SPC :
GEMZAR PD.SOL.INF 200MG/VIAL BTx1 VIALx200MG
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ
ΓΚΕΜΖΑΡ 200 mg κόνις για διάλυμα προς έγχυση
ΓΚΕΜΖΑΡ 1000 mg κόνις για διάλυμα προς έγχυση
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Ένα φιαλίδιο περιέχει υδροχλωρική γεμσιταβίνη ισοδύναμη με 200 mg
γεμσιταβίνης.
Ένα φιαλίδιο περιέχει υδροχλωρική γεμσιταβίνη ισοδύναμη με 1000 mg
γεμσιταβίνης.
Μετά την ανασύσταση, το διάλυμα περιέχει 38 mg/ml γεμσιταβίνης.
Έκδοχα:
Κάθε φιαλίδιο 200 mg περιέχει 3,5 mg (< 1 mmol) νατρίου.
Κάθε φιαλίδιο 1000 mg περιέχει 17,5 mg (< 1 mmol) νατρίου.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Κόνις για διάλυμα προς έγχυση.
Λευκή έως υπόλευκη κόνις.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Η γεμσιταβίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία του τοπικά προχωρημένου ή
μεταστατικού καρκίνου της ουροδόχου κύστεως σε συνδυασμό με σισπλατίνη.
H γεμσιταβίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή
μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος.
Η γεμσιταβίνη, σε συνδυασμό με σισπλατίνη, ενδείκνυται για τη θεραπεία
πρώτης γραμμής, ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη-
μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC). Η γεμσιταβίνη ως
μονοθεραπεία μπορεί να είναι θεραπεία εκλογής για ηλικιωμένους ασθενείς ή
για τη θεραπεία ασθενών με κατάσταση ικανότητας 2.
H γεμσιταβίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή
μεταστατικό επιθηλιακό καρκίνο ωοθηκών, σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη, σε
ασθενείς με υποτροπιάζουσα ασθένεια μετά από διάστημα χωρίς υποτροπή
τουλάχιστον 6 μηνών μετά από θεραπεία πρώτης γραμμής βασισμένη σε
πλατίνη.
2
H γεμσιταβίνη, σε συνδυασμό με πακλιταξέλη, ενδείκνυται για τη θεραπεία
ασθενών με μη-εγχειρίσιμο, τοπικά υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό καρκίνο
μαστού, οι οποίοι έχουν υποτροπιάσει μετά από προπαρασκευαστική/επικουρική
χημειοθεραπεία. Η αρχική χημειοθεραπεία θα πρέπει να περιλαμβάνει θεραπεία
με ανθρακυκλίνες, εκτός εάν αντενδείκνυται η χρήση τους.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η γεμσιταβίνη πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από γιατρό ειδικευμένο στη
χρήση της αντικαρκινικής χημειοθεραπείας.
Συνιστώμενη δοσολογία:
Καρκίνος ουροδόχου κύστεως
Συνδυασμένη αγωγή
Η συνιστώμενη δόση γεμσιταβίνης είναι 1.000 mg/m², χορηγούμενη με έγχυση
διάρκειας 30 λεπτών. Η δόση θα πρέπει να χορηγείται κατά την 1
η
, 8
η
και 15
η
ημέρα κάθε 28ήμερου κύκλου χορήγησης σε συνδυασμό με σισπλατίνη. H
συνιστώμενη δόση σισπλατίνης είναι 70 mg/m² χορηγούμενη μετά τη
γεμσιταβίνη την 1
η
ημέρα ή την 2
η
ημέρα κάθε 28ήμερου κύκλου. Αυτός ο κύκλος
των 4 εβδομάδων χορήγησης, κατόπιν επαναλαμβάνεται. Μείωση της δόσης σε
κάθε κύκλο ή κατά τη διάρκεια κύκλου χορήγησης μπορεί να γίνει ανάλογα με
το βαθμό τοξικότητας που υφίσταται ο ασθενής.
Καρκίνος παγκρέατος
Η συνιστώμενη δόση γεμσιταβίνης είναι 1.000 mg/m², χορηγούμενη με
ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών. Η δόση αυτή θα πρέπει να
επαναλαμβάνεται μια φορά την εβδομάδα και έως 7 εβδομάδες ακολουθούμενη
από μια περίοδο ανάπαυσης, διάρκειας μιας εβδομάδας. Οι επόμενοι κύκλοι θα
πρέπει να αποτελούνται από εβδομαδιαίες εγχύσεις για 3 διαδοχικές εβδομάδες
κάθε 4 εβδομάδες. Μείωση της δόσης σε κάθε κύκλο ή κατά τη διάρκεια κύκλου
χορήγησης μπορεί να γίνει ανάλογα με το βαθμό τοξικότητας του φαρμάκου που
υφίσταται ο ασθενής.
Μη-μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα
M
ονοθεραπεία
Η συνιστώμενη δόση γεμσιταβίνης είναι 1.000 mg/m², χορηγούμενη με
ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών. Αυτή θα πρέπει να επαναλαμβάνεται
μια φορά την εβδομάδα, επί 3 εβδομάδες, ακολουθούμενη από μια περίοδο
ανάπαυσης, διάρκειας μιας εβδομάδας. Αυτός ο κύκλος των 4 εβδομάδων, θα
πρέπει να επαναλαμβάνεται. Μείωση της δόσης σε κάθε κύκλο ή κατά τη
διάρκεια κύκλου χορήγησης μπορεί να γίνει με βάση το βαθμό τοξικότητας του
φαρμάκου που υφίσταται ο ασθενής.
Συνδυασμένη αγωγή
Η συνιστώμενη δόση γεμσιταβίνης είναι 1.250 mg/m², χορηγούμενη με
ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών, χορηγούμενη την 1
η
και 8
η
ημέρα του
κύκλου χορήγησης (21 ημέρες). Μείωση της δόσης σε κάθε κύκλο ή κατά τη
διάρκεια κύκλου χορήγησης γίνεται με βάση το βαθμό τοξικότητας του
φαρμάκου που υφίσταται ο ασθενής.
Η σισπλατίνη έχει χρησιμοποιηθεί σε δοσολογικά σχήματα μεταξύ 75-100 mg/m
2
μια φορά κάθε 3 εβδομάδες.
Καρκίνος Μαστού
Συνδυασμένη αγωγή
3
Ο συνδυασμός γεμσιταβίνης με πακλιταξέλη συστήνεται να χρησιμοποιείται με
πακλιταξέλη (σε δόση 175 mg/m²) χορηγούμενη την 1
η
ημέρα με ενδοφλέβια
έγχυση διάρκειας περίπου 3 ωρών ακολουθούμενη από χορήγηση γεμσιταβίνης
(με δόση 1.250 mg/m²) με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών κατά την 1
η
και 8
η
ημέρα κάθε 21-ήμερου κύκλου χορήγησης. Μείωση της δόσης σε κάθε
κύκλο ή κατά τη διάρκεια κύκλου χορήγησης μπορεί να γίνει με βάση το βαθμό
τοξικότητας του φαρμάκου που υφίσταται ο ασθενής. Οι ασθενείς θα πρέπει να
έχουν απόλυτο αριθμό κοκκιοκυττάρων τουλάχιστον 1.500 (x 10
6
/l), πριν από
την έναρξη χορήγησης της θεραπείας συνδυασμού της γεμσιταβίνης με
πακλιταξέλη.
Καρκίνος Ωοθηκών
Συνδυασμένη αγωγή
Η συνιστώμενη δόση γεμσιταβίνης, σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη, είναι 1.000
mg/m², με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών, χορηγούμενη την 1
η
και την
8
η
ημέρα κάθε 21ήμερου κύκλου χορήγησης. Μετά την έγχυση της γεμσιταβίνης,
η καρβοπλατίνη χορηγείται την 1
η
ημέρα συνεχώς και μέχρι επίτευξης
επιφάνειας υπό την καμπύλη συγκεντρώσεων-χρόνου (AUC) των 4,0 mg/ml.min.
Μείωση της δόσης σε κάθε κύκλο ή κατά τη διάρκεια κύκλου χορήγησης γίνεται
με βάση το βαθμό τοξικότητας του φαρμάκου που υφίσταται η ασθενής.
Παρακολούθηση της τοξικότητας και δοσολογικές μεταβολές λόγω τοξικότητας
Δοσολογικές μεταβολές λόγω μη αιματολογικής τοξικότητας
Για την ανίχνευση μη-αιματολογικής τοξικότητας πρέπει να γίνεται περιοδικά,
φυσική εξέταση και έλεγχοι της νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας. Μείωση
της δόσης σε κάθε κύκλο χορήγησης ή
μέσα σε κάθε κύκλο μπορεί να γίνει ανάλογα με το βαθμό τοξικότητας που
εμφανίζεται σε κάθε ασθενή. Γενικά, η θεραπεία με γεμσιταβίνη πρέπει να
αναστέλλεται ή να μειώνεται, για σοβαρή (Βαθμού 3 ή 4) μη-αιματολογική
τοξικότητα, εκτός της ναυτίας/έμετου, ανάλογα με την κρίση του θεράποντος
ιατρού. Η χορήγηση των δόσεων πρέπει να ανασταλεί έως ότου η τοξικότητα
εξαλειφθεί, σύμφωνα με τη γνώμη του θεράποντος ιατρού.
Για τη ρύθμιση της δοσολογίας στη συνδυασμένη θεραπεία με σισπλατίνη,
καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη, παρακαλείστε να ανατρέξετε στην αντίστοιχη
Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος.
Δοσολογικές μεταβολές λόγω
a
ιματολογικής τοξικότητας
Έναρξη κάθε κύκλου χορήγησης
Για όλες τις ενδείξεις, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται πριν από την
χορήγηση κάθε δόσης με μέτρηση του αριθμού των αιμοπεταλίων και των
κοκκιοκυττάρων. Οι ασθενείς πρέπει να έχουν απόλυτο αριθμό κοκκιοκυττάρων
τουλάχιστον 1.500 (x 10
6
/l), και απόλυτο αριθμό αιμοπεταλίων 100.000 (x 10
6
/l),
πριν από την έναρξη ενός κύκλου θεραπείας.
Κατά τη διάρκεια κάθε κύκλου χορήγησης
Οι δοσολογικές μεταβολές της γεμσιταβίνης μέσα σε κάθε κύκλο πρέπει να
γίνονται σύμφωνα με τους ακόλουθους πίνακες:
Δοσολογικές μεταβολές της γεμσιταβίνης μέσα στον κύκλο
θεραπείας καρκίνου της ουροδόχου κύστεως, του μη
μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα και καρκίνου του
παγκρέατος, ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμένη αγωγή με
4
σισπλατίνη
Απόλυτος αριθμός
κοκκιοκυττάρων
(x 10
6
/l)
μΑριθ ός
μ αι οπεταλίων
(x 10
6
/l)
% της πλήρης δόσης
του ΓΚΕΜΖΑΡ
> 1.000 και > 100.000 100
500-1.000 ή 50.000-100.000 75
< 500 ή < 50.000 *Αναστολή δόσης
* Η θεραπεία που παραλείφτηκε δεν θα ξαναρχίζει κατά τη διάρκεια του κύκλου
χορήγησης, προτού ο απόλυτος αριθμός κοκκιοκυττάρων φθάσει τουλάχιστον
τα 500 (x 10
6
/l)
και ο αριθμός αιμοπεταλίων τις 50.000 (x 10
6
/l).
Μεταβολή της δόσης της γεμσιταβίνης μέσα στον κύκλο
θεραπείας καρκίνου του μαστού σε συνδυασμένη αγωγή με
πακλιταξέλη
Απόλυτος αριθμός
κοκκιοκυττάρων
(x 10
6
/l)
μΑριθ ός
μ αι οπεταλίων
(x 10
6
/l)
% της πλήρης
δόσης του
ΓΚΕΜΖΑΡ
≥ 1.200 και > 75.000 100
1.000- < 1.200 ή 50.000-75.000 75
700- < 1.000 και ≥ 50.000 50
< 700 ή < 50.000 *Αναστολή δόσης
* Η θεραπεία που παραλείφτηκε δεν θα ξαναρχίζει κατά τη διάρκεια του κύκλου
χορήγησης. Η θεραπεία θα αρχίσει την 1
η
μέρα του επόμενου κύκλου και όταν ο
απόλυτος αριθμός κοκκιοκυττάρων φθάσει τουλάχιστον τα 1.500 (x 10
6
/l)
και ο
αριθμός αιμοπεταλίων φτάσει τις 100.000 (x 10
6
/l).
Μεταβολή της δόσης της γεμσιταβίνης μέσα στον κύκλο
θεραπείας καρκίνου των ωοθηκών σε συνδυασμένη αγωγή με
καρβοπλατίνη
Απόλυτος αριθμός
κοκκιοκυττάρων
(x 10
6
/l)
μΑριθ ός
μ αι οπεταλίων
(x 10
6
/l)
% της πλήρης
δόσης του
ΓΚΕΜΖΑΡ
> 1.500 και ≥ 100.000 100
1.000-1.500 ή 75.000-100.000 50
< 1.000 ή < 75.000 *Αναστολή δόσης
* Η θεραπεία που παραλείφτηκε δεν θα ξαναρχίζει κατά τη διάρκεια του κύκλου
χορήγησης. Η θεραπεία θα αρχίσει την 1
η
μέρα του επόμενου κύκλου και όταν ο
απόλυτος αριθμός κοκκιοκυττάρων φθάσει τουλάχιστον τα 1.500 (x 10
6
/l)
και ο
αριθμός αιμοπεταλίων φτάσει τις 100.000 (x 10
6
/l).
Δοσολογικές μεταβολές εξαιτίας αιματολογικής τοξικότητας σε επόμενους
κύκλους, για όλες τις ενδείξεις
Η δόση της γεμσιταβίνης θα πρέπει να μειωθεί στο 75 % της αρχικής δόσης του
πρώτου κύκλου της θεραπείας, σε περίπτωση εμφάνισης των παρακάτω
αιματολογικών τοξικοτήτων:
Απόλυτος αριθμός κοκκιοκυττάρων < 500 x 10
6
/l για περισσότερο από 5
ημέρες
Απόλυτος αριθμός κοκκιοκυττάρων < 100 x 10
6
/l για περισσότερο από 3
ημέρες
μ Ε πύρετη ουδετεροπενία
μ < 25.000 Αι οπετάλια x 10
6
/l
5
Καθυστέρηση του κύκλου χορήγησης για περισσότερο από 1 εβδομάδα
λόγω τοξικότητας
Μέθοδος χορήγησης
Το ΓΚΕΜΖΑΡ είναι καλά ανεκτό κατά τη διάρκεια της έγχυσης και μπορεί να
χορηγηθεί και σε περιπατητικούς. Εάν παρατηρηθεί εξαγγείωση, γενικά, η
έγχυση θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να ξεκινήσει πάλι σε άλλο αιμοφόρο
αγγείο. Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά μετά τη χορήγηση της
δόσης.
Για οδηγίες ανασύστασης, βλέπε παράγραφο 6.6.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία
Η γεμσιταβίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική ή
νεφρική δυσλειτουργία καθώς δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες από
κλινικές μελέτες που να οδηγούν σε ξεκάθαρες δοσολογικές συστάσεις για
αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών (βλέπε παράγραφο 4.4 και 5.2).
Άτομα μεγαλύτερης ηλικία
ς
(> 65 ετών)
Η γεμσιταβίνη είναι καλά ανεκτή σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών. Δεν
υπάρχουν στοιχεία που να υποδεικνύουν ότι άλλες δοσολογικές
αναπροσαρμογές εκτός από εκείνες που συστήνονται για όλους τους ασθενείς,
είναι απαραίτητες σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας. (βλέπε παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικοί ασθενείς (< 18 ετών)
Η χορήγηση της γεμσιταβίνης σε παιδιά κάτω των 18 ετών δεν συνιστάται
λόγω ανεπαρκών στοιχείων σχετικά με την ασφάλεια και την
αποτελεσματικότητα της.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
Γαλουχία (βλέπε παράγραφο 4.6).
4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η επιμήκυνση του χρόνου έγχυσης και η αύξησης της συχνότητας χορήγησης
των δόσεων έχει αποδειχθεί ότι αυξάνουν την τοξικότητα.
Αιματολογική τοξικότητα
Η γεμσιταβίνη μπορεί να καταστείλει τη λειτουργία του μυελού των οστών και
εκδηλώνεται με λευκοπενία, θρομβοκυττοπενία και αναιμία.
Οι ασθενείς που θα λάβουν γεμσιταβίνη πρέπει να παρακολουθούνται, πριν από
την χορήγηση κάθε δόσης, με μετρήσεις του αριθμού των αιμοπεταλίων,
λευκοκυττάρων και κοκκιοκυττάρων. Αν οι μετρήσεις αυτές δείξουν φαρμακο-
επαγώμενη καταστολή του μυελού των οστών, πρέπει να εξεταστεί το
ενδεχόμενο η χορήγηση του φαρμάκου να ανασταλεί ή να τροποποιηθεί (βλέπε
παράγραφο 4.2). Παρόλα αυτά, η καταστολή του μυελού έχει βραχεία διάρκεια
και συνήθως δεν οδηγεί σε μείωση της δοσολογίας και σπάνια σε διακοπή της.
Οι τιμές των έμμορφων στοιχείων του αίματος είναι δυνατό να
εξακολουθήσουν να παρουσιάζουν μείωση και μετά τη διακοπή χορήγησης της
6
γεμσιταβίνης. Η έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με επιβαρημένη λειτουργία
του μυελού των οστών, πρέπει να γίνεται με προσοχή. Όπως συμβαίνει και με
άλλα κυτταροτοξικά φάρμακα, όταν η γεμσιταβίνη συγχορηγείται με άλλη
χημειοθεραπεία, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ο κίνδυνος αθροιστικής
καταστολής του μυελού των οστών.
Ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία
Η γεμσιταβίνη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική ή
νεφρική δυσλειτουργία καθώς δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες από
κλινικές μελέτες που να οδηγούν σε μια ξεκάθαρη δοσολογική σύσταση για
αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.2).
Η χορήγηση της γεμσιταβίνης σε ασθενείς με συνυπάρχουσες ηπατικές
μεταστάσεις ή με προϋπάρχον ιατρικό ιστορικό ηπατίτιδας, αλκοολισμού ή
κίρρωσης του ήπατος, μπορεί να οδηγήσει σε επιδείνωση της προϋπάρχουσας
ηπατικής δυσλειτουργίας.
Θα πρέπει να εκτελείται περιοδικά η εργαστηριακή αξιολόγηση της νεφρικής
και ηπατικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένων και ιολογικών εξετάσεων).
Συνδυασμένη ακτινοθεραπεία
Συνδυασμένη ακτινοθεραπεία (χορηγούμενη ταυτόχρονα ή με ≤ 7 ημέρες
διαφορά): Τοξικότητα έχει αναφερθεί (βλέπε παράγραφο 4.5 για πληροφορίες
και οδηγίες χρήσης)
Εμβόλια ζώντων μικροοργανισμών
Χρήση του εμβολίου κίτρινου πυρετού και άλλων εμβολίων ζώντων
αδρανοποιημένων μικροοργανισμών δε συστήνεται σε ασθενείς που λαμβάνουν
θεραπεία με γεμσιταβίνη (βλέπε παράγραφο 4.5).
Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας
Αναφορές συνδρόμου οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (posterior reversible
encephalopathy syndrome, PRES), με δυνητικά σοβαρές επιπτώσεις, έχουν αναφερθεί
για ασθενείς που έλαβαν γεμσιταβίνη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με
άλλους παράγοντες χημειοθεραπείας. Στους περισσότερους ασθενείς που
εμφάνισαν PRES, αναφέρθηκε οξεία υπέρταση και επιληπτικού τύπου
δραστηριότητα, ενώ άλλα συμπτώματα όπως κεφαλαλγία, λήθαργος, σύγχυση
και τύφλωση ενδέχεται να παρουσιαστούν. Ιδανικά, η διάγνωση επιβεβαιώνεται
με μαγνητική τομογραφία (MRI). Το PRES ήταν συνήθως αναστρέψιμο, όταν
λήφθηκαν τα κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα. Αν εμφανιστεί PRES κατά τη
θεραπεία, η γεμσιταβίνη πρέπει να διακοπεί οριστικά και να εφαρμοστούν
υποστηρικτικά μέτρα, περιλαμβανομένων του ελέγχου της αρτηριακής πίεσης
και της αντι-επιληπτικής αγωγής.
Καρδιαγγειακά
Λόγω του κινδύνου καρδιακών και/ή αγγειακών διαταραχών με τη χορήγηση της
γεμσιταβίνης, πρέπει να ληφθεί ιδιαίτερη προσοχή στους ασθενείς που
παρουσιάζουν ιστορικό καρδιαγγειακών επεισοδίων.
Σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών
Το σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν
γεμσιταβίνη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς
παράγοντες (βλέπε παράγραφο 4.8). Η κατάσταση είναι θεραπεύσιμη, αν
7
διαγνωσθεί νωρίς και αντιμετωπιστεί κατάλληλα, ωστόσο έχουν αναφερθεί και
θανατηφόρα περιστατικά. Το σύνδρομο αφορά στη συστηματική υπερ-
διαπερατότητα των τριχοειδών, κατά τη διάρκεια της οποίας υγρά και
πρωτεΐνες από τον ενδοαγγειακό χώρο διαφεύγουν στο μεσοκυττάριο χώρο. Τα
κλινικά χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν γενικευμένο οίδημα, αύξηση
σωματικού βάρους, υπολευκωματιναιμία, σοβαρή υπόταση, οξεία νεφρική
δυσλειτουργία και πνευμονικό οίδημα. Η γεμσιταβίνη θα πρέπει να διακόπτεται
και να εφαρμόζονται υποστηρικτικά μέτρα αν το σύνδρομο διαφυγής
τριχοειδών εξελιχθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Το σύνδρομο διαφυγής
τριχοειδών μπορεί να συμβεί σε μετέπειτα κύκλους και στη βιβλιογραφία έχει
συσχετιστεί με το σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας ενηλίκων.
Αναπνευστικά
Η θεραπεία με γεμσιταβίνη έχει συσχετιστεί με περιπτώσεις αναπνευστικών
συμβαμάτων, μερικές φορές σοβαρών (όπως πνευμονικό οίδημα, διάμεση
πνευμονία ή σύνδρομο της αναπνευστικής δυσχέρειας ενηλίκων (ARDS)). Σε
περίπτωση εμφάνισης τέτοιων συμβαμάτων, η θεραπεία με γεμσιταβίνη πρέπει
να διακοπεί. Η άμεση χορήγηση υποστηρικτικής αγωγής μπορεί να βοηθήσει στη
βελτίωση αυτών των καταστάσεων.
Νεφρικά
Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομ
ο
Κλινικά ευρήματα σχετικά με το αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο (Hemolytic
Uraemic Syndrome - HUS) έχουν αναφερθεί σπάνια (μετά την κυκλοφορία του
φαρμάκου), σε ασθενείς που λάμβαναν γεμσιταβίνη (βλέπε παράγραφο 4.8). Το
HUS είναι δυνητικά μια απειλητική για τη ζωή διαταραχή. Η χορήγηση της
γεμσιταβίνης θα πρέπει να διακόπτεται με την εμφάνιση αρχικών συμπτωμάτων
μικροαγγειοπαθητικής αιμολυτικής αναιμίας, όπως είναι η ταχεία πτώση
αιμοσφαιρίνης με συνοδό θρομβοκυττοπενία, η αύξηση χολερυθρίνης ορού,
κρεατινίνης ορού, αζώτου ουρίας αίματος ή LDH. Η νεφρική ανεπάρκεια μπορεί
να μην είναι αναστρέψιμη ακόμη και μετά την διακοπή της αγωγής και μπορεί
να χρειασθεί αιμοδιϋλυση.
Γονιμότητα
Σε μελέτες γονιμότητας, η χορήγηση της γεμσιταβίνης προκάλεσε
υποσπερματογένεση σε αρσενικά ποντίκια (βλέπε παράγραφο 5.3). Επομένως, οι
άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με γεμσιταβίνη συμβουλεύονται να μην
τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια και σε χρονικό διάστημα έως και 6 μηνών
μετά τη θεραπεία και να ζητήσουν περαιτέρω συμβουλές σχετικά με την
αποθήκευση σπέρματος (κρυοσυντήρηση) πριν από την έναρξη της θεραπείας
εξαιτίας της πιθανότητας στειρότητας που οφείλεται στη θεραπεία με
γεμσιταβίνη (βλέπε παράγραφο 4.6).
Νάτριο
Το ΓΚΕΜΖΑΡ 200 mg περιέχει 3,5 mg (< 1 mmol) νατρίου ανά φιαλίδιο, δηλαδή
είναι ουσιαστικά ελεύθερο παρουσίας νατρίου.
Το ΓΚΕΜΖΑΡ 1.000 mg περιέχει 17,5 mg (< 1 mmol) νατρίου ανά φιαλίδιο,
δηλαδή είναι ουσιαστικά ελεύθερο παρουσίας νατρίου.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί συγκεκριμένες μελέτες αλληλεπιδράσεων (βλέπε
παράγραφο 5.2).
8
Ακτινοθεραπεία
Ταυτόχρονη (χορηγούμενη ταυτόχρονα ή με ≤ 7 ημέρες διαφορά) – Η τοξικότητα
που συνδέεται με αυτή την συνδυασμένη θεραπεία εξαρτάται από πολλούς
διαφορετικούς παράγοντες, περιλαμβανομένων της δόσης της γεμσιταβίνης, τη
συχνότητα χορήγησης της δόσης της γεμσιταβίνης, τη δόση της ακτινοβολίας,
την τεχνική προγραμματισμού της ακτινοθεραπείας, το στοχευόμενο ιστό, και
του στοχευόμενου όγκου χορήγησης. Προκλινικές και κλινικές μελέτες έχουν
δείξει ότι η χορήγηση της γεμσιταβίνης έχει ακτινοευαισθητοποιό
δραστικότητα. Στη μοναδική μελέτη όπου η γεμσιταβίνη σε δόσεις 1.000 mg/m²,
χορηγήθηκε ταυτόχρονα με θεραπευτική ακτινοβολία θωρακικής χώρας,
χορηγούμενη έως 6 διαδοχικές εβδομάδες, σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό
καρκίνο του πνεύμονα, παρατηρήθηκε αξιοσημείωτη τοξικότητα με τη μορφή
σοβαρής έως απειλητικής για τη ζωή βλεννογονίτιδας, κυρίως οισοφαγίτιδας
και πνευμονίτιδας,, ιδιαίτερα σε ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν μεγάλες
ποσότητες ακτινοθεραπείας [διάμεσος όγκος δόσης 4.795 cm
3
]. Οι μελέτες που
έχουν διεξαχθεί μετέπειτα, αναφέρουν πως είναι εφικτό να χορηγηθεί η
γεμσιταβίνη σε μικρότερες δόσεις ταυτόχρονα με ακτινοθεραπεία και
προβλεπόμενη τοξικότητα, όπως σε μια φάσης ΙΙ μελέτη με μη-μικροκυτταρικού
καρκίνου του πνεύμονα, όπου εφαρμόστηκαν θωρακικές δόσεις ακτινοβολίας
των 66 Gy σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη (600 mg/m
2
,
4 φορές) και σισπλατίνη
(80 mg/m
2
, 2 φορές) κατά τη διάρκεια 6 εβδομάδων. Το βέλτιστο σχήμα για την
ασφαλέστερη χορήγηση γεμσιταβίνης σε συνδυασμό με θεραπευτικές δόσεις
ακτινοβολίας δεν έχει προσδιοριστεί σε όλους τους τύπους καρκίνου.
Μη ταυτόχρονη (χορηγούμενη με > 7 ημέρες διαφορά) – Η ανάλυση των
δεδομένων δεν δείχνει ενίσχυση της τοξικότητας όταν η γεμσιταβίνη
χορηγείται περισσότερες από 7 ημέρες πριν ή μετά την ακτινοθεραπεία, εκτός
από την αναμνηστική ακτινοβολία. Τα στοιχεία υποδεικνύουν ότι η έναρξη
χορήγηση της γεμσιταβίνης μπορεί να γίνει αμέσως μόλις εκλείψουν τα οξέα
συμπτώματα της ακτινοθεραπείας ή τουλάχιστον μια εβδομάδα μετά την
ακτινοθεραπεία.
Tραύματα από ακτινοθεραπεία έχουν αναφερθεί στους στοχευόμενους ιστούς
(π.χ. οισοφαγίτιδα, κολίτιδα και πνευμονίτιδα) σε συνδυασμό με ταυτόχρονη
και μη-ταυτόχρονη χορήγηση γεμσιταβίνης.
Άλλα
Η χρήση του εμβολίου του κίτρινου πυρετού και άλλων εμβολίων ζώντων
αδρανοποιημένων δεν συνιστώνται λόγω του κινδύνου συστηματικής,
ενδεχομένως θανατηφόρας ασθένειας, ιδιαίτερα σε ανοσοκατασταλμένους
ασθενείς.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της γεμσιταβίνης σε έγκυες
γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε
παράγραφο 5.3). Σύμφωνα με την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων από μελέτες
σε πειραματόζωα και το μηχανισμό δράσης της γεμσιταβίνης, αυτή δεν πρέπει
να χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν είναι σαφώς
απαραίτητο. Οι γυναίκες θα πρέπει να συμβουλεύονται να μη προχωρήσουν σε
εγκυμοσύνη κατά τη θεραπεία με γεμσιταβίνη και να ενημερώσουν άμεσα το
θεράποντα ιατρό τους στην περίπτωση που αυτό τελικά συμβεί.
9
Γαλουχία
Δεν είναι γνωστό αν η γεμσιταβίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα και δεν
μπορούν να αποκλεισθούν ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο βρέφος που θηλάζει.
Συνεπώς, συνιστάται να διακόπτεται η γαλουχία κατά τη διάρκεια της
θεραπείας με γεμσιταβίνη.
Γονιμότητα
Σε μελέτες γονιμότητας, η χορήγηση της γεμσιταβίνης προκάλεσε
υποσπερματογένεση σε αρσενικά ποντίκια (βλέπε παράγραφο 5.3). Επομένως, οι
άνδρες που λαμβάνουν θεραπεία με γεμσιταβίνη συμβουλεύονται να μην
τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια και σε χρονικό διάστημα έως και 6 μηνών
μετά τη θεραπεία και να ζητήσουν περαιτέρω συμβουλές σχετικά με την
αποθήκευση σπέρματος (κρυοσυντήρηση) πριν από την έναρξη της θεραπείας
εξαιτίας της πιθανότητας στειρότητας που οφείλεται στη θεραπεία με
γεμσιταβίνη.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για τις επιδράσεις στην ικανότητα
οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο, έχει αναφερθεί ότι η γεμσιταβίνη
ενδέχεται να προκαλέσει από ήπια έως μέτρια υπνηλία ιδιαίτερα σε συνδυασμό
με την κατανάλωση αλκοόλ. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται να
αποφεύγουν την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανών μέχρι να εξακριβωθεί ότι δεν
θα υφίστανται υπνηλία.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη
θεραπεία με ΓΚΕΜΖΑΡ περιλαμβάνουν: ναυτία με ή χωρίς έμετο, αυξημένα
επίπεδα τρανσαμινασών (AST/ALT) και αλκαλικής φωσφατάσης, που
αναφέρθηκαν σε ποσοστό περίπου 60 % των ασθενών, πρωτεϊνουρία και
αιματουρία που αναφέρθηκαν σε ποσοστό περίπου 50 % των ασθενών, δύσπνοια
που αναφέρθηκε σε ποσοστό 10-40 % των ασθενών (υψηλότερη συχνότητα
εμφάνισης σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα), αλλεργικά δερματικά
εξανθήματα που αναφέρθηκαν σε ποσοστό περίπου 25 % των ασθενών και που
σχετίζονται με κνησμό σε ποσοστό 10 % των ασθενών.
Η συχνότητα και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών επηρεάζονται από
τη δοσολογία, τον ρυθμό έγχυσης και τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων (βλέπε
παράγραφο 4.4). Aνεπιθύμητες ενέργειες, με δοσοπεριοριστική τοξικότητα,
είναι η μείωση του αριθμού των θρομβοκυττάρων, των λευκοκυττάρων και των
κοκκιοκυττάρων (βλέπε παράγραφο 4.2).
Δεδομένα κλινικών δοκιμών
Εκτίμηση συχνοτήτων ορίζονται: Πολύ συχνές ( 1/10), Συχνές ( 1/100 έως
< 1/10), Μη Συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), Σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000),
Πολύ Σπάνιες (< 1/10.000).
Ο ακόλουθος πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών και συχνοτήτων βασίζεται στα
δεδομένα κλινικών δοκιμών. Μέσα σε κάθε ομάδα συχνοτήτων, οι ανεπιθύμητες
ενέργειες παρουσιάζονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
μΚατηγορία Οργανικού Συστή ατος μ Ο άδα συχνοτήτων
Διαταραχές του αιμοποιητικού και
του λεμφικού συστήματος
Πολύ συχνές
( Λευκοπενία Ουδετεροπενία
10
μΚατηγορία Οργανικού Συστή ατος μ Ο άδα συχνοτήτων
μ 3 = 19Βαθ ού ,3 %, μ 4 = Βαθ ού
6 %).
Η καταστολή του μυελού των οστών
είναι συνήθως ήπια έως μέτρια και
επηρεάζει κυρίως τον αριθμό των
κοκκιοκυττάρων (βλέπε παραγράφους
4.2 και 4.4)
Θρομβοκυττοπενία
Αναιμία
Συχνές
Εμπύρετη ουδετεροπενία
Πολύ σπάνιες
Θρομβοκυτταραιμία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού
συστήμ ατος
Πολύ Σπάνιες
Αναφυλακτοειδής αντίδραση
Διαταραχές του μεταβολισμού και
της θρέψης
Συχνές
Ανορεξία
Δ ιαταραχές του νευρικού
μσυστή ατος
Συχνές
Πονοκέφαλος
Αϋπνία
Υπνηλία
Όχι συχνές
Αγγειοεγκεφαλικό επεισόδιο
Πολύ σπάνιες
Σύνδρομο οπίσθιας
αναστρέψιμης
εγκεφαλοπάθειας (βλέπε
παράγραφο 4.4)
Καρδιακές διαταραχές
Όχι συχνές
Αρρυθμίες, επικρατέστερα η
υπερκοιλιακή
Καρδιακή ανεπάρκεια
Σπάνιες
μ μ μΈ φραγ α του υοκαρδίου
Αγγειακές διαταραχές Σπάνιες
Κλινικά σημεία περιφερικής
αγγειίτιδας και γάγγραινας
Υπόταση
Πολύ σπάνιες
Σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών
(βλέπε παράγραφο 4.4)
11
μΚατηγορία Οργανικού Συστή ατος μ Ο άδα συχνοτήτων
Διαταραχές του αναπνευστικού
συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Πολύ συχνές
Δύσπνοια –συνήθως ήπια και
μικρή σε διάρκεια, υποχωρεί
χωρίς θεραπεία
Συχνές
Βήχας
Ρινίτιδα
Μη συχνές
Δ μιά εση μπνευ ονία (βλέπε
παράγραφο 4.4)
Βρογχόσπασμος –συνήθως
ήπιας διάρκειας και παροδικός
αλλά μπορεί να χρειαστεί
παρεντερική θεραπεία
Σπάνιες
Πνευμονικό οίδημα
Σύνδρομο οξείας
αναπνευστικής δυσχέρειας σε
ενήλικες (βλέπε παράγραφο
4.4)
Δ ιαταραχές του γαστρεντερικού
μσυστή ατος
Πολύ συχνές
μΈ ετος
Ναυτία
Συχνές
Δ ιάρροια
Σ μ το ατίτιδα και εξέλκωση
μ στό ατος
Δ υσκοιλιότητα
Πολύ σπάνιες
Ι μ σχαι ική κολίτιδα
Διαταραχές του ήπατος και των
χοληφόρων
Πολύ συχνές
Άυξηση των ηπατικών
τρανσαμινασών (AST και ALT)
και της αλκαλικής
φωσφατάσης
Συχνές
μ Αυξη ένη χολερυθρίνη
Όχι συχνές
Σοβαρή ηπατοτοξικότητα,
περιλαμβανομένης της
ηπατικής ανεπάρκειας και του
θανάτου
Σπάνιες
μ -Αυξη ένη γ
μ (GGT)γλουτα υλτρανσφεράση
12
μΚατηγορία Οργανικού Συστή ατος μ Ο άδα συχνοτήτων
Διαταραχές του δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές
Συχνά αλλεργικά δερματικά
εξανθήματα που σχετίζονται
με κνησμό
Αλωπεκία
Συχνές
μΚνησ ώδη
Εφίδρωση
Σπάνιες
Σοβαρές δερματικές
αντιδράσεις,
περιλαμβανομένης της
απολέπισης και των
πομφολυγωδών δερματικών
εξανθημάτων
Εξέλκωση
μ Κύστη και δη ιουργία έλκους
Απολέπιση
Πολύ σπάνιες
Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
Σύνδρομο Stevens-Johnson
Διαταραχές του μυοσκελετικού
συστήματος και του συνδετικού
ιστού
Συχνές
Οσφυαλγία
Μυαλγία
Διαταραχές των νεφρών και των
ουροφόρων οδών
Πολύ Συχνές
μΑι ατουρία
Ήπια πρωτεϊνουρία
Όχι συχνές
Νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε
παράγραφο 4.4)
Ουραιμικό αιμολυτικό
σύνδρομο (βλέπε παράγραφο
4.4)
Γενικές διαταραχές και
καταστάσεις της οδού χορήγησης
Πολύ Συχνές
Συμπτώματα γρίπης- τα πιο
συχνά συμπτώματα είναι
πυρετός, κεφαλαλγία, ρίγη,
μυαλγία, εξασθένιση και
ανορεξία. Βήχας, ρινίτιδα,
αίσθημα κακουχίας, εφίδρωση,
και δυσκολίες στον ύπνο έχουν
επίσης αναφερθεί.
Οίδημα/περιφερικό οίδημα-
περιλαμβανομένου και του
οιδήματος του προσώπου. Η
μ μ ε φάνιση οιδή ατος είναι
μ μ αναστρέψι η ετά τη διακοπή
της θεραπείας
Συχνές
Πυρετός
Εξασθένιση
Ρίγη
13
μΚατηγορία Οργανικού Συστή ατος μ Ο άδα συχνοτήτων
Σπάνιες
Αντιδράσεις στο σημείο της
ένεσης –κυρίως ήπιας φύσης
Κακώσεις, δηλητηριάσεις και
επιπλοκές θεραπευτικών
χειρισμών
Σπάνιες
Τοξικότητα ακτινοθεραπείας
(βλέπε παράγραφο 4.5).
Αναμνηστική ακτινοβολία
Συνδυασμένη αγωγή στον καρκίνο του μαστού
Η συχνότητα των αιματολογικών τοξικοτήτων βαθμού 3 και 4, ιδιαίτερα της
ουδετεροπενίας, αυξάνεται όταν η γεμσιταβίνη χορηγείται σε συνδυασμό με
πακλιταξέλη. Παρόλα αυτά, η αύξηση αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών δεν
συνδέεται με αύξηση της επίπτωσης των μολύνσεων ή των αιμορραγικών
επεισοδίων. Η κόπωση και η εμπύρετη ουδετεροπενία εμφανίζονται πιο συχνά
όταν η γεμσιταβίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με πακλιταξέλη. Η κόπωση η
οποία δεν σχετίζεται με αναιμία, συνήθως σταματάει μετά τον πρώτο κύκλο
χορήγησης.
Ανεπιθύμητες ενέργειες με Βαθμό Τοξικότητας 3 και 4
μ Πακλιταξέλη έναντι γε σιταβίνης και πακλιταξέλης
Αριθμός (%) των Ασθενών
Ομάδα θεραπείας με
Πακλιταξέλη
(N=259)
Ομάδα θεραπείας με
Γεμσιταβίνη και
Πακλιταξέλη (N=262)
Τοξικότη
τα
Βαθμού 3
Τοξικότη
τα
Βαθμού 4
Τοξικότητ
α Βαθμού
3
Τοξικότητα
Βαθμού 4
Εργαστηριακές
Αναιμία
5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Θρομβοκυττοπενία
0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Ουδετεροπενία
11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*
Μη-εργαστηριακές
Εμπύρετη
ουδετεροπενία
3 (1,2)
0
12 (4,6) 1(0,4)
Κόπωση 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Διάρροια
5 (1,9)
0
8 (3,1)
0
Κινητική
νευροπάθεια
2(0,8)
0
6(2,3) 1(0,4)
Αισθητική
νευροπάθεια
9(3,5)
0
14(5,3) 1(0,4)
*Ουδετεροπενία με Βαθμό τοξικότητας 4 που διαρκεί περισσότερες από 7 ημέρες
παρατηρήθηκε σε
12,6 % των ασθενών στη συνδυασμένη ομάδα θεραπείας και 5,0 % στην ομάδα
θεραπείας με πακλιταξέλη.
Συνδυασμένη αγωγή στον καρκίνο ουροδόχου κύστεως
Ανεπιθύμητες ενέργειες με Βαθμό Τοξικότητας 3 και 4
MVAC μ έναντι γε σιταβίνης και σισπλατίνης
14
Αριθμός (%) των Ασθενών
MVAC
(μεθοτρεξάτη,βινμπλα
στίνη, δοξορουμπικίνη
και σισπλατίνη)
ομάδα θεραπείας
(N=196)
Ομάδα θεραπείας με
Γεμσιταβίνη και
σισπλατίνη
(N=200)
Τοξικότητ
α Βαθμού
3
Τοξικότητ
α Βαθμού
4
Τοξικότη
τα
Βαθμού 3
Τοξικότητα
Βαθμού 4
Εργαστηριακές
Αναιμία
30(16) 4(2) 47(24) 7(4)
Θρομβοκυττοπενία
15(8) 25(13) 57(29) 57(29)
Μη-εργαστηριακές
Ναυτία και έμετος
37(19) 3(2) 4(22) 0(0)
Διάρροια
15(8)
1(1)
6(3) 0(0)
Λοίμωξη
19(10) 10(5) 4(2) 1(1)
Στοματίτιδα
34(18) 8(4) 2(1) 0(0)
Συνδυασμένη αγωγή στον καρκίνο ωοθηκών
Ανεπιθύμητες ενέργειες με Βαθμό Τοξικότητας 3 και 4
Καρβοπλατίνη έναντι Γεμσιταβίνης και καρβοπλατίνης
Αριθμός (%) των Ασθενών
Ομάδα θεραπείας με
Καρβοπλατίνη
(N=174)
Ομάδα θεραπείας με
Γεμσιταβίνη και
καρβοπλατίνη
(N=175)
Τοξικότητ
α Βαθμού
3
Τοξικότη
τα
Βαθμού
4
Τοξικότητ
α Βαθμού
3
Τοξικότητα
Βαθμού 4
Εργαστηριακές
Αναιμία
10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5.1)
Ουδετεροπενία
19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28.6)
Θρομβοκυττοπενία
18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4.6)
Λευκοπενία
11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5.1)
Μη-εργαστηριακές
Αιμορραγία
0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) 0
Εμπύρετη ουδετεροπενία
0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) 0
Λοίμωξη χωρίς
ουδετεροπενία
0 (0) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (0,6)
Αισθητική νευροπάθεια αναφέρθηκε επίσης πιο συχνά στη συνδυασμένη αγωγή
σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία καρβοπλατίνης.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες
Ελλάδα
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
15
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: +30 21 32040380/337
Φαξ: +30 21 06549585
Ιστότοπος: http :// www . eof . gr
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν υπάρχει αντίδοτο για περιστατικά υπερδοσολογίας της γεμσιταβίνης.
Υψηλές δόσεις έως 5.700 mg/m², έχουν χορηγηθεί σε ασθενείς ενδοφλεβίως για
διάστημα διάρκειας τουλάχιστον 30 λεπτών κάθε δύο εβδομάδες, με κλινικά
αποδεχτή τοξικότητα. Σε περίπτωση που υποπτεύεστε υπερδοσολογία, ο
ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται με κατάλληλες μετρήσεις των
έμμορφων συστατικών του αίματος και θα πρέπει αν κριθεί απαραίτητη, να
χορηγηθεί υποστηρικτική θεραπεία.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανάλογο πυριμιδίνης, κωδικός ATC: L01BC05
Κυτταροτοξική δράση σε μοντέλα κυτταρικών καλλιεργειών
Η γεμσιταβίνη παρουσιάζει σημαντική κυτταροτοξική δράση ως προς ένα ευρύ
φάσμα καλλιεργειών καρκινικών κυττάρων τρωκτικών και ανθρώπου.
Παρουσιάζει εκλεκτικότητα ως προς τη φάση του κυτταρικού κύκλου,
καταστρέφοντας κυρίως εκείνα τα κύτταρα που βρίσκονται στη φάση σύνθεσης
του DNA (S phase) και αναστέλλοντας, κάτω από ορισμένες συνθήκες, τη
μετάβαση των κυττάρων από τη φάση G1 στη φάση S του κυτταρικού κύκλου,
στο όριο των δύο φάσεων
.
In
vitro, η κυτταροτοξική δράση της γεμσιταβίνης
εξαρτάται από τη συγκέντρωση και το χρόνο.
Αντικαρκινική δράση σε προκλινικά μοντέλα
Σε μοντέλα όγκων σε πειραματόζωα, η αντικαρκινική δράση της γεμσιταβίνης
εξαρτάται από το δοσολογικό σχήμα χορήγησης. Όταν χορηγείται σε
καθημερινή βάση, η γεμσιταβίνη προκαλεί θάνατο στα πειραματόζωα με
ελάχιστη αντικαρκινική δραστικότητα. Ωστόσο, όταν η χορήγηση γίνεται κάθε
τρίτη ή τετάρτη ημέρα, η γεμσιταβίνη μπορεί να χορηγηθεί σε μη θανατηφόρες
δόσεις οι οποίες παρουσιάζουν άριστη αντικαρκινική δραστικότητα έναντι
ευρέος φάσματος όγκων σε ποντίκια.
Μηχανισμός δράσης
Κυτταρικός μεταβολισμός και μηχανισμοί δράσης: Η γεμσιταβίνη (dFdC), η
οποία είναι αντιμεταβολίτης της πυριμιδίνης, μεταβολίζεται ενδοκυτταρικά από
νουκλεοσιδικές κινάσες σε ενεργά διφωσφορικά (dFdCDP) και τριφωσφορικά
(dFdCTP) νουκλεοτίδια. Η κυτταροτοξική δράση της γεμσιταβίνης φαίνεται να
οφείλεται στην αναστολή της σύνθεσης του DNA από τα dFdCDP και dFdCTP μέσω
δύο μηχανισμών δράσης. Πρώτον, η dFdCDP αναστέλλει την αναγωγάση των
ριβονουκλεοτιδίων, η οποία είναι ο μοναδικός καταλύτης των αντιδράσεων
σύνθεσης των τριφωσφορικών δεοξυνουκλεοτιδίων (dNTPs), τα οποία στη
συνέχεια χρησιμοποιούνται στη σύνθεση του DNA. Η αναστολή αυτού του
ενζύμου από την dFdCDP ελαττώνει τη συγκέντρωση των δεοξυνουκλεοτιδίων
και ειδικότερα του dCTP. Δεύτερον, η dFdCTP ανταγωνίζεται το dCTP για
ενσωμάτωση στο νεοσυντιθέμενο DNA (αυτοενίσχυση).
16
Ομοίως, μία μικρή ποσότητα γεμσιταβίνης μπορεί επίσης να ενσωματωθεί στο
RNA. Έτσι, η μείωση στην ενδοκυτταρική συγκέντρωση του dCTP καθιστά
δυνατή την ενσωμάτωση της dFdCTP στο DNA. H DNA πολυμεράση-
ε
δεν έχει
ουσιαστικά την ικανότητα να αφαιρέσει τη γεμσιταβίνη και να επιδιορθώσει
τους αντιγραφόμενους κλώνους του DNA. Μετά την ενσωμάτωση της
γεμσιταβίνης στο DNA, προστίθεται ένα επιπλέον νουκλεοτίδιο στους
αναπτυσσομένους κλώνους του DNA. Μετά την προσθήκη αυτή, υπάρχει
ουσιαστικά πλήρης αναστολή της περαιτέρω συνθέσεως DNA (συγκεκαλυμμένος
τερματισμός αλυσίδας). Μετά την ενσωμάτωση στο DΝΑ, η γεμσιταβίνη
φαίνεται να προάγει την διαδικασία κυτταρικού θανάτου, που είναι γνωστή ως
απόπτωση (apoptosis).
Κλινικά στοιχεία
Καρκίνος ουροδόχου κύστεως
Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ σε 405 ασθενείς με τοπικά
προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνωμα από μεταβατικό επιθήλιο, δεν
παρουσιάστηκε καμία διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας,
γεμσιταβίνης/σισπλατίνης έναντι
μεθοτρεξάτη/βινμπλαστίνη/αδριαμικίνη/σισπλατίνη (MVAC), ως προς τη
διάμεση επιβίωση (12,8 και 14,8 μήνες αντίστοιχα, p=0,547), το χρόνο έως την
εξέλιξη (7,4 και 7,6 μήνες αντίστοιχα, p=0,842) και με ποσοστό ανταπόκρισης
(49,4 % και 45,7 % αντίστοιχα, p=0,512). Παρόλα αυτά, η συνδυασμένη αγωγή
της γεμσιταβίνης με σισπλατίνη είχε καλύτερα χαρακτηριστικά τοξικότητας
από ότι με MVAC.
Καρκίνος παγκρέατος
Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ σε 126 ασθενείς με τοπικά
προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος, η χορήγηση της
γεμσιταβίνης έδειξε στατιστικά σημαντικά υψηλότερο ποσοστό κλινικής
ανταπόκρισης από την 5- φλουορουρακίλη (23,8 % και 4,8 % αντίστοιχα,
p=0,0022). Επίσης, στατιστικά σημαντική αύξηση του χρόνου ως την εξέλιξη
από 0,9 έως 2,3 μήνες (log-rank p < 0,0002) και στατιστικά σημαντική αύξηση της
διάμεσης επιβίωσης από 4,4 έως 5,7 μήνες (log-rank p < 0,0024) παρατηρήθηκε σε
ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γεμσιταβίνη σε σύγκριση με τους ασθενείς που
έλαβαν θεραπεία με 5- φλουοροουρακίλη.
Μη-μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα
Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ σε 522 ασθενείς με μη επιδεχόμενο
χειρουργική επέμβαση, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό Μη-μικροκυτταρικό
Καρκίνο του Πνεύμονα, η χορήγηση της γεμσιταβίνης σε συνδυασμό με
σισπλατίνη επέδειξε στατιστικά σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης
από ότι μεμονωμένη χορήγηση της σισπλατίνης (31,0 % και 12,0 % αντίστοιχα,
p < 0,00001). Στατιστικά σημαντική αύξηση του χρόνου ως την εξέλιξη από 3,7
έως 5,6 μήνες (log-rank p < 0,0012) και στατιστικά σημαντική αύξηση της
διάμεσης επιβίωσης από 7,6 έως 9,1 μήνες (log-rank p<0,004) παρατηρήθηκε σε
ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γεμσιταβίνη/σισπλατίνη σε σύγκριση με τους
ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σισπλατίνη.
Σε μια άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ σε 135 ασθενείς με Μη-
μικροκυτταρικό Καρκίνο του Πνεύμονα σταδίου ΙΙΙΒ ή ΙV η συνδυασμένη
θεραπεία με γεμσιταβίνη και σισπλατίνη επέδειξε στατιστικά σημαντικά
υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης από ότι η συνδυασμένη αγωγή με σισπλατίνη
και ετοποσίδη (40,6 % και 21,2 % αντίστοιχα, p=0,025). Στατιστικά σημαντική
αύξηση του χρόνου ως την εξέλιξη από 4,3 έως 6,9 μήνες (p=0,014)
παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γεμσιταβίνη/σισπλατίνη σε
σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ετοποσίδη/σισπλατίνη.
17
Και στις δύο μελέτες η ανεκτικότητα ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες
θεραπείας.
Καρκίνος ωοθηκών
Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ σε 356 ασθενείς με προχωρημένο
επιθηλιακό καρκίνο ωοθηκών που υποτροπίασαν τουλάχιστον 6 μήνες μετά την
ολοκλήρωση της θεραπείας με βάση την πλατίνη, τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία
με γεμσιταβίνη και καρβοπλατίνη (GCb), ή καρβοπλατίνη (Cb). Στατιστικά
σημαντική αύξηση του χρόνου ως την εξέλιξη από 5,8 έως 8,6 μήνες (log-rank
p=0,0038) παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με GCb σε σύγκριση με
τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Cb. Οι διαφορές στα ποσοστά
ανταπόκρισης ήταν 47,2 % στην ομάδα θεραπείας με GCb έναντι 30,9 % στην
ομάδα θεραπείας με Cb (p=0,0016) και της διάμεσης επιβίωσης, 18 μήνες (GCb)
έναντι 17,3 (Cb) (p=0,73) που ευνοούσαν την ομάδα θεραπείας με GCb.
Καρκίνος μαστού
Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ σε 529 ασθενείς με μη επιδεχόμενο
χειρουργική επέμβαση, τοπικά υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό καρκίνο του
μαστού, που υποτροπίασαν μετά από προπαρασκευαστική/επικουρική
χημειοθεραπεία, η χορήγηση της γεμσιταβίνης σε συνδυασμό με πακλιταξέλη
έδειξε στατιστικά σημαντική αύξηση του χρόνου ως την τεκμηριωμένη εξέλιξη
από 3,98 έως 6,14 μήνες (log-rank p=0,0002) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με
γεμσιταβίνη/πακλιταξέλη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με
πακλιταξέλη. Μετά από 377 θανάτους, ο συνολικός χρόνος επιβίωσης ήταν 18,6
μήνες έναντι 15,8 μηνών (log rank p=0,0489, HR 0.82) σε ασθενείς που έλαβαν
θεραπεία με γεμσιταβίνη/πακλιταξέλη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν
θεραπεία με πακλιταξέλη και το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 41,4 %
και 26,2 % αντίστοιχα (p=0,0002).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
H φαρμακοκινητική της γεμσιταβίνης έχει μελετηθεί σε 353 ασθενείς σε επτά
(7) μελέτες. Οι 121 γυναίκες και 232 άνδρες είχαν εύρος ηλικίας από 29 έως 79
έτη. Από αυτούς τους ασθενείς, περίπου 45 % είχαν μη-μικροκυτταρικό καρκίνο
του πνεύμονα και 35 % είχαν διαγνωσθεί με καρκίνο παγκρέατος. Οι παρακάτω
φαρμακοκινητικές παράμετροι παρατηρήθηκαν με δόσεις από 500 έως 2.592
mg/m², οι οποίες χορηγήθηκαν με έγχυση διάρκειας από 0,4 έως 1,2 ώρες.
Μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (επιτυγχάνεται εντός 5 λεπτών μετά το
τέλος της έγχυσης): 3,2 έως 45,5 μg/mL. Οι συγκεντρώσεις της μητρικής ένωσης
στο πλάσμα μετά από δόση 1.000 mg/m²/30 λεπτά είναι υψηλότερες από 5μg/ml
για περίπου 30 λεπτά μετά το τέλος της έγχυσης και υψηλότερες από
0,4 μg/ml για μία επιπλέον ώρα.
Κατανομή
Ο όγκος κατανομής στο κεντρικό διαμέρισμα ήταν 12,4 l/m² για γυναίκες και
17,5 l/m² για άνδρες (η μεταξύ των ασθενών μεταβλητότητα ήταν 91,9 %). Ο
όγκος κατανομής στο περιφερικό διαμέρισμα ήταν 47,4 l/m². Ο όγκος κατανομής
στο περιφερικό διαμέρισμα δεν επηρεάζεται από το φύλο του ασθενούς.
Η σύνδεση με πρωτεΐνες του αίματος θεωρήθηκε πως είναι αμελητέα.
Χρόνος ημιζωής: Εύρος από 42 έως 94 λεπτά, εξαρτώμενος από την ηλικία και
το φύλο. Για το συνιστώμενο θεραπευτικό σχήμα, η αποβολή της γεμσιταβίνης
πρέπει να ολοκληρώνεται εντός 5 έως 11 ωρών από την έναρξη της έγχυσης. Η
γεμσιταβίνη δεν συσσωρεύεται όταν χορηγείται άπαξ εβδομαδιαίως.
Μεταβολισμός
18
Η γεμσιταβίνη μεταβολίζεται ταχέως από την απαμινάση της κυτιδίνης στο
ήπαρ, στους νεφρούς, στο αίμα και σε άλλους ιστούς. Ο ενδοκυττάριος
μεταβολισμός της γεμσιταβίνης παράγει τη μόνο-, δι- και τρι-φωσφορική
γεμσιταβίνη (dFdCMP, dFdCDP και dFdCTP, αντίστοιχα), από τις οποίες οι dFdCDP
και dFdCTP θεωρούνται δραστικές. Αυτοί οι ενδοκυττάριοι μεταβολίτες δεν
έχουν ανιχνευθεί στο πλάσμα ή στα ούρα.
Ο κύριος μεταβολίτης 2’-δεοξυ-2’, 2’-
διφθοροουριδίνη (dFDU) δεν είναι δραστικός και ανιχνεύεται στο πλάσμα και
στα ούρα.
Αποβολή
Η συστηματική κάθαρση με εύρος από 29,2 l/hr/m² έως 92,2 l/hr/m² είναι
επηρεαζόμενη από το φύλο και την ηλικία (η μεταξύ των ασθενών
μεταβλητότητα ήταν 52,2 %). Η κάθαρση στις γυναίκες είναι περίπου 25 %
μικρότερη από αυτή στους άνδρες. Παρά την γρήγορη κάθαρση, τόσο για τους
άνδρες όσο και για τις γυναίκες, η κάθαρση εμφανίζεται να μειώνεται με την
ηλικία. Για το συνιστώμενο θεραπευτικό σχήμα 1000 μg/m² με 30λεπτη έγχυση,
η χαμηλότερη κάθαρση για τις γυναίκες και άνδρες δεν πρέπει να καθιστά
απαραίτητη τη μείωση της δόσης της γεμσιταβίνης.
Αποβολή δια των ούρων: Λιγότερο από 10 % αποβάλλεται ως αμετάβλητο
φάρμακο.
Νεφρική Κάθαρση: 2 έως 7 l/hr/m².
Μία εβδομάδα μετά τη χορήγηση, 92 % έως 98 % της δόσης της γεμσιταβίνης
αποβάλλεται, από το οποίο 99 % στα ούρα υπό τη μορφή dFdU και 1 % της δόσης
αποβάλλεται δια των κοπράνων.
Κινητική της dFdCTP
Ο μεταβολίτης αυτός μπορεί να ανιχνευθεί στα περιφερικά μονοκύτταρα του
αίματος και οι επόμενες πληροφορίες αναφέρονται σε αυτά τα κύτταρα. Οι
ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις αυξάνονται κατ' αναλογία με δόσεις
γεμσιταβίνης των 35-350 mg/m²/30 λεπτά, που παράγουν συγκεντρώσεις
σταθερών επιπέδων των 0,4-5 μg/ml. Σε συγκεντρώσεις γεμσιταβίνης στο
πλάσμα υψηλότερες από 5 μg/ml, τα επίπεδα dFdCTP δεν παρουσιάζουν αύξηση,
πράγμα που δείχνει ότι ο σχηματισμός του μεταβολίτη μπορεί να κορεσθεί στα
κύτταρα αυτά.
Χρόνος ημιζωής τελικής αποβολής : 0,7-12 ώρες.
Κινητική της dFdU
Η μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος (3-15 λεπτά μετά το τέλος της 30λεπτης
έγχυσης 1,000 mg/m²):
28-52 μg/ml.
Ελάχιστη συγκέντρωση μετά από χορήγηση δόσης άπαξ εβδομαδιαίως: 0,07-
1,12 μg/ml, χωρίς εμφανή συσσώρευση.
Τριφασική καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος σε συνάρτηση με τον χρόνο,
μέσος χρόνος ημιζωής της τελικής φάσεως - 65 ώρες (εύρος 33-84 ώρες).
Σχηματισμός της dFdU από την μητρική ένωση 91 % - 98 %.
Μέσος όγκος κατανομής στο κεντρικό διαμέρισμα 18 l/m² (εύρος 11-22 l/m²).
Μέσος όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss): 150 l/m² (εύρος
96- 228 l/m²).
Κατανομή στους ιστούς: Εκτεταμένη.
Μέση φαινόμενη κάθαρση: 2,5 l/hr/m² (εύρος 1-4 l/hr/m²).
Αποβολή μέσω των ούρων: Ολική.
Συνδυασμένη θεραπεία με γεμσιταβίνη και πακλιταξέλη
Η συνδυασμένη θεραπεία δεν μετέβαλε τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες είτε της
γεμσιταβίνης ή της πακλιταξέλης.
19
Συνδυασμένη θεραπεία με γεμσιταβίνη και καρβοπλατίνη
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της γεμσιταβίνης δεν μεταβλήθηκαν σε
συνδυασμένη θεραπεία με καρβοπλατίνη.
Νεφρική ανεπάρκεια
Ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (GFR από 30 ml/min έως 80 ml/min) δεν
παρουσιάζει καμία συνεπή, σημαντική επίδραση στις φαρμακοκινητικές
ιδιότητες της γεμσιταβίνης.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σε μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης διάρκειας έως 6 μηνών σε ποντίκια και
σκύλους, το κύριο εύρημα ήταν η εξαρτώμενη από το σχήμα και δοσο-
εξαρτώμενη αιμοποιητική καταστολή η οποία ήταν αναστρέψιμη.
Η γεμσιταβίνη έχει μεταλλαξιογόνο δράση σε in
vitro δοκιμές μετάλλαξης και σε
in
vivo μικροπυρηνικά τέστ του μυελού των οστών. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί
μακράς διάρκειας μελέτες σε ζώα που να αξιολογούν την πιθανότητα για
καρκινογόνο δράση.
Σε μελέτες γονιμότητας, η χορήγηση της γεμσιταβίνης προκάλεσε αναστρέψιμη
υποσπερματογένεση σε αρσενικά ποντίκια. Δεν υπάρχουν ενδείξεις για
επίδραση στη γονιμότητα του θήλεος.
Η αξιολόγηση των μελετών σε πειραματόζωα έχει παρουσιάσει τοξικότητα στην
αναπαραγωγική ικανότητα π.χ. γενετικές ανωμαλίες και άλλες επιδράσεις στην
ανάπτυξη του εμβρύου την πορεία της κύησης ή της μεταγεννητικής ανάπτυξης.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Το ΓΚΕΜΖΑΡ 200 mg περιέχει:
Μαννιτόλη (Ε421)
Οξικό νάτριο (Ε262)
Υδροχλωρικό οξύ (Ε507) (για ρύθμιση του pH)
Υδροξείδιο του νατρίου (Ε524) (για ρύθμιση του pH)
Το ΓΚΕΜΖΑΡ 1000 mg περιέχει:
Μαννιτόλη (Ε421)
Οξικό νάτριο (Ε262)
Υδροχλωρικό οξύ (Ε507) (για ρύθμιση του pH)
Υδροξείδιο του νατρίου (Ε524) (για ρύθμιση του pH)
6.2 Ασυμβατότητες
Το ΓΚΕΜΖΑΡ δεν πρέπει να αναμιχθεί με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός
από αυτά που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
6.3 Διάρκεια ζωής
Κλειστά φιαλίδια: 3
χρόνια
Ανασυσταμένο διάλυμα:
20
Έχει δειχθεί χημική και φυσική σταθερότητα των διαλυμάτων γεμσιταβίνης,
κατά τη χρήση μετά την ανασύσταση, για 24 ώρες σε θερμοκρασία 30 °C. Από
μικροβιολογική άποψη το διάλυμα θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν
δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες κατά τη χρήση του
διαλύματος είναι ευθύνη του χρήστη και συνήθως δεν είναι μεγαλύτεροι από 24
ώρες σε θερμοκρασία δωματίου, εκτός εάν η ανασύσταση (και επιπλέον
διάλυση, εφόσον χρειάζεται) έχει πραγματοποιηθεί σε ελεγχόμενες και
αξιόπιστα άσηπτες συνθήκες.
Τα ανασυσταμένα διαλύματα γεμσιταβίνης δεν πρέπει να ψύχονται γιατί
μπορεί να συμβεί κρυστάλλωση.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Κλειστό φιαλίδιο
:
Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 30
°C.
Για τις συνθήκες φύλαξης και ανασύστασης του φαρμακευτικού προϊόντος
βλέπε παράγραφο 6.3.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Τύπου Ι πυρόλιθα γυάλινα φιαλίδια κλεισμένα με λαστιχένιο πώμα και
σφραγισμένα με σφραγίδα αλουμινίου, συνοδευόμενα με καπάκι
πολυπροπυλενίου.
Κάθε συσκευασία περιέχει ένα φιαλίδιο.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Χειρισμός
Οι συνήθεις προφυλάξεις για την ασφάλεια των κυτταροστατικών παραγόντων
πρέπει να τηρούνται κατά την προετοιμασία και τη χορήγηση του διαλύματος
για έγχυση. Ο χειρισμός του διαλύματος για έγχυση πρέπει να γίνεται εντός
ειδικού χώρου και πρέπει να χρησιμοποιούνται προστατευτικά γάντια και
ρούχα. Εάν δεν υπάρχει τέτοιος διαθέσιμος χώρος, ο εξοπλισμός θα πρέπει να
συμπληρωθεί με μάσκα και προστατευτικά γυαλιά.
Εάν το διάλυμα έρθει σε επαφή με τα μάτια, αυτό μπορεί να προκαλέσει σοβαρό
ερεθισμό. Τα μάτια θα πρέπει να ξεπλυθούν αμέσως με νερό. Εάν υπάρχει
συνεχιζόμενη ενόχληση, θα πρέπει να συμβουλευτείτε τον γιατρό σας. Εάν το
διάλυμα της γεμσιταβίνης έρθει σε επαφή με το δέρμα ξεπλύνετε αμέσως με
νερό.
Οδηγίες ανασύστασης (και επιπλέον διάλυσης, εφόσον χρειάζεται)
Ο μόνος εγκεκριμένος συμβατός διαλύτης για την ανασύσταση της στείρας
σκόνης της γεμσιταβίνης είναι το στείρο ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου
9 mg/ml (0,9 %), χωρίς συντηρητικά. Με βάση τη διαλυτότητα, η μέγιστη
συγκέντρωση γεμσιταβίνης μετά την ανασύσταση είναι 40 mg/ml. Η
ανασύσταση σε συγκεντρώσεις υψηλότερες από 40 mg/ml μπορεί να οδηγήσει σε
ελλιπή διάλυση και θα πρέπει να αποφεύγεται.
1. Κατά την ανασύσταση και για οποιαδήποτε περαιτέρω διάλυση της
γεμσιταβίνης για ενδοφλέβια έγχυση, χρησιμοποιείστε άσηπτη τεχνική.
2. Για την ανασύσταση, προσθέστε είτε 5 ml στείρου ενέσιμου διαλύματος
χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9 %) χωρίς συντηρητικά στο φιαλίδιο 200
mg ή με 25 ml στείρου ενέσιμου διαλύματος χλωριούχου νατρίου χωρίς
21
συντηρητικά στο φιαλίδιο των 1.000 mg. Ο συνολικός όγκος του
διαλύματος μετά την ανασύσταση είναι 5,26 ml (200 mg φιαλίδιο) ή 26,3 ml
(1.000 mg φιαλίδιο) αντίστοιχα. Η διάλυση αυτή αποδίδει συγκέντρωση 38
mg/ml γεμσιταβίνης, έχοντας συνυπολογίσει και τον όγκο που εκτοπίζεται
από τη λυοφυλοποιημένη κόνιν. Ανακινήστε για να διαλυθεί. Μπορεί να
γίνει περαιτέρω αραίωση με στείρο ενέσιμο διάλυμα χλωριούχο νάτριο 9
mg/ml (0,9 %) χωρίς συντηρητικά. Το ανασυσταμένο διάλυμα είναι διαυγές
διάλυμα, και κυμαίνεται χρωματικά από άχρωμο έως ένα ωχροκίτρινο
χρώμα .
3. Τα παρεντερικά φάρμακα πρέπει να ελέγχονται οπτικά για ιζηματογένεση
και αποχρωματισμό πριν τη χορήγηση. Εάν παρατηρηθεί ίζημα, μην
χορηγήσετε το διάλυμα.
Κάθε μη χρησιμοποιηθέν προϊόν πρέπει να απορριφθεί, σύμφωνα με τις κατά
τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Φ Α Ρ Μ Α Σ Ε Ρ Β – Λ Ι Λ Λ Υ Α. Ε. Β. Ε.
ΕΔΡΑ: 15
ο
χλμ. Εθν. Οδού Αθηνών-Λαμίας, 145 64 Κηφισιά ▪ Τ. Θ. 51288 ▪
ΤΗΛ: + 30 210 6294 600
ΓΡΑΦΕΙΟ ΘΕΣ/ΚΗΣ: Αδριανουπόλεως 24, 55133 Καλαμαριά ▪ ΤΗΛ: + 30 2310
480160
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
ΓΚΕΜΖΑΡ 200 mg: 12139/3-2-2014
ΓΚΕΜΖΑΡ 1000 mg: 12140/3-2-2014
9. HΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 20 Ιουλίου 1995
Ημερομηνία ανανέωσης της άδειας: 3 Φεβρουαρίου 2014
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
ΜΜ/ΧΧΧΧ
22
23
