υπνηλία (27% και 12%), παραισθησία (22% και
0%) και ναυτία (18% και 9% αντίστοιχα).
Υδροχλωροθειαζίδη (HCTZ)
Μια μελέτη φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης που έγινε σε υγιείς εθελοντές
αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική της HCTZ σε σταθεροποιημένη κατάσταση (25
mg κάθε 24 ώρες) και της τοπιραμάτης (96 mg κάθε 12 ώρες), χορηγούμενες
χωριστά και ταυτόχρονα. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης υποδεικνύουν
ότι η C
max
της τοπιραμάτης αυξήθηκε κατά 27% και η AUC της τοπιραμάτης
αυξήθηκε κατά 29%, όταν η HCTZ προστέθηκε στην τοπιραμάτη. Η κλινική
σημασία αυτής της μεταβολής δεν είναι γνωστή. Η προσθήκη της HCTZ στη
θεραπεία με τοπιραμάτη μπορεί να απαιτεί προσαρμογή της δόσης της
τοπιραμάτης. Η φαρμακοκινητική της HCTZ σε σταθεροποιημένη κατάσταση
δεν επηρεάστηκε σημαντικά από την ταυτόχρονη χορήγηση τοπιραμάτης. Τα
κλινικά εργαστηριακά αποτελέσματα υπέδειξαν μειώσεις στο κάλιο του ορού
μετά από χορήγηση τοπιραμάτης ή HCTZ, οι οποίες ήταν μεγαλύτερες όταν η
HCTZ και η τοπιραμάτη χορηγήθηκαν σε συνδυασμό.
Μετφορμίνη
Μια μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων που έγινε σε υγιείς εθελοντές
αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης και της τοπιραμάτης σε
σταθεροποιημένη κατάσταση στο πλάσμα όταν χορηγήθηκε μόνο μετφορμίνη
και όταν χορηγήθηκαν ταυτόχρονα μετφορμίνη και τοπιραμάτη. Τα
αποτελέσματα αυτής της μελέτης υπέδειξαν ότι η μέση C
max
και η μέση AUC
0-12h
της μετφορμίνης αυξήθηκαν κατά 18% και 25% αντίστοιχα, ενώ η μέση CL/F
μειώθηκε κατά 20% όταν η μετφορμίνη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με την
τοπιραμάτη. Η τοπιραμάτη δεν επηρέασε το t
max
της μετφορμίνης.
Η κλινική
σημασία αυτής της επίδρασης της τοπιραμάτης στη φαρμακοκινητική της
μετφορμίνης δεν είναι σαφής. Η κάθαρση της από στόματος τοπιραμάτης στο
πλάσμα φαίνεται να είναι μειωμένη όταν χορηγείται μαζί με τη μετφορμίνη. Η
έκταση της αλλαγής στην κάθαρση δεν είναι γνωστή. Η κλινική σημασία αυτής
της επίδρασης της μετφορμίνης στη φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης δεν
είναι σαφής.
Κατά την προσθήκη ή διακοπή του Topamac σε ασθενείς που λαμβάνουν
θεραπεία με μετφορμίνη, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στην τακτική
παρακολούθηση για τον ικανοποιητικό έλεγχο της διαβητικής τους κατάστασης.
Πιογλιταζόνη
Μια μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων που έγινε σε υγιείς εθελοντές
αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης και της πιογλιταζόνης σε
σταθεροποιημένη κατάσταση, χορηγούμενες χωριστά και ταυτόχρονα.
Παρατηρήθηκε μια μείωση κατά 15% στην AUC
,ss
της πιογλιταζόνης χωρίς
μεταβολή στη C
max,ss
. Αυτό το εύρημα δεν ήταν στατιστικά σημαντικό. Επίσης,
παρατηρήθηκε μια μείωση κατά 13% και 16% στις C
max,ss
και AUC
,ss
αντιστοίχως, του ενεργού υδροξυ-μεταβολίτη, όπως επίσης και μια μείωση κατά
14
60% στη C
max,ss
και AUC
,ss
του ενεργού κετο-μεταβολίτη. Η κλινική σημασία
αυτών των ευρημάτων δεν είναι γνωστή. Κατά την προσθήκη του Topamac σε
θεραπεία με πιογλιταζόνη ή κατά την προσθήκη πιογλιταζόνης στη θεραπεία με
Topamac, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στην τακτική παρακολούθηση
των ασθενών για τον ικανοποιητικό έλεγχο της διαβητικής τους κατάστασης.
Γλιβουρίδη
Μια μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων, η οποία πραγματοποιήθηκε σε
ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 αξιολόγησε τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της
γλιβουρίδης σε σταθεροποιημένη κατάσταση (5 mg/ημέρα) ως μονοθεραπεία,
και ταυτόχρονα με την τοπιραμάτη (150 mg/ημέρα). Υπήρξε μείωση 25% στην
AUC
24
της γλιβουρίδης κατά τη διάρκεια χορήγησης της τοπιραμάτης. Η
συστηματική έκθεση των ενεργών μεταβολιτών, 4-
trans
-hydroxy-glyburide (M1)
και 3-
cis
-hydroxyglyburide (M2), μειώθηκε επίσης κατά 13% και 15%,
αντιστοίχως. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της τοπιραμάτης σε
σταθεροποιημένη κατάσταση δεν επηρεάστηκαν από την ταυτόχρονη χορήγηση
της γλιβουρίδης.
Κατά την προσθήκη της τοπιραμάτης στη θεραπεία με γλιβουρίδη ή κατά την
προσθήκη γλιβουρίδης στη θεραπεία με τοπιραμάτη, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη
προσοχή στην τακτική παρακολούθηση των ασθενών για ικανοποιητικό έλεγχο
της διαβητικής τους κατάστασης.
Άλλες μορφές αλληλεπιδράσεων
Προδιαθεσικοί παράγοντες για νεφρολιθίαση
Το Topamac, όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με άλλους προδιαθεσικούς
παράγοντες για νεφρολιθίαση, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο νεφρολιθίασης.
Κατά τη διάρκεια χρήσης του Topamac, παράγοντες σαν αυτούς πρέπει να
αποφεύγονται καθώς μπορεί να δημιουργήσουν ένα φυσιολογικό περιβάλλον, το
οποίο αυξάνει τον κίνδυνο σχηματισμού νεφρικών λίθων.
Βαλπροϊκό οξύ
Η ταυτόχρονη χορήγηση τοπιραμάτης και βαλπροϊκού οξέος έχει συσχετιστεί με
υπεραμμωνιαιμία με ή χωρίς εγκεφαλοπάθεια σε ασθενείς που έχουν δείξει
ανοχή σε κάθε ένα από τα φαρμακευτικά προϊόντα ως μονοθεραπεία. Στις
περισσότερες περιπτώσεις, τα συμπτώματα και τα σημεία υποχώρησαν με τη
διακοπή οποιουδήποτε φαρμακευτικού προϊόντος από αυτά τα δύο. Αυτή η
ανεπιθύμητη αντίδραση δεν οφείλεται σε φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση. Δεν
έχει τεκμηριωθεί συσχέτιση της υπεραμμωνιαιμίας με την τοπιραμάτη ως
μονοθεραπεία ή ως ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα AEDs.
Η υποθερμία, που ορίζεται ως η ακούσια μείωση της θερμοκρασίας του σώματος
< 35C, έχει αναφερθεί σε συσχετισμό με ταυτόχρονη χρήση τοπιραμάτης και
βαλπροϊκού οξέος (VPA) τόσο παρουσία, όσο και απουσία υπεραμμωνιαιμίας. Η
ανεπιθύμητη αυτή ενέργεια σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα τοπιραμάτη
και βαλπροϊκό μπορεί να συμβεί μετά την έναρξη της θεραπείας με τοπιραμάτη
ή μετά από την αύξηση της ημερήσιας δόσης της τοπιραμάτης.
Πρόσθετες φαρμακοκινητικές μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων
Έχουν πραγματοποιηθεί κλινικές μελέτες για να εκτιμηθεί η πιθανή
φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ της τοπιραμάτης και άλλων
15
παραγόντων. Οι μεταβολές στη C
max
ή την AUC ως αποτέλεσμα των
αλληλεπιδράσεων συνοψίζονται παρακάτω. Η δεύτερη στήλη (συγκέντρωση
συγχορηγούμενου φαρμάκου) περιγράφει τι συμβαίνει στη συγκέντρωση του
συγχορηγούμενου φαρμάκου που αναφέρεται στην πρώτη στήλη όταν
προστίθεται η τοπιραμάτη. Η τρίτη στήλη (συγκέντρωση τοπιραμάτης)
περιγράφει πως η συγχορήγηση του φαρμάκου που αναφέρεται στην πρώτη
στήλη τροποποιεί τη συγκέντρωση της τοπιραμάτης.
Περίληψη των αποτελεσμάτων από τις πρόσθετες κλινικές
φαρμακοκινητικές μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων
Συγχορηγούμενο
φάρμακο
Συγκέντρωση
συγχορηγούμενου
φαρμάκου
α
Συγκέντρωση
τοπιραμάτης
α
Αμιτριπτυλίνη ↔ 20% αύξηση στη C
max
και AUC του μεταβολίτη
νορτριπτιλίνη
ΔΜ
Διϋδροεργοταμίνη
(από στόματος και
υποδόρια)
↔ ↔
Αλοπεριδόλη ↔ 31% αύξηση στην AUC
του μειωμένου
μεταβολίτη
ΔΜ
Προπρανολόλη ↔ 17% αύξηση στη C
max
της
4-OH προπρανολόλης
(τοπιραμάτη 50 mg ανά
12ωρο)
9% και 16% αύξηση στη
C
max
,
9% και 17% αύξηση
στην AUC (40 και 80 mg
προπρανολόλη ανά
12ωρο αντίστοιχα)
Σουματριπτάνη
(από στόματος και
υποδόρια)
↔ ΔΜ
Πιζοτιφένιο ↔ ↔
Διλτιαζέμη 25% μείωση στην AUC
της διλτιαζέμης και 18%
μείωση στη DEA, και ↔
για DEM*
20% αύξηση στην AUC
Βενλαφαξίνη ↔ ↔
Φλουναριζίνη 16% αύξηση στην AUC
(TPM 50 mg ανά 12ωρο)
β
↔
α
= % οι τιμές υποδεικνύουν τις μεταβολές της μέσης C
max
ή AUC
κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε σχέση με τη μονοθεραπεία
↔ = Καμία επίδραση στη C
max
και AUC (≤ 15% μεταβολή) της
μητρικής ουσίας
ΔΜ = Δεν μελετήθηκε
*DEA = des acetyl diltiazem, DEM = N-demethyl diltiazem
β
= Η AUC της φλουναριζίνης αυξήθηκε κατά 14% στους ασθενείς
που έλαβαν μόνο φλουναριζίνη. Η αύξηση στην έκθεση μπορεί να
αποδοθεί στη συγκέντρωση κατά την επίτευξη σταθερής κατάστασης.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Κίνδυνος σχετιζόμενος με επιληψία και
AEDs
γενικά
16
Γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να λαμβάνουν τη
συμβουλή ειδικού. Η ανάγκη για θεραπεία με AEDs πρέπει να επανεξετάζεται
όταν μια γυναίκα προγραμματίζει να μείνει έγκυος. Σε γυναίκες που λαμβάνουν
θεραπεία για την επιληψία, θα πρέπει να αποφεύγεται η απότομη διακοπή της
θεραπείας με AED καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει σε επιληπτικές κρίσεις που
θα μπορούσαν να έχουν σοβαρές συνέπειες για τη γυναίκα και το αγέννητο
παιδί.
Η μονοθεραπεία θα πρέπει να προτιμάται όποτε είναι δυνατόν επειδή η
θεραπεία με πολλά AEDs θα μπορούσε να σχετίζεται με έναν υψηλότερο
κίνδυνο συγγενών δυσπλασιών από ό,τι η μονοθεραπεία, ανάλογα με τα
σχετιζόμενα αντιεπιληπτικά.
Κίνδυνος σχετιζόμενος με την τοπιραμάτη
Η τοπιραμάτη ήταν τερατογόνος σε ποντίκια, αρουραίους και κουνέλια (βλέπε
παράγραφο 5.3). Στους αρουραίους, η τοπιραμάτη διαπερνά το φράγμα του
πλακούντα.
Κλινικά δεδομένα από μητρώα κυήσεων υποδεικνύουν ότι βρέφη που εκτέθηκαν
σε μονοθεραπεία με τοπιραμάτη έχουν:
Αυξημένο κίνδυνο για συγγενείς δυσπλασίες (συγκεκριμένα
λαγώχειλος/λυκόστομα, υποσπαδίας και ανωμαλίες στις οποίες
εμπλέκονται διάφορα συστήματα του σώματος) μετά την έκθεση κατά τη
διάρκεια του πρώτου τριμήνου. Τα δεδομένα από το μητρώο κυήσεων της
Βόρειας Αμερικής για τα αντιεπιληπτικά φάρμακα για τη μονοθεραπεία
με τοπιραμάτη κατέδειξαν περίπου 3 φορές υψηλότερη επίπτωση σε
κύριες συγγενείς δυσπλασίες, σε σύγκριση με ομάδα αναφοράς η οποία
δεν έλαβε AEDs. Επιπλέον, δεδομένα από άλλες μελέτες υποδεικνύουν
ότι, σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος
τερατογόνων επιδράσεων, οι οποίες σχετίζονται με τη χρήση AEDs σε
συνδυαστική θεραπεία.
Μία αυξημένη επικράτηση νεογνών χαμηλού βάρους κατά τη γέννηση
(< 2.500 γραμμάρια) συγκριτικά με μία ομάδα αναφοράς.
Αύξηση του επιπολασμού των μικρών σε σχέση με την ηλικία κύησης
(SGA, που ορίζεται ως το βάρος γέννησης κάτω από το 10
ο
εκατοστημόριο
διορθωμένο σε σχέση με την ηλικία κύησής τους, διαστρωματοποιημένο
ανά φύλο). Οι μακροπρόθεσμες συνέπειες των SGA ευρημάτων, δεν
μπορούν να προσδιοριστούν.
Σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας συνιστάται η χρήση άκρως
μ ( αποτελεσ ατικής αντισύλληψης βλέπε παράγραφο 4.5) μ και να λα βάνονται
.υπόψιν οι εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές
Ένδειξη επιληψίας
Συνιστάται να εξεταστούν εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές σε γυναίκες
αναπαραγωγικής ηλικίας. Αν η τοπιραμάτη χρησιμοποιείται σε γυναίκες
αναπαραγωγικής ηλικίας, συνιστάται η χρήση άκρως αποτελεσματικής
αντισύλληψης (βλέπε παράγραφο 4.5), και η γυναίκα να είναι πλήρως
ενημερωμένη για τους γνωστούς κινδύνους της μη ελεγχόμενης επιληψίας στην
εγκυμοσύνη και τους πιθανούς κινδύνους του φαρμακευτικού προϊόντος για το
έμβρυο. Αν μια γυναίκα σχεδιάζει να μείνει έγκυος, συνιστάται μια επίσκεψη
προ της συλλήψεως προκειμένου να επανεκτιμηθεί η θεραπεία και να
εξεταστούν άλλες θεραπευτικές επιλογές. Σε περίπτωση χορήγησης κατά τη
17
διάρκεια του πρώτου τριμήνου, θα πρέπει να εκτελείται προσεκτική
προγεννητική παρακολούθηση.
Ένδειξη προφύλαξης της ημικρανίας
Η τοπιραμάτη αντενδείκνυται στην εγκυμοσύνη και σε γυναίκες που βρίσκονται
σε αναπαραγωγική ηλικία εάν δεν χρησιμοποιείται μια άκρως αποτελεσματική
μέθοδος αντισύλληψης (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).
Θηλασμός
Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει έκκριση της τοπιραμάτης στο γάλα. Η έκκριση της
τοπιραμάτης στο ανθρώπινο γάλα δεν έχει αξιολογηθεί σε ελεγχόμενες μελέτες.
Περιορισμένες παρατηρήσεις σε ασθενείς υποδεικνύουν εκτενή έκκριση της
τοπιραμάτης στο μητρικό γάλα. Δεδομένου ότι πολλά φαρμακευτικά προϊόντα
εκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα, πρέπει να παρθεί απόφαση για τη συνέχιση ή
μη του θηλασμού ή για τη διακοπή/αποχή από τη θεραπεία με τοπιραμάτη
λαμβάνοντας υπόψη τη σπουδαιότητα του φαρμακευτικού προϊόντος για τη
μητέρα (βλέπε παράγραφο 4.4).
Γονιμότητα
Μελέτες σε ζώα δεν αποκαλύπτουν επηρεασμένη γονιμότητα λόγω της
τοπιραμάτης (βλέπε παράγραφο 5.3). Η επίδραση της τοπιραμάτης στην
ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει τεκμηριωθεί.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανημάτων
Το Topamac έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και
χειρισμού μηχανημάτων. Η τοπιραμάτη ενεργεί στο κεντρικό νευρικό σύστημα
και είναι δυνατό να προκαλέσει υπνηλία, ζάλη ή άλλα σχετικά συμπτώματα.
Ενδέχεται, επίσης, να προκαλέσει οπτικές διαταραχές και/ή θολή όραση. Αυτές
οι ανεπιθύμητες ενέργειες θα μπορούσαν να είναι δυνητικά επικίνδυνες για
ασθενείς που οδηγούν ή χειρίζονται μηχανές, τουλάχιστον μέχρι να εδραιωθεί η
εμπειρία του κάθε ασθενούς με το φαρμακευτικό προϊόν.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Η ασφάλεια της τοπιραμάτης αξιολογήθηκε από μια βάση δεδομένων κλινικών
μελετών, η οποία αποτελείτο από 4.111 ασθενείς (3.182 σε τοπιραμάτη και 929
σε εικονικό φάρμακο), οι οποίοι συμμετείχαν σε 20 διπλά τυφλές δοκιμές και
2.847 ασθενείς, οι οποίοι συμμετείχαν σε 34 μελέτες ανοιχτού σχεδιασμού,
αντιστοίχως, για την τοπιραμάτη ως συμπληρωματική θεραπεία των
πρωτευόντων γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων, των κρίσεων εστιακής
επιληψίας, των κρίσεων που σχετίζονται με το σύνδρομο Lennox-Gastaut, τη
μονοθεραπεία για νέα ή πρόσφατα διαγνωσμένη επιληψία ή την προφύλαξη από
την ημικρανία. Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ήπιας έως
μέτριας σοβαρότητας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εντοπίστηκαν στις
κλινικές μελέτες και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά από την κυκλοφορία
(όπως υποδεικνύεται από το «*») αναφέρονται με βάση τη συχνότητά τους στις
κλινικές μελέτες στον Πίνακα 1. Οι συχνότητες που έχουν καθοριστεί είναι οι
εξής:
Πολύ συχνές ≥1/10
Συχνές ≥1/100 έως <1/10
18
Όχι συχνές ≥1/1.000 έως <1/100
Σπάνιες ≥1/10.000 έως <1/1.000
Μη γνωστές μ μ μ μδεν πορούν να εκτι ηθούν ε βάση τα διαθέσι α
μδεδο ένα
Οι περισσότερο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (αυτές που είχαν συχνότητα
>5% και μεγαλύτερη από αυτή που παρατηρήθηκε στο εικονικό φάρμακο σε
τουλάχιστον 1 ένδειξη σε διπλά τυφλές ελεγχόμενες μελέτες με τοπιραμάτη)
περιλάμβαναν: ανορεξία, μειωμένη όρεξη, βραδυφρενία, κατάθλιψη, διαταραχή
της γλωσσικής έκφρασης, αϋπνία, μη φυσιολογικό συντονισμό, διαταραχή στην
προσοχή, ζάλη, δυσαρθρία, δυσγευσία, υποαισθησία, λήθαργο, επηρεασμένη
μνήμη, νυσταγμό, παραισθησία, υπνηλία, τρόμο, διπλωπία, θολή όραση,
διάρροια, ναυτία, κόπωση, ευερεθιστότητα και μειωμένο σωματικό βάρος.
19
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες τοπιραμάτης
Kατηγορία/
Οργανικό
Σύστημα
Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Μη
γνωστές
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Ρινοφαρυγγίτι
δα*
Διαταραχές
του
αιμοποιητικού
και του
λεμφικού
συστήματος
Αναιμία Λευκοπενία,
θρομβοπενία
,
λεμφαδενοπ
άθεια,
ηωσινοφιλία
Ουδετεροπενί
α*
Διαταραχές
του
ανοσοποιητικ
ού
συστήματος
Υπερευαισθησί
α
Αλλεργικό
οίδημα*
Διαταραχές
του
μεταβολισμού
και της
θρέψης
Ανορεξία,
μειωμένη όρεξη
Μεταβολική
οξέωση,
υποκαλιαιμί
α, αυξημένη
όρεξη,
πολυδιψία
Υπερχλωραιμι
κή οξέωση
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Κατάθλιψη Βραδυφρενία,
αϋπνία,
διαταραχή
γλωσσικής
εκφράσεως,
άγχος,
συγχυτική
κατάσταση,
αποπροσανατο
λισμός,
επιθετικότητα,
μεταβολές της
διάθεσης,
διέγερση,
διακυμάνσεις
της
συναισθηματικ
ής διάθεσης,
καταθλιπτική
διάθεση, οργή,
μη φυσιολογική
συμπεριφορά
Αυτοκτονικό
ς ιδεασμός,
απόπειρα
αυτοκτονίας
,
ψευδαίσθησ
η, ψυχωσική
διαταραχή,
ακουστική
ψευδαίσθησ
η, οπτική
ψευδαίσθησ
η, απάθεια,
απουσία
αυθόρμητου
λόγου,
διαταραχή
του ύπνου,
ασταθές
συναίσθημα,
μειωμένη
γενετήσια
ορμή,
ανησυχία,
κλάμα,
δυσφημία,
ευφορική
συναισθημα
τική
διάθεση,
παράνοια,
εμμονή,
προσβολή
πανικού,
εύκολο
κλάμα,
διαταραχή
Μανία,
διαταραχή
πανικού,
αίσθημα
απελπισίας*,
υπομανία
20
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες τοπιραμάτης
Kατηγορία/
Οργανικό
Σύστημα
Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Μη
γνωστές
διαβάσματος
, αρχική
αϋπνία,
επίπεδο
συναίσθημα,
μη
φυσιολογική
σκέψη,
απώλεια της
γενετήσιας
ορμής,
νωθρότητα,
αϋπνία κατά
τη μέση του
ύπνου,
εύκολη
διάσπαση
προσοχής,
πολύ πρωινή
αφύπνιση,
αντίδραση
πανικού,
εξηρμένη
συναισθημα
τική διάθεση
21
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες τοπιραμάτης
Kατηγορία/
Οργανικό
Σύστημα
Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Μη
γνωστές
Διαταραχές
του νευρικού
συστήματος
Παραισθησία,
υπνηλία, ζάλη
Διαταραχή
στην προσοχή,
επηρεασμένη
μνήμη,
αμνησία,
νοητική
διαταραχή,
επηρεασμένη
διανοητική
κατάσταση,
επηρεασμένες
ψυχοκινητικές
ικανότητες,
σπασμός, μη
φυσιολογικός
συντονισμός,
τρόμος,
λήθαργος,
υποαισθησία,
νυσταγμός,
δυσγευσία,
διαταραχή της
ισορροπίας,
δυσαρθρία,
τρόμος κατά
τις εκούσιες
κινήσεις,
καταστολή
Επηρεασμέν
ο επίπεδο
συνείδησης,
σπασμός
γενικευμένη
ς επιληψίας,
έλλειμμα
στα οπτικά
πεδία,
σύνθετες
εστιακές
επιληπτικές
κρίσεις,
διαταραχή
λόγου,
ψυχοκινητικ
ή
υπερδραστη
ριότητα,
συγκοπή,
διαταραχή
αισθητικότη
τας,
ακουσία
εκροή
σιέλου από
το στόμα,
υπερβολικός
ύπνος,
αφασία,
επαναλαμβα
νόμενη
ομιλία,
υποκινησία,
δυσκινησία,
ζάλη θέσης,
πτωχή
ποιότητα
ύπνου,
αίσθηση
εγκαύματος,
απώλεια
αισθητικότη
τας,
παροσμία,
παρεγκεφαλι
δικό
σύνδρομο,
δυσαισθησία
, υπογευσία,
λήθαργος,
αδεξιότητα,
αύρα,
αγευσία,
δυσγραφία,
δυσφασία,
περιφερική
νευροπάθεια
Απραξία,
διαταραχή
του
κιρκαδιανού
ρυθμού του
ύπνου,
υπεραισθησία
, υποσμία,
ανοσμία,
ιδιοπαθής
τρόμος,
ακινησία, μη
απόκριση σε
ερεθίσματα
22
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες τοπιραμάτης
Kατηγορία/
Οργανικό
Σύστημα
Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Μη
γνωστές
,
προσυγκοπή,
δυστονία,
μυρμηκίαση
23
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες τοπιραμάτης
Kατηγορία/
Οργανικό
Σύστημα
Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Μη
γνωστές
Οφθαλμικές
διαταραχές
Θαμπή όραση,
διπλωπία,
οπτική
διαταραχή
Μειωμένη
οπτική
οξύτητα,
σκότωμα,
μυωπία*, μη
φυσιολογικό
αίσθημα
στον
οφθαλμό*,
ξηροφθαλμί
α,
φωτοφοβία,
βλεφαρόσπα
σμος,
αυξημένη
δακρύρροια,
φωτοψία,
μυδρίαση,
πρεσβυωπία
Ετερόπλευρη
τύφλωση,
παροδική
τύφλωση,
γλαύκωμα,
διαταραχή
της
προσαρμογής,
διαταραγμένη
αντίληψη του
οπτικού
βάθους,
σκιαστικό
σκότωμα,
οίδημα
βλεφάρου*,
νυκταλωπία,
αμβλυωπία
Γλαύκωμα
κλειστής
γωνίας*,
ωχροπάθει
α*,
διαταραχή
κινητικότη
-τας του
οφθαλμού*
, οίδημα
του
επιπεφυκότ
α*
Διαταραχές
του ωτός και
του
λαβυρίνθου
Ίλιγγος,
εμβοές,
ωταλγία
Κώφωση,
ετερόπλευρη
κώφωση,
νευροαισθητ
ήριος
κώφωση,
δυσφορία
του ωτός,
έκπτωση της
ακουστικής
οξύτητας
Καρδιακές
διαταραχές
Βραδυκαρδί
α,
φλεβοκομβικ
ή
βραδυκαρδία
, αίσθημα
παλμών
Αγγειακές
διαταραχές
Υπόταση,
ορθοστατική
υπόταση,
έξαψη,
εξάψεις
Φαινόμενο
Raynaud
Διαταραχές
του
αναπνευστικο
ύ
συστήματος,
του θώρακα
και του
μεσοθωράκιο
υ
Δύσπνοια,
επίσταξη,
ρινική
συμφόρηση,
ρινόρροια,
βήχας*
Δύσπνοια
μετά
κόπωση,
υπερέκκριση
παραρρινίων
κόλπων,
δυσφωνία
Διαταραχές
του
γαστρεντερικ
ού
Ναυτία,
διάρροια
Έμετος,
δυσκοιλιότητα,
άλγος άνω
κοιλιακής
χώρας,
Παγκρεατίτι
δα,
μετεωρισμός
,
γαστροοισο
24
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες τοπιραμάτης
Kατηγορία/
Οργανικό
Σύστημα
Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Μη
γνωστές
δυσπεψία,
κοιλιακό
άλγος,
ξηροστομία,
δυσφορία του
στομάχου,
στοματική
παραισθησία,
γαστρίτιδα,
κοιλιακή
δυσφορία
φαγική
παλινδρόμη
ση, άλγος
κάτω
κοιλιακής
χώρας,
υπαισθησία
στόματος,
ουλορραγία,
διάταση της
κοιλίας,
επιγαστρική
δυσφορία,
κοιλιακή
ευαισθησία,
υπερέκκριση
σιέλου,
άλγος του
στόματος,
απόπνοια,
γλωσσοδυνί
α
25
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες τοπιραμάτης
Kατηγορία/
Οργανικό
Σύστημα
Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Μη
γνωστές
Διαταραχές
του ήπατος
και των
χοληφόρων
Ηπατίτιδα,
ηπατική
ανεπάρκεια
Διαταραχές
του δέρματος
και του
υποδόριου
ιστού
Αλωπεκία,
εξάνθημα,
κνησμός
Ανιδρωσία,
υπαισθησία
του
προσώπου,
κνίδωση,
ερύθημα,
γενικευμένο
ς κνησμός,
κηλιδώδες
εξάνθημα,
δυσχρωματι
σμός
δέρματος,
αλλεργική
δερματίτιδα,
οίδημα του
προσώπου
Σύνδρομο
Stevens-
Johnson*,
πολύμορφο
ερύθημα*, μη
φυσιολογική
οσμή
δέρματος,
περικογχικό
οίδημα*,
εστιασμένη
κνίδωση
Τοξική
επιδερμική
νεκρόλυση
*
Διαταραχές
του
μυοσκελετικο
ύ συστήματος
και του
συνδετικού
ιστού
Αρθραλγία,
μυϊκοί
σπασμοί,
μυαλγία,
μυϊκές
δεσμιδώσεις,
μυϊκή
αδυναμία,
μυοσκελετικός
πόνος του
θώρακα
Διόγκωση
άρθρωσης*,
μυοσκελετικ
ή
δυσκαμψία,
λαγόνιο
άλγος, μυϊκή
κόπωση
Δυσφορία
άκρου*
Διαταραχές
των νεφρών
και των
ουροφόρων
οδών
Νεφρολιθίαση,
πολλακιουρία,
δυσουρία
Λιθίαση
ουροφόρων
οδών,
ακράτεια
ούρων,
αιματουρία,
ακράτεια,
επιτακτική
ούρηση,
κωλικός
νεφρού,
άλγος
νεφρού
Λιθίαση
ουρητήρα,
νεφροσωληνα
ριακή
οξέωση*
Διαταραχές
του
αναπαραγωγι-
κού
συστήματος
και του
μαστού
Στυτική
δυσλειτουργ
ία,
σεξουαλική
δυσλειτουργ
ία
26
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες τοπιραμάτης
Kατηγορία/
Οργανικό
Σύστημα
Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Μη
γνωστές
Γενικές
διαταραχές
και
καταστάσεις
της οδού
χορήγησης
Κόπωση Πυρεξία,
εξασθένιση,
ευερεθιστότητα
, διαταραχή
του
βαδίσματος,
αίσθηση μη
φυσιολογική,
αίσθημα
κακουχίας
Υπερθερμία,
δίψα,
γριππώδης
συνδρομή*,
νωθρότητα,
περιφερική
ψυχρότητα,
αίσθηση
μέθης,
αίσθηση
εκνευρισμού
Οίδημα
προσώπου,
ασβέστωση
Παρακλινικές
εξετάσεις
Μειωμένο
σωματικό
βάρος
Αυξημένο
σωματικό
βάρος*
Παρουσία
κρυστάλλων
στα ούρα, μη
φυσιολογικά
αποτελέσμα
τα σε
ελέγχους
διαδοχικής
βάδισης,
μειωμένος
αριθμός
λευκοκυττάρ
ων, αύξηση
ηπατικών
ενζύμων
Μειωμένα
διττανθρακικ
ά αίματος
Κοινωνικές
περιστάσεις
Ανικανότητα
μάθησης
* εντοπίστηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τις αυθόρμητες αναφορές μετά από την
κυκλοφορία. Η συχνότητά τους υπολογίστηκε βάσει των δεδομένων των κλινικών δοκιμών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα (2πλάσιες φορές) σε
παιδιά απ' ότι σε ενήλικες σε διπλά τυφλές ελεγχόμενες μελέτες
περιλαμβάνουν:
Μειωμένη όρεξη
Αυξημένη όρεξη
Υπερχλωραιμική οξέωση
Υποκαλιαιμία
Μη φυσιολογική συμπεριφορά
Επιθετικότητα
Απάθεια
Αρχική αϋπνία
Αυτοκτονικό ιδεασμό
Διαταραχή στην προσοχή
Λήθαργο
Διαταραχή του κιρκαδιανού ρυθμού του ύπνου
Κακή ποιότητα ύπνου
Αυξημένη δακρύρροια
Φλεβοκομβική βραδυκαρδία
Μη φυσιολογική αίσθηση
27
Ενόχληση στη βάδιση.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε παιδιά αλλά όχι σε ενήλικες σε
διπλά τυφλές ελεγχόμενες μελέτες περιλαμβάνουν:
Ηωσινοφιλία
Ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα
Ίλιγγο
Έμετο
Υπερθερμία
Πυρεξία
Ανικανότητα μάθησης.
μ μ Αναφορά πιθανολογού ενων ανεπιθύ ητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας στον
μ μ , 284, 15562 , , : + 30 Εθνικό Οργανισ ό Φαρ άκων Μεσογείων Χολαργός Αθήνα Τηλ 21
32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http :// www . eof . gr
4.9 Υπερδοσολογία
Σημεία και συμπτώματα
Έχουν αναφερθεί υπερδοσολογίες τοπιραμάτης. Τα σημεία και συμπτώματα
περιλάμβαναν σπασμούς, νωθρότητα, διαταραχές του λόγου, θολή όραση,
διπλωπία, επηρεασμένη διανοητική ικανότητα, λήθαργο, μη φυσιολογικό
συντονισμό, καταπληξία, υπόταση, κοιλιακό άλγος, διέγερση, ζάλη και
κατάθλιψη. Οι κλινικές συνέπειες δεν ήταν σοβαρές στις περισσότερες
περιπτώσεις, αλλά έχουν αναφερθεί θάνατοι μετά από υπερδοσολογίες με
πολλά φαρμακευτικά προϊόντα συμπεριλαμβανομένης της τοπιραμάτης.
Η υπερδοσολογία με τοπιραμάτη μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή μεταβολική
οξέωση (βλέπε παράγραφο 4.4).
Θεραπεία
Στην οξεία υπερδοσολογία με τοπιραμάτη, εάν η λήψη είναι πρόσφατη, το
στομάχι πρέπει να κενωθεί αμέσως με πλύση στομάχου ή με πρόκληση εμετού.
Έχει αποδειχθεί
in vitro
ότι ο ενεργοποιημένος άνθρακας απορροφά την
τοπιραμάτη. Η θεραπεία πρέπει να είναι κατάλληλα υποστηρικτική και ο
ασθενής πρέπει να ενυδατώνεται καλά. Έχει διαπιστωθεί ότι η αιμοδιΰλιση
είναι ένας αποτελεσματικός τρόπος απομάκρυνσης της τοπιραμάτης από το
σώμα.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
28
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικά, άλλα αντιεπιληπτικά,
παρασκευάσματα κατά της ημικρανίας, κωδικός ATC: N03AX11
Η τοπιραμάτη ταξινομείται ως σουλφαματο-υποκατεστημένος μονοσακχαρίτης.
Ο ακριβής μηχανισμός σύμφωνα με τον οποίο η τοπιραμάτη ασκεί τις
αντιεπιληπτικές επιδράσεις και τις επιδράσεις της για την προφύλαξη από την
ημικρανία δεν είναι γνωστός. Ηλεκτροφυσιολογικές και βιοχημικές μελέτες σε
καλλιεργημένους νευρώνες έχουν εντοπίσει τρεις ιδιότητες που μπορεί να
συμβάλλουν στην αντιεπιληπτική αποτελεσματικότητα της τοπιραμάτης.
Δυναμικά ενέργειας που προκλήθηκαν επανειλημμένα από εμμένουσα
αποπόλωση των νευρώνων ανεστάλησαν από την τοπιραμάτη κατά
χρονοεξαρτώμενο τρόπο, δηλωτικό μιας εξαρτώμενης από την κατάσταση
δράσης αποκλεισμού των διαύλων νατρίου. Η τοπιραμάτη αύξησε τη συχνότητα
στην οποία η γ-aminobutyrate (GABA) ενεργοποίησε τους υποδοχείς GABA
A
, και
βελτίωσε την ικανότητα των GABA να επάγουν ροή ιόντων χλωρίου στο
εσωτερικό των νευρώνων υποδηλώνοντας ότι η τοπιραμάτη ενισχύει τη
δραστηριότητα αυτού του ανασταλτικού νευροδιαβιβαστή.
Η επίδραση αυτή δεν εμποδίστηκε από τη φλουμαζενίλη, έναν ανταγωνιστή των
βενζοδιαζεπινών, ούτε η τοπιραμάτη αύξησε τη διάρκεια του χρόνου ανοίγματος
του καναλιού, διαφοροποιώντας την τοπιραμάτη από τα βαρβιτουρικά, τα οποία
ρυθμίζουν τους υποδοχείς GABA
A
.
Καθώς το αντιεπιληπτικό προφίλ της τοπιραμάτης διαφοροποιείται σημαντικά
από αυτό των βενζοδιαζεπινών, μπορεί να ρυθμίζει έναν μη ευαίσθητο στις
βενζοδιαζεπίνες υποτύπο του υποδοχέα GABA
A
. Η τοπιραμάτη ανταγωνίστηκε
την ικανότητα της καινάτης στην ενεργοποίηση του υποτύπου καινάτης/AMPA
(α-αμινο-3-υδροξυ-5-μεθυλισοξαζολο-4-προπιονικό οξύ) του υποδοχέα του
διεγερτικού αμινοξέος (γλουταμινικό), αλλά δεν είχε καμία εμφανή επίδραση
στη δράση του N-μεθυλ-D-ασπαρτικού (NMDA) στον NMDA υπότυπο υποδοχέα.
Αυτές οι επιδράσεις της τοπιραμάτης εξαρτώνταν από τη συγκέντρωση σε εύρος
1 μM έως 200 μM, με ελάχιστη παρατηρηθείσα δραστηριότητα στα 1 μM έως
10 μM.
Επιπρόσθετα, η τοπιραμάτη αναστέλλει μερικά ισοένζυμα της καρβονικής
ανυδράσης. Αυτή η φαρμακολογική επίδραση είναι πολύ ασθενέστερη από αυτή
της ακεταζολαμίδης, γνωστού αναστολέα της καρβονικής ανυδράσης, και δεν
θεωρείται ότι συνιστά σημαντικό κομμάτι της αντιεπιληπτικής δράσης της
τοπιραμάτης.
Σε μελέτες σε ζώα, η τοπιραμάτη παρουσιάζει αντισπασμωδική δράση σε
δοκιμασίες μεγίστης έκλυσης σπασμών με ηλεκτροσόκ σε αρουραίους και
ποντικούς (MES) και είναι αποτελεσματική σε μοντέλα τρωκτικών για την
επιληψία, τα οποία περιλαμβάνουν τονικές κρίσεις και κρίσεις τύπου
αφαίρεσης στον αυθόρμητα επιληπτικό αρουραίο (SER) και τονικές και
κλονικές κρίσεις που προξενούνται στους αρουραίους με διέγερση της
αμυγδαλής ή με ολική ισχαιμία. Η τοπιραμάτη είναι μόνο ασθενώς δραστική
στην αναστολή κλονικών κρίσεων που προκαλούνται από τον ανταγωνιστή του
υποδοχέα GABA
A
, πεντυλενοτετραζόλη.
Μελέτες σε ποντίκια που έλαβαν ταυτόχρονη χορήγηση τοπιραμάτης και
καρβαμαζεπίνης ή φαινοβαρβιτάλης έδειξαν συνεργική αντιεπιληπτική δράση,
ενώ ο συνδυασμός με φαινυτοΐνη έδειξε αθροιστική αντιεπιληπτική δράση. Σε
καλά ελεγχόμενες επιπρόσθετες δοκιμές, δεν εμφανίστηκε συσχέτιση μεταξύ
των χαμηλότερων συγκεντρώσεων της τοπιραμάτης στο πλάσμα και της
29
κλινικής της αποτελεσματικότητας. Δεν έχουν εμφανιστεί ενδείξεις ανοχής
στον άνθρωπο.
Αφαιρετικές κρίσεις
Διεξήχθησαν δύο μικρές μελέτες ενός σκέλους σε παιδιά ηλικίας 4-11 ετών
(CAPSS-326 και TOPAMAT-ABS-001). Η μία περιελάμβανε 5 παιδιά και η άλλη 12
παιδιά πριν τερματιστεί πρόωρα λόγω έλλειψης θεραπευτικής απόκρισης. Οι
δόσεις που χρησιμοποιήθηκαν στις μελέτες αυτές ήταν έως περίπου 12 mg/kg
στη μελέτη TOPAMAT-ABS-001 και κατά ανώτατο όριο το ελάχιστο των 9
mg/kg/ημέρα ή 400 mg/ημέρα στη μελέτη CAPSS-326. Αυτές οι μελέτες δεν
παρέχουν επαρκή στοιχεία για την εξαγωγή συμπεράσματος σχετικά με την
αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια στον παιδιατρικό πληθυσμό.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο και το σκληρό καψάκιο είναι
βιοϊσοδύναμες μορφές.
Το φαρμακοκινητικό προφίλ της τοπιραμάτης συγκρινόμενο με άλλα AEDs
δείχνει μία μακρά ημιπερίοδο ζωής στο πλάσμα, γραμμική φαρμακοκινητική,
επικρατούσα νεφρική κάθαρση, απουσία σημαντικής πρωτεϊνικής σύνδεσης και
έλλειψη κλινικά σχετικών ενεργών μεταβολιτών.
Η τοπιραμάτη δεν είναι ισχυρός επαγωγέας ενζύμων που μεταβολίζουν
φάρμακα, μπορεί να χορηγηθεί ανεξάρτητα από τα γεύματα, και δεν είναι
απαραίτητη η τακτική παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της τοπιραμάτης
στο πλάσμα. Στις κλινικές μελέτες, δεν υπήρξε σαφής συσχέτιση μεταξύ των
συγκεντρώσεων στο πλάσμα και της αποτελεσματικότητας ή των ανεπιθύμητων
ενεργειών.
Απορρόφηση
Η τοπιραμάτη απορροφάται γρήγορα και καλά. Κατόπιν χορήγησης από
στόματος 100 mg τοπιραμάτης σε υγιή άτομα, επιτεύχθηκε μέση ανώτατη
συγκέντρωση στο πλάσμα (C
max
) 1,5 μg/ml μέσα σε 2 έως 3 ώρες (T
max
).
Με βάση την ανάκτηση της ραδιενέργειας από τα ούρα, το μέσο ποσοστό
απορρόφησης μιας από στόματος χορηγούμενης δόσης 100 mg
14
C- τοπιραμάτης
ήταν τουλάχιστον 81%. Δεν παρατηρείται κλινικά σημαντική επίδραση της
τροφής στη βιοδιαθεσιμότητα της τοπιραμάτης.
Κατανομή
Γενικά, το 13 έως 17% της τοπιραμάτης δεσμεύεται σε πρωτεΐνες του
πλάσματος. Έχει παρατηρηθεί σημείο δέσμευσης μικρής ικανότητας για την
τοπιραμάτη στα/πάνω στα ερυθροκύτταρα με κορεσμό πάνω από συγκεντρώσεις
πλάσματος των 4 μg/ml. Ο όγκος της κατανομής ποίκιλλε αντίστροφα με τη
δόση. Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής ήταν 0,80 έως 0,55 l/kg για εύρος
μεμονωμένων δόσεων από 100 έως 1200 mg. Εντοπίστηκε επίδραση του γένους
στον όγκο κατανομής, με τις τιμές για τις γυναίκες να είναι περίπου 50% των
αντίστοιχων για τους άνδρες. Αυτό αποδόθηκε στο μεγαλύτερο ποσοστό
σωματικού λίπους στις γυναίκες ασθενείς και δεν έχει κλινικές συνέπειες.
Βιομετασχηματισμός
30
Η τοπιραμάτη δεν μεταβολίζεται εκτενώς (~ 20%) σε υγιείς εθελοντές.
Μεταβολίζεται σε ποσοστό μέχρι 50% σε ασθενείς στους οποίους
συγχορηγείται αντιεπιληπτική θεραπεία με γνωστούς επαγωγείς ενζύμων, οι
οποίοι εμπλέκονται στο μεταβολισμό φαρμάκων. Έξι μεταβολίτες, οι οποίοι
σχηματίστηκαν μέσω υδροξυλίωσης, υδρόλυσης και γλυκουρονιδίωσης έχουν
απομονωθεί, χαρακτηριστεί και αναγνωριστεί από το πλάσμα, τα ούρα και τα
κόπρανα των ανθρώπων. Ο κάθε μεταβολίτης αναπαριστά λιγότερο από το 3%
της συνολικής ραδιενέργειας που εκκρίνεται μετά από τη χορήγηση
14
C-
τοπιραμάτης. Εξετάσθηκαν δύο μεταβολίτες, οι οποίοι διατήρησαν το
μεγαλύτερο τμήμα της δομής της τοπιραμάτης, και βρέθηκε ότι έχουν μικρή ή
καθόλου αντισπασμωδική δράση.
Αποβολή
Στους ανθρώπους, η κύρια οδός απέκκρισης της αμετάβλητης τοπιραμάτης και
των μεταβολιτών της είναι μέσω των νεφρών (τουλάχιστον 81% της δόσης). Το
66% περίπου μιας δόσης
14
C- τοπιραμάτης εκκρίθηκε αμετάβλητο στα ούρα σε
διάστημα τεσσάρων ημερών. Μετά από χορήγηση δύο φορές την ημέρα 50 mg
και 100 mg τοπιραμάτης, η μέση νεφρική κάθαρση ήταν περίπου 18 ml/min και
17 ml/min, αντιστοίχως. Υπάρχουν ενδείξεις νεφρικής σωληναριακής
επαναρρόφησης της τοπιραμάτης. Αυτό υποστηρίχθηκε από μελέτες σε
αρουραίους όπου η τοπιραμάτη συγχορηγήθηκε με προβενεσίδη, και
παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση στη νεφρική κάθαρση της τοπιραμάτης.
Συνολικά, η κάθαρση από το πλάσμα είναι περίπου 20 έως 30 ml/min στους
ανθρώπους μετά από χορήγηση από στόματος.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η τοπιραμάτη παρουσιάζει χαμηλή μεταβλητότητα στις συγκεντρώσεις του
πλάσματος μεταξύ των διαφόρων ατόμων, και έχει, επομένως, προβλέψιμη
φαρμακοκινητική. Η φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης είναι γραμμική με
σταθερή κάθαρση πλάσματος και την περιοχή κάτω από την καμπύλη
συγκέντρωσης στο πλάσμα να αυξάνει κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο για ένα
εύρος 100 έως 400 mg μεμονωμένης από στόματος δόσης σε υγιείς εθελοντές.
Οι ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία είναι δυνατό να χρειαστούν 4
έως 8 ημέρες προκειμένου να φθάσουν σε επίπεδα συγκεντρώσεων σταθερής
κατάστασης στο πλάσμα. Η μέση C
max
μετά από πολλαπλές, δύο φορές την
ημέρα, από στόματος λαμβανόμενες δόσεις των 100 mg σε υγιή άτομα ήταν
6,76 μg/ml. Μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων των 50 και 100 mg
τοπιραμάτης δύο φορές την ημέρα, η μέση ημιπερίοδος ζωής στο πλάσμα ήταν
περίπου 21 ώρες.
Χρήση με άλλα AEDs
Η ταυτόχρονη χορήγηση πολλαπλών δόσεων τοπιραμάτης, 100 έως 400 mg δύο
φορές την ημέρα, με φαινυτοΐνη ή καρβαμαζεπίνη δείχνει ανάλογες με τη δόση
αυξήσεις στις συγκεντρώσεις της τοπιραμάτης στο πλάσμα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα και τους νεφρούς μειώνεται στους
ασθενείς με μέτρια και σοβαρά διαταραγμένη νεφρική λειτουργία (CL
CR
≤
70 ml/min. Ως εκ τούτου, αναμένονται υψηλότερες συγκεντρώσεις τοπιραμάτης
στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση για μια συγκεκριμένη δόση σε
ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία σε σύγκριση με αυτούς με
φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Επιπρόσθετα, ασθενείς με νεφρική
31
δυσλειτουργία θα χρειαστούν περισσότερο χρόνο για να επιτύχουν τη
σταθεροποιημένη κατάσταση με κάθε δόση. Σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή
νεφρική δυσλειτουργία, συνιστάται έναρξη και συντήρηση με χορήγηση της
μισής από τη συνήθη δόση.
Η τοπιραμάτη απομακρύνεται αποτελεσματικά από το πλάσμα με αιμοδιΰλιση.
Μία παρατεταμένη περίοδος αιμοδιΰλισης μπορεί να οδηγήσει σε μείωση της
συγκέντρωσης της τοπιραμάτης κάτω από τα επίπεδα που απαιτούνται για την
επίτευξη αντισπασμωδικής δράσης. Για να αποφευχθούν ταχείες πτώσεις στη
συγκέντρωση της τοπιραμάτης στο πλάσμα κατά τη διάρκεια της αιμοδιΰλισης,
μπορεί να απαιτηθεί μία συμπληρωματική δόση τοπιραμάτης. Η ακριβής
εκτίμηση πρέπει να λάβει υπόψη 1) τη διάρκεια της περιόδου διΰλισης, 2) το
ρυθμό κάθαρσης από το σύστημα διΰλισης που χρησιμοποιείται, και 3) την
πραγματική νεφρική κάθαρση της τοπιραμάτης στο ασθενή που υποβάλλεται σε
διΰλιση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα μειώνεται κατά μέσο όρο κατά 26%
στους ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Επομένως, η
τοπιραμάτη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική
δυσλειτουργία.
Ηλικιωμένος πληθυσμός
Η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα δεν μεταβάλλεται στους
ηλικιωμένους ασθενείς όταν δεν συνυπάρχει υποκείμενη νεφρική νόσος.
Παιδιατρικός πληθυσμός (φαρμακοκινητική, έως την ηλικία των 12 ετών)
Η φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης σε παιδιά, όπως και στους ενήλικες που
λαμβάνουν επιπρόσθετη θεραπεία, είναι γραμμική, με κάθαρση ανεξάρτητη της
δόσης και συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα, οι οποίες
αυξάνονται κατ’ αναλογία με τη δόση. Τα παιδιά, παρόλα αυτά, έχουν
υψηλότερη κάθαρση και βραχύτερη ημιπερίοδο ζωής. Συνεπώς, οι
συγκεντρώσεις της τοπιραμάτης στο πλάσμα για την ίδια δόση σε mg/kg μπορεί
να είναι χαμηλότερες στα παιδιά σε σύγκριση με τους ενήλικες. Όπως και
στους ενήλικες, από τα AEDs που επάγουν ηπατικά ένζυμα ελαττώνουν τις
συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σε μη κλινικές μελέτες γονιμότητας, παρά την τοξικότητα από τη μητέρα και
τον πατέρα σε δόση τόσο χαμηλή όσο 8 mg/kg/ημέρα, δεν παρατηρήθηκαν
επιδράσεις στη γονιμότητα σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους με δόσεις
έως και 100 mg/kg/ημέρα.
Σε προκλινικές μ , ελέτες η τοπιραμάτη εμφανίστηκε να έχει τερατογενείς
δράσεις στα είδη που μελετήθηκαν (ποντίκια, αρουραίους και κουνέλια). Στα
ποντίκια, το σωματικό βάρος του εμβρύου και η σκελετική οστεοποίηση
μειώθηκαν σε δόση 500 mg/kg/ημέρα σε συνδυασμό με την τοξικότητα από τη
μητέρα. Ο συνολικός αριθμός των εμβρυϊκών δυσπλασιών στα ποντίκια
αυξήθηκε για όλες τις ομάδες θεραπείας φαρμάκου (20, 100 και
500 mg/kg/ημέρα).
32
Στους αρουραίους, η δοσοεξαρτώμενη τοξικότητα από τη μητέρα και η εμβρυϊκή
τοξικότητα (μειωμένο σωματικό βάρος του εμβρύου και/ ή σκελετική
οστεοποίηση) παρατηρήθηκαν σε δόσεις μικρότερες των 20 mg/kg/ημέρα με
τερατογενείς δράσεις (ελλείμματα άκρου και δακτύλου) σε δόσεις
400 mg/kg/ημέρα και άνω. Στα κουνέλια, η δοσοεξαρτώμενη τοξικότητα από τη
μητέρα παρατηρήθηκε σε δόσεις μικρότερες των 10 mg/kg/ημέρα με εμβρυϊκή
τοξικότητα (αυξημένη θνησιμότητα) σε δόσεις μικρότερες των 35 mg/kg/ημέρα,
και τερατογενείς δράσεις (δυσπλασίες πλευράς και σπονδύλου) σε δόση
120 mg/kg/ημέρα.
Οι τερατογενείς δράσεις που παρατηρήθηκαν στους αρουραίους και τα κουνέλια
ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν με τους αναστολείς της
καρβονικής ανυδράσης, οι οποίες δεν έχουν συσχετιστεί με δυσπλασίες σε
ανθρώπους. Οι επιδράσεις στην ανάπτυξη υποδηλώνονταν επίσης από
μικρότερα σωματικά βάρη κατά τη γέννηση και κατά τη διάρκεια της γαλουχίας
των νεογνών από θηλυκούς αρουραίους οι οποίοι λάμβαναν 20 ή
100 mg/kg/ημέρα κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας. Στους
αρουραίους, η τοπιραμάτη διαπερνά τον πλακουντικό φραγμό.
Σε νεαρής ηλικίας αρουραίους, από την ημερήσια από στόματος χορήγηση
τοπιραμάτης σε δόσεις έως και 300 mg/kg/ημέρα κατά τη διάρκεια της περιόδου
ανάπτυξης που αντιστοιχεί στη νηπιακή, παιδική και εφηβική ηλικία προέκυψε
το συμπέρασμα ότι οι τοξικότητες ήταν παρόμοιες με αυτές των ενήλικων ζώων
(μειωμένη κατανάλωση τροφής με μειωμένη αύξηση σωματικού βάρους,
κεντρολοβιώδης ηπατοκυτταρική υπερτροφία). Δεν παρατηρήθηκαν σχετικές
επιδράσεις στην ανάπτυξη των μακριών οστών (κνήμη) ή στην πυκνότητα των
μεταλλικών στοιχείων των οστών (μηριαίο οστό), στον απογαλακτισμό και
στην αναπαραγωγική ανάπτυξη, στην νευρολογική ανάπτυξη
(συμπεριλαμβανομένων των εκτιμήσεων που αφορούν τη μνήμη και τη μάθηση),
το ζευγάρωμα και τη γονιμότητα ή τις παραμέτρους της υστεροτομίας.
Σε ένα μεγάλο σύνολο
in vitro
και
in vivo
μεταλλαξιογόνων αναλύσεων, η
τοπιραμάτη δεν έδειξε γενοτοξικό δυναμικό.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:
Πυρήνας δισκίου:
Μονοϋδρική λακτόζη
Προζελατινοποιημένο άμυλο
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Καρβοξυμεθυλιωμένο νατριούχο άμυλο (Τύπου Α)
Στεατικό μαγνήσιο
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο:
Opadry Λευκό, Κίτρινο, Ροζ
1
Κηρός καρναούβης
1
Το Opadry περιέχει:
Υπρομελλόζη
Πολυαιθυλενογλυκόλη
33
Πολυσορβικό 80
και ως χρωστικές, διοξείδιο του τιτανίου Ε171 (σε όλες τις περιεκτικότητες),
κίτρινο οξείδιο του σιδήρου Ε172 (50 mg και 100 mg) και ερυθρό οξείδιο του
σιδήρου Ε172 (200 mg)
Καψάκια, σκληρά:
Σφαιρίδια σακχαρόζης (άμυλο, σακχαρόζη)
Ποβιδόνη
Οξική κυτταρίνη
Καψάκιο
Ζελατίνη
Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171)
Μελάνι εκτύπωσης
Μαύρο μελάνι (μέλαν οξείδιο του σιδήρου (Ε172), κόμμεα λάκκας και
προπυλενογλυκόλη).
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: 3 χρόνια.
Καψάκια, σκληρά: 2 χρόνια.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C. Φυλάσσετε τα δισκία
στην αρχική συσκευασία (blister ή φιάλη) για να προστατεύονται από την
υγρασία. Διατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισμένη για να προστατεύονται τα δισκία
από την υγρασία.
Καψάκια, σκληρά:
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C. Διατηρείτε τη φιάλη καλά
κλεισμένη για να προστατεύεται από την υγρασία.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:
Αδιαφανής πλαστική φιάλη με πώμα ασφαλείας που περιέχει 20, 28, 30, 50, 56,
60 ή 100 δισκία ή πολλαπλή συσκευασία που περιέχει 200 (2 x 100) δισκία. Σε
κάθε φιάλη υπάρχει μία κάψουλα με αφυγραντικό που δεν πρέπει να
καταπίνεται.
Συσκευασία blister από φύλλο αλουμινίου (aluminium/aluminium foil) σε ταινίες.
Συσκευασίες των 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60 ή 100 δισκίων ή πολλαπλή
συσκευασία που περιέχει 200 (2 x 100) δισκία. Μεμονωμένες ταινίες (alu/alu)
blister συσκευάζονται εντός του κουτιού.
Καψάκια, σκληρά:
34
Αδιαφανής πλαστική φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με
πώμα ασφαλείας που περιέχει 20, 28, 60 ή 100 καψάκια με σφαιρίδια.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Janssen-Cilag Φαρμακευτική ΑΕΒΕ
Λ. Ειρήνης 56
151 21 Πεύκη, Αθήνα
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 25 mg: 36176/26.05.2015
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 50 mg: 36178/26.05.2015
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 100 mg: 36170/26.05.2015
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 200 mg: 36169/26.05.2015
Καψάκια, σκληρά 15 mg: 36172/26.05.2015
Καψάκια, σκληρά 25 mg: 36173/26.05.2015
Καψάκια, σκληρά 50 mg: 36175/26.05.2015
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 25 mg: 18.4.1997/26.05.2015
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 50 mg, 100 mg, 200 mg:
18.4.1997/26.05.2015
Καψάκια, σκληρά 15 mg, 25 mg, 50 mg: 21.3.2002/26.05.2015
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
35
36
