SPC :
ABELCET INJ.SUSP 100MG/20ML BTx10 VIALSx20ML
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ( SmPC )
(Λιπιδικό Σύμπλεγμα Amphotericin B)
(Amphotericin B Lipid Complex)
Μόνο για νοσοκομειακή χρήση
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ:
ABELCET
INJ. SUSP. 100 mg/20 ML VIAL
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Λιπιδικό Σύμπλεγμα Amphotericin B (Amphotericin B Lipid Complex)
Amphotericin B (USP) 5,0 mg/ml (5000 IU)
Κάθε φιαλίδιο των 20 ml περιέχει 100 mg Amphotericin B
Το Abelcet περιέχει 3,6 mg/mL Nάτριου (0,156 mmol); αυτό αντιστοιχεί σε 71,8 mg Νατρίου (3,12
mmol) ανά 20 mL φιαλλίδιο.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Ενέσιμο εναιώρημα
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
1. Θεραπεία σοβαρών συστηματικών μυκητιασικών λοιμώξεων (συμπεριλαμβανομένης της
συστηματικής καντιντίασης) σε ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν κλινικά στη θεραπεία με
συμβατική Amphotericin B, ή σε ασθενείς στους οποίους αντενδείκνυται η χορήγηση της
συμβατικής Amphotericin B, ή σε ασθενείς που ανέπτυξαν νεφροτοξικότητα από τη θεραπεία με
συμβατική Amphotericin B. Το ABELCET προτιμάται σε ασθενείς με προϋπάρχουσα νεφρική
νόσο.
2. Θεραπεία κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας σε ασθενείς με AIDS.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Το ABELCET είναι εναιώρημα στείρο, ελεύθερο πυρετογόνων, μόνο για ενδοφλέβια έγχυση μετά
από αραίωση.
Όπως ισχύει για όλα τα προϊόντα Amphotericin B, πριν από τη χορήγηση της πρώτης δόσης να
χορηγείται απαραίτητα δοκιμαστική δόση μικρής ποσότητας του φαρμάκου (π.χ. 1 mg) για την
περίπτωση εκδήλωσης αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Η δόση αυτή να χορηγείται με αργή έγχυση
εντός 20 λεπτών, και στη συνέχεια ο ασθενής να τίθεται υπό προσεκτική παρακολούθηση για 30
λεπτά περίπου. Κατά τη διάρκεια της πρώτης δοκιμαστικής χορήγησης να υπάρχει διαθέσιμη
συσκευή καρδιοπνευμονικής αναζωογόνησης.
Για τη θεραπεία σοβαρών συστηματικών μυκητιάσεων συστήνεται κατά κανόνα δόση
5,0 mg/kg/ημέρα για τουλάχιστον 14 ημέρες. Το ABELCET πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια
έγχυση με ρυθμό 2,5 mg/kg/hr. Το ABELCET έχει χορηγηθεί για περίοδο μέχρι 11 μήνες σε
συνολικές δόσεις μέχρι και 56,6 g, χωρίς να παρουσιασθεί καμία τοξικότητα.
1
Κατά τη διάρκεια της ενδοφλέβιας χορήγησης του ABELCET μπορεί να χρησιμοποιηθεί φίλτρο στη
γραμμή έγχυσης. Η μέση διάμετρος των πόρων του φίλτρου δεν πρέπει να είναι μικρότερη από 5,0
μικρά.
Χρήση σε διαβητικούς ασθενείς
Το Abelcet μπορεί να χορηγηθεί σε διαβητικούς ασθενείς με το ίδιο δοσολογικό σχήμα.
Χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς
Συστηματικές μυκητιασικές λοιμώξεις σε παιδιά, βρέφη και νεογνά (ηλικίας από 1 μηνός έως 16
ετών) θεραπεύτηκαν με επιτυχία με ABELCET σε δόσεις παρόμοιες με αυτές των ενηλίκων βάσει του
σωματικού βάρους.
Χρήση σε υπερήλικες ασθενείς
Συστηματικές μυκητιασικές λοιμώξεις σε υπερήλικες έχουν θεραπευτεί με επιτυχία με ABELCET σε
δόσεις παρόμοιες με τις συνιστώμενες των ενηλίκων, βάσει του σωματικού βάρους.
Χρήση σε ασθενείς με νεφροπάθεια ή ηπατοπάθεια
Συστηματικές μυκητιασικές λοιμώξεις σε ασθενείς με νεφροπάθεια ή ηπατοπάθεια έχουν θεραπευτεί
με ABELCET σε δόσεις παρόμοιες με τη συνιστώμενη βάσει του σωματικού βάρους.
Βλέπε παράγραφο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση.
4.3 Αντενδείξεις
Το ABELCET αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε από τα
συστατικά του, εκτός εάν σύμφωνα με τον θεράποντα ιατρό τα πλεονεκτήματα της θεραπείας με
ABELCET υπερτερούν των κινδύνων υπερευαισθησίας.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Σε ασθενείς με υψηλή συγκέντρωση κρεατινίνης ορού (> 2,5 mg/dL) οι οποίοι ξεκίνησαν θεραπεία με
Abelcet, παρατηρήθηκε σημαντική στατιστικά (p≤ 0,0003) μείωση στη μέση τιμή συγκέντρωσης της
κρεατινίνης στον ορό του αίματος από τη βασική, αρχίζοντας από την πρώτη εβδομάδα έως την έκτη
εβδομάδα της θεραπείας με Abelcet.
Η θεραπεία με Abelcet απαιτεί νοσηλεία σε νοσοκομείο και επίβλεψη από γιατρό.
Οι αντιδράσεις που καταγράφηκαν κατά τη θεραπεία με Abelcet και σχετίζονταν με την έγχυση
(όπως ρίγος και πυρεξία) ήταν γενικά ήπιες ή μέτριες, και κυρίως καταγράφηκαν κατά τη διάρκεια
των πρώτων 2 ημερών της χορήγησης. Οι αντιδράσεις αυτές συνήθως περιορίζονται μετά από μερικές
ημέρες θεραπείας. Προσοχή, προληπτικά μέτρα πρόληψης ή και θεραπεία αυτών των αντιδράσεων
πρέπει να δοθούν στους ασθενείς που λαμβάνουν ως θεραπεία Abelcet.
Συνήθεις δόσεις ακετυλσαλικυλικού οξέος, αντιπυρετικών (π.χ. παρακεταμόλη), αντισταμινικών και
αντιεμετικών θεραπειών έχουν χορηγηθεί με επιτυχία στην πρόληψη ή τη θεραπεία αυτών των
αντιδράσεων.
Συστηματικές μυκητιασικές λοιμώξεις
Το ABELCET δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία συνήθων ή επιφανειακών, κλινικά μη
εμφανών μυκητιασικών λοιμώξεων που ανιχνεύονται μόνο με θετικές δερματολογικές ή ορολογικές
εξετάσεις.
Ασθενείς με νεφροπάθεια
Δεδομένου ότι το ABELCET είναι δυνητικά νεφροτοξικό φάρμακο, πρέπει να γίνεται
παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με
προϋπάρχουσα νεφρική νόσο, και τουλάχιστον μια φορά την εβδομάδα κατά τη διάρκεια της
θεραπείας. Το ABELCET πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που υπόκεινται σε αιμοδιύλιση μόνο μετά
2
την ολοκλήρωση της διύλισης. Τα επίπεδα καλίου και μαγνησίου του ορού πρέπει να
παρακολουθούνται τακτικά.
Ασθενείς με ηπατοπάθεια
Ασθενείς με συνυπάρχουσα ηπατική βλάβη λόγω λοίμωξης, χορήγησης ηπατοτοξικών φαρμάκων,
νόσου GVHD (graft-versus-host disease), ή με άλλο είδος ηπατικής νόσου, έχουν θεραπευτεί με
επιτυχία με το ABELCET. Σε περιπτώσεις όπου παρατηρήθηκε αύξηση της χολερυθρίνης, της
αλκαλικής φωσφατάσης, ή των τρανσαμινασών του ορού, πιθανότατα υπεύθυνοι ήταν άλλοι
συνυπάρχοντες παράγοντες, όπως: η ίδια η λοίμωξη, η παρεντερική διατροφή, ταυτόχρονα
χορηγούμενα ηπατοτοξικά φάρμακα, ή η νόσος GVHD.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Καμία επίσημη κλινική μελέτη φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων δεν έχει πραγματοποιηθεί με
Abelcet. Εντούτοις, όταν χορηγούνται ταυτόχρονα, οι ακόλουθες θεραπείες είναι γνωστό ότι
αλληλεπιδρούν με συμβατική Amphotericin B επομένως, οι ακόλουθες θεραπείες μπορεί να
αλληλεπιδράσουν με Abelcet.
Μετάγγιση Λευκοκυττάρων
Οξεία πνευμονική τοξικότητα έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ενδοφλέβια συμβατική
αμφοτερικίνη β και μετάγγιση λευκοκυττάρων. Συμβατική Amphotericin B και λευκοκύτταρα δεν
πρέπει να δίνονται ταυτόχρονα.
Νεφροτοξικά φάρμακα
Το ABELCET είναι δυνητικά νεφροτοξικό φάρμακο και έτσι απαιτείται ιδιαίτερα στενή
παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς στους οποίους χορηγούνται ταυτόχρονα
νεφροτοξικά φάρμακα.
Zidovudine
Σε σκύλους παρατηρήθηκε αυξημένη μυελοτοξικότητα και νεφροτοξικότητα όταν χορηγήθηκε το
ABELCET σε συνδυασμό με zidovudine. Αν απαιτείται θεραπεία συνδυασμού με zidovudine, η
νεφρική λειτουργία και οι αιματολογικές παράμετροι πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
3
Cyclosporin
Προκαταρκτικά δεδομένα έχουν δείξει ότι ασθενείς που λαμβάνουν ABELCET σε συνδυασμό με
υψηλές δόσεις cyclosporin παρουσιάζουν αύξηση της κρεατινίνης του ορού. Σύμφωνα με τα ίδια
δεδομένα η αύξηση της κρεατινίνης του ορού προκαλείται από την cyclosporin και όχι από το
ABELCET.
Άλλα φάρμακα
Η αλληλεπίδραση του ABELCET με άλλα φάρμακα δεν έχει πλήρως μελετηθεί. Η συμβατική
Amphotericin B έχει αναφερθεί ότι αλληλεπιδρά με αντινεοπλασματικά φάρμακα, κορτικοστεροειδή
και κορτικοτροπίνη (ACTH), γλυκοσίδες της δακτυλίτιδας, φλουκυτοσίνη και μυοχαλαρωτικά
φάρμακα.
4.6 Κύηση και γαλουχία
Η ασφάλεια του ABELCET σε έγκυες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Το ABELCET θα πρέπει να
χρησιμοποιείται κατά την περίοδο της εγκυμοσύνης, εφόσον το πιθανό όφελος είναι μεγαλύτερο από
τους πιθανούς κινδύνους για τη μητέρα και το έμβρυο.
Δεν είναι γνωστό εάν το ABELCET περνά στο μητρικό γάλα. Η απόφαση για το εάν συνεχιστεί ή
διακοπεί ο θηλασμός και για το αν συνεχιστεί ή διακοπεί η χορήγηση ABELCET πρέπει να παίρνεται
έχοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού στο παιδί και το όφελος του Abelcet στην γυναίκα.
4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Οι επιδράσεις του Abelcet στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων δεν έχουν
διερευνηθεί. Κάποιες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες του Abelcet όπως παρουσιάζονται παρακάτω
ίσως επηρεάζουν την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, η κλινική
κατάσταση των περισσοτέρων ασθενών που ακολουθούν θεραπευτική αγωγή με Abelcet αποκλείει
την οδήγηση οχημάτων ή τον χειρισμό μηχανημάτων.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Ασθενείς στους οποίους παρουσιάστηκε σημαντική νεφροτοξικότητα μετά τη χρήση συμβατικής
Amphotericin B, δεν εμφάνισαν παρόμοια τοξικότητα όταν η συμβατική Amphotericin B
αντικαταστάθηκε από το ABELCET. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη χρήση του
ABELCET είναι γενικά ήπιες ή μέτριες και εμφανίζονται κατά κανόνα κατά τη διάρκεια των 2
πρώτων ημερών θεραπείας. Η συχνότητα και σοβαρότητα οξέων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά τη
θεραπεία με ABELCET είναι σημαντικά χαμηλότερες από αυτές που έχουν αναφερθεί για τη
συμβατική Amphotericin B.
Οι πλέον συνήθεις κλινικές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως παρουσιαστήκαν σε τυχαιοποιημένες
ελεγχόμενες και ανοιχτές κλινικές δοκιμές ήταν: ρίγος (15%), αυξημένη κρεατινίνη (11%), πυρεξία
(11%), ναυτία (7%) και υποκαλιαιμία (6%).
Η συχνότητα εμφάνισης βασίζεται στην ανάλυση του συνόλου των κλινικών δοκιμών, όπου
συπεριελήφθησαν 709 ασθενείς που ακολουθούσαν θεραπευτική αγωγή με Abelcet.
Υπήρξαν 556 περιπτώσεις σε μελέτες έκτακτης ανάγκης και 153 σε ελεγχόμενες τυχαιοποιημένες
μελέτες διηθητικής candidiasis (το 38% των ασθενών ήταν ≥ 65 χρονών). Στις μελέτες έκτακτης
ανάγκης, οι ασθενείς είχαν προηγουμένως εμφανίσει δυσανεξία στη θεραπεία με συμβατική
Αmphotericin Β, ή νεφρική ανεπάρκεια ως αποτέλεσμα της προηγούμενης θεραπείας με συμβατική
Αmphotericin Β, ή είχαν προϋπάρχουσα νεφροπάθεια είτε βίωσαν αποτυχία της θεραπείας.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με Abelcet κατά τη διάρκεια κλινικών
μελετών και /ή μετά την έγκριση κυκλοφορίας του.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιγράφονται παρακάτω, όπως προτείνεται από την MedDRA, ανά
κατηγορία οργανικού συστήματος και ανά συχνότητα.
4
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες χαρακτηρίζονται ως: πολύ συχνές (>1/10), συχνές (≥ 1/100 και < 1/10)
και ασυνήθεις (≥ 1/1000 και <1/100).
Κατηγορία Οργανικό
σύστημα
Ανεπιθύμητες ενέργειες Συχνότητα
Παρακλινικές Εξετάσεις
Κρεατινίνη αίματος αυξημένη Πολύ συχνή
Αλκαλική φωσφατάση αίματος
αυξημένη, ουρία αίματος
αυξημένη
Συχνή
Καρδιακές Διαταραχές
Ταχυκαρδία, Καρδιακή
αρρυθμία
Συχνή
Καρδιακή ανακοπή Άγνωστη
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Θρομβοπενία Συχνή
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Κεφαλαλγία, Τρόμος Συχνή
Σπασμοί, Νευροπάθεια Άγνωστη
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου
Δύσπνοια, Άσθμα Συχνή
Βρογχόσπασμος Άγνωστη
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Ναυτία, Εμετός Συχνή
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Νεφρική δυσλειτουργία
συμπεριλαμβανομένης της
νεφρικής ανεπάρκειας
Συχνή
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Εξάνθημα Συχνή
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Υπερχολερυθριναιμία,
Υποκαλιαιμία
Συχνή
Αγγειακές διαταραχές
Υπέρταση, Υπόταση Συχνή
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Ρίγη, Πυρεξία Πολύ συχνή
Αντίδραση στη θέση της ένεσης Ασυνήθης
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Αναφυλακτική αντίδραση Ασυνήθης
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Δοκιμασίες ηπατικής
λειτουργίας μη φυσιολογικές
Συχνή
Έχουν αναφερθεί μη φυσιολογικές δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας, υπό θεραπεία με Abelcet και
άλλα προϊόντα που περιέχουν Αmphotericin B, οι οποίες όμως σχετίζονταν με άλλους παράγοντες
όπως λοίμωξη, παρεντερική διατροφή, συγχορηγούμενα ηπατοτοξικά φάρμακα και νόσο
μοσχεύματος κατά ξενιστή (GVHD).
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε παιδιά ήταν παρόμοιες με αυτές που
παρατηρήθηκαν στους ενήλικες.
5
Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη που περιλάμβανε ασθενείς ≥ 65 ετών, το προφίλ των
ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικες μικρότερους των 65
ετών. Σημαντικές εξαιρέσεις ήταν η αυξημένη κρεατινίνη ορού και η δύσπνοια οι οποίες για
αμφότερες, Abelcet και συμβατική Amphotericin B, αναφέρθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα σε
ασθενείς ≥ 65 ετών.
4.9 Υπερδοσολογία
Σε κλινικές μελέτες χορηγήθηκαν δόσεις έως 10mg/kg/ημέρα χωρίς να παρουσιαστεί δοσο–
εξαρτώμενη τοξικότητα.
Περιστατικά υπερδοσολογίας έχουν αναφερθεί με Abelcet ήταν όμως σύμφωνα με εκείνα που
αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές που χρησιμοποιούσαν ως θεραπεία σταθερές δόσεις (βλέπε
παράγραφο 4.8). Επιπρόσθετα, επιληπτικές κρίσεις και βραδυκαρδία παρουσιάστηκε σε ένα
παιδιατρικό ασθενή που του χορηγήθηκε δόση των 25 mg/kg.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η κατάσταση του ασθενούς (ιδιαίτερα η καρδιοαναπνευστική,
νεφρική και ηπατική λειτουργία όπως επίσης η γενική εξέταση αίματος και οι ηλεκτρολύτες ορού)
πρέπει να παρακολουθείται και πρέπει να ληφθούν υποστηρικτικά μέτρα. Δεν είναι γνωστό κανένα
ειδικό αντίδοτο κατά της Αμφοτερικίνης Β. Η Αμφοτερικίνη Β δεν απομακρύνεται με αιμοδιήθηση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
Κωδικός ATC : J 02 AA 01
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Το ABELCET αποτελείται από την αντιμυκητιασική ουσία Amphotericin B, σε σύμπλεγμα με δύο
φωσφολιπίδια. Η Amphotericin B παράγεται από τον Streptomyces nodosus και είναι ένα
μακροκυκλικό πολυένιο, με ευρέως φάσματος αντιμυκητιασική δράση. Οι λιπόφιλες ιδιότητες της
Amphotericin B επιτρέπουν την συμπλοκοποίηση της με φωσφολιπίδια, με αποτέλεσμα τη
δημιουργία μιας ινοειδούς δομής (λιπιδικό σύμπλεγμα).
Μηχανισμός δράσης
Η Amphotericin B, η δραστική ουσία του ABELCET, μπορεί να έχει μυκητοστατική ή μυκητοκτόνο
δράση ανάλογα με τη συγκέντρωση της αλλά και την ευαισθησία των μυκήτων. Το φάρμακο πιθανόν
δρα μετά από σύνδεση με την εργοστερόλη που βρίσκεται στην κυτταρική μεμβράνη του μύκητα.
Αυτό έχει σαν συνέπεια τη ρήξη της μεμβράνης. Τα περιεχόμενα του κυττάρου διαρρέουν από το
μυκητικό κύτταρο και τελικά ο μύκητας πεθαίνει. Η σύνδεση του φαρμάκου με τις στερόλες των
μεμβρανών του ανθρώπινου κυττάρου μπορεί να προκαλέσει τοξικότητα, παρόλο που η Amphotericin
B έχει μεγαλύτερη συγγένεια με την εργοστερόλη των μυκήτων συγκριτικά με τη χοληστερόλη των
ερυθροκυττάρων.
Μικροβιολογική δράση
Η Amphotericin B είναι δραστική εναντίον πολλών παθογόνων μυκήτων in vitro,
συμπεριλαμβανομένων των Candida spp., Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., Mucor spp.,
Sporothrix schenckii, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis και Histoplasma capsulatum. Τα
περισσότερα στελέχη αναστέλλονται από συγκεντρώσεις Amphotericin B 0,03-1,0 μg/ml. Η
Amphotericin Β είναι ελάχιστα ή καθόλου δραστική εναντίον των βακτηριδίων ή των ιών. Η
δραστικότητα του ABELCET εναντίον των παθογόνων μυκήτων in vitro είναι παρόμοια με αυτή της
συμβατικής Amphotericin B. Εντούτοις, η in vitro δραστικότητα του ABELCET δεν προδικάζει
δραστικότητα στον ξενιστή με λοίμωξη.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
6
Στο ABELCET η Amphotericin B βρίσκεται σε σύμπλεγμα με φωσφολιπίδια. Έτσι οι
φαρμακοκινητικές ιδιότητες του ABELCET διαφέρουν από αυτές της συμβατικής Amphotericin B.
Φαρμακοκινητικές μελέτες σε ζώα, έδειξαν ότι μετά τη χορήγηση του ABELCET, τα επίπεδα της
Amphotericin B ήταν υψηλότερα στο ήπαρ, τον σπλήνα και τον πνεύμονα. Η Amphotericin B στο
ABELCET διαχέεται γρήγορα στους ιστούς. Η αναλογία των συγκεντρώσεων του φαρμάκου στους
ιστούς έναντι αυτών στο αίμα, αυξάνεται δυσανάλογα με την αύξηση της δόσης, υποδεικνύοντας ότι
η κάθαρση του φαρμάκου από τους ιστούς καθυστερεί. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις Amphotericin B
στο αίμα ήταν χαμηλότερες μετά τη χορήγηση του ABELCET παρά μετά τη χορήγηση ίσης δόσης
του συμβατικού φαρμάκου. Χορήγηση συμβατικής Amphotericin B είχε σαν αποτέλεσμα την
επίτευξη πολύ χαμηλότερων συγκεντρώσεων στους ιστούς από ότι με το ABELCET. Όμως, σε
σκύλους στους οποίους χορηγήθηκαν παρόμοιες δόσεις ABELCET και συμβατικής Amphotericin B,
οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στους νεφρούς ήταν 20 φορές υψηλότερες στην περίπτωση της
συμβατικής Amphotericin B.
Η φαρμακοκινητική του ABELCET στο αίμα προσδιορίστηκε σε ασθενείς με βλεννογονοδερματική
μορφή λεϊσμανίασης. Τα αποτελέσματα των μέσων φαρμακοκινητικών παραμέτρων όταν
χορηγήθηκαν 5,0 mg/kg/ημέρα ήταν τα ακόλουθα:
ABELCET
• Δόση (mg/kg/ημέρα)
5,0
• Μέγιστα επίπεδα αίματος C
max
(μg/ml)
1,7
• Περιοχή κάτω από την καμπύλη
χρόνου-συγκέντρωσης AUC
0-24
(μg x hr/ml)
9,5
• Κάθαρση (ml/hr x kg)
211,0
• Όγκος κατανομής V
d
(I)
2286,0
• Χρόνος ημίσειας ζωής T
½
(hr)
173,4
Η ταχεία κάθαρση και ο μεγάλος όγκος κατανομής του ABELCET οδηγούν σε σχετικά χαμηλό AUC,
και συμφωνούν με προκλινικά δεδομένα που δείχνουν υψηλές συγκεντρώσεις στους ιστούς. Η
φαρμακοκινητική του ABELCET είναι γραμμική και το AUC αυξάνεται ανάλογα με τη δόση.
Λεπτομέρειες για την κατανομή στους ιστούς και τον μεταβολισμό του ABELCET στον άνθρωπο
καθώς και οι μηχανισμοί οι οποίοι ευθύνονται για τη μειωμένη τοξικότητα, δεν έχουν κατανοηθεί
πλήρως. Τα παρακάτω δεδομένα είναι διαθέσιμα από νεκροψία σε έναν ασθενή με μεταμόσχευση
καρδιάς που έλαβε ABELCET σε δόση 5,3 mg/kg για τρεις συνεχείς ημέρες πριν το θάνατο του:
Συγκέντρωση ABELCET στους ιστούς
(εκφρασμένη ως Amphotericin B)
Όργανο Συγκέντρωση ( mg/kg)
Σπλήνας 290,0
Πνεύμονας 222,0
Ήπαρ 196,0
Νεφροί 6,9
Λεμφαδένες 7,6
Καρδιά 5,0
Εγκέφαλος 1,6
5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια
Μελέτες οξείας τοξικότητας σε πειραματόζωα έδειξαν ότι το ABELCET ήταν 10 έως 20 φορές
λιγότερο τοξικό από τη συμβατική Amphotericin B. Μελέτες χρόνιας τοξικότητας σε σκύλους
(διάρκειας 2-4 εβδομάδων) έδειξαν ότι με βάση τα mg/kg, το ABELCET ήταν 8 έως 10 φορές
λιγότερο νεφροτοξικό από τη συμβατική Amphotericin B. Αυτή η μείωση της νεφροτοξικότητας
θεωρείται ότι είναι αποτέλεσμα των χαμηλότερων συγκεντρώσεων του φαρμάκου στους νεφρούς.
Από τότε που χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά η συμβατική Amphotericin B δεν αναφέρθηκαν
ανεπιθύμητες ενέργειες σε σχέση με καρκινογένεση, μετάλλαξη, τερατογένεση ή διατάραξη της
7
γονιμότητας. Το ABELCET δεν έδειξε να είναι μεταλλαξιογόνο κατά την in vivo μικροπυρηνική
μέθοδο στα ποντίκια, σε in vitro μεθόδους μετάλλαξης σε βακτήρια και κύτταρα λεμφώματος, καθώς
και σε in vivo κυτταρογενετικές μεθόδους. Δεν έχει παρουσιασθεί μέχρι τώρα τερατογένεση στα
ποντίκια και στα κουνέλια.
Τα φωσφολιπίδια είναι απαραίτητα συστατικά των μεμβρανών των ανθρώπινων κυττάρων. Μια μέση
δίαιτα παρέχει αρκετά γραμμάρια φωσφολιπιδίων την ημέρα. Δεν έχει αποδειχθεί ότι τα
φωσφολιπίδια, συμπεριλαμβανομένων των DMPC και του DMPG, είναι καρκινογόνα,
μεταλλαξιογόνα ή τερατογόνα.
8
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
6.1 Κατάλογος με τα έκδοχα
L-α-Dimyristoylphosphatidylcholine (DMPC)
L-α-Dimyristoylphosphatidylglycerol (DMPG)
Sodium chloride
Water for injection
6.2 Ασυμβατότητες
Το ABELCET δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φάρμακα ή ηλεκτρολύτες.
6.3 Διάρκεια ζωής
24 μήνες σε θερμοκρασία 2° - 8°C (ψυγείο).
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Μετά την ανάμιξη με Dextrose 5% για την ενδοφλέβια χορήγηση, το μίγμα είναι σταθερό έως και 48
ώρες στους 2° - 8° C και για 6 ώρες ακόμη σε θερμοκρασία περιβάλλοντος 15° - 30° C.
Να αποφεύγεται η κατάψυξη. Να προφυλάσσεται από το φως. Να φυλάσσεται μακριά από παιδιά.
6.5 Φύση και περιεχόμενο του περιέκτη
Κουτί με ένα γυάλινο φιαλίδιο μιας χρήσης
Κουτί με 10 γυάλινα φιαλίδια μιας χρήσης
Γυάλινο φιαλίδιο μιας χρήσης
Κάθε φιαλίδιο είναι σφραγισμένο με ελαστικό πώμα και επίπωμα αλουμινίου.
6.6 Οδηγίες χρήσης/χειρισμού
Το ABELCET χρησιμοποιείται μόνο ενδοφλεβίως. Η προετοιμασία του εναιωρήματος για την έγχυση
έχει ως εξής:
Αφήνετε το εναιώρημα σε θερμοκρασία περιβάλλοντος και ανακινείτε αργά μέχρι πλήρους διάλυσης
του κίτρινου ιζήματος στον πυθμένα του φιαλιδίου. Αφαιρείται η απαιτούμενη δόση ABELCET από
το/τα φιαλίδια με μια ή περισσότερες σύριγγες των 10, 20 ή 60 ml ανάλογα με το περιεχόμενο του
φιαλιδίου, χρησιμοποιώντας βελόνες 18 gauge. Αφαιρείται η βελόνα από κάθε σύριγγα γεμάτη με
ABELCET και αντικαθιστάται με την ειδική βελόνα-φίλτρο 5 μικρών (Sherwood Medical, Inc. ή
Burron Medical, Inc.) που συνοδεύει κάθε φιαλίδιο ABELCET. Κάθε βελόνα-φίλτρο πρέπει να
χρησιμοποιείται για να φιλτράρεται το περιεχόμενο μιας σύριγγας. Για κάθε σύριγγα πρέπει να
χρησιμοποιείται καινούργια βελόνα-φίλτρο. Εισάγεται η βελόνα-φίλτρο της σύριγγας μέσα στο
διάλυμα 5% ενέσιμης δεξτρόζης και αδειάζεται το περιεχόμενο της σύριγγας στον περιέκτη είτε με
πίεση του χεριού ή με αντλία έγχυσης. Ο τελικός όγκος έγχυσης πρέπει να είναι περίπου 500 ml. Έτσι
όγκος διαλύματος 5% ενέσιμης δεξτρόζης ίσος με τον όγκο του ABELCET που θα χορηγηθεί πρέπει
να αφαιρείται από τον περιέκτη πριν την έγχυση του ABELCET.
Σε παιδιά και σε ενήλικες με καρδιαγγειακές παθήσεις το φάρμακο μπορεί να αραιώνεται με 5%
ενέσιμη δεξτρόζη μέχρι τελικού όγκου περίπου 250 ml.
Να μην χρησιμοποιείται το φάρμακο μετά την αραίωση με 5% ενέσιμη δεξτρόζη εάν υπάρχει ένδειξη
ξένου σώματος στο τελικό διάλυμα. Τα φιαλίδια είναι μιας χρήσης. Το μη χρησιμοποιηθέν φάρμακο
δεν πρέπει να χρησιμοποιείται. Άσηπτες συνθήκες πρέπει να τηρούνται αυστηρά κατά την
προπαρασκευή του ABELCET καθώς δεν υπάρχουν βακτηριοστατικά ή συντηρητικά. Η έγχυση
πραγματοποιείται καλύτερα με τη βοήθεια μιας αντλίας έγχυσης.
9
ΝΑ ΜΗΝ ΔΙΑΛΥΕΤΑΙ ΜΕ ΑΛΑΤΟΥΧΑ ΔΙΑΛΥΜΑΤΑ ΚΑΙ ΝΑ ΜΗΝ ΑΝΑΜΙΓΝΥΕΤΑΙ ΜΕ ΑΛΛΑ
ΦΑΡΜΑΚΑ Η ΗΛΕΚΤΡΟΛΥΤΕΣ. Η συμβατότητα του ABELCET με τις παραπάνω ουσίες δεν έχει
τεκμηριωθεί. Μια υπάρχουσα γραμμή έγχυσης πρέπει να εκπλυθεί με 5% ενέσιμης δεξτρόζης πριν
από την έγχυση του ABELCET. Διαφορετικά μια νέα γραμμή έγχυσης πρέπει να χρησιμοποιηθεί.
7 Υπεύθυνος Κυκλοφορίας για την Ελλάδα &
Κάτοχος της Άδειας Κυκλοφορίας για την Κύπρο:
Cephalon Ltd, UK.
Albany place, Hyde way,
Welwyn Garden City,
Hertfordshire, AL7 3BT,
Ηνωμένο Βασίλειο.
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ:
Ελλάδα: 8506/6-2-2007
Κύπρος: 16750
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ:
Ελλάδα: 10/07/1996
Κύπρος: 19/09/1996
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ (ΜΕΡΙΚΗΣ) ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ: 1/2011
10
