SPC :
BUDECOL MOD.R.CA.H 3MG/CAP BTx50
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
(SPC)
1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜAΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Budecol
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ & ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ σε δραστικά συστατικά
Το καψάκιο Budecol
περιέχει 3 mg βουδεσονίδη.
Για έκδοχα, βλέπε λήμμα 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Καψάκιο ελεγχόμενης αποδέσμευσης, σκληρό.
Τα καψάκια Budecol 3 mg είναι σκληρά καψάκια ζελατίνης και έχουν
ανοιχτό γκρι αδιαφανές σώμα και ροζ αδιαφανές κάλυμμα.
Το κάλυμμα φέρει τα στοιχεία CIR σε ακτινοειδή διάταξη με μαύρο
χρώμα.
3 mg
4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Για την επίτευξη και διατήρηση της ύφεσης σε ασθενείς με νόσο του
Crohn, που εντοπίζεται στον τελικό ειλεό και/ή στο ανιόν κόλον.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με τη βοήθεια νερού. Για
ενήλικες και παιδιά που παρουσιάζουν δυσκολία στην κατάποση, τα
καψάκια μπορούν να ανοιχθούν και οι ασθενείς να καταπιούν το
περιεχόμενο αφού το αναμείξουν με μία κουταλιά σάλτσα μήλου. Είναι
σημαντικό το περιεχόμενο των καψακίων να μην μασιέται ή να
θρυμματίζεται.
Ενήλικες:
Η συνιστώμενη ημερήσια δόση κατά την ήπια ή μέσης βαρύτητας ενεργό
φάση της νόσου είναι 9 mg, χορηγούμενη 1 φορά την ημέρα το πρωί για
διάστημα μέχρι 8 εβδομάδων. Το μέγιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα
επιτυγχάνεται συνήθως μέσα σε 2-4 εβδομάδες. Σε μακρόχρονη
χορήγηση για να παραταθεί η περίοδος ύφεσης η συνιστώμενη δόση είναι
6 mg, χορηγούμενη μια φορά ημερησίως το πρωί.
Για να αντικατασταθεί η πρεδνιζολόνη σε ασθενείς εξαρτημένους από
κορτικοειδή, η συνιστώμενη δόση είναι 6 mg, χορηγούμενη μια φορά την
ημέρα το πρωί. Κατά την έναρξη της θεραπείας με καψάκια Budecol η
δόση της πρεδνιζολόνης πρέπει να μειώνεται βαθμιαία.
Για να αποφευχθεί η υποτροπή μετά από εγχείρηση σε ασθενείς με υψηλή
κλινική δραστηριότητα της νόσου, η συνιστώμενη δόση είναι 6 mg,
χορηγούμενη μια φορά την ημέρα το πρωί. Δεν έχει παρατηρηθεί κανένα
όφελος του Budecol σε μετεγχειρητικούς ασθενείς με αποφρακτική
στενωτική νόσο του Crohn.
Παιδιά
: Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία όσον αφορά τη χρήση με
καψάκια Budecol στα παιδιά. Τα διαθέσιμα στοιχεία είναι ανεπαρκή να
υποστηρίξουν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα στον
παιδιατρικό πληθυσμό, επομένως δεν συνιστάται.
Ηλικιωμένοι:
Η δοσολογία όπως των ενηλίκων. Ωστόσο η εμπειρία με τα καψάκια
Budecol
σε ηλικιωμένους είναι περιορισμένη.
Σημείωση: Η δοσολογία των καψακίων Budecol πρέπει να μειώνεται
βαθμιαία πριν τη διακοπή της θεραπείας.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στην βουδεσονίδη ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
2
Τα κατωτέρω ισχύουν γενικά για τα συστηματικώς χορηγούμενα
κορτικοστεροειδή:
Περιλαμβάνουν σημαντικό αριθμό νοσημάτων και παθολογικών
καταστάσεων. Θα πρέπει όμως πάντα να σταθμίζεται ο δυνητικός
κίνδυνος σε σχέση με το προσδοκώμενο ευεργετικό θεραπευτικό
αποτέλεσμα. Οι σημαντικότερες από αυτές είναι:
Γαστροδωδεκαδακτυλικό έλκος, απλός οφθαλμικός έρπητας, γλαύκωμα,
οστεοπόρωση, σακχαρώδης διαβήτης, ψυχώσεις αμέσως, πριν και μετά
από προφυλακτικό εμβολιασμό, καρδιοπάθεια ή υπέρταση με
συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, συστηματική μυκητίαση, φυματίωση,
βαριά νεφροπάθεια, λοιμώδη νοσήματα, αιμορραγική διάθεση.
4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Ανεπιθύμητες ενέργειες των συστηματικώς χορηγούμενων
κορτικοστεροειδών μπορεί να εμφανιστούν. Πιθανές ανεπιθύμητες
ενέργειες των συστηματικώς χορηγούμενων κορτικοστεροειδών
περιλαμβάνουν γλαύκωμα.
Ιδιαίτερη προσοχή χρειάζονται οι ασθενείς με λοιμώξεις, υπέρταση,
σακχαρώδη διαβήτη, οστεοπόρωση, πεπτικό έλκος, γλαύκωμα ή
καταρράκτη ή με οποιαδήποτε οικογενειακό ιστορικό διαβήτη ή
γλαυκώματος, ή με οποιαδήποτε άλλη πάθηση, στους οποίους τα
κορτικοστεροειδή μπορεί να εμφανίσουν ανεπιθύμητες επιδράσεις.
Κατά τη μετάταξη των ασθενών από τη συστηματική θεραπεία με
κορτικοστεροειδή ισχυρότερης συστηματικής δράσης σε καψάκια
Budecol, μπορεί να παρουσιαστεί καταστολή της λειτουργίας των
επινεφριδίων.
Μερικοί ασθενείς δεν αισθάνονται καλά κατά τη φάση απόσυρσης χωρίς
όμως να εμφανίζουν συγκεκριμένα συμπτώματα π.χ. άλγος στους μύες
και στις αρθρώσεις. Εμφάνιση συμπτωμάτων όπως αίσθημα κόπωσης,
κεφαλαλγία, ναυτία και έμετος θα πρέπει να αποδοθούν σε μία
γενικευμένη ανεπαρκή επίδραση των κορτικοστεροειδών.
3
Η αντικατάσταση της θεραπείας των συστηματικά χορηγούμενων
κορτικοειδών ισχυρότερης συστηματικής δράσης με καψάκια Budecol,
μερικές φορές αποκαλύπτει αλλεργικές καταστάσεις π.χ. ρινίτιδα και
έκζεμα, οι οποίες ελέγχονταν προηγουμένως από το συστηματικά
χορηγούμενο φάρμακο.
Η μειωμένη ηπατική λειτουργία επηρεάζει την απέκκριση των
κορτικοστεροειδών, προκαλώντας χαμηλότερο ρυθμό απομάκρυνσης και
υψηλότερη συστηματική έκθεση. Προσέχετε για πιθανές συστηματικές
ανεπιθύμητες ενέργειες.
Η ταυτόχρονη χρήση κετοκοναζόλης ή άλλων ισχυρών αναστολέων
CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται. Αν αυτό δεν είναι εφικτό, η περίοδος
μεταξύ των θεραπειών θα πρέπει να είναι όσο το δυνατόν μεγαλύτερη
και θα πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δόσης βουδεσονίδης (βλέπε
επίσης παράγραφο 4.5).
Μετά από υπερβολική λήψη χυμού γκρέιπφρουτ (που αναστέλλει την
δράση του CYP3A4 στο βλεννογόνο του εντέρου), η συστηματική
έκθεση για την από του στόματος χορηγούμενη βουδεσονίδη
αυξάνεται περίπου δύο φορές. Όπως και με άλλα φάρμακα που
μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A4, πρέπει να αποφεύγεται η
τακτική κατανάλωση γκρέιπφρουτ ή του χυμού του σε συνδυασμό
με χορήγηση βουδεσονίδης, (άλλοι χυμοί όπως χυμός από
πορτοκάλι ή μήλο δεν αναστέλλουν το CYP3A4). Βλέπε λήμμα 4.5
Αλληλεπιδράσεις.
Όταν τα καψάκια Budecol χρησιμοποιούνται σε υπερβολικές δόσεις για
μεγάλα χρονικά διαστήματα, μπορεί να εμφανισθούν οι ανεπιθύμητες
ενέργειες των συστηματικώς χορηγούμενων κορτικοστεροειδών όπως η
υπερλειτουργία του φλοιού των επινεφριδίων ή η καταστολή της
λειτουργίας των επινεφριδίων.
4
Επίδραση στην ανάπτυξη
Συνιστάται να παρακολουθείται τακτικά το ύψος των παιδιών που
λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Εάν η ανάπτυξη
επιβραδύνεται, η θεραπεία θα πρέπει να αξιολογηθεί εκ νέου. Τα οφέλη
της θεραπείας με κορτικοστεροειδή και ο πιθανός κίνδυνος
καθυστέρησης της ανάπτυξης πρέπει να εξετασθούν προσεκτικά. Δεν
έχουν πραγματοποιηθεί μακροχρόνιες μελέτες σε παιδιά που λαμβάνουν
καψάκια Budecol.
Τα κατωτέρω ισχύουν γενικά για τα συστηματικώς χορηγούμενα
κορτικοστεροειδή:
Τα κορτικοστεροειδή μπορεί να προκαλέσουν καταστολή του άξονα
Υποθαλάμου-Υπόφυσης-Επινεφριδίων (ΥΥΕ) και να μειώσουν την
αντίδραση στο στρες. Όταν ασθενείς πρόκειται να υποβληθούν σε
χειρουργικές επεμβάσεις ή σε άλλες στρεσογόνες καταστάσεις
συνιστάται συμπληρωματική συστηματική θεραπεία με
κορτικοστεροειδή.
Η χορήγηση κορτικοστεροειδών μπορεί να συγκαλύψει ορισμένα κλινικά
σημεία λοιμώξεων, και νέες λοιμώξεις μπορεί να παρουσιαστούν κατά τη
διάρκεια της χρήσης των. Πιθανόν να παρουσιαστεί μειωμένη αντίσταση
κατά των λοιμώξεων και ανικανότητα του οργανισμού να περιορίσει τις
λοιμώξεις όταν χρησιμοποιούνται κορτικοστεροειδή.
Τα κορτιστεροειδή μπορεί να επιδεινώσουν τις συστηματικές
μυκητιασικές λοιμώξεις και γι’ αυτό το λόγο δεν πρέπει να χορηγούνται
κατά την εμφάνιση τέτοιων λοιμώξεων εκτός αν χρειάζονται για τον
έλεγχο φαρμακευτικών αντιδράσεων που οφείλονται στην αμφοτερικίνη
Β. Επιπλέον έχουν αναφερθεί περιπτώσεις όπου η ταυτόχρονη χορήγηση
αμφοτερικίνης Β και υδροκορτιζόνης επέφερε καρδιακή διόγκωση και
συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια.
5
Η παρατεταμένη χρήση των κορτικοστεροειδών μπορεί να προκαλέσει
οπίσθιο υποκαψικό καταρράκτη, γλαύκωμα και πιθανή βλάβη του οπτικού
νεύρου και μπορεί να υποβοηθήσει την εγκατάσταση δευτερογενούς
οφθαλμικής λοίμωξης που οφείλεται σε μύκητες ή ιούς. Έχουν αναφερθεί
σπάνιες περιπτώσεις αναφυλακτικών αντιδράσεων ή αντιδράσεων
υπερευαισθησίας σε παρεντερική κυρίως χορήγηση κορτικοστεροειδών.
Σε χορήγηση κορτικοστεροειδών πρέπει να λαμβάνονται προληπτικά
μέτρα ιδίως αν ο ασθενής έχει ιστορικό αλλεργικών αντιδράσεων σε
φάρμακα.
Αναφορές στη βιβλιογραφία παρουσιάζουν μια προφανή σχέση μεταξύ
της χρήσης κορτικοστεροειδών και ρήξης τοιχώματος της αριστερής
κοιλίας μετά από πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου. Γι΄ αυτό το λόγο
η θεραπεία με κορτικοστεροειδή θα πρέπει να γίνεται με μεγάλη προσοχή
σε τέτοιους ασθενείς.
Μέτριες ή μεγάλες δόσεις υδροκορτιζόνης ή κορτιζόνης μπορεί να
προκαλέσουν αύξηση της αρτηριακής πίεσης, κατακράτηση χλωριούχου
νατρίου και ύδατος και αυξημένη αποβολή καλίου. Υπάρχει μικρότερη
πιθανότητα να συμβούν τα φαινόμενα αυτά με τα συνθετικά ανάλογα
εκτός αν χορηγούνται αυτά σε υψηλές δόσεις. Μπορεί να απαιτηθεί
περιορισμός της χρήσης του άλατος στις τροφές και χορήγηση καλίου.
Όλα τα κορτικοστεροειδή αυξάνουν την απέκκριση του ασβεστίου.
Τα κορτικοστεροειδή μπορεί να ενεργοποιήσουν λανθάνουσα
αμοιβάδωση. Γι’ αυτό συνιστάται να αποκλεισθεί η λανθάνουσα ή η εν
ενεργεία αμοιβαδική λοίμωξη πριν αρχίσει η θεραπεία με
κορτικοστεροειδή, σε κάθε ασθενή με ανεξήγητη διάρροια.
Η χρήση του κορτικοστεροειδούς σε ενεργό φυματίωση πρέπει να
περιορίζεται μόνο στις περιπτώσεις κεραυνοβόλου ή κεχροειδούς
φυματίωσης στις οποίες τα κορτικοστεροειδή χρησιμοποιούνται για την
αντιμετώπιση της νόσου σε συνδυασμό με την κατάλληλη αντιφυματική
θεραπεία.
6
Αν θεωρηθεί ότι ενδείκνυται χρήση κορτικοστεροειδών σε ασθενείς με
λανθάνουσα φυματίωση η θετική δοκιμασία με φυματίνη, απαιτείται
στενή παρακολούθηση των ασθενών γιατί μπορεί να υπάρξει
επανενεργοποίηση της νόσου. Κατά τη διάρκεια παρατεταμένης
θεραπείας οι ασθενείς αυτοί πρέπει να υποβάλλονται σε
χημειοπροφύλαξη.
Παιδιά που βρίσκονται υπό θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα
είναι περισσότερο επιρρεπή σε λοιμώξεις σε σχέση με υγιή παιδιά. Η
ανεμοβλογιά και η ιλαρά για παράδειγμα, μπορεί να έχουν βαρύτερη ή
ακόμη και θανατηφόρα πορεία σε παιδιά ή ενήλικες υπό θεραπεία με
ανοσοκατασταλτικά κορτικοστεροειδή. Παιδιά ή ενήλικες που δεν έχουν
προσβληθεί από τα ανωτέρω νοσήματα αλλά βρίσκονται υπό θεραπεία με
ανοσοκατασταλτικές δόσεις κορτικοστεροειδών πρέπει να
προειδοποιούνται να αποφεύγουν να εκτίθενται σε ανεμοβλογιά και
ιλαρά και αν τυχόν εκτεθούν σε αυτά τα νοσήματα να συμβουλεύονται
ιατρό. Σε περίπτωση έκθεσης στα νοσήματα αυτά, πιθανόν να
ενδείκνυται η θεραπεία με ανοσοσφαιρίνη εναντίον του ιού
ανεμοβλογιάς-ζωστήρος (VZIG) ή με έτοιμη προς χρήση ενδοφλέβια
ανοσοσφαιρίνη (IVIG) ανάλογα με την περίπτωση. Αν εμφανισθεί
ανεμοβλογιά πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας με αντιικά
φάρμακα.
Προφύλαξη
Η προκαλούμενη από το φάρμακο δευτεροπαθής φλοιοεπινεφριδική
ανεπάρκεια μπορεί να μειωθεί με βαθμιαία μείωση των δόσεων. Αυτός ο
τύπος ανεπάρκειας μπορεί να διατηρηθεί για μήνες μετά τη διακοπή της
θεραπείας. Ως εκ τούτου σε οιαδήποτε κατάσταση stress που θα προκύψει
στην περίοδο αυτή πρέπει να αρχίζει εκ νέου χορήγηση κορτιζόνης.
Δεδομένου ότι μπορεί να επηρεαστεί η έκκριση των
αλατοκορτικοστεροειδών πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα χλωριούχο
νάτριο και/ή αλατοκορτικοστεροειδή.
7
Υπάρχει ενίσχυση της δράσης των κορτικοστεροειδών σε ασθενείς με
υποθυρεοειδισμό ή κίρρωση του ήπατος.
Τα κορτικοστεροειδή πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε
ασθενείς με απλό οφθαλμικό έρπητα λόγω κινδύνου πιθανής διάτρησης.
Πρέπει να χρησιμοποιούνται οι μικρότερες δυνατές δόσεις των
κορτικοστεροειδών για τη ρύθμιση της υπό θεραπεία παθολογικής
κατάστασης και όταν είναι δυνατή η μείωση της δόσης, αυτή πρέπει να
γίνεται βαθμιαία.
Μπορεί να παρουσιαστεί ψυχική απορύθμιση κατά τη διάρκεια της
θεραπείας με κορτικοστεροειδή που κυμαίνεται από ευφορία, αϋπνία,
αλλαγή της ψυχικής διάθεσης, διαταραχές της προσωπικότητας και
βαριά κατάθλιψη μέχρι εμφανή ψυχωσικά συμπτώματα. Επίσης
προϋπάρχουσα συγκινησιακή αστάθεια ή τάση προς ψύχωση μπορεί να
επιδεινωθούν με τη χορήγηση κορτικοστεροειδών.
Τα κορτικοστεροειδή πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε μη
ειδική ελκώδη κολίτιδα εφ’ όσον υπάρχει πιθανότητα επαπειλούμενης
διάτρησης, απόστημα ή άλλη πυογόνος λοίμωξη, εκκολπωματίτιδα,
πρόσφατη εντερική αναστόμωση ενεργού ή λανθάνοντος πεπτικού
έλκους, νεφρική ανεπάρκεια, υπέρταση, οστεοπόρωση και μυασθένεια. Τα
συμπτώματα περιτοναϊκού ερεθισμού που ακολουθούν γαστρεντερική
διάτρηση σε ασθενείς που παίρνουν μεγάλες δόσεις κορτικοστεροειδών
μπορεί να είναι ελάχιστα ή να μην υπάρχουν. Λιπώδης εμβολή έχει
αναφερθεί σαν πιθανή επιπλοκή του υπερκορτιζονισμού.
Η σωματική ανάπτυξη των νηπίων και των παιδιών που ακολουθούν
παρατεταμένη θεραπεία με κορτικοστεροειδή πρέπει να
παρακολουθείται με προσοχή.
Ενδοαρθρική έγχυση κορτικοστεροειδούς μπορεί να προκαλέσει τόσο
συστηματικές όσο και τοπικές αντιδράσεις.
Σημαντική αύξηση πόνου συνοδευόμενου από τοπική διόγκωση, επιπλέον
περιορισμό της κινητικότητας της άρθρωσης πυρετό και κακουχία
8
υποδηλώνουν σηπτική αρθρίτιδα. Αν παρουσιαστεί τέτοια επιπλοκή και
επιβεβαιωθεί η διάγνωση της σηπτικής αρθρίτιδας, θα πρέπει να
εφαρμοστεί η κατάλληλη αντιμικροβιακή θεραπεία. Τοπική έγχυση
στεροειδούς σε μολυσμένη περιοχή πρέπει να αποφεύγεται. Η κατάλληλη
εξέταση του αρθρικού υγρού, αν υπάρχει, είναι απαραίτητη για τον
αποκλεισμό της σηπτικής πορείας. Τα κορτικοστεροειδή δεν πρέπει να
ενίονται σε ασταθείς αρθρώσεις. Συχνή ενδοαρθρική ένεση μπορεί να
προκαλέσει βλάβη των ιστών της άρθρωσης. Στους ασθενείς πρέπει να
τονίζεται αρκετά η σημασία της μη υπερβολικής χρήσης των
αρθρώσεων, παρά τη συμπτωματική ανακούφιση, εφόσον η φλεγμονώδης
πορεία παραμένει εν ενεργεία.
Προσοχή στη χορήγηση
Η μακροχρόνια χορήγηση γλυκοκορτικοειδών οδηγεί, όπως
προαναφέρθηκε σε καταστολή του άξονα Υποθάλαμος-Υπόφυση-
Επινεφρίδια (ΥΥΕ), δηλαδή σε αναστολή της φλοιοεπινεφριδικής
λειτουργίας. Ο βαθμός της αναστολής αυτής εξαρτάται από τη δόση,
την ισχύ του χορηγούμενου κορτικοστεροειδούς, τη συχνότητα και το
χρόνο χορήγησης του στη διάρκεια του 24ωρου, την ημιπερίοδο ζωής
του στους ιστούς και τη συνολική χρονική διάρκεια της θεραπείας.
Σημειώνεται ότι η κατασταλτική ενέργεια των γλυκοκορτικοειδών στον
άξονα ΥΥΕ είναι εντονότερη και πιο παρατεταμένη όταν χορηγούνται τις
νυκτερινές ώρες. Σε φυσιολογικά άτομα 1 mg δεξαμεθαζόνης
χορηγούμενης τη νύχτα αναστέλλει την έκκριση της
φλοιοεπινεφριδιοτρόπου ορμόνης της υπόφυσης για 24 ώρες. Αιφνίδια ή
απότομη μείωση της δόσης των γλυκοκορτικοειδών ενδέχεται να
προκαλέσει “σύνδρομο στέρησης” που χαρακτηρίζεται από οξεία
φλοιοεπινεφριδική ανεπάρκεια με μυϊκή αδυναμία, υπόταση,
υπογλυκαιμία, ναυτία, εμέτους, ανησυχία μυαλγίες, αρθραλγίες, ή
υποτροπή των συμπτωμάτων της θεραπευόμενης νόσου.
Ηλικιωμένοι: Οι συνήθεις ανεπιθύμητες ενέργειες των
κορτικοστεροειδών και ειδικά οστεοπόρωση, υπέρταση, υποκαλιαιμία,
9
διαβήτης, τάση ανάπτυξης φλεγμονών και λέπτυνση του δέρματος
μπορεί να έχουν περισσότερο σοβαρές συνέπειες στους ηλικιωμένους
κυρίως κατά τη μακροχρόνια χορήγηση. Σε τέτοιες περιπτώσεις
απαιτείται στενή παρακολούθηση του ασθενούς.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Η ομεπραζόλη στις συνιστώμενες δόσεις δεν έχει καμία επίδραση στην
φαρμακοκινητική της από του στόματος χορηγούμενης βουδεσονίδης,
ενώ η σιμετιδίνη έχει ήπια, χωρίς κλινική σημασία, επίδραση.
Η βουδεσονίδη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4.
Οι αναστολείς αυτού του ενζύμου, π.χ. η κετοκοναζόλη, η ιτρακοναζόλη
και αναστολείς της HIV πρωτεάσης μπορούν να αυξήσουν τη
συστηματική έκθεση στη βουδεσονίδη αρκετές φορές βλέπε παράγραφο
4.4. Εφόσον δεν υπάρχουν δεδομένα για τις συστάσεις της δοσολογίας, ο
συγκεκριμένος συνδυασμός πρέπει να αποφεύγεται. Εάν αυτό δεν είναι
δυνατό, το χρονικό διάστημα μεταξύ των θεραπειών πρέπει να είναι όσο
το δυνατόν μεγαλύτερο και πρέπει να εξετασθεί η μείωση της δόσης της
βουδεσονίδης.
Η αναστολή από τη βουδεσονίδη του μεταβολισμού άλλων φαρμάκων από
το CYP3A4 είναι απίθανη, καθώς η βουδεσονίδη έχει μικρή συγγένεια με
το ένζυμο.
Η ταυτόχρονη θεραπεία με επαγωγείς του CYP3A4 όπως η καρβαμαζεπίνη
πιθανώς μειώνει την έκθεση στη βουδεσονίδη και μπορεί να απαιτηθεί
αύξηση της δόσης της.
Έχουν παρατηρηθεί αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και
ενισχυμένες επιδράσεις των κορτικοστεροειδών σε γυναίκες που
ελάμβαναν οιστρογόνα και αντισυλληπτικά στεροειδή. Τέτοιου τύπου
10
επιδράσεις δεν έχουν παρατηρηθεί με την ταυτόχρονη λήψη
βουδεσονίδης και χαμηλής δόσης από του στόματος αντισυλληπτικών.
Τα κατωτέρω ισχύουν γενικά για τα συστηματικώς χορηγούμενα
κορτικοστεροειδή:
Επαγωγείς των μικροσωμιακών ηπατικών ενζύμων: Φάρμακα όπως
τα βαρβιτουρικά, η φαινυτοΐνη και η ριφαμπικίνη και η
γκριζεοφουλβίνη τα οποία επάγουν τα ηπατικά ένζυμα μπορεί να
αυξήσουν το μεταβολισμό των γλυκοκορτικοστεροειδών και ως εκ
τούτου σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με σταθερές
δόσεις γλυκοκορτικοστεροειδών μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή
της δόσης επί προσθήκης η διακοπής της χορήγησης των
φαρμάκων.
Οιστρογόνα: Τα οιστρογόνα μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα της ολικής
υδροκορτιζόνης πιθανώς λόγω αύξησης των πυκνοτήτων της transcortin
και επομένως μείωσης της διαθέσιμης ποσότητας υδροκορτιζόνης για
μεταβολισμό. Η δράση άλλων γλυκοκορτικοστεροειδών που δεσμεύονται
από την transcoptin θα μπορούσε να επιταθεί με τον ίδιο τρόπο και ως εκ
τούτου μπορεί να απαιτηθεί να ρυθμιστούν οι δόσεις τους αν
προστεθούν ή διακοπούν οιστρογόνα σε ένα εφαρμοζόμενο σταθερό
θεραπευτικό σχήμα γλυκοκορτικοστεροειδών.
Μη στεροειδείς αντιφλεγμονώδεις παράγοντες: Η ταυτόχρονη
χορήγηση ελκογόνων φαρμάκων, όπως η ινδομεθακίνη, με
κορτικοστεροειδή μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο πρόκλησης
γαστρεντερικού έλκους. Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ πρέπει να χορηγείται
με προσοχή σε συνδυασμό με γλυκοκορτικοστεροειδή σε ασθενείς που
παρουσιάζουν υποπροθρομβιναιμία. Παρ’ ότι η ταυτόχρονη θεραπεία με
σαλικυλικά και κορτικοστεροειδή δεν φαίνεται να αυξάνει τη συχνότητα
εμφάνισης ή τη βαρύτητα του γαστρεντερικού έλκους πρέπει να
λαμβάνεται υπ’ όψιν η δυνατότητα εμφάνισης της εν λόγω ανεπιθύμητης
ενέργειας.
11
Η συγκέντρωση των σαλικυλικών στο αίμα μπορεί να μειωθεί όταν
χορηγούνται ταυτοχρόνως με κορτικοστεροειδή. Παρομοίως, όταν
διακόπτεται η θεραπεία με κορτικοστεροειδή σε ασθενείς που λαμβάνουν
σαλικυλικά, η συγκέντρωση των σαλικυλικών στο πλάσμα μπορεί να
αυξηθεί, ενώ έχει αναφερθεί σπανίως και δηλητηρίαση δια σαλικυλικών.
Η ταυτόχρονη χρήση σαλικυλικών και κορτικοστεροειδών πρέπει να
γίνεται με προσοχή. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα και τα δύο
φάρμακα πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή για ανεπιθύμητες
ενέργειες οφειλόμενες σε οιοδήποτε εκ των φαρμάκων αυτών.
Φάρμακα προκαλούντα ένδεια Καλίου: Τα προκαλούντα απώλεια
καλίου διουρητικά (π.χ. θειαζίδες, φουροσεμίδη, εθακρινικό οξύ) καθώς
και άλλα φάρμακα που προκαλούν ένδεια καλίου όπως η αμφοτερικίνη-Β
μπορεί να ενισχύσουν την απώλεια καλίου που προκαλείται από τα
γλυκοκορτικοστεροειδή ενώ σε ταυτόχρονη χορήγηση με δακτυλίτιδα
υπάρχει κίνδυνος τοξικού δακτυλιδισμού (από καλιοπενία). Το κάλιο του
ορού του αίματος πρέπει να ελέγχεται συχνά σε ασθενείς που λαμβάνουν
γλυκοκορτικοστεροειδή και φάρμακα προκαλούντα ένδεια καλίου.
Αντιχολινεστερασικοί παράγοντες: Αλληλεπίδραση μεταξύ
γλυκοκορτικοειδών και αντιχολινεστερασικών παραγόντων όπως οι
ambenonium, noestigmine ή pyridostigmine (και προφανώς τα
οργανοφωσφορικά αντιχολινεστερασικά φυτοφάρμακα) μπορεί να
προκαλέσουν έντονη αδυναμία σε ασθενείς με myasthenia gravis. Εφ’ όσον
είναι δυνατόν, τα αντιχολινεστερασικά φάρμακα πρέπει να διακόπτονται
τουλάχιστον 24 ώρες πριν την έναρξη της θεραπείας με
γλυκοκορτικοστεροειδή.
Εμβόλια και ανατοξίνες: Λόγω του ότι τα κορτικοστεροειδή
αναστέλλουν την ανοσολογική αντίδραση, το φάρμακο μπορεί να
προκαλέσει μειωμένη ανταπόκριση στις ανατοξίνες και στα εμβόλια που
περιέχουν ζωντανούς ή αδρανοποιημένους μικροοργανισμούς.
Επιπρόσθετα τα κορτικοστεροειδή μπορεί να προκαλέσουν
12
πολλαπλασιασμό ορισμένων ζωντανών μικροοργανισμών που περιέχονται
σε αραιωμένα εμβόλια, ενώ δόσεις μεγαλύτερες των φυσιολογικών
μπορεί να επιδεινώσουν νευρολογικές αντιδράσεις προκαλούμενες από
ορισμένα εμβόλια. Κατά τη διάρκεια θεραπείας με κορτικοστεροειδή οι
ασθενείς θα πρέπει να εμβολιάζονται κατά της ευλογιάς. Η συνήθης
χρήση εμβολίων ή ανατοξινών πρέπει γενικά να αναβάλλεται μέχρι να
διακοπεί η χορήγηση των κορτικοστεροειδών. Εφ’ όσον είναι
απαραίτητος ο εμβολιασμός σε ασθενή που υποβάλλεται σε θεραπεία με
κορτικοστεροειδή μπορεί να χρειαστεί η εκτέλεση ορολογικών
δοκιμασιών προς επιβεβαίωση επαρκούς ανοσολογικής ανταπόκρισης
καθώς και επιπρόσθετη χορήγηση δόσεων των εμβολίων ή των
ανατοξινών.
Αντιπηκτικά από του στόματος: Σπανίως έχει αναφερθεί ότι η
κορτιζόνη αυξάνει την πηκτικότητα του αίματος και ως εκ τούτου
αυξάνει και την απαιτούμενη δόση αντιπηκτικών σε ασθενείς που
λαμβάνουν σταθερή δόση των φαρμάκων αυτών από το στόμα. Τα
γλυκοκορτικοειδή μειώνουν ή ενισχύουν τη δράση των κουμαρινικών
αντιπηκτικών.
Άλλες αλληλεπιδράσεις: Με εφεδρίνη μειώνεται η δραστικότητα των
γλυκοκορτικοστεροειδών, με το οινόπνευμα ενισχύεται η ελκογόνος
δράση τους ενώ με την ινσουλίνη ή αντιδιαβητικά από του στόματος
απαιτείται αύξηση των δόσεών τους διότι τα κορτικοστεροειδή
προκαλούν υπογλυκαιμία και απορυθμίζουν τον σακχαρώδη διαβήτη.
4.6 Κύηση και γαλουχία
Χρήση κατά την κύηση: Σε έγκυα πειραματόζωα, η χορήγηση της
βουδεσονίδης, όπως και των άλλων γλυκοκορτικοστεροειδών, σχετίζεται
με ανωμαλίες της ανάπτυξης του εμβρύου. Η σημασία του ευρήματος
αυτού για τον άνθρωπο παραμένει ατεκμηρίωτη. Ωστόσο, όπως ισχύει
και στις περιπτώσεις άλλων φαρμάκων , για τη χορήγηση καψακίων
βουδεσονίδης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, πρέπει να
13
συνεκτιμάται το όφελος από τη χρήση του φαρμάκου για τη μητέρα σε
σχέση με τους κινδύνους για το έμβρυο.
Χρήση κατά τη γαλουχία: Η βουδεσονίδη απεκκρίνεται στο μητρικό
γάλα.
Η θεραπεία συντήρησης με εισπνεόμενη βουδεσονίδη (200 ή 400 mcg δύο
φορές ημερησίως) σε ασθματικές θηλάζουσες γυναίκες οδηγεί σε
αμελητέα συστηματική έκθεση των βρεφών, που θηλάζουν, σε
βουδεσονίδη.
Σε μία φαρμακοκινητική μελέτη, η εκτιμώμενη ημερήσια δόση στα
νεογνά ήταν 0,3% της ημερήσιας μητρικής δόσης και για τα δύο επίπεδα
δόσεων, και η μέση συγκέντρωση στο πλάσμα σε βρέφη εκτιμάται ότι
είναι 1/600η των συγκεντρώσεων που παρατηρήθηκαν στο πλάσμα της
μητέρας, υποθέτοντας πλήρη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα στα
βρέφη. Οι συγκεντρώσεις βουδεσονίδης σε δείγματα πλάσματος βρεφών
ήταν όλες κάτω από το όριο του ποσοτικού προσδιορισμού.
Με βάση τα δεδομένα από εισπνεόμενη βουδεσονίδη και το γεγονός ότι η
βουδεσονίδη εμφανίζει γραμμική φαρμακοκινητική εντός του
θεραπευτικού δοσολογικού μεσοδιαστήματος μετά την εισπνεόμενη, την
από του στόματος και του ορθού χορήγηση, σε θεραπευτικές δόσεις
βουδεσονίδης, η έκθεση του παιδιού που θηλάζει αναμένεται να είναι
χαμηλή.
Τα δεδομένα αυτά υποστηρίζουν την από του στόματος και του ορθού
χορήγηση βουδεσονίδης κατά τη γαλουχία.
Τα κατωτέρω ισχύουν γενικά για τα συστηματικώς χορηγούμενα
κορτικοστεροειδή:
Να αποφεύγεται η χορήγηση κορτικοστεροειδών κατά την κύηση και
γαλουχία ή σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία. Να χορηγούνται μόνον
14
όταν τα πιθανά οφέλη υπεραντισταθμίζουν τις πιθανές βλαπτικές
επιδράσεις στο έμβρυο ή το νεογέννητο.
Αν η μητέρα λαμβάνει θεραπευτικές δόσεις κορτικοστεροειδών κατά την
κύηση υπάρχει κίνδυνος αναστολής της σωματικής ανάπτυξης του
εμβρύου.
Νεογνά των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει κορτικοστεροειδή κατά την
κύηση πρέπει μετά τη γέννηση να παρακολουθούνται για σημεία
φλοιοεπινεφριδιακής ανεπάρκειας.
Τα κορτικοστεροειδή ανιχνεύονται στο μητρικό γάλα. Μπορεί να
προκαλέσουν αναστολή της ανάπτυξης του θηλάζοντος βρέφους.
4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης & χειρισμού μηχανημάτων
Τα καψάκια Budecol δεν επηρεάζουν την ικανότητα οδήγησης και
χειρισμού μηχανημάτων.
Τα κατωτέρω ισχύουν γενικά για τα συστηματικώς χορηγούμενα
κορτικοστεροειδή:
Παρόλο που οι οπτικές διαταραχές ανήκουν στις σπάνιες ανεπιθύμητες
ενέργειες, συνιστάται προσοχή στους ασθενείς που οδηγούν ή
χειρίζονται μηχανήματα.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ακόλουθοι ορισμοί ισχύουν για τη συχνότητα των ανεπιθύμητων
ενεργειών:
πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως <1/10), μη συχνές (≥ 1/1.000
έως <1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες
(<1/10.000).
Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου ανά συχνότητα και
Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα (SOC)
15
Κατηγορία
οργανικού
συστήματος
Συχνότητα Ανεπιθύμητες
ενέργειες
Καρδιακές διαταραχές
Συχνές
Αίσθημα παλμών
Διαταραχές του
ενδοκρινικού
συστήματος
Συχνές
Πολύ σπάνιες
Σημεία τύπου Cushing
Καθυστέρηση της
σωματικής ανάπτυξης
Οφθαλμικές
διαταραχές
Συχνές
Μη γνωστές
Θάμβος όρασης
Γλαύκωμα
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Συχνές Δυσπεψία
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Πολύ σπάνιες Αναφυλακτική
αντίδραση
Διαταραχές του
μεταβολισμού και της
θρέψης:
Συχνές Υποκαλιαιμία
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και του
συνδετικού ιστού
Συχνές Μυϊκοί σπασμοί
Διαταραχές του
νευρικού συστήματος:
Μη συχνές Μυϊκός τρόμος
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Μη συχνές Διαταραχές της
συμπεριφοράς, όπως
νευρικότητα, αϋπνία
και μεταβολή της
διάθεσης
Διαταραχές του
αναπαραγωγικού
συστήματος και του
μαστού:
Μη συχνές Διαταραχές στην
έμμηνο ρύση
Διαταραχές του
δέρματος και του
Συχνές Δερματικές
αντιδράσεις, π.χ.
16
Οι τυπικές παρενέργειες των συστηματικών γλυκοκορτικοστεροειδών
μπορεί να εμφανιστούν (σημεία τύπου Cushing και καθυστέρηση της
σωματικής ανάπτυξης). Οι ανεπιθύμητες αυτές ενέργειες εξαρτώνται
από τη δόση, το χρόνο θεραπείας, τη συγχορήγηση και την προηγούμενη
λήψη κορτικοστεροειδών και την ευαισθησία του κάθε ατόμου.
Τα κατωτέρω ισχύουν γενικά για τα συστηματικώς χορηγούμενα
κορτικοστεροειδή:
Διαταραχές ηλεκτρολυτών και ύδατος
Κατακράτηση καλίου, κατακράτηση υγρών, συμφορητική καρδιακή
ανεπάρκεια σε επιρρεπή άτομα, απώλεια καλίου, υποκαλιαιμική
αλκάλωση, υπέρταση
Μυοσκελετικές
Μυϊκή αδυναμία, μυοπάθεια από στεροειδή, μείωση της μυϊκής μάζας,
οστεοπόρωση, συμπιεστικά κατάγματα των σπονδύλων, άσηπτη νέκρωση
των κεφαλών του μηριαίου και του βραχιονίου, παθολογικά κατάγματα,
των μακρών οστών .
Γαστρεντερικές:
Πεπτικό έλκος με πιθανή διάτρηση και αιμορραγία, παγκρεατίτιδα,
διάταση της κοιλίας, ελκώδης οισοφαγίτιδα
Δερματολογικές
Ελαφρός δασυτριχισμός, επιβράδυνση επουλώσεων τραυμάτων, λέπτυνση
και αύξηση της ευθραυστότητας του δέρματος, πετέχειες και
εκχυμώσεις, ερύθημα προσώπου, αύξηση εφιδρώσεως, πιθανή καταστολή
δερμοαντιδράσεων
Νευρολογικές
Σπασμοί, αύξηση ενδοκρανιακής πίεσης με οίδημα της οπτικής θηλής
(εικόνα ψευδοόγκου εγκεφάλου) συνήθως μετά τη θεραπεία, ίλιγγοι,
κεφαλαλγία, ψυχωσικές εκδηλώσεις
Ενδοκρινολογικές
Διαταραχές της περιόδου, ανάπτυξη συνδρόμου του Cushing, αναστολή
της ανάπτυξης στα παιδιά, δευτεροπαθής φλοιοεπινεφριδική και
υποφυσιακή έλλειψη ανταπόκρισης κυρίως σε περίοδο stress ως επί
17
τραύματος, χειρουργικών επεμβάσεων ή άλλων νοσημάτων, μείωση της
ανοχής των υδατανθράκων, κλινική εκδήλωση λανθάνοντος σακχαρώδη
διαβήτη, αύξηση των απαιτήσεων σε ινσουλίνη ή των από του στόματος
υπογλυκαιμικών φαρμάκων σε διαβητικούς ασθενείς
Οφθαλμικές
Οπίσθιος υποκαψικός καταρράκτης, αύξηση ενδοφθαλμίου πίεσης,
γλαύκωμα, εξώφθαλμος
Καρδιαγγειακές
Ρήξη μυοκαρδίου επακόλουθη προσφάτου εμφράγματος του μυοκαρδίου
(βλ. Προφυλάξεις)
Μεταβολικές
Αρνητικό ισοζύγιο αζώτου οφειλόμενο σε καταβολισμό των πρωτεϊνών
και αρνητικό ισοζύγιο του ασβεστίου
Διάφορες άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες
Ευαισθησία στις λοιμώξεις και εξάπλωση μικροβιακών φλεγμονών,
συγκάλυψη οξείας χειρουργικής κοιλίας (αθόρυβη περιτονίτιδα σε
περιπτώσεις διάτρησης), Αναφυλακτικές αντιδράσεις ή αντιδράσεις
υπερευαισθησίας, θρομβοεμβολή, αύξηση βάρους, αυξημένη όρεξη,
ναυτία, κακουχία, λόξυγκας.
Οι ακόλουθες επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες σχετίζονται με την
παρεντερική θεραπεία με κορτικοστεροειδή: Σπάνιες περιπτώσεις
τύφλωσης μετά από τοπική έγχυση σε βλάβη στην περιοχή του προσώπου
και της κεφαλής, αύξηση ή ελάττωση της χρωστικής του δέρματος,
υποδερμική ή δερματική ατροφία, στείρο απόστημα, έξαρση μετά την
ένεση (μετά από ενδοαρθρική χρήση).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
18
επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω:
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: 213 2040380/337
Φαξ: 210 6549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Αναφορές οξείας τοξικότητας και/ή θανάτου από υπερδοσολογία με
κορτικοστεροειδή είναι σπάνιες. Έτσι οξεία υπερδοσολογία με καψάκια
Budecol, ακόμα και όταν χορηγηθούν σε υπερβολικά υψηλές δόσεις, δεν
αναμένεται να αποτελέσει κλινικό πρόβλημα. Σε περίπτωση οξείας
υπερδοσολογίας δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο. Η θεραπεία περιλαμβάνει
άμεση πλύση στομάχου ή πρόκληση εμέτου, ακολουθούμενη από
υποστηρικτική συμπτωματική αγωγή.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
Κατάταξη ΑΤC: A07E A06
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Η βουδεσονίδη είναι ένα γλυκοκορτικοστεροειδές με ισχυρή τοπική
αντιφλεγμονώδη δράση. Τα καψάκια ζελατίνης Budecol περιέχουν
ανθεκτικά στην επίδραση του γαστρικού οξέος, παρατεταμένης
αποδέσμευσης κοκκία, για χορήγηση από το στόμα. Τα κοκκία είναι
πρακτικά αδιάλυτα στο γαστρικό υγρό και έχουν ιδιότητες
παρατεταμένης αποδέσμευσης, έτσι ώστε η απελευθέρωση της
βουδεσονίδης είναι ελεγχόμενη και λαμβάνει χώραν κατά μήκος του
λεπτού και του παχέος εντέρου.
Παιδιατρικός πληθυσμός
19
Λειτουργία του άξονα Υποθάλαμος-Υπόφυση-Επινεφρίδια.
Στις προτεινόμενες δόσεις τα καψάκια Budecol
ασκούν σημαντικά
μικρότερη επίδραση στις συγκεντρώσεις της κορτιζόλης στο
πλάσμα κατά τις πρωινές ώρες στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα
της κορτιζόλης στο πλάσμα καθ’ όλο το 24ωρο (AUC 0-24h) και
στις συγκεντρώσεις κορτιζόλης στα ούρα 24ώρου, συγκριτικά με
την πρεδνιζολόνη 20 - 40 mg ημερησίως. Επίσης οι δοκιμασίες με
ACTH έχουν δείξει ότι τα καψάκια Budecol ασκούν σημαντικά
μικρότερη επίδραση στη λειτουργία των επινεφριδίων συγκριτικά
με την πρεδνιζολόνη. Παιδιά με νόσο του Crohn έχουν ελάχιστα
υψηλότερη συστηματική έκθεση και καταστολή της κορτιζόλης
συγκριτικά με τους ενήλικες με νόσο του Crohn.
Δεν έχουν γίνει στα παιδιά μακροχρόνιες μελέτες με καψάκια Budecol. Σε
μια μελέτη που αξιολογεί την αποτελεσματικότητα των καψακίων
Budecol στην καταστολή της κορτιζόλης σε 8 παιδιά (ηλικίας 9-14 ετών)
και σε 6 ενήλικες, η από του στόματος χορήγηση καψακίων Budecol 9mg
για 7 ημέρες προκάλεσε μία μέση καταστολή κορτιζόλης (± SD) σε
ποσοστό 64% (± 18%) στα παιδιά και σε ποσοστό 50% (± 27%) στους
ενήλικες σε σχέση με τις τιμές αναφοράς. Δεν έχουν αναφερθεί σχετικά
κλινικά ευρήματα αναφορικά με την ασφάλεια. (Μελέτη 08-3044)
Μια μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε παιδιά με ήπια έως μέτρια νόσο
του Crohn (CDAI ≥ 200) συνέκρινε την δραστηριότητα των καψακίων
Budecol στη δόση των 9mg μια φορά ημερησίως σε σχέση με αυτή της
πρεδνιζολόνης χορηγούμενης σε δόσεις σταδιακής μείωσης με δόση
εκκίνησης από 1 mg/kg. Σε 22 ασθενείς χορηγήθηκε Budecol σε καψάκια
και σε 26 ασθενείς χορηγήθηκε ως φάρμακο αναφοράς πρεδνιζολόνη.
Μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας, το 70.8% των ασθενών στους οποίους
χορηγήθηκε πρεδνιζολόνη έφτασαν το τελικό σημείο (CDAI ≤ 150), σε
σύγκριση με το 54,5% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε Budecol.
Η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική (p = 0.13). Κατά τη διάρκεια
της μελέτης παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στο 96% των
ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε πρεδνιζολόνη και στο 91% των
20
ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε Budecol. Η φύση των ανεπιθύμητων
αυτών ενεργειών ήταν παρόμοια και στα δύο σκέλη της μελέτης ωστόσο
η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τα
γλυκοκορτικοειδή (όπως ακμή και σεληνοειδές προσωπείο) ήταν
μικρότερη στους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε Budecol (Μελέτη
SD-008-3037).
Τοπική αντιφλεγμονώδης δράση
Ο ακριβής μηχανισμός δράσης των γλυκοκορτικοστεροειδών στη
θεραπεία της νόσου του Crohn δεν είναι πλήρως κατανοητός. Είναι
πιθανώς σημαντικές οι αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, όπως αναστολή της
απελευθέρωσης των φλεγμονωδών μεσολαβητών και αναστολή της
υποκινούμενης από την μεσολάβηση των κιτοκινών αντίδρασης.
Στοιχεία από κλινικές φαρμακολογικές μελέτες και ελεγχόμενες κλινικές
μελέτες δείχνουν ότι τα καψάκια Budecol δρουν τοπικά. Αυτό
υποστηρίζεται από μία ισοδύναμη αποτελεσματικότητα συγκριτικά με
την πρεδνιζολόνη, υπάρχει όμως σημαντικά μικρότερη επίδραση στον
άξονα Υποθάλαμος-Υπόφυση-Επινεφρίδια και στους συστηματικούς
φλεγμονώδεις δείκτες.
Άξονας Υποθάλαμος-Υπόφυση-Επινεφρίδια
Στις προτεινόμενες δόσεις τα καψάκια Budecol
ασκούν σημαντικά
μικρότερη επίδραση στις συγκεντρώσεις της κορτιζόλης στο πλάσμα
κατά τις πρωινές ώρες στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της κορτιζόλης
στο πλάσμα καθ’ όλο το 24ωρο (AUC 0-24h) και στις συγκεντρώσεις
κορτιζόλης στα ούρα 24ώρου, συγκριτικά με την πρεδνιζολόνη 20 - 40
mg ημερησίως. Επίσης οι δοκιμασίες με ACTH έχουν δείξει ότι τα
καψάκια Budecol ασκούν σημαντικά μικρότερη επίδραση στη λειτουργία
των επινεφριδίων συγκριτικά με την πρεδνιζολόνη. Παιδιά με νόσο του
Crohn έχουν ελάχιστα υψηλότερη συστηματική έκθεση και καταστολή
της κορτιζόλης συγκριτικά με τους ενήλικες με νόσο του Crohn.
Οστική πυκνότητα και ανάπτυξη
21
Σε μία μελέτη όπου ερευνήθηκε η οστική πυκνότητα κατά τη διάρκεια
θεραπείας με καψάκια Budecol ή πρεδνιζολόνη για διάστημα μέχρι δύο
χρόνια, η θεραπεία με καψάκια Budecol είχε σαν αποτέλεσμα μία
σημαντικά μικρότερη ελάττωση της οστικής μάζας σε σύγκριση με τη
θεραπεία με πρεδνιζολόνη σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν
στεροειδή.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Παιδιατρικός πληθυσμός
Σε μια μελέτη που συνέκρινε το φαρμακοκινητικό προφίλ των καψακίων
Budecol σε 8 παιδιά (ηλικίας 9-14 ετών) και 6 ενήλικες, τα καψάκια
Budecol περιεκτικότητας 9mg χορηγούμενα για 7 ημέρες προκάλεσαν
συστηματική έκθεση (AUC) που ήταν 17% υψηλότερη στα παιδιά από ότι
στους ενήλικες με μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) 50% υψηλότερες στα
παιδιά από ότι στους ενήλικες (Μέση τιμή AUC ± SD: παιδιά 41.3 nmol/L
± 21.2; ενήλικες 35.0 nmol/L ± 19.8. Μέση τιμή Cmax ± SD: παιδιά 5.99
nmol/L ± 3.45; ενήλικες 3.97 nmol/L ± 2.11) (Μελέτη 08-3044).
Απορρόφηση
Μετά από την από του στόματος λήψη απλής κονιοποιημένης
βουδεσονίδης η απορρόφηση είναι ταχεία και φαίνεται ότι είναι πλήρης.
Μετά από χορήγηση καψακίων Budecol ένα μεγάλο κλάσμα του φαρμάκου
απορροφάται στον ειλεό και στον ανιόν κόλον. Η μέση συστηματική
βιοδιαθεσιμότητα μετά από εφάπαξ δόση κυμαίνεται από 10-20%.
Κατανομή
Ο όγκος κατανομής της βουδεσονίδης είναι περίπου 3 L /Κg. Η σύνδεση
με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κυμαίνεται μεταξύ 85-90%. Μετά την
από του στόματος λήψη Budecol 9 mg, η μέση μέγιστη συγκέντρωση
στο πλάσμα είναι περίπου 5-10 nmol/L και επιτυγχάνεται σε 3 - 5 ώρες.
22
Βιομετατροπή
Η ουσία υφίσταται εκτεταμένη βιομετατροπή πρώτης διόδου
στο ήπαρ
σε μεταβολίτες χαμηλής γλυκοκορτικοστεροειδικής δραστικότητας. Η
γλυκοκορτικοστεροειδική δραστικότητα των κυριότερων μεταβολιτών
της βουδεσονίδης, δηλ. της 6β-hydroxybudesonide και της 16α-hydroxy-
prednisolone, είναι μικρότερη του 1% της βουδεσονίδης. Η βουδεσονίδη
μεταβολίζεται απομακρύνεται από το ισοένζυμο CYP3A4, υποομάδα του
κυτοχρώματος P450.
Απομάκρυνση
Ο ρυθμός απέκκρισης της βουδεσονίδης που χορηγείται σε καψάκια
Budecol περιορίζεται από το ρυθμό απορρόφησης και ο χρόνος ημιζωής
στο πλάσμα κυμαίνεται περί τις 4 ώρες. Οι μεταβολίτες της
βουδεσονίδης απεκκρίνονται αμετάβλητοι ή σε συζευγμένη μορφή
κυρίως από τους νεφρούς. Δεν έχει ανιχνευθεί στα ούρα αμετάβλητη
βουδεσονίδη. Η βουδεσονίδη έχει υψηλή συστηματική κάθαρση (περίπου
1,2 L/min) και ο χρόνος ημίσειας ζωής της στο πλάσμα μετά από
ενδοφλέβια χορήγηση είναι κατά μέσον όρον 2-3 ώρες.
Γραμμικότητα
Η κινητική της βουδεσονίδης στις κλινικά χορηγούμενες δόσεις είναι
δοσοεξαρτώμενη.
5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια
Αποτελέσματα από μελέτες υποξείας και χρόνιας τοξικότητας δείχνουν
ότι οι συστηματικές επιδράσεις της βουδεσονίδης είναι λιγότερο
σοβαρές ή παρόμοιες αυτών που παρατηρούνται μετά από τη χορήγηση
και άλλων γλυκοκορτικοστεροειδών, π.χ. μειωμένη αύξηση του
σωματικού βάρους και ατροφία λεμφικών ιστών και του φλοιού των
επινεφριδίων.
23
Η βουδεσονίδη σε μελέτες μεταλλαξιογένεσης που έγιναν σε έξη
διαφορετικά συστήματα ελέγχου δεν έδειξε κάποια μεταλλαξιογόνο ή
μιτογενετική αντίδραση.
Αυξημένη συχνότητα εμφάνισης γλοιωμάτων του εγκεφάλου σε μελέτη
καρκινογένεσης σε αρσενικούς αρουραίους δεν επαληθεύθηκε σε
επαναληπτική μελέτη, στην οποία η συχνότητα εμφάνισης γλοιωμάτων
δεν διέφερε μεταξύ των διαφόρων ομάδων αγωγής (βουδεσονίδη,
πρεδνιζολόνη, ακετονικής τριαμσινολόνης) και των ομάδων ελέγχου.
Οι ηπατικές μεταβολές (πρωτοπαθή ηπατοκυτταρικά νεοπλάσματα) που
διαπιστώθηκαν σε αρσενικούς αρουραίους στην αρχική μελέτη
καρκινογένεσης, σημειώθηκαν εκ νέου στην επαναληπτική μελέτη τόσο
με τη βουδεσονίδη όσο και τα γλυκοκορτικοστεροειδή αναφοράς. Αυτά
τα αποτελέσματα πιθανότατα συσχετίζονται με επίδραση στους
υποδοχείς και επομένως αντιπροσωπεύουν κοινή δράση της γενικής
κατηγορίας των γλυκοκορτικοστεροειδών (class effect).
Από την υπάρχουσα κλινική εμπειρία δεν υφίστανται ενδείξεις ότι η
βουδεσονίδη ή άλλα γλυκοκορτικοστεροειδή προκαλούν γλοιώματα στον
εγκέφαλο ή πρωτοπαθή ηπατοκυτταρικά νεοπλάσματα στον άνθρωπο.
Η τοξικότητα των καψακίων Budecol
με στόχο δράσης τον
γαστρεντερικό σωλήνα έχει μελετηθεί σε πιθήκους σε δόσεις έως 5
mg/kg (δόσεις μεγαλύτερες ή ίσες κατά 25 φορές της προτεινόμενης
ημερήσιας δόσης για τον άνθρωπο) μετά από επαναλαμβανόμενη από του
στόματος χορήγηση για διάστημα έως 6 μήνες. Δεν παρατηρήθηκαν
τοξικές επιδράσεις στον γαστρεντερικό σωλήνα ούτε κατά την
μακροσκοπική ούτε κατά την μικροσκοπική (ιστοπαθολογική) εξέταση.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Ethylcellulose
24
Acetyltributyl citrate
Methacrylic acid copolymer
Triethylcitrate
Antifoam M
Polysobate 80
Talc
Sucrose
Maize starch
Capsule :
Gelatine
Titanium dioxide (E 171)
Iron oxide (E 172)
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν αναφέρονται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Τα καψάκια πρέπει να φυλάσσονται μέσα στο φιαλίδιο σε θερμοκρασία
κάτω από 30° C. Μετά από κάθε χρήση, επανατοποθετείστε το καπάκι
στο φιαλίδιο και βιδώστε το καλά.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Τα καψάκια συσκευάζονται σε φιαλίδιο από πολυαιθυλένιο υψηλής
πυκνότητας (HDPE), με βιδωτό πώμα από πολυπροπυλένιο, εφοδιασμένο
με αποξηραντική ουσία. Διατίθεται σε φιαλίδια των 50 και των 100
καψακίων.
6.6 Οδηγίες χρήσης / χειρισμού
25
Δεν υπάρχουν ιδιαίτερες απαιτήσεις. Βλέπε λήμμα 4.2.
6.7 Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας
AstraZeneca Α.E., Θεοτοκοπούλου 4 & Αστροναυτών, 151 25 Μαρούσι
7. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
5253/11.02.1998
8. HMEΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
11.02.1998
9. HMEΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΕΩΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
8596/04.02.2011
26
