SPC :
LEUSTATIN SOL.INF 10MG/10ML BTx7 VIALSx10ML
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΗ
Το ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN (Kλαδριβίνη) θα πρέπει να χορηγείται υπό την
επίβλεψη έμπειρων γιατρών με γνώσεις των αντικαρκινικών θεραπειών. Η
μυελοκαταστολή είναι αναμενόμενη. Συνήθως είναι αναστρέψιμη και
δοσοεξαρτώμενη. Υψηλές δοσολογίες (4 έως 9 φορές πιο μεγάλες από τη
συνιστώμενη δόση στη λευχαιμία από τριχωτά κύτταρα), σε συνδυασμό με
κυκλοφωσφαμίδη και ολόσωμη ακτινοβολία που έχουν χορηγηθεί ως
προετοιμασία για μεταμόσχευση μυελού των οστών, έχουν προκαλέσει σοβαρές
και μη αναστρέψιμες νευροτοξικές βλάβες (παραπάρεση, τετραπάρεση) ή/και
οξεία νεφρική ανεπάρκεια στο 45% των ασθενών που έλαβαν τη θεραπεία για 7
έως 14 ημέρες.
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
LEUSTATIN 10 mg/10 ml διάλυμα για έγχυση
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε φιαλίδιο περιέχει 10 mg (1 mg/ml) Cladribine (κλαδριβίνη)
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Διάλυμα για έγχυση.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN ενδείκνυται για τη θεραπεία της λευχαιμίας
από τριχωτά κύτταρα (ΛΤΚ) επί αποτυχίας της καθιερωμένης αγωγής.
Ενδείκνυται επίσης στη θεραπεία ασθενών με χρόνια λεμφοκυτταρική
λευχαιμία εκ Β-κυττάρων (ΧΛΛ) που δεν έχουν ανταποκριθεί ή των οποίων η
νόσος έχει επιδεινωθεί κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με ένα
τουλάχιστον πρότυπο σχήμα που περιέχει αλκυλιούντα παράγοντα.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Για τη θεραπεία της λευχαιμίας από τριχωτά κύτταρα
συνιστάται μια μοναδική
συνεδρία με LEUSTATIN χορηγούμενο σε συνεχή επταήμερη ενδοφλέβια
στάγδην έγχυση στη δοσολογία των 0,09mg/kg την ημέρα. Δεν συνιστώνται
τροποποιήσεις αυτού του δοσολογικού σχήματος. Αν ο ασθενής δεν
ανταποκριθεί στην αρχική συνεδρία του LEUSTATIN για ΛΤΚ, είναι απίθανο να
ωφεληθεί από επιπρόσθετες συνεδρίες. Παρόλα αυτά, περιορισμένη εμπειρία
1
υποδηλώνει ότι επιπρόσθετες συνεδρίες μπορεί να φανούν ωφέλιμες σε
ασθενείς που έχουν υποτροπή μετά από μια αρχική ανταπόκριση στο
LEUSTATIN.
Σε περίπτωση νευροτοξικότητας ή νεφροτοξικότητας, οι θεράποντες γιατροί θα
πρέπει να αντιμετωπίζουν το ενδεχόμενο προσωρινής ή οριστικής διακοπής της
θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις
κατά τη χρήση).
Δεν έχουν προσδιορισθεί ακόμα ειδικοί προδιαθεσικοί παράγοντες κινδύνου
για αυξημένη τοξικότητα από το LEUSTATIN. Έχοντας όμως υπόψη τις
γνωστές εκδηλώσεις τοξικότητας από τα άλλα παράγωγα της ίδιας
κατηγορίας, πρέπει να λαμβάνονται ειδικές προφυλάξεις σε ασθενείς που
παρουσιάζουν έκδηλη ή υποκλινική νεφρική ανεπάρκεια, καθώς και σοβαρή
μυελοκαταστολή οποιασδήποτε αιτιολογίας. Οι ασθενείς πρέπει να
παρακολουθούνται στενά για το ενδεχόμενο τοξικών ή μη εκδηλώσεων από το
φάρμακο (βλέπε παραγράφους 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις
κατά τη χρήση και 4.4.6 Εργαστηριακοί έλεγχοι).
Σε ασθενείς με Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία
, η συνιστώμενη θεραπεία
συνίσταται από μια συνεχή έγχυση με LEUSTATIN για 2 ώρες, στις ημέρες 1
μέχρι 5 ενός κύκλου 28 ημερών με δόση των 0,12 mg/kg/ημέρα
(4,8mg/m
2
/ημέρα). Συνιστάται το LEUSTATIN να χορηγείται σε
ανταποκρινόμενους στη θεραπεία ασθενείς για 2 κύκλους θεραπείας μετά από
τη μέγιστη ανταπόκριση και μέχρι ένα μέγιστο 6 μηνιαίων κύκλων. Η
ανταπόκριση στη θεραπεία να εκτιμάται στο τέλος κάθε 2 κύκλων θεραπείας.
Ως ανταπόκριση στη θεραπεία ορίζεται η μείωση των λεμφοκυττάρων κατά
50% ή περισσότερο, οπότε το LEUSTATIN χορηγείται για 2 ακόμη κύκλους και
επανεκτιμάται η ανταπόκριση για να αποφασισθεί η συνέχιση της θεραπείας
για 2 περαιτέρω κύκλους μέχρι το μέγιστο των 6 κύκλων. Οι μη
ανταποκρινόμενοι ασθενείς να μην λαμβάνουν πάνω από 2 κύκλους θεραπείας.
Τρόπος χορήγησης
:
Το ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN πρέπει να αραιώνεται πριν από την
ενδοφλέβια χορήγηση. Επειδή το φάρμακο δεν περιέχει κανένα αντιμικροβιακό
συντηρητικό ή βακτηριοστατική ουσία, πρέπει για την προετοιμασία
διαλυμάτων με ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN να τηρείται άσηπτη τεχνική και
κατάλληλες προφυλάξεις για την αποφυγή επιμολύνσεων από το περιβάλλον.
Για πλήρεις πληροφορίες σχετικά με την παρασκευή διαλύματος προς έγχυση,
βλέπε 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός.
Εάν το φάρμακο χορηγηθεί κατά λάθος εκτός φλέβας, είναι απίθανο να υποστεί
τοπική βλάβη ο ιστός. Εάν προκληθεί εξαγγείωση, η χορήγηση θα πρέπει
αμέσως να σταματήσει και να ξαναρχίσει σε άλλη φλέβα. Άλλα συνιστώμενα
μέτρα είναι η ανύψωση του βραχίονα και η τοποθέτηση πάγου για τη μείωση
του οιδήματος. Βλέπε επίσης: 4.8.1.5 Εμπειρία σχετικά με ασφάλεια μετά από
ενδοφλέβια ή υποδόρια χορήγηση σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας.
Για περισσότερες λεπτομέρειες σχετικές με την παρασκευή ενδοφλέβιων
διαλυμάτων βλέπε: 6.6 Οδηγίες χρήσης/χειρισμού.
4.3 Αντενδείξεις
Το ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN αντενδείκνυται στους ασθενείς που
παρουσιάζουν υπερευαισθησία στην κλαδριβίνη ή σε οποιοδήποτε άλλο
συστατικό του προϊόντος.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
2
Το ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN είναι ένας ισχυρός αντινεοπλασματικός
παράγοντας με δυνητικά τοξικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Πρέπει να χορηγείται
υπό την επίβλεψη ειδικευμένου γιατρού με εμπειρία στη χρήση
αντινεοπλασματικής θεραπείας.
ΧΛΛ: Βάσει στοιχείων υποδηλώνεται ότι ένας ασθενής του οποίου η νόσος
παρουσιάζει εξέλιξη ενώ λαμβάνει θεραπεία με φλουδαραβίνη είναι απίθανο να
ανταποκριθεί στη θεραπεία με ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN και ως εκ τούτου η
χρήση σε τέτοιους ασθενείς δεν συνιστάται.
Έχουν αναφερθεί σοβαρές λοιμώξεις (π.χ. λοίμωξη του αναπνευστικού,
πνευμονία και ιογενείς λοιμώξεις του δέρματος), συμπεριλαμβανομένων
θανατηφόρων λοιμώξεων (π.χ. σηψαιμία) (βλέπε παράγραφο 4.8: Ανεπιθύμητες
ενέργειες).
Ασθενείς με ενεργές λοιμώξεις πρέπει να αντιμετωπίζονται για αυτές τις
υποκείμενες παθήσεις πριν από την χορήγηση θεραπείας με ενέσιμο διάλυμα
LEUSTATIN. Οι ασθενείς που έχουν ή απέκτησαν θετική αντίδραση Coombs
πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για πιθανή αιμόλυση.
Για ασθενείς με αρχικά υψηλό αριθμό λεμφοκυττάρων πρέπει να ληφθεί υπόψη
η χορήγηση αλλοπουρινόλης και η επαρκής ενυδάτωση, ώστε να προληφθούν
πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας από σύνδρομο λύσης του όγκου.
Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για λοιμώξεις. Αυτοί που
παρουσιάζουν ερπητικές λοιμώξεις πρέπει να θεραπεύονται με ακυκλοβίρη.
Αυτό το φάρμακο περιέχει 35,4 mg νατρίου ανά φιαλίδιο: να ληφθεί υπόψη για
ασθενείς που ακολουθούν δίαιτα ελεύθερη νατρίου.
Οι ηλικιωμένοι ασθενείς πρέπει να ακολουθούν θεραπεία μετά από ατομική
αξιολόγηση και υπό προσεκτική παρακολούθηση των αιμοδιαγραμμάτων και
της νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας. Ο κίνδυνος πρέπει να αξιολογείται
κατά περίπτωση.
4.4.1 Καταστολή του μυελού των οστών
H καταστολή της λειτουργίας του μυελού των οστών, συμπεριλαμβανομένης
της ουδετεροπενίας, της αναιμίας και της θρομβοπενίας, θα πρέπει να
αναμένεται. Συνήθως είναι αναστρέψιμη και φαίνεται ότι είναι
δοσοεξαρτώμενη. Σε κλινικές δοκιμές κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων
εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας, ο μέσος αριθμός των
αιμοπεταλίων, ο απόλυτος αριθμός των ουδετερόφιλων (ANC) και η
συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης αυξήθηκαν με ομαλοποίηση των μέσων τιμών
μέχρι την ημέρα 15, την εβδομάδα 5 και την εβδομάδα 8 αντίστοιχα. Οι
μυελοκατασταλτικές επιδράσεις του ενέσιμου διαλύματος LEUSTATIN
γίνονται πιο εμφανείς κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα μετά τη θεραπεία.
Συνιστάται προσεκτική αιματολογική παρακολούθηση, ιδιαίτερα κατά τη
διάρκεια των πρώτων 4 έως 8 εβδομάδων μετά τη θεραπεία με ενέσιμο διάλυμα
LEUSTATIN. Στις κλινικές μελέτες, οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζουν,
ήδη πριν από την έναρξη της θεραπείας, αιματολογικές διαταραχές ως
αποτέλεσμα της εκδηλωμένης λευχαιμίας από τριχωτά κύτταρα ή της χρόνιας
λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας. Πριν αρχίσει η ομαλοποίηση του περιφερικού
αίματος, το LEUSTATIN προκαλεί πρόσθετες αιματολογικές διαταραχές. Σε
ασθενείς με σοβαρή διαταραχή του μυελού των οστών οποιασδήποτε
αιτιολογίας, πρέπει να γίνεται προσεκτικός χειρισμός γιατί επιπρόσθετη
3
καταστολή της λειτουργίας του μυελού των οστών είναι αναμενόμενη
(βλέπε 4.4.6 Εργαστηριακοί έλεγχοι και 4.8 Ανεπιθύμητες Ενέργειες).
Λόγω της παρατεταμένης ανοσοκαταστολής που σχετίζεται με τη χρήση
νουκλεοσιδικών αναλόγων όπως το LEUSTATIN, οι δευτερογενείς κακοήθειες
είναι ένας πιθανός κίνδυνος. Οι πρωτογενείς αιματολογικές κακοήθειες
αποτελούν επίσης παράγοντα κινδύνου για τις δευτερογενείς κακοήθειες.
ΛΤΚ
: Κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο εβδομάδων μετά την έναρξη της
θεραπείας, ο μέσος αριθμός των αιμοπεταλίων, ο απόλυτος αριθμός των
ουδετερόφιλων (ANC) και η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης ελαττώθηκαν και
στη συνέχεια αυξήθηκαν, με ομαλοποίηση των μέσων τιμών μέχρι την
ημέρα 15, την εβδομάδα 5 και την εβδομάδα 8, αντίστοιχα. Οι
μυελοκατασταλτικές δράσεις του ενέσιμου διαλύματος LEUSTATIN ήταν πιο
εμφανείς κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα μετά τη θεραπεία. Συνιστάται
προσεκτική αιματολογική παρακολούθηση, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια των
πρώτων 4 έως 8 εβδομάδων μετά τη θεραπεία με ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN
(βλέπε 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες).
ΧΛΛ
: Κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων κύκλων της θεραπείας με ενέσιμο
διάλυμα LEUSTATIN, η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης, ο αριθμός των
αιμοπεταλίων και ο απόλυτος αριθμός των ουδετερόφιλων μειώθηκε
φτάνοντας σε μία ελάχιστη τιμή που συνήθως παρατηρείται στον κύκλο 2. Δεν
φάνηκε να υπάρχει αθροιστική τοξικότητα με τη χορήγηση των επιπλέον
κύκλων θεραπείας. Συνιστάται προσεκτική αιματολογική παρακολούθηση
καθ’όλη τη διάρκεια της χορήγησης θεραπείας με ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN.
4.4.2 Νευροτοξικότητα
Σοβαρή νευροτοξικότητα (συμπεριλαμβανομένων μη αναστρέψιμης
παραπάρεσης και τετραπάρεσης) έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν
ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN με συνεχή έγχυση σε υψηλές δόσεις (4 ως 9 φορές
τη συνιστώμενη δόση για λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων). Η
νευροτοξικότητα φαίνεται να είναι δοσοεξαρτώμενη, αλλά παρόλα αυτά,
σοβαρές νευροτοξικότητες σπάνια έχουν αναφερθεί με τη συνιστώμενη δόση.
Οι γιατροί θα πρέπει να λάβουν υπόψη την αναβολή ή τη διακοπή της
θεραπείας σε περίπτωση εμφάνισης νευροτοξικότητας.
4.4.3 Πυρετός/Λοίμωξη
ΛΤΚ:
Σε κλινικές μελέτες, πυρετός που συσχετίσθηκε με τη χορήγηση του
ενέσιμου διαλύματος LEUSTATIN, εμφανίστηκε στο 72% των ασθενών (89/124)
Οι περισσότερες περιπτώσεις πυρετού παρατηρήθηκαν κατά τον πρώτο μήνα
και δεν συνδέθηκαν με τεκμηριωμένη λοίμωξη.
ΧΛΛ
: Πυρεξία αναφέρθηκε σε 22-24% των ασθενών με ΧΛΛ κατά τη διάρκεια
του Κύκλου 1 της θεραπείας με ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN και σε λιγότερους
από 3% κατά τη διάρκεια των επόμενων κύκλων. Σαράντα από 123 ασθενείς
(32,5%) ανέφεραν τουλάχιστον μία λοίμωξη κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1.
Λοιμώξεις που εμφανίσθηκαν σε 5% ή παραπάνω ήταν: αναπνευστική
λοίμωξη/φλεγμονή (8,9%), πνευμονία (7,3%), βακτηριακή λοίμωξη (5,7%) και
ιογενείς δερματικές λοιμώξεις (5,7%). Περίπου 70% των ασθενών είχαν
τουλάχιστον μία λοίμωξη κατά τη διάρκεια της συνολικής περιόδου μελέτης
6 ετών, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας και της μετέπειτα
παρακολούθησης.
Επειδή στην πλειονότητα των περιπτώσεων ο πυρετός εκδηλώθηκε σε ασθενείς
με ουδετεροπενία, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τον
4
πρώτο μήνα θεραπείας και να αντιμετωπίζονται με αντιμικροβιακά που πρέπει
να χορηγούνται στην αρχή εμπειρικά και βάσει της κλινικής εικόνας. Τα
εμπύρετα επεισόδια πρέπει να ερευνώνται με κατάλληλες κλινικές
διαγνωστικές εξετάσεις. Οι θεράποντες γιατροί πρέπει να αξιολογούν
προσεκτικά τους κινδύνους και την ωφελιμότητα της χορήγησης του φαρμάκου
αυτού σε ασθενείς με ενεργές λοιμώξεις. Επειδή ο πυρετός μπορεί να
συνοδεύεται με αύξηση απώλειας υγρών, πρέπει να λαμβάνονται μέτρα για τη
διατήρηση ικανοποιητικής ενυδάτωσης (Βλέπε 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες).
4.4.4 Σπάνιες περιπτώσεις συνδρόμου λύσης του όγκου έχουν αναφερθεί σε
ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κλαδριβίνη και είχαν αιματολογικές
κακοήθειες που εμφάνιζαν υψηλή νεοπλασματική επιβάρυνση.
4.4.5 Επίδραση στη νεφρική και ηπατική λειτουργία
Σε ορισμένους ασθενείς που λάμβαναν υψηλές δόσεις του ενέσιμου διαλύματος
LEUSTATIN αναπτύχθηκε οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Επειδή δεν υπάρχουν
επαρκή δεδομένα για τη δοσολογία των ασθενών με νεφρική ή ηπατική
ανεπάρκεια, συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση του φαρμάκου σε αυτούς
τους ασθενείς. Όπως και με τα άλλα ισχυρά χημειοθεραπευτικά φάρμακα,
πρέπει να παρακολουθείται η νεφρική και ηπατική λειτουργία, σύμφωνα με τις
κλινικές ενδείξεις, ειδικότερα σε ασθενείς με υποκείμενη νεφρική ή ηπατική
δυσλειτουργία. Οι γιατροί θα πρέπει να εξετάζουν το ενδεχόμενο αναβολής ή
διακοπής της θεραπείας σε περίπτωση εμφάνισης νεφροτοξικότητας. (Βλέπε 4.8
Ανεπιθύμητες Ενέργειες και 4.9 Υπερδοσολογία)
4.4.6 Εργαστηριακοί έλεγχοι
Κατά και μετά από τη θεραπεία, πρέπει να παρακολουθείται τακτικά το
αιματολογικό προφίλ του ασθενούς, για να προσδιορισθεί ο βαθμός της
καταστολής της αιμοποιητικής δραστηριότητας. Σε κλινικές μελέτες, μετά από
αναστρέψιμες μειώσεις σε όλους τους αριθμούς κυττάρων, ο μέσος αριθμός
των αιμοπεταλίων έφτασε τα 100 x 10
9
/l μέχρι την ημέρα 15, ο μέσος απόλυτος
αριθμός ουδετερόφιλων έφτασε τα 1500 x 10
6
/l μέχρι την εβδομάδα 5 και η
μέση συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης έφτασε τα 12 g/dl μέχρι την εβδομάδα 8.
Μετά από την ομαλοποίηση του περιφερικού αίματος θα πρέπει να
πραγματοποιηθεί οστεομυελική βιοψία, προκειμένου να επιβεβαιωθεί η
ανταπόκριση στη θεραπεία με LEUSTATIN.
Tα εμπύρετα επεισόδια πρέπει να διερευνώνται με κατάλληλες εργαστηριακές ή
ακτινολογικές εξετάσεις.
Όπως και με άλλα ισχυρά χημειοθεραπευτικά παράγωγα, η παρακολούθηση της
νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας διαμορφώνεται σύμφωνα με τα κλινικά
δεδομένα, και επιβάλλεται ιδιαίτερα σε ασθενείς με ιστορικό νεφρικής ή
ηπατικής δυσλειτουργίας.
4.4.7. Καρκινογένεση/Μεταλλαξιογένεση
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες καρκινογένεσης σε πειραματόζωα με
κλαδριβίνη. Ωστόσο, το ενδεχόμενο καρκινογόνου δράσης της κλαδριβίνης δεν
μπορεί να αποκλειστεί με βάση την καταδειχθείσα γονοτοξικότητά της. Σε
κύτταρα θηλαστικών σε καλλιέργεια, η κλαδριβίνη προκαλεί μία ανισορροπία
στις διακυτταρικές δεξαμενές του τριφωσφορικού δεσοξυριβονουκλεοτιδίου.
Αυτή η ανισορροπία οδηγεί στην αναστολή της σύνθεσης του DNA και της
σύνθεσης για αποκατάσταση του DNA, με αποτέλεσμα να προκύπτουν
κερματισμοί στην αλληλουχία του DNA και κατά συνέπεια κυτταρικός
θάνατος. Η αναστολή της ενσωμάτωσης της θυμιδίνης στα ανθρώπινα
λεμφοβλαστικά κύτταρα ήταν 90% με συγκεντρώσεις 0,3 mM. Η κλαδριβίνη
5
ενσωματώθηκε επίσης στο DNA αυτών των κυττάρων. Η κλαδριβίνη προκάλεσε
χρωμοσωμικές επιδράσεις όταν εξετάστηκε τόσο σε
in vivo
μικροπυρηνικό
προσδιορισμό σε μυελό των οστών σε ποντικούς όσο και σε
in vitro
προσδιορισμό χρησιμοποιώντας κύτταρα CHO-WBL. Η κλαδριβίνη δεν ήταν
μεταλλαξιογόνος για βακτήρια και δεν προκάλεσε μη προγραμματισμένη
σύνθεση DNA σε πρωτογενείς καλλιέργειες ηπατικών κυττάρων αρουραίων.
4.4.8. Διαταραχή γονιμότητας
Όταν χορηγήθηκε ενδοφλέβια σε πιθήκους Cynomolgus, το ενέσιμο διάλυμα
LEUSTATIN κατέστειλε γρήγορα την παραγωγή κυττάρων,
συμπεριλαμβανομένων των κυττάρων των όρχεων. Οι άνδρες που
υποβάλλονται σε θεραπεία με ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN πρέπει να
ενημερώνονται ότι δεν πρέπει να τεκνοποιήσουν για διάστημα έως και 6 μήνες
μετά την τελευταία δόση του LEUSTATIN (βλέπε παράγραφο 4.6 Γονιμότητα,
κύηση και γαλουχία).
4.4.9 Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιά. Σε μία
μελέτη Φάσης Ι σε ασθενείς ηλικίας 1-21 ετών με λευχαιμία, το ενέσιμο
διάλυμα LEUSTATIN χορηγήθηκε με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση σε δόσεις που
κυμαίνονταν από 3 έως 10,7 mg/m
2
/ημέρα για 5 ημέρες (το μισό έως το
διπλάσιο της συνιστώμενης δόσης για τη λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων). Η
περιοριστική της δόσης τοξικότητα ήταν σοβαρή μυελοκαταστολή με έντονη
ουδετεροπενία και θρομβοπενία. Με την υψηλότερη δόση, οι 3 στους 7 ασθενείς
εμφάνισαν μη αναστρέψιμη μυελοκαταστολή και θανατηφόρες συστηματικές
βακτηριακές ή μυκητιασικές λοιμώξεις. Δεν διαπιστώθηκαν μεμονωμένες
τοξικότητες.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν το ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN
χορηγείται μετά από ή σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα που είναι γνωστό ότι
προκαλούν μυελοκαταστολή. Μετά τη χορήγηση του ενέσιμου διαλύματος
LEUSTATIN, εφιστάται η προσοχή πριν από τη χορήγηση άλλης
ανοσοκατασταλτικής ή μυελοκατασταλτικής θεραπείας. (Βλέπε 4.4.1. και
4.8.1.2 Καταστολή του μυελού των οστών).
Λόγω του αυξημένου κινδύνου για λοιμώξεις σε συνθήκες ανοσοκαταστολής με
χημειοθεραπεία που περιλαμβάνει LEUSTATIN, δεν συνιστάται να χορηγούνται
εμβόλια με ζώντες εξασθενημένους μικροοργανισμούς σε ασθενείς που
λαμβάνουν ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN.
Λόγω του παρεμφερούς ενδοκυτταρικού μεταβολισμού, μπορεί να συμβεί
διασταυρούμενη ανθεκτικότητα με άλλα νουκλεοσιδικά ανάλογα, όπως η
φλουδαραβίνη ή η 2-δεσοξυκοφορμυκίνη. Κατά συνέπεια, δεν συνιστάται η
ταυτόχρονη χορήγηση νουκλεοσιδικών αναλόγων με κλαδριβίνη. Καθώς
μπορούν να αναμένονται αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα που
υφίστανται ενδοκυτταρική φωσφορυλίωση, όπως είναι οι αντι-ιικοί
παράγοντες, ή με αναστολείς της πρόσληψης αδενοσίνης (π.χ. διδανοσίνη,
τενοφοβίρη, αδεφοβίρη), δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση τους με
κλαδριβίνη.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
6
Το ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της
κύησης. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν
αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με LEUSTATIN
και έως 6 μήνες μετά την τελευταία δόση LEUSTATIN. Εάν το ενέσιμο διάλυμα
LEUSTATIN χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης ή εάν η ασθενής
μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει αυτό το φάρμακο, η ασθενής πρέπει να ενημερωθεί
για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Το ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN έχει τερατογόνο δράση στον ποντικό και το
κουνέλι. Σημαντική αύξηση σε διαφοροποιήσεις εμβρύων παρατηρήθηκαν σε
ποντικούς που έλαβαν 1,5 mg/kg/ημέρα (4,5 mg/m
2
, μία δόση που είναι περίπου
ανάλογη της συνιστώμενης δόσης των 3,6 mg/m
2
σε ανθρώπους). Σε ποντικούς
που έλαβαν 3,0 mg/kg/ημέρα (9 mg/m
2
) παρατηρήθηκαν αυξημένες
απορροφήσεις, μειωμένο μέγεθος νεογνών και αυξημένες εμβρυϊκές
δυσπλασίες. Σε κουνέλια που έλαβαν 3,0 mg/kg/ημέρα (33,0 mg/m
2
)
παρατηρήθηκαν εμβρυικός θάνατος και δυσπλασίες. Δεν παρατηρήθηκαν
ανεπιθύμητες επιδράσεις σε έμβρυα ποντικών με 0,5 mg/kg/ημέρα (1,5 mg/m
2
) ή
κουνελιών με 1,0 mg/kg/ημέρα (11,0 mg/m
2
).
Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν αυτό το φάρμακο απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Οι
γυναίκες ασθενείς δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με
ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN και έως 6 μήνες μετά την τελευταία δόση
LEUSTATIN.
Γονιμότητα
Οι άνδρες που υποβάλλονται σε θεραπεία με ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN θα
πρέπει να ενημερώνονται ώστε να μην τεκνοποιήσουν έως και 6 μήνες μετά την
τελευταία δόση LEUSTATIN (βλέπε παράγραφο 4.4). Ο οικογενειακός
προγραμματισμός πρέπει να συζητείται με τους ασθενείς, όπως απαιτείται.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Λόγω της υποκείμενης ιατρικής κατάστασης του ασθενούς θα πρέπει να
επιδεικνύεται προσοχή όταν ασθενείς στους οποίους χορηγείται το LEUSTATIN
ασκούν δραστηριότητες που απαιτούν επαρκή φυσική ευεξία.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
4.8.1 Εμπειρία από τις κλινικές μελέτες
4.8.1.1. Ανασκόπηση
ΛΤΚ:
Η ασφάλεια του LEUSTATIN αξιολογήθηκε σε 576 ασθενείς με λευχαιμία εκ
τριχωτών κυττάρων (ΛΤΚ) που έλαβαν θεραπεία με LEUSTATIN (μελέτες K90-
091 και L91-048, n=576). Αυτοί οι ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον 1 ένεση
LEUSTATIN και παρείχαν δεδομένα για την ασφάλεια. Βάσει συγκεντρωτικών
δεδομένων για την ασφάλεια από κλινικές μελέτες της ΛΤΚ, οι συχνότερα
αναφερόμενες (δηλ., ≥10% συχνότητα εμφάνισης) ανεπιθύμητες ενέργειες
(ADR) ήταν: πυρεξία (33%), κόπωση (31%), ναυτία (22%), εξάνθημα (16%),
κεφαλαλγία (14%), και αντιδράσεις στη θέση χορήγησης (11%). Στον Πίνακα 1,
συμπεριλαμβανομένων των προαναφερόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών,
παρουσιάζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες από την εμπειρία σε κλινικές
μελέτες ή με τη χρήση στοιχείων που συγκεντρώθηκαν (χωρίς ειδική ένδειξη)
7
μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, οι οποίες έχουν αναφερθεί με τη χρήση
του LEUSTATIN σε ασθενείς με ΛΤΚ.
Οι συχνότητες καθορίζονται ως εξής: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100
έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως
<1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν
με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 1. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από κλινικές
μελέτες της ΛΤΚ και μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου
Κατηγορία οργανικού συστήματος
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Συχνές:
Σηπτική καταπληξία
α
Όχι συχνές:
Ευκαιριακές λοιμώξεις
α
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα
(περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)
Συχνές:
Δευτερογενείς κακοήθειες
α,λ
, Πρωτοπαθείς αιματολογικές
κακοήθειες
α,λ
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
(βλέπε επίσης παραγράφους 4.4.1 και 4.8.1.2)
Συχνές:
αιμολυτική αναιμία
α,β
, εμπύρετη ουδετεροπενία, αναιμία
Όχι συχνές:
Καταστολή του μυελού των οστών με παρατεταμένη
πανκυτταροπενία
α
, απλαστική αναιμία
α
, υπερηωσινοφιλία
α
,
μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο
α
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Συχνές:
υπερευαισθησία
α
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Όχι συχνές:
Σύνδρομο λύσης όγκου
α
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές:
σύγχυση
α,γ
, αϋπνία, άγχος
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές:
κεφαλαλγία
Συχνές:
ζάλη
Όχι συχνές:
Επηρεασμένο επίπεδο συνείδησης
α
, νευροτοξικότητα
α,δ
Οφθαλμικές διαταραχές
Συχνές:
Επιπεφυκίτιδα
α
Καρδιακές διαταραχές
Συχνές
: ταχυκαρδία, ισχαιμία του μυοκαρδίου
Σπάνιες:
καρδιακή ανεπάρκεια, αρρυθμία
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και
του μεσοθωράκιου
Συχνές:
διάμεσες πνευμονικές διηθήσεις
α,ε
, βήχας, δύσπνοια
στ
, μη
φυσιολογικό αναπνευστικό ψιθύρισμα, ρόγχοι
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Πολύ συχνές:
ναυτία
Συχνές
: έμετος, κοιλιακό άλγος
ζ
, διάρροια, δυσκοιλιότητα,
μετεωρισμός
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Όχι συχνές:
χολερυθρίνη αίματος αυξημένη
α
, τρανσαμινάσες
αυξημένες
α
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές:
εξάνθημα
η
Συχνές
: κνίδωση
α
, υπεριδρωσία, εκχύμωση, πετέχειες, κνησμός
Όχι συχνές:
Σύνδρομο Stevens-Johnson
α
8
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του
συνδετικού ιστού
Συχνές
: άλγος
θ
, μυαλγία, αρθραλγία
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Συχνές
: Νεφρική ανεπάρκεια
α,ι
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
(βλέπε επίσης παραγράφους 4.4.3 και 4.8.1.3)
Πολύ συχνές:
πυρεξία, κόπωση, αντίδραση της θέσης χορήγησης
κ
Συχνές
: εξασθένιση, αίσθημα κακουχίας, ρίγη, οίδημα περιφερικό,
μυϊκή αδυναμία, μειωμένη όρεξη
Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών
χειρισμών
Συχνές
: μώλωπας
α
Συμβάντα που έχουν αναφερθεί ως ADR κατά τη διάρκεια της
εμπειρίας μετά την κυκλοφορία.
β
Η αιμολυτική αναιμία περιλαμβάνει την αυτοάνοση αιμολυτική
αναιμία.
γ
Η σύγχυση περιλαμβάνει τον αποπροσανατολισμό.
δ
Η νευροτοξικότητα περιλαμβάνει περιφερική αισθητική νευροπάθεια,
κινητική νευροπάθεια (παράλυση), πολυνευροπάθεια και παραπάρεση.
ε
Οι διάμεσες πνευμονικές διηθήσεις περιλαμβάνουν διήθηση πνεύμονα,
διάμεση πνευμονοπάθεια, πνευμονίτιδα και πνευμονική ίνωση.
στ
Η δύσπνοια περιλαμβάνει δύσπνοια, δύσπνοια μετά κόπωση και
συριγμό.
ζ
Το κοιλιακό άλγος περιλαμβάνει κοιλιακή δυσφορία, κοιλιακό άλγος
και άλγος άνω και κάτω κοιλιακής χώρας.
η
Το εξάνθημα περιλαμβάνει ερύθημα, εξάνθημα και εξάνθημα
(κηλιδώδες, κηλιδοβλατιδώδες, βλατιδώδες, κνησμώδες, φλυκταινώδες
και ερυθηματώδες).
θ
Το άλγος περιλαμβάνει άλγος, οσφυαλγία, θωρακικό άλγος,
αρθραλγία, οστικό πόνο και πόνο στα άκρα
ι
Η νεφρική ανεπάρκεια περιλαμβάνει οξεία νεφρική ανεπάρκεια και
νεφρική δυσλειτουργία.
κ
Η αντίδραση της θέσης χορήγησης περιλαμβάνει αντίδραση της θέσης
χορήγησης, αντίδραση της θέσης εισαγωγής καθετήρα (κυτταρίτιδα,
ερύθημα, αιμορραγία και άλγος) και αντίδραση της θέσης έγχυσης
(ερύθημα, οίδημα και άλγος),
λ
Λόγω της παρατεταμένης ανοσοκαταστολής που σχετίζεται με τη
χρήση νουκλεοσιδικών αναλόγων όπως το LEUSTAT, οι δευτερογενείς
κακοήθειες αποτελούν δυνητικό κίνδυνο. Οι πρωτογενείς
αιματολογικές κακοήθειες επίσης αποτελούν δυνητικό κίνδυνο για
δευτερογενείς κακοήθειες
Τα ακόλουθα δεδομένα για την ασφάλεια βασίζονται σε ένα υποσύνολο
124 ασθενών με λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων οι οποίοι εντάχθηκαν στις
πιλοτικές μελέτες (K90-091). Διαπιστώθηκε σοβαρή ουδετεροπενία κατά τον
πρώτο μήνα στο 70% των ασθενών και λοίμωξη στο 31% των ασθενών.
Πυρετός παρουσιάστηκε στο 72% των ασθενών. Οι περισσότερες μη
αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιας ή μέτριας βαρύτητας.
Τα περισσότερα επεισόδια ναυτίας ήταν ήπια, δεν συνοδεύονταν από έμετο και
δεν χρειάστηκαν θεραπεία με αντιεμετικά. Σε ασθενείς που χρειάστηκαν
αντιεμετικά, η ναυτία ήταν εύκολα ελεγχόμενη, συχνότερα με χλωροπρομαζίνη.
Στην πλειοψηφία τους τα εξανθήματα ήταν ήπια.
9
ΧΛΛ:
Η ασφάλεια του LEUSTATIN αξιολογήθηκε σε 266 ασθενείς με χρόνια
λεμφοκυτταρική λευχαιμία Β κυττάρων (ΧΛΛ) που καταγράφηκε στη βάση
δεδομένων κλινικών μελετών της ΧΛΛ (μελέτες L91-999 και L091-048, n=266).
Αυτοί οι ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον 1 ένεση LEUSTATIN και παρείχαν
δεδομένα για την ασφάλεια. Βάσει συγκεντρωτικών δεδομένων για την
ασφάλεια από τις κλινικές μελέτες της ΧΛΛ, οι συχνότερα αναφερόμενες (δηλ.,
≥10% συχνότητα εμφάνισης) ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν: πυρεξία (28%),
κόπωση (22%), αντιδράσεις στη θέση χορήγησης (21%) και κεφαλαλγία (11%).
Στον Πίνακα 2, συμπεριλαμβανομένων των προαναφερόμενων ανεπιθύμητων
ενεργειών, παρουσιάζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες από την εμπειρία σε
κλινικές μελέτες ή με τη χρήση στοιχείων που συγκεντρώθηκαν (χωρίς ειδική
ένδειξη) μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, οι οποίες έχουν αναφερθεί με τη
χρήση του LEUSTATIN σε ασθενείς με ΧΛΛ.
Οι κατηγορίες συχνότητας που παρατίθενται ορίστηκαν με τη χρήση τις
παρακάτω σύμβασης: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι
συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ
σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα
διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από κλινικές
μελέτες της ΧΛΛ και μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου
Κατηγορία οργανικού συστήματος
Προτιμώμενος όρος
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Συχνές:
Σηπτική καταπληξία
α
, πνευμονία, βακτηριαιμία, κυτταρίτιδα,
εντοπισμένη λοίμωξη
Όχι συχνές:
Ευκαιριακές λοιμώξεις
α
Λοιμώξεις από τον ιό του έρπητα (αμφιβληστροειδίτιδα από τον ιό του
έρπητα, έρπης ζωστήρας) έχουν παρατηρηθεί μήνες έως και έτη μετά
από θεραπεία με Leustatin
α
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα
(περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)
Συχνές:
Δευτερογενείς κακοήθειες
α,κ
, Πρωτοπαθείς αιματολογικές
κακοήθειες
α,κ
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
(βλέπε επίσης παραγράφους 4.4.1 και 4.8.1.2)
Συχνές:
αιμολυτική αναιμία
α,β
, θρομβοπενία (με αιμορραγία ή
πετέχειες), αναιμία
Όχι συχνές:
Καταστολή του μυελού των οστών με παρατεταμένη
πανκυτταροπενία
α
, απλαστική αναιμία
α
, υπερηωσινοφιλία
α
,
μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο
α
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Συχνές:
υπερευαισθησία
α
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Όχι συχνές:
Σύνδρομο λύσης όγκου
α
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές:
σύγχυση
α,γ
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές:
κεφαλαλγία
Όχι συχνές:
Επηρεασμένο επίπεδο συνείδησης
α
, νευροτοξικότητα
α,δ
Οφθαλμικές διαταραχές
10
Συχνές:
Επιπεφυκίτιδα
α
Αγγειακές διαταραχές
Συχνές
: φλεβίτιδα
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και
του μεσοθωρακίου
Συχνές
: διάμεσες πνευμονικές διηθήσεις
α,ε
, βήχας, δύσπνοια
στ
, μη
φυσιολογικό αναπνευστικό ψιθύρισμα, ρόγχοι
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Συχνές
: ναυτία, διάρροια, έμετος
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Όχι συχνές:
χολερυθρίνη αίματος αυξημένη
α
, τρανσαμινάσες
αυξημένες
α
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Συχνές
: εξάνθημα
ζ
, υπεριδρωσία, πορφύρα, κνίδωση
α
Όχι συχνές:
Σύνδρομο Stevens-Johnson
α
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του
συνδετικού ιστού
Συχνές
: άλγος
η
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Συχνές
: Νεφρική ανεπάρκεια
α,θ
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
(βλέπε επίσης παραγράφους 4.4.3 και 4.8.1.3)
Πολύ συχνές:
πυρεξία, αντίδραση της θέσης της ένεσης
ι
, κόπωση
Συχνές
: οίδημα περιφερικό, εξασθένιση, οίδημα, τρίζοντες ρόγχοι,
εντοπισμένο οίδημα, μυϊκή αδυναμία
α Συμβάντα που έχουν αναφερθεί ως ADR κατά τη διάρκεια της
εμπειρίας μετά την κυκλοφορία.
β
Η αιμολυτική αναιμία περιλαμβάνει την αυτοάνοση αιμολυτική
αναιμία.
γ
Η σύγχυση περιλαμβάνει τον αποπροσανατολισμό.
δ
Η νευροτοξικότητα περιλαμβάνει περιφερική αισθητική νευροπάθεια,
κινητική νευροπάθεια (παράλυση), πολυνευροπάθεια και παραπάρεση.
ε
Οι διάμεσες πνευμονικές διηθήσεις περιλαμβάνουν διήθηση πνεύμονα,
διάμεση πνευμονοπάθεια, πνευμονίτιδα και πνευμονική ίνωση.
στ
Η δύσπνοια περιλαμβάνει δύσπνοια και δύσπνοια μετά κόπωση.
ζ
Το εξάνθημα περιλαμβάνει εξάνθημα (κηλιδοβλατιδώδες, κνησμώδες,
φλυκταινώδες) και ερύθημα
η
Το άλγος περιλαμβάνει άλγος, αρθραλγία, οσφυαλγία, οστικό πόνο,
μυοσκελετικό άλγος και πόνο στα άκρα
θ
Η νεφρική ανεπάρκεια περιλαμβάνει οξεία νεφρική ανεπάρκεια και
νεφρική δυσλειτουργία.
ι
Η αντίδραση της θέσης περιλαμβάνει αντίδραση της θέσης χορήγησης,
αντίδραση της θέσης εισαγωγής καθετήρα (ερύθημα και φλεγμονή) και
αντίδραση της θέσης έγχυσης (κυτταρίτιδα, ερύθημα, ερεθισμό, οίδημα,
άλγος, λοίμωξη και φλεβίτιδα).
κ Λόγω της παρατεταμένης ανοσοκαταστολής που σχετίζεται με τη
χρήση νουκλεοσιδικών αναλόγων όπως το LEUSTAT, οι δευτερογενείς
κακοήθειες αποτελούν δυνητικό κίνδυνο. Οι πρωτογενείς
αιματολογικές κακοήθειες επίσης αποτελούν δυνητικό κίνδυνο για
δευτερογενείς κακοήθειες
4.8.1.2 Καταστολή του μυελού των οστών
ΛΤΚ (δεδομένα που βασίζονται σε υποομάδα 124 ασθενών που εντάχθηκαν στη
μελέτη Κ90-091):
Η μυελοκαταστολή παρατηρήθηκε συχνά κατά τον πρώτο
μήνα μετά την έναρξη της θεραπείας με ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN.
11
Ουδετεροπενία (ANC μικρότερος από 500 x 10
6
/L) σημειώθηκε στο 69% των
ασθενών σε σχέση με το 25% στους οποίους παρουσιάστηκε αρχικά. Σοβαρή
αναιμία (τιμή αιμοσφαιρίνης μικρότερη από 8,5 g/dl) εμφανίστηκε στο 41% των
ασθενών σε σχέση με το αρχικό 12% και θρομβοπενία (αριθμός αιμοπεταλίων
μικρότερος από 20 x 10
9
/L) στο 15% των ασθενών σε αντίθεση με το αρχικό
ποσοστό του 5%. Σαράντα τρία τοις εκατό (43%) των ασθενών έλαβαν
μεταγγίσεις με RBC και 13% έλαβαν μεταγγίσεις με αιμοπετάλια κατά τη
διάρκεια του μήνα 1.
Η θεραπεία με κλαδριβίνη συνδέεται με παρατεταμένη ελάττωση του αριθμού
των CD4 λεμφοκυττάρων και παροδική καταστολή του αριθμού των CD8
λεμφοκυττάρων. Κατά την παρακολούθηση των 78 από τους 124 ασθενείς που
έλαβαν μέρος στις κλινικές μελέτες, πριν από τη θεραπεία, ο αριθμός των CD4
ήταν 766/μL. Ο μέσος κατώτατος αριθμός των CD4 λεμφοκυττάρων στους 4
έως 6 μήνες μετά τη θεραπεία ήταν 272/μL. Δεκαπέντε μήνες μετά τη θεραπεία
ο μέσος αριθμός των CD4 λεμφοκυττάρων παρέμεινε χαμηλότερος από 500μ/L.
Παρόλο που ο αριθμός των CD8 λεμφοκυττάρων μειώθηκε αρχικά,
παρατηρήθηκαν αυξημένες μετρήσεις μέχρι τους 9 μήνες. Κατά τη φάση αυτή
δεν εμφανίστηκαν περιπτώσεις σοβαρών λοιμώξεων. Η κλινική σημασία της
παρατεταμένης λεμφοπενίας των CD4 λεμφοκυττάρων δεν είναι σαφής.
Παρατηρήθηκε παρατεταμένη υποκυτταροβρίθεια του μυελού των οστών
(<35%). Δεν είναι γνωστό εάν η υποκυτταροβρίθεια είναι αποτέλεσμα νόσου
που σχετίζεται με ίνωση του μυελού των οστών ή τοξικότητας του ενέσιμου
διαλύματος LEUSTATIN.
ΧΛΛ (δεδομένα που βασίζονται σε υποομάδα 124 ασθενών που εντάχθηκαν στη
μελέτηL91-999):
Οι ασθενείς με ΧΛΛ που έκαναν θεραπεία με ενέσιμο διάλυμα
LEUSTATIN είχαν πιο σοβαρή μυελοκαταστολή πριν από τη θεραπεία από τους
ασθενείς με ΛΤΚ. Αυξημένη μυελοκαταστολή παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια
του Κύκλου θεραπείας 1 και 2, φθάνοντας ένα κατώτατο σημείο κατά τον
Κύκλο 2. Το ποσοστό των ασθενών που είχαν επίπεδα αιμοσφαιρίνης κάτω από
8,5 g/dl ήταν 16,9% κατά την έναρξη της θεραπείας, 37,9% στον Κύκλο 1 και
46,1% στον Κύκλο 2. Το ποσοστό των ασθενών με αριθμό αιμοπεταλίων κάτω
από 20 x 10
9
/l ήταν 4,0% κατά την έναρξη της θεραπείας, 20,2% κατά τη
διάρκεια του Κύκλου 1 και 22,5% κατά τη διάρκεια του Κύκλου 2. Το ποσοστό
των ασθενών με απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων κάτω από 500 x 10
6
/L ήταν
18,5% κατά την έναρξη της θεραπείας, 56,5% στον Κύκλο 1, 61,8% στον Κύκλο
2, 59,3% στον Κύκλο 3 και 55,9% στον Κύκλο 4. Φάνηκε να μην υπάρχει
αθροιστική τοξικότητα με τη χορήγηση πολλαπλών κύκλων θεραπείας.
Σημαντικές διαταραχές βιοχημικών παραμέτρων που σημειώθηκαν κατά τη
διάρκεια της μελέτης προϋπήρχαν ή ήταν μεμονωμένες ανωμαλίες που
διορθώθηκαν ή συσχετίσθηκαν με θάνατο λόγω της υποκείμενης νόσου.
4.8.1.3 Πυρετός/Λοίμωξη
ΛΤΚ (δεδομένα που βασίζονται σε υποομάδα 124 ασθενών που εντάχθηκαν στη
μελέτη Κ90-091)
: Ο πυρετός ήταν ένα συχνά παρατηρούμενο ανεπιθύμητο
συμβάν κατά τον πρώτο μήνα θεραπείας. Κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα,
σοβαρά εμπύρετα επεισόδια (δηλ. με θερμοκρασία μεγαλύτερη ή ίση των 40°C)
εμφανίσθηκαν στο 12% των ασθενών. Από το σύνολο των 124 ασθενών που
συμπεριλήφθηκαν στις μελέτες, οι 11 παρουσίασαν επιβεβαιωμένη λοίμωξη
κατά τον τελευταίο μήνα που προηγήθηκε της έναρξης της θεραπείας.
Διαπιστώθηκε επιβεβαιωμένη λοίμωξη στο 31% των ασθενών με πυρετό:
βακτηριακές λοιμώξεις στο 13,7% των ασθενών, ιογενής λοιμώξεις στο 6,5%
και μυκητιασικές λοιμώξεις στο 6,5%. Το 70% των ασθενών αυτών
αντιμετωπίσθηκαν εμπειρικά με αντιβιοτικά.
12
Σοβαρές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων, (όπως π.χ. σηψαιμία,
πνευμονία) αναφέρθηκαν στο 7% όλων των ασθενών. Κατά το δεύτερο μήνα,
το συνολικό ποσοστό καταγεγραμμένων λοιμώξεων ήταν 8%, Οι λοιμώξεις
αυτές ήταν ήπιας ή μέτριας μορφής και δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές
συστηματικές λοιμώξεις. Μετά από τον τρίτο μήνα, η μηνιαία συχνότητα
εμφάνισης της λοίμωξης ελαττώθηκε ή εξισώθηκε σε σχέση με τη συχνότητα
που καταγράφηκε κατά τους μήνες ακριβώς πριν από την έναρξη της θεραπείας
με ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN.
Από τους 124 ασθενείς με λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων που
συμπεριλήφθηκαν στις δύο μελέτες, 6 κατέληξαν μετά από τη θεραπεία. Σε μια
περίπτωση η αιτία θανάτου ήταν λοίμωξη, σε δύο υποκείμενη καρδιακή νόσος
και σε άλλες δύο ανθεκτική λευχαιμία με λοιμώδεις επιπλοκές. Ένας ασθενής
κατέληξε λόγω εξέλιξης της νόσου μετά από επιπρόσθετη θεραπεία με άλλο
χημειοθεραπευτικό παράγοντα.
ΧΛΛ (δεδομένα που βασίζονται σε υποομάδα 124 ασθενών που εντάχθηκαν στη
μελέτη L91-999:
Κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1, 23,6% των ασθενών
εμφάνισαν πυρεξία και 32,5% παρουσίασαν τουλάχιστον μια τεκμηριωμένη
λοίμωξη. Οι λοιμώξεις που παρουσιάσθηκαν σε ποσοστό 5% ή μεγαλύτερο των
ασθενών κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1 ήταν: αναπνευστική
λοίμωξη/φλεγμονή (8,9%), πνευμονία (7,3%), βακτηριακή λοίμωξη (5,6%) και
ιογενείς δερματικές λοιμώξεις (5,7%). Στους Κύκλους 2 ως 9, το 71,3% των
ασθενών είχαν τουλάχιστον μια λοίμωξη. Οι λοιμώξεις που εμφανίσθηκαν στο
10% ή παραπάνω των ασθενών ήταν: πνευμονία (28,7%), βακτηριακή λοίμωξη
(21,8%), ιογενείς δερματικές λοιμώξεις (20,8%), λοιμώξεις ανωτέρου
αναπνευστικού (12,9%), άλλη εντερική λοίμωξη/φλεγμονή (12,9%), στοματική
καντιντίαση (11,9%), ουρολοίμωξη (11,9%) και άλλες δερματικές λοιμώξεις
(11,9%). Συνολικά, 72,4% των ασθενών είχαν τουλάχιστον μία λοίμωξη κατά
τη διάρκεια της θεραπείας με ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN. Από αυτούς, 32,6%
είχαν λάβει ταυτόχρονη ανοσοκατασταλτική θεραπεία (πρεδνιζόνη).
4.8.1.4 Εμπειρία σχετικά με την ασφάλεια μετά από ενδοφλέβια ή
υποδόρια χορήγηση σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας
Ενώ η χρήση της κλαδριβίνης δεν μπορεί να συστηθεί σε ενδείξεις
διαφορετικές από τη λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων ή τη χρόνια
λεμφοκυτταρική λευχαιμία, ούτε μπορεί να συστηθεί η υποδόρια χορήγηση,
υπάρχουν δεδομένα από τις ακόλουθες έρευνες που σχεδιάστηκαν ώστε να
αξιολογήσουν την πιθανή αποτελεσματικότητα του φαρμάκου στη θεραπεία της
σκλήρυνσης κατά πλάκας.
Σε δύο μελέτες που χρησιμοποίησαν την ενδοφλέβια οδό, η κλαδριβίνη
χορηγήθηκε με έγχυση σε δόσεις που κυμάνθηκαν από 0,087 έως
0,1 mg/kg/ημέρα για επτά ημέρες, με το σχήμα αυτό να επαναλαμβάνεται για
ένα σύνολο 4 έως 6 μηνών. Οι συγκεντρωτικές δόσεις που επιτεύχθηκαν με τον
τρόπο αυτό κυμάνθηκαν από 2,8 έως 3,65 mg/kg. Επιπλέον, σε τρεις μελέτες
που χρησιμοποίησαν την υποδόρια οδό, η κλαδριβίνη χορηγήθηκε σε δόσεις που
κυμάνθηκαν από 0,07 έως 0,14 mg/kg/ημέρα για 5 ημέρες, με το σχήμα να
επαναλαμβάνεται για ένα σύνολο 2 έως 6 μηνών. Οι συγκεντρωτικές δόσεις
που επιτεύχθηκαν με τον τρόπο αυτό κυμάνθηκαν από 0,7 έως 2,1 mg/kg.
Το προφίλ ασφάλειας που τεκμηριώθηκε με βάση αυτές τις μελέτες
αντικατοπτρίζει τις αναμενόμενες λεμφοτοξικές και μυελοκατασταλτικές
επιδράσεις του φαρμάκου και είναι συμβατό με το προφίλ ασφάλειας που
αποδίδεται στην ενδοφλέβια οδό χορήγησης για τις τρέχουσες συνιστώμενες
13
ενδείξεις της ΛΤΚ και της ΧΛΛ.
Στις μελέτες αυτές, τα περισσότερα από τα συχνά αναφερόμενα ανεπιθύμητα
συμβάντα, συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών ανεπιθύμητων συμβάντων,
ήταν συμβάντα που συνδέθηκαν τυπικά με την υποκείμενη νόσο. Τα
περισσότερα εμφανίστηκαν με συγκρίσιμη συχνότητα σε άτομα που έλαβαν
εικονικό φάρμακο και κλαδριβίνη. Φλεγμονή και/ή άλγος στη θέση της ένεσης
παρατηρήθηκαν με την υποδόρια ένεση του φαρμάκου της μελέτης. Τα άτομα
που έλαβαν κλαδριβίνη είχαν υψηλότερο ποσοστό εμφάνισης λοιμώξεων του
ανώτερου αναπνευστικού, πορφύρας, υπερτονίας και μυϊκής αδυναμίας σε
σχέση με τα άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο, με τη διαφορά μεταξύ των
ομάδων για τη μυϊκή αδυναμία να οφείλεται κυρίως στα αποτελέσματα που
ελήφθησαν από ένα μόνο ερευνητή. Με την εξαίρεση μίας υψηλότερης
συχνότητας εμφάνισης θρομβοπενίας μετά την επανάληψη της θεραπείας (8%)
σε σύγκριση με την αρχική θεραπεία (4%), δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές
στο προφίλ των ανεπιθύμητων συμβάντων που να συσχετίσθηκαν με την
αρχική θεραπεία με κλαδριβίνη σε σύγκριση με επανάληψη της θεραπείας,
μεταξύ των 78 ατόμων που έλαβαν περισσότερους από έναν κύκλους θεραπείας
με κλαδριβίνη.
Λιγότερο συχνά, αλλά κλινικά σημαντικά ανεπιθύμητα συμβάντα,
συμπεριλάμβαναν αυτά που συσχετίσθηκαν με μυελοκαταστολή και καταστολή
της ανοσιακής λειτουργίας (πνευμονία, απλαστική αναιμία, πανκυτταροπενία,
θρομβοπενία, λοιμώξεις από ιό απλού έρπητα και έρπητα ζωστήρα) και αυτές
συνέβησαν είτε αποκλειστικά είτε μαζί με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης και
σοβαρότητα σε άτομα που έλαβαν συγκεντρωτική δόση κλαδριβίνης της τάξης
των 2,8 mg/kg ή υψηλότερη, ειδικά όταν η συνολική δόση χορηγήθηκε σε
σύντομο διάστημα τεσσάρων μηνών.
4.8.1.5 Παιδιατρική χρήση
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε παιδιά. Σε μία
μελέτη Φάσης Ι σε ασθενείς ηλικίας 1-21 ετών με λευχαιμία, το ενέσιμο
διάλυμα LEUSTATIN χορηγήθηκε με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση σε δόσεις που
κυμαίνονταν από 3 έως 10,7 mg/m
2
/ημέρα για 5 ημέρες (το μισό έως το
διπλάσιο της συνιστώμενης δόσης για τη λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων). Η
περιοριστική της δόσης τοξικότητα ήταν σοβαρή μυελοκαταστολή με έντονη
ουδετεροπενία και θρομβοπενία. Με την υψηλότερη δόση, οι 3 στους 7 ασθενείς
εμφάνισαν μη αναστρέψιμη μυελοκαταστολή και θανατηφόρες συστηματικές
βακτηριακές ή μυκητιασικές λοιμώξεις. Δεν διαπιστώθηκαν μεμονωμένες
τοξικότητες.
μ μ Αναφορά πιθανολογού ενων ανεπιθύ ητων ενεργειών
μ μ μ Η αναφορά πιθανολογού ενων ανεπιθύ ητων ενεργειών ετά από τη χορήγηση
μ μ . άδειας κυκλοφορίας του φαρ ακευτικού προϊόντος είναι ση αντική Επιτρέπει τη
- μ συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους κινδύνου του φαρ ακευτικού
. μ μ μ προϊόντος Ζητείται από τους επαγγελ ατίες του το έα της υγειονο ικής
μ μ περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογού ενες ανεπιθύ ητες
μ μ ενέργειες έσω του εθνικού συστή ατος αναφοράς
μ μΕθνικός Οργανισ ός Φαρ άκων
284Μεσογείων
GR-15562 , Χολαργός Αθήνα
: + 30 Τηλ 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
14
4.9 Υπερδοσολογία
Τα σημεία και τα συμπτώματα της υπερδοσολογίας μπορεί να περιλαμβάνουν
ναυτία, έμετο, διάρροια, σοβαρή καταστολή του μυελού των οστών
(συμπεριλαμβανομένης αναιμίας, θρομβοπενίας, λευκοπενίας και
ακοκκιοκυττάρωσης), οξεία νεφρική ανεπάρκεια, καθώς και μη αναστρέψιμη
νευροτοξικότητα (παραπάρεση/τετραπάρεση), σύνδρομα Guillain Barre και
Brown Sequard. Οξεία, μη αναστρέψιμη νευροτοξικότητα και νεφροτοξικότητα
έχουν περιγραφεί σε μεμονωμένους ασθενείς που έλαβαν δόση που ήταν ≥
4 φορές υψηλότερη από τη συνιστώμενη δοσολογία για τη λευχαιμία εκ
τριχωτών κυττάρων.
Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο. Η ενδεδειγμένη αντιμετώπιση της
υπερδοσολογίας με κλαδριβίνη περιλαμβάνει άμεση διακοπή της θεραπείας,
προσεκτική παρατήρηση και έναρξη των κατάλληλων υποστηρικτικών μέσων
(μεταγγίσεις αίματος, αιμοδιύλιση, αιμοδιήθηση, θεραπεία κατά των
λοιμώξεων κλπ). Οι ασθενείς που έχουν λάβει υπερδοσολογία κλαδριβίνης
πρέπει να παρακολουθούνται αιματολογικά.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιμεταβολίτες, ανάλογα της πουρίνης,
κωδικός ATC: L01BB04
Η χημική ονομασία της κλαδριβίνης είναι 2-χλωρο-6-αμινο-9-(2-δεοξυ-β-D-
ερυθροπεντοφουρανοσύλη) πουρίνη.
To LEUSTATIN ένα πουρινικό νουκλεοτιδικό ανάλογο, είναι συνθετικό
αντινεοπλασματικό παράγωγο.
To LEUSTATIN προορίζεται για συνεχή ενδοφλέβια έγχυση. Είναι διαυγές,
άχρωμο, στείρο, ισοτονικό διάλυμα, χωρίς συντηρητικά.
Κυτταρική αντοχή και ευαισθησία:
H επιλεκτική τοξικότητα της 2-χλωρο-2-δεοξυ-β-D-αδενοσίνης σε συγκεκριμένο
τύπο φυσιολογικών ή κακοήθων λεμφοκυτταρικών ή μονοκυτταρικών
πληθυσμών βασίζεται στις αντίστοιχες δραστηριότητες της δεοξυκυτιδινικής
κινάσης, της δεοξυνουκλεοτιδάσης καθώς και της απαμινάσης της αδενοσίνης.
Θεωρείται ότι κύτταρα με υψηλές δραστηριότητες της δεοξυκυτιδινικής
κινάσης και χαμηλές δραστηριότητες δεοξυνουκλεοτιδάσης, θανατώνονται
εκλεκτικά με τη 2-χλωρο-2-δεοξυ-β-D-αδενοσίνη, επειδή η τελευταία
επιτυγχάνει συσσώρευση τοξικών δεοξυνουκλεοτιδίων μέσα στο κύτταρο.
Τα κύτταρα που περιέχουν υψηλές συγκεντρώσεις δεοξυνουκλεοτιδίων δεν
είναι σε θέση να επιτυγχάνουν ικανοποιητική αποκατάσταση του
διασπασμένου απλής ελικώσεως DNA.
To LEUSTATIN διαφέρει από τα άλλα χημειοθεραπευτικά παράγωγα που
επιδρούν στο μεταβολισμό των πουρινών στο ότι ασκεί κυτταροτοξική δράση
στα λεμφοκύτταρα και μονοκύτταρα σε φάση ηρεμίας και σε φάση μιτώσεως,
και στο ότι αναστέλλει, όχι μόνο την σύνθεση DNA αλλά και την
αποκατάστασή του.
Πραγματοποιήθηκαν δύο ανοικτές μελέτες σε ασθενείς με λευχαιμία από
15
τριχωτά κύτταρα που έλαβαν θεραπεία με LEUSTATIN.
H μελέτη Α διεξήχθη στα κέντρα Scripps Clinic and Research Foundation, σε 89
ασθενείς που έλαβαν μία μοναδική συνεδρία με LEUSTATIN, σε συνεχή
επταήμερη ενδοφλέβια στάγδην έγχυση σε δοσολογία 0.09mg/kg την ημέρα.
Η μελέτη Β διεξήχθη στο “M.D. Anderson Cancer Center” σε 35 ασθενείς που
έλαβαν το LEUSTATIN σε ενδοφλέβια χορήγηση για 7 συνεχείς ημέρες στη
δοσολογία 3,6mg
2
/kg/ημέρα.
Για την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων ορίσθηκε ο βαθμός ανταπόκρισης των
ασθενών στη θεραπεία ακολούθως:
Πλήρης ανταπόκριση (Complete Response: CR) στην περίπτωση που
επιτυγχάνεται απόλυτη εξαφάνιση των τριχωτών κυττάρων από το περιφερικό
αίμα και τον μυελό των οστών, επαναφορά της αιμοσφαιρίνης στα 12g/dl και
επαναφορά του απόλυτου αριθμού των ουδετερόφιλων στα 1500 x 10
6
/L.
Ικανοποιητική μερική ανταπόκριση (Good Clinical Response: GCR):
περιπτώσεις με παραμονή τριχωτών κυττάρων στον μυελό των οστών σε
ποσοστό μικρότερο από 5%, ενώ οι αιματολογικές παράμετροι επαναφέρονται
στα ποσοστά της πλήρους ανταπόκρισης.
Μερική ανταπόκριση (Partial Response: PR) στις περιπτώσεις με μείωση των
τριχωτών κυττάρων στο μυελό των οστών σε ποσοστό μεγαλύτερο ή ίσο του
50% ενώ οι αιματολογικές παράμετροι επαναφέρονται στα ποσοστά της
πλήρους ανταπόκρισης (CR).
Με βάση τα κριτήρια αυτά, τα αποτελέσματα των δύο κλινικών μελετών ήταν
τα ακόλουθα:
ΠΟΣΟΣΤΑ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗΣ AΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΤΡΙΧΩΤΑ
ΚΥΤΤΑΡΑ ΣΤΟ LEUSTATIN
ΠΛΗΡΗΣ
ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ
(CR)
ΓΕΝΙΚΗ
ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ (CR
GPR & PR)
Aριθμός ασθενών που
αξιολογήθηκαν
Ν = 106
66% 88%
Αριθμός ασθενών που
αξιολογήθηκαν με μέθοδο
“Intent to treat”
Ν = 123
62% 89%
Το LEUSTATIN είναι αποτελεσματικό και στους ασθενείς που έχουν λάβει
προηγούμενη θεραπεία. Αναδρομική μελέτη έδειξε όμως ότι το ποσοστό
συνολικής ανταπόκρισης ελαττώνεται στους ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε
προηγούμενη σπληνεκτομή ή θεραπεία με δεοξυκοφορμυκίνη και στους
ασθενείς που έχουν δείξει ανθεκτικότητα στην ιντερφερόνη.
ΓΕΝΙΚΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ (CR + GPR + PR) AΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ
ΑΠΟ ΤΡΙΧΩΤΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΣΤΟ LEUSTATIN
16
ΓΕΝΙΚΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ
ΑΡ. ΑΣΘΕΝΩΝ: 106
Χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία 64/70
91%
Με προηγούμενη χημειοθεραπεία 29/36
81%
Προηγούμενη σπληνεκτομή 26/34
77%
Προηγούμενη θεραπεία με α ιντερφερόνη 28/35
80%
Ανθεκτικότητα/δυσανεξία στην α
ιντερφερόνη
13/17
77%
Προηγούμενη θεραπεία με
δεοξυκοφορμυκίνη
3/5
60%
Μετά από παροδική καταστολή, επιτεύχθηκε διόρθωση παραμέτρων του
περιφερικού αίματος (τιμή αιμοσφαιρίνης μεγαλύτερη από 12,0g/dl, αριθμός
αιμοπεταλίων μεγαλύτερος από 100 x 10
9
/L και απόλυτος αριθμός
ουδετερόφιλων μεγαλύτερος από 1500 x 10
6
/L, στο 92% των ασθενών που
συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση).
Ο χρόνος που απαιτήθηκε για την διόρθωση των παραμέτρων του περιφερικού
αίματος ήταν γενικά 9 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας.
Αναλυτικότερα ο χρόνος διόρθωσης των διαφόρων αιματολογικών παραμέτρων
αναφέρεται στον ακόλουθο πίνακα.
ΧΡΟΝΟΣ ΔΙΟΡΘΩΣΗΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ ΤΟΥ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ
ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ LEUSTATIN ΣΕ AΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ
ΑΠΟ ΤΡΙΧΩΤΑ ΚΥΤΤΑΡΑ
ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΣ ΜΕΣΟΣ ΧΡΟΝΟΣ ΔΙΟΡΘΩΣΗΣ
ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΥ *
Αριθμός αιμοπεταλίων 2 εβδομάδες
Απόλυτος Αριθμός
Ουδετεροφίλων (ΑΑΟ)
5 εβδομάδες
Αιμοσφαιρίνη 8 εβδομάδες
ΑΑΟ, Αιμοσφαιρίνη, Αιμοπετάλια 9 εβδομάδες
* Ημέρα Πρώτη = Πρώτη ημέρα έγχυσης
Στους ασθενείς που έδειξαν πλήρη ανταπόκριση, ο μέσος χρόνος επίτευξής
ήταν περίπου 4 μήνες από την ημέρα έναρξης της θεραπείας.
Kατά το χρόνο λήξης της παρακολούθησης των ασθενών στα πλαίσια της
μελέτης, η πλήρης ανταπόκριση είχε μέση διάρκεια μεγαλύτερη από 7 μήνες,
έφθασε ακόμα και τους 25 μήνες.
Από τους 93 ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία, οι 6 έδειξαν σημεία
εξέλιξης της νόσου κατά το χρόνο λήξης της μελέτης. Από τους 6 ασθενείς
αυτούς, οι 4 έδειξαν μία εξέλιξη που περιορίσθηκε στον μυελό των οστών,
χωρίς ανωμαλίες στο περιφερικό αίμα, ένας ασθενής έδειξε αρχική υποκλινική
εξέλιξη στον μυελό των οστών και στη συνέχεια ανωμαλίες στο περιφερικό
αίμα, και ο τελευταίος εμφάνισε εξέλιξη στο περιφερικό αίμα μόνο. Από τους
13 ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν στην πρώτη συνεδρία με LEUSTATIN, οι 6
έλαβαν πρόσθετη θεραπεία: οι 4 υποβλήθηκαν σε δεύτερη συνεδρία με
LEUSTATIN. Εκεί όπου έγινε επαρκής παρακολούθηση, φαίνεται ότι οι
πρόσθετες συνεδρίες με LEUSTATIN δεν βελτίωσαν την ολική ανταπόκριση
των ασθενών.
17
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Σε μία μελέτη 17 ασθενών με ΛΤΚ και φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η μέση
συγκέντρωση του LEUSTATIN σε σταθεροποιημένη κατάσταση (steady state),
κατά τη συνεχή ενδοφλέβια, με 0,09mg/kg/ημέρα, 7ήμερη θεραπεία,
προσδιορίζεται γύρω στα 5,7 ng/ml και η συστηματική κάθαρση γύρω στα
663,5 ml/ώρα/kg.
Μετά από συνεδρία με LEUSTATIN, δεν διαπιστώνεται συσσώρευση του
φαρμάκου κατά τη διάρκεια της 7ήμερης θεραπείας.
Αναφέρεται ότι οι συγκεντρώσεις στα πλάσμα ελαττώνονται πολυ-εκθετικά
μετά από ενδοφλέβιες εγχύσεις με τελικούς χρόνους ημιζωής που κυμαίνονται
περίπου στις 3-22 ώρες. Γενικά, ο φαινόμενος όγκος κατανομής της
κλαδριβίνης είναι πολύ μεγάλος (μέσος όρος περίπου 9l/kg), υποδηλώνοντας
έτσι μια εκτεταμένη κατανομή της κλαδριβίνης στους ιστούς του σώματος. Ο
μέσος χρόνος ημιζωής της κλαδριβίνης σε λευχαιμικά κύτταρα αναφέρθηκε ότι
είναι 23 ώρες.
Υπάρχουν λίγες διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με το μεταβολισμό ή την οδό
απέκκρισης της κλαδριβίνης στον άνθρωπο. Έχει αναφερθεί ότι ένας μέσος
όρος 18% της χορηγηθείσας δόσης εκκρίνεται στα ούρα σε ασθενείς με
συμπαγείς όγκους κατά τη διάρκεια μιας πενθήμερης συνεχιζόμενης
ενδοφλέβιας έγχυσης με 3,5-8,1 mg/ml
2
/ημέρα LEUSTATIN.
Η επίπτωση της νεφρικής και ηπατικής δυσλειτουργίας στην απομάκρυνση του
LEUSTATIN δεν έχει ερευνηθεί στον άνθρωπο.
Η κλαδριβίνη εισέρχεται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Μια αναφορά
υποδηλώνει ότι οι συγκεντρώσεις είναι περίπου το 25% αυτών του πλάσματος.
Η κλαδριβίνη δεσμεύεται κατά 20% περίπου από τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Καρκινογένεση / Μεταλλαξιογένεση
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες καρκινογένεσης σε πειραματόζωα με το
LEUSTATIN. Παρόλα αυτά, η δυνητική καρκινογόνος δράση δεν μπορεί να
αποκλεισθεί βάσει της γονοτοξικότητας που έχει επιδείξει η κλαδριβίνη. Η
κλαδριβίνη επάγει χρωμοσωμικές δράσεις όταν δοκιμάστηκε και σε
in vivo
μικροπυρηνική δοκιμή μυελού των οστών σε ποντίκια και σε
in vitro
δοκιμασία
χρησιμοποιώντας CHO-WBL κύτταρα
.
Η κλαδριβίνη εμφανίζει μεταλλαξιογόνο
δράση σε καλλιέργειες κυττάρων θηλαστικών. Η ίδια ουσία δεν έδειξε
μεταλλαξιογόνο ικανότητα στα βακτήρια και δεν προκάλεσε τη σύνθεση
απρογραμμάτιστου DNA σε καλλιέργειες αρχέγονων ηπατοκυττάρων
αρουραίων.
Επίδραση στην κύηση
Το LEUSTATIN έχει τερατογόνο δράση στον ποντικό και το κουνέλι και κατά
συνέπεια ενέχει τη δυνατότητα να προκαλέσει βλάβες στο έμβρυο εάν
χορηγηθεί σε έγκυο γυναίκα. Σε δοσολογία των 1,5mg/kg την ημέρα (4,5mg/m
2
)
σε ποντικούς, παρατηρήθηκε αύξηση του αριθμού των εμβρυϊκών διαμαρτιών.
Μείωση του μεγέθους των νεογνών και αύξηση της συχνότητας των εμβρυϊκών
διαμαρτιών διαπιστώθηκε σε ποντικούς που έλαβαν δόση 3,0mg/kg/ημέρα
(9mg/m
2
). Θάνατος εμβρύων και διαμαρτίες παρατηρήθηκαν σε κουνέλια που
έλαβαν 3,0mg/kg την ημέρα (33,0mg/m
2
). Δεν διαπιστώθηκε επίπτωση του
φαρμάκου στα έμβρυα ποντικών που έλαβαν το LEUSTATIN σε δοσολογία των
0,5mg/kg την ημέρα (1,5mg/m
2
) και κουνελιών που έλαβαν 1,0mg/kg την ημέρα
18
(11,0mg/m
2
).
Επίδραση στη γονιμότητα
Χορηγούμενη ενδοφλεβίως σε πιθήκους είδους Cynomolgus, το LEUSTATIN
έδειξε ότι προκαλεί καταστολή των ταχέως αναπαραγομένων κυττάρων,
περιλαμβανομένων και των σπερμογόνων κυττάρων. Η επίδραση της
κλαδριβίνης στην αναπαραγωγική ικανότητα του ανθρώπου είναι άγνωστη.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Κάθε ml ενέσιμου διαλύματος LEUSTATIN περιέχει 9,0mg (0,15mEq)
χλωριούχου νατρίου. Φωσφορικό οξύ ή/και διβασικό φωσφορικό νάτριο
χρησιμοποιείται για τη ρύθμιση του pH, μεταξύ 5,5 και 8,0.
6.2 Ασυμβατότητες
Επειδή οι πληροφορίες γύρω από τις ασυμβατότητες είναι περιορισμένες, η
χορήγηση του LEUSTATIN πρέπει να γίνει σύμφωνα με την τεχνική που
συνιστάται για τον τρόπο αραίωσης και έγχυσης του φαρμάκου.
Διαλύματα που περιέχουν το LEUSTATIN δεν πρέπει να αναμιγνύονται με άλλα
ενδοφλέβια φάρμακα ή πρόσθετα ούτε και να συγχορηγούνται με αυτά μέσω
κοινού σωλήνα, επειδή δεν έχουν πραγματοποιηθεί δοκιμασίες συμβατότητας,
που να επιτρέπουν την ανάμιξη ή τη συγχορήγηση.
Εάν χρησιμοποιείται η ίδια γραμμή έγχυσης για διαδοχική ενδοφλέβια
χορήγηση διαφορετικών φαρμάκων, τότε πριν και μετά από τη χορήγηση του
LEUSTATIN γίνεται έκπλυση της γραμμής έγχυσης με ένα συμβατικό διάλυμα
(βλέπε 6.6).
Η ΧΡΗΣΗ ΔΙΑΛΥΜΑΤΟΣ ΔΕΞΤΡΟΖΗΣ 5% ΩΣ ΔΙΑΛΥΤΙΚΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ
ΑΠΟΦΕΥΓΕΤΑΙ ΛΟΓΩ ΤΗΣ ΑΥΞΗΜΕΝΗΣ ΑΠΟΙΚΟΔΟΜΗΣΗΣ ΤΗΣ
ΚΛΑΔΡΙΒΙΝΗΣ.
6.3 Διάρκεια ζωής
24 μήνες.
Όταν διατηρείται στο ψυγείο σε θερμοκρασία 2 έως 8 C και με προστασία από
το φως, σε σφραγισμένα φιαλίδια, το LEUSTATIN παραμένει σταθερό μέχρι την
ημερομηνία λήξης που αναγράφεται στη συσκευασία. Η κατάψυξη δεν
επηρεάζει το διάλυμα. Μετά από κατάψυξη, η αναθέρμανση των φιαλιδίων
γίνεται κατά τρόπο φυσικό σε θερμοκρασία δωματίου. ΔΕΝ ΕΠΙΤΡΕΠΕΤΑΙ η
χρήση θερμαντικής εστίας ή συσκευής μικροκυμάτων. Μετά από απόψυξη, το
LEUSTATIN παραμένει σταθερό μέχρι την ημερομηνία λήξης του, εφ’ όσον τα
φιαλίδια τοποθετούνται σε ψυγείο. ΔΕΝ ΠΡΕΠΕΙ να γίνει κατάψυξη εκ νέου
των φιαλιδίων.
Αφού πραγματοποιηθεί η αραίωση του LEUSTATIN, τα διαλύματα αυτά πρέπει
είτε να χορηγηθούν χωρίς καθυστέρηση είτε να διατηρηθούν σε ψυγείο (στους
2° έως 8° C) για χρονικό διάστημα όχι μεγαλύτερο από 8 ώρες πριν από την
έναρξη της έγχυσής τους.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
19
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2° C – 8°C). Να προστατεύεται από το φως.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Το ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN διατίθεται ως στείρο, ισότονο διάλυμα χωρίς
συντηρητικά που περιέχει 10 mg (1 mg/ml) κλαδριβίνης (ως 10 ml) σε ένα
γυάλινο φιαλίδιο (‡int) μίας χρήσης των 10 ml. Κάθε συσκευασία περιέχει 7
φιαλίδια.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
ΠΡΟΕΤΟΙΜΑΣΙΑ ΚΑΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΤΩΝ ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΩΝ ΔΙΑΛΥΜΑΤΩΝ
Το LEUSTATIN αραιώνεται με το συνιστώμενο διάλυμα πριν από τη χορήγησή
του. Επειδή το προϊόν δεν περιέχει ούτε αντιμικροβιακό συντηρητικό ούτε και
βακτηριοστατικό μέσο, πρέπει να τηρούνται κατάλληλες περιβαλλοντικές
συνθήκες και άσηπτη τεχνική κατά την προετοιμασία διαλυμάτων με
LEUSTATIN.
Τα φαρμακευτικά προϊόντα για παρεντερική χρήση πρέπει να ελέγχονται, όσο
το επιτρέπει η φύση του διαλύματος και του περιέκτη, για ενδεχόμενη ύπαρξη
ξένων σωματιδίων ή αλλοίωσης στο χρώμα, πριν από τη χορήγησή τους. Μετά
από διατήρηση του LEUSTATIN σε πολύ χαμηλές θερμοκρασίες, μπορεί να
εμφανισθεί ίζημα το οποίο επαναδιαλύεται με αναθέρμανση σε θερμοκρασία
δωματίου ή ταχεία ανακίνηση του φιαλιδίου.
ΔΕΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΙΝΕΙ ΑΝΑΘΕΡΜΑΝΣΗ ΤΟΥ ΦΙΑΛΙΔΙΟΥ ΣΕ ΘΕΡΜΑΝΤΙΚΗ
ΕΣΤΙΑ Ή ΣΥΣΚΕΥΗ ΜΙΚΡΟΚΥΜΑΤΩΝ
Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί στην εξασφάλιση στειρότητας των
προπαρασκευαστικών διαλυμάτων. Μετά από την αραίωσή τους, τα διαλύματα
που περιέχουν το LEUSTATIN πρέπει είτε να χορηγηθούν χωρίς καθυστέρηση
είτε να διατηρηθούν σε ψυγείο (στους 2° έως 8° C) για χρονικό διάστημα που
δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 8 ώρες πριν από την έναρξη της έγχυσής τους.
Τα φιαλίδια LEUSTATIN είναι μιας αποκλειστικής χρήσης. Οι
αχρησιμοποίητες ποσότητες φαρμάκου καταστρέφονται κατά τρόπο κατάλληλο.
Επειδή οι σοβαροί κίνδυνοι από την έκθεση σε κυτταροτοξικά παράγωγα είναι
γνωστοί, πρέπει να λαμβάνονται οι κατάλληλες προφυλάξεις κατά τους
χειρισμούς προετοιμασίας και χορήγησης του LEUSTATIN. Συνιστάται η χρήση
ειδικών γαντιών και προστατευτικών ρούχων. Σε περίπτωση που το
LEUSTATIN έρχεται σε επαφή με το δέρμα ή βλεννογόνο, πρέπει αμέσως να
πλυθεί η εκτεθειμένη επιφάνεια με άφθονο νερό.
Συνιστάται η συμμόρφωση προς τις οδηγίες που ισχύουν στο συγκεκριμένο
Νοσοκομειακό ίδρυμα ή κλινική και προς τον ισχύοντα κανονισμό που ρυθμίζει
την καταστροφή των υπολειμμάτων από κυτταροτοξικές ουσίες.
ΛΤΚ
ΠΡΟΕΤΟΙΜΑΣΙΑ ΜΙΑΣ ΗΜΕΡΗΣΙΑΣ ΔΟΣΗΣ
Το ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN πρέπει να περάσει μέσω ενός στείρου
υδρόφιλου φίλτρου σύριγγας των 0,22m μίας χρήσης προτού εισαχθεί στο
σάκο έγχυσης, πριν από κάθε ημερήσια έγχυση.
20
Προστίθεται η υπολογισμένη δόση (0,09mg/kg ή 0,09 ml/kg, ανά ημέρα) του
ενέσιμου διαλύματος LEUSTATIN μέσω του στείρου φίλτρου σε σάκο
ενδοφλέβιας έγχυσης που περιέχει 500ml ενέσιμου χλωριούχου νατρίου 0,9%
(USP). Το διάλυμα αυτό χορηγείται με συνεχή στάγδην ενδοφλέβια έγχυση για
24 ώρες. Κατά τον ίδιο τρόπο, επαναλαμβάνεται η χορήγηση του ενέσιμου
διαλύματος LEUSTATIN για 7 συνεχείς ημέρες.
Η ΧΡΗΣΗ ΔΙΑΛΥΜΑΤΟΣ ΔΕΞΤΡΟΖΗΣ 5% ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΠΟΦΕΥΓΕΤΑΙ ΛΟΓΩ
ΑΥΞΗΜΕΝΗΣ ΑΠΟΙΚΟΔΟΜΗΣΗΣ ΤΗΣ ΚΛΑΔΡΙΒΙΝΗΣ.
Η χημική και φυσική σταθερότητα των διαλυμάτων με ενέσιμο διάλυμα
LEUSTATIN διατηρείται για τουλάχιστον 24 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου
υπό κανονικές συνθήκες φθορισμού στις συνήθεις φιάλες PVC που
χρησιμοποιούνται για ενδοφλέβια έγχυση.
Τεχνική
Χορήγησης
Δόση
LEUSTATIN
Συνιστώμενος
διαλύτης
Ποσότητα
διαλύτη
Συνεχής 24ωρη 0,09mg/kg/ημέ
ρα
Διάλυμα ενέσιμου
χλωριούχου νατρίου
0,9 % (USP)
100 έως 500ml
ΠΡΟΕΤΟΙΜΑΣΙΑ ΔΙΑΛΥΜΑΤΟΣ ΓΙΑ 7ΗΜΕΡΗ ΣΥΝΕΧΗ ΕΓΧΥΣΗ
Το διάλυμα που προορίζεται για συνεχή 7ήμερη έγχυση θα πρέπει να
παρασκευάζεται αποκλειστικά με Βακτηριοστατικό Ενέσιμο Διάλυμα
Χλωριούχου Νατρίου 0,9%. (Περιέχει 0,9% βενζυλικής αλκοόλης ως
συντηρητικό).
Προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος μικροβιακής μόλυνσης τόσο το
LEUSTATIN όσο και ο διαλύτης, θα πρέπει να διηθηθούν μέσω αποστειρωμένης
προσαρμοσμένης σε σύριγγα, υδρόφιλης διηθητικής μεμβράνης (φίλτρο) 0,22μ,
μιας χρήσεως. Η διήθηση του κάθε διαλύματος γίνεται κατά την προσθήκη του
στο δοχείο έγχυσης. Στην αρχή προστίθεται μέσω του στείρου φίλτρου η
προϋπολογισμένη δόση του LEUSTATIN (7 ημέρες x 0,09mg/kg ή ml/kg). Στη
συνέχεια, προστίθεται η προϋπολογισμένη ποσότητα Βακτηριοστατικού
Ενέσιμου Διαλύματος 0,9% Χλωριούχου Νατρίου (περιέχει 0,9% βενζυλικής
αλκοόλης ως συντηρητικό) επίσης μέσω του φίλτρου, μέχρι τελικού όγκου
100ml. Μετά την ολοκλήρωση της παρασκευής του διαλύματος, αποσυνδέεται
η συνδεσμολογία, απομακρύνεται και απορρίπτεται η διηθητική μεμβράνη. Με
άσηπτο τρόπο απομακρύνονται από το δοχείο οι φυσαλίδες αέρα, αν
χρειάζεται, χρησιμοποιώντας είτε τη σύριγγα στην οποία έχει προστεθεί ένα
δεύτερο στεγνό αποστειρωμένο φίλτρο, είτε με τη βοήθεια ειδικού
αποστειρωμένου φίλτρου αερισμού. Αποσυνδέεται και πάλι η συνδεσμολογία
και απορρίπτονται η σύριγγα και το φίλτρο.
Το διάλυμα εγχύεται συνεχώς επί 7 ημέρες. Διαλύματα που παρασκευάζονται
με Βακτηριοστατικό Ενέσιμο Διάλυμα Χλωριούχου Νατρίου, για άτομα βάρους
περισσότερο από 85kg, ίσως έχουν μειωμένη αποτελεσματικότητα στη
συντήρηση λόγω της μεγαλύτερης αραίωσης της βενζυλικής αλκοόλης
(συντηρητικό).
Διαλύματα παρασκευαζόμενα για συνεχή έγχυση 7 ημερών έχει αποδειχθεί ότι
έχουν αποδεκτή χημική και φυσική σταθερότητα για τουλάχιστον 7 ημέρες
εφόσον φέρονται σε ειδική δεξαμενή SIMS Deltec MEDICATION CASSETE
TM
Τεχνική Χορήγησης Δόση Συνιστώμενος Ποσότητα
21
LEUSTATIN διαλύτης διαλύματος
7ημερη συνεχής
έγχυση (χρήση στείρου
φίλτρου 0,22μ κατά
την παρασκευή του
διαλύματος έγχυσης)
7 (ημέρες) x
0,09mg/kg
Βακτηριοστατικό
Διάλυμα
Χλωριούχου
Νατρίου 0,9% USP
(0,9% Βενζυλική
αλκοόλη)
Προσθήκη
μέχρι τα 100ml
ΧΛΛ
ΠΡΟΕΤΟΙΜΑΣΙΑ ΜΙΑΣ ΗΜΕΡΗΣΙΑΣ ΔΟΣΗΣ
Το ενέσιμο διάλυμα LEUSTATIN πρέπει να περάσει μέσω ενός στείρου
υδρόφιλου φίλτρου σύριγγας των 0,22m μίας χρήσης προτού εισαχθεί στο
σάκο έγχυσης, πριν από κάθε ημερήσια έγχυση.
Προστίθεται η υπολογισμένη δόση (0,12mg/kg ή 4,8mg/m
2
του ενέσιμου
διαλύματος LEUSTATIN μέσω του στείρου φίλτρου σε σάκο ενδοφλέβιας
έγχυσης που περιέχει 100ml ή 500ml Χλωριούχου Νατρίου 0,9% (USP).
Πραγματοποιείται συνεχής έγχυση για 2 ώρες. Επαναλαμβάνεται η διαδικασία
ημερησίως για συνολικά 5 συνεχείς ημέρες. Η χρήση δεξτρόζης 5% ως διαλύτη
δεν συνιστάται λόγω της αυξημένης αποικοδόμησης της κλαδριβίνης.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
JANSSEN-CILAG Φαρμακευτική ΑΕΒΕ
Λεωφ. Ειρήνης 56
151 21 Πεύκη
Αθήνα
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
39722/10/23.5.2011
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 17.11.1995
Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 23.5.2011
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
22
