SPC :
PLATOSIN C/S.SOL.IN 1MG/ML(50MG) BTx1 VIALx50ML
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Platosin 0,5 mg/ml, πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
Platosin 1 mg/ml, πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
To Platosin 0,5 mg/ml, πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
περιέχει 0,5 mg/ml σισπλατίνης.
To Platosin 1 mg/ml, πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση περιέχει
1 mg/ml σισπλατίνης.
Κάθε ml διαλύματος περιέχει 3,5 mg νατρίου. Για τον πλήρη κατάλογο των
εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.
Διαυγές, ελαφρώς κίτρινο διάλυμα ελεύθερο ορατών σωματιδίων
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Platosin ενδείκνυται στη θεραπεία του:
προχωρημένου ή μεταστατικού καρκίνου όρχεων
προχωρημένου ή μεταστατικού καρκίνου ωοθηκών
προχωρημένου ή μεταστατικού καρκινώματος ουροδόχου κύστης
προχωρημένου ή μεταστατικού καρκινώματος από πλακώδες επιθήλιο κεφαλής
και τραχήλου
προχωρημένου ή μεταστατικού μη μικροκυτταρικού καρκινώματος πνεύμονα
προχωρημένου ή μεταστατικού μικροκυτταρικού καρκινώματος πνεύμονα.
Η σισπλατίνη ενδείκνυται σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία στη θεραπεία του
καρκινώματος τραχήλου μήτρας.
Η σισπλατίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία και σε θεραπεία
συνδυασμού.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
To Platosin 0,5 & 1 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
πρέπει να αραιωθεί πριν τη χορήγηση. Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του
προϊόντος πριν τη χορήγηση βλέπε παράγραφο 6.6.
Το αραιωμένο διάλυμα πρέπει να χορηγηθεί μόνο ενδοφλέβια μέσω έγχυσης
(βλέπε παρακάτω). Για τη χορήγηση, πρέπει να αποφεύγεται οποιαδήποτε
συσκευή περιέχει αλουμίνιο που μπορεί να έρθει σε επαφή με σισπλατίνη (σετ
για ενδοφλέβια έγχυση, βελόνες, καθετήρες, σύριγγες) (βλέπε παράγραφο 6.2).
Ενήλικες και παιδιά:
Η δοσολογία σισπλατίνης εξαρτάται από την πρωτοπαθή νόσο, την
2
αναμενόμενη αντίδραση και από το εάν η σισπλατίνη χρησιμοποιείται για
μονοθεραπεία ή ως συστατικό χημειοθεραπείας συνδυασμού. Οι οδηγίες
δοσολογίας ισχύουν για αμφότερους τους ενήλικες και τα παιδιά.
Για τη μονοθεραπεία, συνιστώνται τα ακόλουθα δύο δοσολογικά σχήματα:
- Εφάπαξ δόση των 50 έως 120 mg/m
2
επιφάνειας σώματος κάθε 3 έως 4
εβδομάδες·
- 15 έως 20 mg/m
2
/ημέρα επί πέντε ημέρες, κάθε 3 έως 4 εβδομάδες.
Εάν η σισπλατίνη χρησιμοποιείται σε χημειοθεραπεία συνδυασμού, η δόση της
σισπλατίνης πρέπει να μειωθεί. Μία τυπική δόση είναι 20 mg/m
2
ή παραπάνω
άπαξ κάθε 3 έως 4 εβδομάδες.
Για τη θεραπεία του καρκίνου τραχήλου μήτρας η σισπλατίνη χρησιμοποιείται
σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία. Μία τυπική δόση είναι 40 mg/m
2
εβδομαδιαία
επί 6 εβδομάδες.
Για τις προειδοποιήσεις και προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν υπ’ όψιν πριν
την έναρξη του επόμενου κύκλου θεραπείας, βλέπε παράγραφο 4.4.
Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή καταστολή του μυελού των οστών, η
δόση πρέπει να μειωθεί επαρκώς.
Το διάλυμα σισπλατίνης για έγχυση που παρασκευάζεται σύμφωνα με τις
οδηγίες (βλέπε παράγραφο 6.6) πρέπει να χορηγηθεί μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης
στη διάρκεια μίας περιόδου 6 έως 8 ωρών.
Πρέπει να διατηρηθεί επαρκής ενυδάτωση από 2 έως 12 ώρες πριν τη χορήγηση
μέχρι το ελάχιστο 6 ώρες μετά τη χορήγηση σισπλατίνης. Η ενυδάτωση είναι
απαραίτητη για να επιφέρει επαρκή διούρηση κατά τη διάρκεια και μετά τη
θεραπεία με σισπλατίνη. Πραγματοποιείται μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης ενός
από τα ακόλουθα διαλύματα:
διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9%·
μίγμα διαλύματος χλωριούχου νατρίου 0,9% και διαλύματος γλυκόζης
5% (1:1).
Ενυδάτωση πριν τη θεραπεία με σισπλατίνη:
Ενδοφλέβια έγχυση 100 έως 200 ml/ώρα για μία περίοδο 6 έως 12 ωρών,
με συνολική ποσότητα τουλάχιστον 1 L.
Ενυδάτωση μετά τη λήξη της χορήγησης σισπλατίνης:
Ενδοφλέβια έγχυση άλλων 2 λίτρων με ρυθμό 100 έως 200 ml ανά ώρα
για μία περίοδο 6 έως 12 ωρών.
Μπορεί να απαιτηθεί αναγκαστική διούρηση, εάν η έκκριση ούρων είναι
μικρότερη από 100 έως 200 ml/ώρα μετά την ενυδάτωση. Η αναγκαστική
διούρηση μπορεί να πραγματοποιηθεί μέσω ενδοφλέβιας χορήγησης 37,5 g
μαννιτόλης ως διάλυμα 10% (375 ml διαλύματος μαννιτόλης 10%) ή με
χορήγηση ενός διουρητικού, εάν οι νεφρικές λειτουργίες είναι φυσιολογικές. Η
χορήγηση μαννιτόλης ή διουρητικού απαιτείται επίσης, όταν η χορηγούμενη
δόση σισπλατίνης είναι υψηλότερη από 60 mg/m
2
επιφάνειας σώματος.
Είναι αναγκαίο ο ασθενής να πίνει μεγάλες ποσότητες υγρών για 24 ώρες μετά
την έγχυση σισπλατίνης, για να διασφαλιστεί η επαρκής έκκριση ούρων.
4.3 Αντενδείξεις
Το Platosin αντενδείκνυται σε ασθενείς με ιστορικό αλλεργικών αντιδράσεων
στο Platosin ή σε άλλα σκευάσματα που περιέχουν πλατίνη, ή σε οποιοδήποτε
συστατικό της σύνθεσής του.
3
Το Platosin αντενδείκνυται σε ασθενείς με μυελοκαταστολή, με νευροπάθεια
προκαλούμενη από σισπλατίνη σε ασθενείς σε αφυδατωμένη κατάσταση (προ-
και μετά- ενυδάτωση απαιτείται για την πρόληψη σοβαρής νεφρικής
δυσλειτουργίας), και σε αυτούς με προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία
(κάθαρση κρεατινίνης < 60 ml/min) ή έκπτωση της ακουστικής οξύτητας
δεδομένου ότι το Platosin είναι νεφροτοξικό και νευροτοξικό (ιδιαίτερα
ωτοτοξικό). Οι τοξικότητες αυτές ενδέχεται να είναι αθροιστικές εάν
διαταραχές αυτού του τύπου προϋπάρχουν.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν σισπλατίνη δεν πρέπει να θηλάζουν.
Η σύγχρονη χορήγηση με εμβόλιο κατά του κίτρινου πυρετού αντενδείκνυται.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η σισπλατίνη αντιδρά με το μέταλλο αλουμίνιο για να σχηματίσει ένα μαύρο
ίζημα λευκοχρύσου. Πρέπει να αποφεύγονται όλα τα σετ ενδοφλέβιας
χορήγησης, βελόνες, καθετήρες και σύριγγες που περιέχουν αλουμίνιο.
Το Platosin πρέπει να χορηγείται υπό τη στενή επίβλεψη ειδικού ιατρού
εξειδικευμένου στη χρήση χημειοθεραπευτικών παραγόντων.
Η κατάλληλη παρακολούθηση και διαχείριση της θεραπείας και των επιπλοκών
της είναι δυνατές μόνο εάν είναι διαθέσιμα επαρκή μέσα για διάγνωση και οι
ακριβείς συνθήκες θεραπείας.
Πριν, κατά τη διάρκεια και μετά τη χορήγηση σισπλατίνης, οι ακόλουθες
παράμετροι σε σχέση με τις οργανικές λειτουργίες πρέπει να καθοριστούν:
- νεφρική λειτουργία·
- ηπατική λειτουργία·
- λειτουργίες αιματοποίησης (αριθμός ερυθροκυττάρων και λευκοκυττάρων
και αιμοπεταλίων)·
- ηλεκτρολύτες ορού (ασβέστιο, νάτριο, κάλιο, μαγνήσιο).
Οι εξετάσεις αυτές πρέπει να επαναλαμβάνονται κάθε εβδομάδα σε όλη τη
διάρκεια της θεραπείας με σισπλατίνη.
Η επανάληψη της χορήγησης σισπλατίνης πρέπει να αναβληθεί μέχρι να
επιτευχθούν φυσιολογικές τιμές για τις ακόλουθες παραμέτρους:
- Κρεατινίνη ορού < 130 µmol/l αντιστοιχούντα με 1,5 mg/dl
- Ουρία < 25 mg/dl
- Λευκοκύτταρα > 4.000/µl αντιστοιχούντα με > 4,0 x 10
9
/l
- Αιμοπετάλια > 100.000/µl αντιστοιχούντα με > 100 x 10
9
/l
- Ακουόγραμμα: αποτελέσματα εντός του φυσιολογικού εύρους.
Νεφροτοξικότητα
Το Platosin προκαλεί σοβαρή αθροιστική νεφροτοξικότητα. Αποβολή ούρων
100 mL/ώρα ή μεγαλύτερη, θα τείνει να ελαχιστοποιήσει τη νεφροτοξικότητα
της σισπλατίνης. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί με προενυδάτωση με 2 λίτρα ενός
κατάλληλου ενδοφλέβιου διαλύματος και με παρόμοια ενυδάτωση μετά τη
σισπλατίνη (συνιστώμενη ποσότητα 2.500 ml/m
2
/24 ωρο). Εάν η έντονη
ενυδάτωση είναι ανεπαρκής για τη διατήρηση επαρκούς αποβολής ούρων,
μπορεί να χορηγηθεί ένα οσμωτικής δράσης διουρητικό (π.χ. μαννιτόλη).
Η αναγκαστική διούρηση με ενυδάτωση ή με ενυδάτωση και κατάλληλα
διουρητικά πριν και μετά τη χορήγηση σισπλατίνης ελαττώνει τον κίνδυνο
νεφροτοξικότητας. Η υπερουριχαιμία και υπερλευκωματιναιμία μπορεί να
προδιαθέσουν σε επαγόμενη από τη σισπλατίνη νεφροτοξικότητα.
4
Νευροπάθειες
Έχουν αναφερθεί σοβαρές περιπτώσεις νευροπαθειών.
Οι νευροπάθειες αυτές μπορεί να είναι μη αναστρέψιμες και μπορεί να
εκδηλώνονται με παραισθησία, απώλεια αντανακλαστικών και απώλεια της
ιδιοδεκτικής αίσθησης και της αίσθησης δονήσεων. Αναφέρθηκε επίσης,
απώλεια της κινητικής λειτουργίας. Πρέπει να διεξάγεται σε τακτικά χρονικά
διαστήματα νευρολογική εξέταση.
Πρέπει να επιδεικνύεται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με περιφερική
νευροπάθεια που δεν έχει προκληθεί από σισπλατίνη.
Ωτοτοξικότητα
Ωτοτοξικότητα έχει παρατηρηθεί έως το 31% περίπου των ασθενών, που
υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εφάπαξ δόση σισπλατίνης 50 mg/m
2
, και
εκδηλώνεται με εμβοές και/ή απώλεια της ακοής στο εύρος των υψηλών
συχνοτήτων (4.000 έως 8.000 Ηz). Μπορεί ενδεχομένως να παρατηρηθεί
ελάττωση της ικανότητας ακοής των τόνων της φυσιολογικής ομιλίας. Οι
ωτοτοξικές επιδράσεις μπορεί να είναι σοβαρότερες σε παιδιά που τους
χορηγείται σισπλατίνη. Η απώλεια της ακοής μπορεί να είναι ετερόπλευρη ή
αμφοτερόπλευρη και τείνει να γίνεται συχνότερη και σοβαρότερη με την
επανάληψη των δόσεων. Ωστόσο, κώφωση μετά την αρχική δόση σισπλατίνης
έχει αναφερθεί σπάνια. Η ωτοτοξικότητα μπορεί να ενισχύεται από
προηγούμενη ή ταυτόχρονη ακτινοβολία του κρανίου και μπορεί να σχετίζεται
με τη μέγιστη συγκέντρωση της σισπλατίνης στο πλάσμα. Δεν είναι σαφές κατά
πόσο η επαγόμενη από τη σισπλατίνη ωτοτοξικότητα είναι αναστρέψιμη.
Πρέπει να γίνεται προσεκτικός ακοομετρικός έλεγχος πριν την έναρξη της
θεραπείας και πριν από κάθε μία από τις επόμενες δόσεις της σισπλατίνης.
Έχει επίσης αναφερθεί αιθουσαία τοξικότητα (βλέπε “Ανεπιθύμητες ενέργειες”).
Ακουογράμματα πρέπει να γίνονται πριν την έναρξη της θεραπείας με
σισπλατίνη και πάντοτε πριν την έναρξη ενός άλλου κύκλου θεραπείας (βλέπε
παράγραφο 4.8).
Αλλεργικά φαινόμενα
Όπως με άλλα προϊόντα με βάση την πλατίνη, μπορεί να παρουσιαστούν στις
περισσότερες περιπτώσεις αντιδράσεις υπερευαισθησίας κατά τη διάρκεια
αιμάτωσης, και να είναι αναγκαία η διακοπή της αιμάτωσης και η χρήση
κατάλληλης συμπτωματικής θεραπείας. Διασταυρούμενες αντιδράσεις,
ορισμένες φορές μοιραίες, έχουν αναφερθεί με όλα τα σκευάσματα πλατίνης
(βλέπε “Ανεπιθύμητες ενέργειες” και “Αντενδείξεις”).
Έχουν παρατηρηθεί αντιδράσεις στη σισπλατίνη που μοιάζουν με
αναφυλακτικές. Οι αντιδράσεις αυτές μπορούν να ελεγχθούν με τη χορήγηση
αντιισταμινικών, αδρεναλίνης και/ή γλυκοκορτικοειδών.
Ηπατική λειτουργία και αιματολογικός τύπος
Ο αιματολογικός τύπος και η ηπατική λειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται
σε τακτικά χρονικά διαστήματα.
Καρκινογόνο δυναμικό
Στον άνθρωπο, στις σπάνιες περιπτώσεις στις οποίες η εμφάνιση οξείας
λευχαιμίας συνέπεσε με τη χρήση Platosin, γενικά συσχετίστηκε με άλλους
λευχαιμογόνους παράγοντες.
Το Platosin είναι μεταλλαξιογόνο στα βακτήρια και προκαλεί χρωματοσωμιακές
εκτροπές σε καλλιέργειες ζωικών κυττάρων. Καρκινογόνος δράση είναι πιθανή
αλλά δεν έχει αποδειχθεί. Στους ποντικούς το Platosin είναι τερατογόνο και
εμβρυοτοξικό.
5
Αντιδράσεις της θέσης ένεσης
Αντιδράσεις της θέσης ένεσης μπορεί να εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της
χορήγησης της σισπλατίνης. Δεδομένης της πιθανότητας εξαγγείωσης,
συνιστάται στενή παρακολούθηση της θέσης έγχυσης για πιθανή διήθηση κατά
τη διάρκεια της χορήγησης του φαρμάκου. Επί του παρόντος, δεν είναι γνωστή
ειδική θεραπεία για τις αντιδράσεις εξαγγείωσης.
Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με οξείες βακτηριακές ή ιογενείς
λοιμώξεις.
Προειδοποίηση
Αυτός ο κυτταροστατικός παράγοντας είχε σημαντικότερη τοξικότητα από
αυτήν που βρίσκεται συνήθως στην αντινεοπλαστική χημειοθεραπεία.
Η σισπλατίνη έχει αποδειχθεί ότι είναι αθροιστικά ωτοτοξική, νεφροτοξική και
νευροτοξική. Η τοξικότητα που προκαλείται από τη σισπλατίνη μπορεί να
ενισχυθεί από τη χρήση της σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά σκευάσματα
που είναι τοξικά για τα εν λόγω όργανα ή συστήματα.
Η νεφρική τοξικότητα, η οποία πάνω από όλα είναι αθροιστική, είναι σοβαρή
και απαιτεί ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη διάρκεια της χορήγησης (βλέπε
“Ανεπιθύμητες ενέργειες” και “Χορήγηση”).
Ναυτία, έμετος και διάρροια παρατηρούνται συχνά μετά τη χορήγηση
σισπλατίνης (βλέπε παράγραφο 4.8). Αυτά τα συμπτώματα εξαφανίζονται στους
περισσότερους ασθενείς μετά από 24 ώρες. Η λιγότερο σοβαρή ναυτία και η
ανορεξία μπορεί να συνεχιστούν έως επτά ημέρες μετά τη θεραπεία.
Ναυτία και έμετος μπορεί να είναι έντονα και απαιτούν επαρκή αντιεμετική
θεραπεία.
Η προφυλακτική χορήγηση ενός αντιεμετικού μπορεί να είναι αποτελεσματική
στην ύφεση ή στην πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου.
Η απώλεια υγρών που προκαλείται από τον έμετο και τη διάρροια πρέπει να
αντισταθμιστεί.
Στενή επίβλεψη πρέπει να πραγματοποιείται όσον αναφορά στην
ωτοτοξικότητα, τη μυελοκαταστολή και τις αναφυλακτικές αντιδράσεις (βλέπε
“Ανεπιθύμητες ενέργειες”).
Η σισπλατίνη αποδείχθηκε ότι είναι μεταλλαξιογόνος. Μπορεί να έχει επίσης
και αρνητική επίδραση στη γονιμότητα. Άλλες αντινεοπλασματικές ουσίες έχει
αποδειχθεί ότι είναι καρκινογόνες και η πιθανότητα αυτή πρέπει να λαμβάνεται
υπ’ όψιν στη μακροχρόνια χρήση σισπλατίνης.
Προετοιμασία του ενδοφλέβιου διαλύματος
Προειδοποίηση
Όπως και με όλα τα άλλα δυνητικώς τοξικά προϊόντα, είναι απαραίτητες οι
προφυλάξεις όταν χειρίζεστε το διάλυμα Platosin. Δερματικές αλλοιώσεις είναι
πιθανές σε περιπτώσεις τυχαίας έκθεσης στο προϊόν. Συνιστάται να φοράτε
γάντια. Σε περίπτωση που το διάλυμα σισπλατίνης (Platosin) έρθει σε επαφή με
το δέρμα ή τους βλεννογόνιους υμένες, ξεπλύνετε το δέρμα ή τους
βλεννογόνιους υμένες έντονα με σαπούνι και νερό.
Συνιστάται συμμόρφωση με τις κατάλληλες διαδικασίες για το χειρισμό και
εξάλειψη των κυτταροστατικών παραγόντων.
6
Πριν από τη χορήγηση του διαλύματος στον ασθενή, επιβεβαιώστε τη διαύγεια
του διαλύματος και την απουσία σωματιδίων.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 3,5 mg νατρίου ανά ml διαλύματος για
ένεση ή έγχυση. Να λαμβάνεται υπόψη από ασθενείς σε δίαιτα ελεγχόμενου
νατρίου.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Νεφροτοξικές ουσίες
Η ταυτόχρονη χορήγηση νεφροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ.
κεφαλοσπορίνες, αμινογλυκοσίδες, αμφοτερικίνη Β ή σκιαγραφικά μέσα) ή
ωτοτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. αμινογλυκοσίδες) θα ενισχύσει
την τοξική δράση της σισπλατίνης στους νεφρούς. Κατά τη διάρκεια ή μετά τη
θεραπεία με σισπλατίνη, συνιστάται προσοχή με ουσίες που απομακρύνονται
κυρίως νεφρικά, π.χ. κυτταροστατικοί παράγοντες όπως η μπλεομυκίνη και η
μεθοτρεξάτη, λόγω δυνητικά μειωμένης νεφρικής απομάκρυνσης.
Η νεφρική τοξικότητα της ιφωσφαμίδης ενδέχεται να είναι μεγαλύτερη όταν
χρησιμοποιείται με σισπλατίνη ή σε ασθενείς στους οποίους έχει προηγουμένως
χορηγηθεί σισπλατίνη.
Σε ορισμένες περιπτώσεις παρατηρήθηκε ελάττωση των τιμών του λιθίου στο
αίμα ύστερα από θεραπεία με σισπλατίνη σε συνδυασμό με μπλεομυκίνη και
ετοποσίδη. Γι’αυτό συνιστάται η παρακολούθηση των τιμών του λιθίου.
Η συχνότητα εμφάνισης νεφροτοξικότητας που προκαλείται από τη σισπλατίνη
μπορεί να ενταθεί από την ταυτόχρονη θεραπεία με αντιυπερτασικά που
περιέχουν φουροσεμίδη, υδραλαζίνη, διαζοξίδη και προπρανολόλη.
Προσαρμογή της δοσολογίας της αλλοπουρινόλης, της κολχικίνης, της
προβενεσίδης ή της sulfinpyrazone μπορεί να απαιτηθεί, εάν χρησιμοποιούνται
μαζί με σισπλατίνη, καθώς η σισπλατίνη προκαλεί αύξηση της συγκέντρωσης
του ουρικού οξέος στον ορό.
Με εξαίρεση τους ασθενείς που λαμβάνουν δόσεις σισπλατίνης που
υπερβαίνουν τα 60 mg/m
2
, των οποίων η έκκριση ούρων είναι μικρότερη από
1000 ml ανά 24 ώρες, δεν πρέπει να εφαρμόζεται αναγκαστική διούρηση με
διουρητικά αγκύλης λόγω πιθανής βλάβης του νεφρικού συστήματος.
Η ταυτόχρονη χρήση ιφωσφαμίδης επιφέρει αυξημένη απέκκριση πρωτεΐνης.
Ωτοτοξικές ουσίες
Η ταυτόχρονη χορήγηση ωτοτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ.
αμινογλυκοσίδες, διουρητικά αγκύλης) θα ενισχύσει την τοξική δράση της
σισπλατίνης στην ακουστική λειτουργία. Με εξαίρεση τους ασθενείς που
λαμβάνουν δόσεις σισπλατίνης που υπερβαίνουν τα 60 mg/m
2
, των οποίων η
έκκριση ούρων είναι μικρότερη από 1000 ml ανά 24 ώρες, δεν πρέπει να
εφαρμόζεται αναγκαστική διούρηση με διουρητικά αγκύλης λόγω πιθανής
βλάβης του νεφρικού συστήματος και ωτοτοξικότητας.
Η ιφωσφαμίδη ενδέχεται να αυξήσει την απώλεια ακοής λόγω της σισπλατίνης.
Εξασθενημένη μορφή εμβολίων από ζώντες μικροοργανισμούς
Το εμβόλιο κατά του κίτρινου πυρετού αντενδείκνυται αυστηρά λόγω του
κινδύνου θανατηφόρας συστηματικής ασθένειας σε σχέση με τον εμβολιασμό
7
(βλέπε παράγραφο 4.3). Λαμβάνοντας υπόψη τον κίνδυνο γενικευμένης
ασθένειας, συνιστάται να χρησιμοποιήσετε ένα ανενεργό εμβόλιο εάν είναι
διαθέσιμο.
Η χρήση εμβολίων ζώντων ιών δε συνιστάται να χορηγείται εντός τριών μηνών
μετά το τέλος της θεραπείας με σισπλατίνη.
Από του στόματος αντιπηκτικά
Σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης από του στόματος αντιπηκτικών,
συνιστάται ο τακτικός έλεγχος της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης, INR.
Αντιισταμινικά, Φαινοθειαζίνες και άλλα
Η ταυτόχρονη χρήση αντιισταμινικών, buclizine, cyclizine, loxapine, μεκλοζίνης,
φαινοθειαζινών, θειοξανθινών ή trimethobenzamides μπορεί να συγκαλύψει τα
συμπτώματα ωτοτοξικότητας (όπως ζάλη και εμβοές).
Αντισπασμωδικές ουσίες
Οι συγκεντρώσεις των αντισπασμωδικών φαρμάκων στον ορό ενδέχεται να
παραμένουν σε υποθεραπευτικά επίπεδα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με
σισπλατίνη.
Η σισπλατίνη μπορεί να μειώσει την απορρόφηση της φαινυτοΐνης, με
αποτέλεσμα το μειωμένο έλεγχο της επιληψίας, όταν η φαινυτοΐνη χορηγείται
ως ταυτόχρονη θεραπεία. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σισπλατίνη,
αντενδείκνυται αυστηρά η έναρξη νέας αντισπασμωδικής θεραπείας με
φαινυτοΐνη (βλέπε παράγραφο 4.3).
Συνδυασμός πυριδοξίνης + αλτρεταμίνης
Σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου των
ωοθηκών, ο χρόνος ανταπόκρισης επηρεαζόταν αρνητικά όταν η πυριδοξίνη
χρησιμοποιούνταν σε συνδυασμό με αλτρεταμίνη (εξαμεθυλομελαμίνη) και
Platosin.
Πακλιταξέλη
Η θεραπεία με σισπλατίνη πριν από την έγχυση με πακλιταξέλη μπορεί να
μειώσει την κάθαρση της πακλιταξέλης κατά 33% και συνεπώς μπορεί να
ενισχύσει τη νευροτοξικότητα.
Άλλα
Η ταυτόχρονη χρήση μυελοκατασταλτικών ή ακτινοβολίας θα αυξάνει τις
συνέπειες της μυελοκατασταλτικής δράσεως της σισπλατίνης.
Η σισπλατίνη χορηγούμενη σε συνδυασμό με μπλεομυκίνη και βινβλαστίνη
μπορεί να οδηγήσει σε φαινόμενο Raynaud.
Σε μία μελέτη καρκινοπαθών με μεταστατικούς ή προχωρημένους όγκους, η
ντοσεταξέλη σε συνδυασμό με σισπλατίνη επέφερε σοβαρότερες νευροτοξικές
δράσεις (δοσοεξαρτώμενες και αισθητηριακού τύπου) από ότι το κάθε φάρμακο
ως μόνος παράγοντας σε παρόμοιες δόσεις.
Οι χηλικοί παράγοντες όπως η πενικιλλαμίνη μπορεί να ελαττώσουν την
αποτελεσματικότητα της σισπλατίνης.
Στην ταυτόχρονη χρήση σισπλατίνης και κυκλοσπορίνης πρέπει να λαμβάνεται
υπ’ όψιν η υπερβολική μυελοκαταστολή με κίνδυνο λεμφοϋπερπλασίας.
8
4.6 Kύηση και γαλουχία
Κύηση
Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της σισπλατίνης σε έγκυες
γυναίκες. Ωστόσο, με βάση τις φαρμακολογικές ιδιότητες, υπάρχουν υπόνοιες
ότι η σισπλατίνη προκαλεί σοβαρές συγγενείς διαμαρτίες. Μελέτες σε ζώα
κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα και διαπλακούντια
καρκινογένεση (βλέπε παράγραφο 5.3). Το Platosin μπορεί να είναι τοξικό για το
έμβρυο όταν χορηγείται σε μια έγκυο γυναίκα. Η σισπλατίνη δεν πρέπει να
χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς
απαραίτητο.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Platosin και για τους επόμενους
τουλάχιστον 6 μήνες, πρέπει να λαμβάνονται κατάλληλα μέτρα για
την αποφυγή εγκυμοσύνης. Αυτό ισχύει για ασθενείς και των δυο
φύλλων.
Εάν ο ασθενής επιθυμεί να αποκτήσει παιδιά μετά το τέλος της θεραπείας
συνιστάται να συμβουλευτεί ειδικευμένο ιατρό σε θέματα γενετικής.
Συνιστάται η λήψη συμβουλής πριν τη σύλληψη, όταν οι ασθενείς επιθυμούν να
αποκτήσουν παιδιά μετά τη θεραπεία με σισπλατίνη.
Δεδομένου ότι η θεραπεία με σισπλατίνη μπορεί να προκαλέσει μη αναστρέψιμη
στειρότητα, συνιστάται οι άνδρες που επιθυμούν να γίνουν μπαμπάδες στο
μέλλον, να ζητήσουν συμβουλή σχετικά με την κρυοσυντήρηση του σπέρματός
τους πριν τη θεραπεία.
Γαλουχία
Το Platosin απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Ασθενείς που υποβάλλονται σε
θεραπεία με σισπλατίνη δεν πρέπει να θηλάζουν.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα
οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο, το προφίλ των ανεπιθύμητων
ενεργειών (όπως νεφροτοξικότητα, κεντρικό νευρικό σύστημα και ειδικές
αισθήσεις) μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης οχημάτων και χρήσης
μηχανημάτων.
Οι ασθενείς που εμφανίζουν αυτές τις επιδράσεις (π.χ. υπνηλία ή έμετος)
πρέπει να αποφύγουν την οδήγηση και το χειρισμό μηχανημάτων.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες εξαρτώνται από τη χρησιμοποιούμενη δόση και
μπορεί να έχουν αθροιστικές επιδράσεις.
Τα πλέον συχνά αναφερόμενα ανεπιθύμητα συμβάματα (>10%) της σισπλατίνης
ήταν αιματολογικά (λευκοπενία, θρομβοπενία και αναιμία), γαστρεντερικά
(ανορεξία, ναυτία, έμετος και διάρροια), διαταραχές του ωτός (έκπτωση της
ακουστικής οξύτητας), διαταραχές των νεφρών (νεφρική ανεπάρκεια,
νεφροτοξικότητα, υπερουριχαιμία) και πυρετός.
Έχουν αναφερθεί σοβαρές τοξικές δράσεις στους νεφρούς, στο μυελό των
οστών και στα ώτα, έως το ένα τρίτο περίπου των ασθενών, στους οποίους
9
χορηγήθηκε εφάπαξ δόση σισπλατίνης· οι δράσεις είναι γενικά σχετιζόμενες με
τη δόση και αθροιστικές. Η ωτοτοξικότητα μπορεί να είναι σοβαρότερη σε
παιδιά.
Οι συχνότητες ορίζονται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση:
Πολύ συχνές (1/10), συχνές (1/100 έως <1/10), όχι συχνές (1/1.000 έως <1/100),
σπάνιες (1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν
μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Συχνές:
Λοιμώξεις
α
, σηψαιμία.
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις
και πολύποδες)
Σπάνιες:
Οξεία λευχαιμία. Η σισπλατίνη αυξάνει τον κίνδυνο δευτεροπαθούς
λευχαιμίας. Ο κίνδυνος δευτεροπαθούς λευχαιμίας είναι δοσοεξαρτώμενος και
μη εξαρτώμενος από την ηλικία και το φύλο. Η καρκινογένεση είναι θεωρητικά
πιθανή (με βάση το μηχανισμό δράσης της σισπλατίνης).
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Πολύ
συχνές:
Δοσοεξαρτώμενη, αθροιστική και κυρίως αναστρέψιμη
λευκοπενία, θρομβοπενία και αναιμία παρατηρούνται στο 25-30% των ασθενών
υπό θεραπεία με σισπλατίνη. Ανεπάρκεια μυελού των οστών.
Συχνές:
Συχνά λαμβάνει χώρα σημαντική μείωση του αριθμού των
λευκοκυττάρων περίπου 14 ημέρες μετά τη χρήση (λιγότερο από 1,5 × 10
9
/l στο
5% των ασθενών). Παρατηρείται μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων μετά
από περίπου 21 ημέρες (λιγότερο από 10% των ασθενών εμφάνισαν σύνολο
μικρότερο από 50 × 10
9
/l) (η περίοδος αποκατάστασης είναι περίπου 39 ημέρες).
Αναιμία (μειώσεις μεγαλύτερες από 2 g αιμοσφαιρίνης) εμφανίζεται με την ίδια
περίπου συχνότητα, αλλά γενικά με πιο όψιμη έναρξη από τη λευκοπενία και τη
θρομβοπενία.
Σπάνιες:
Αναφέρθηκε Coombs θετική αιμολυτική αναιμία και ήταν
αναστρέψιμη, εάν η χρήση της σισπλατίνης σταματούσε. Έχει δημοσιευτεί
βιβλιογραφία σχετικά με την αιμόλυση που πιθανόν προκαλείται από τη
σισπλατίνη. Μπορεί να εμφανιστεί σοβαρή ανεπάρκεια του μυελού των οστών
(συμπεριλαμβανομένων ακοκκιοκυτταραιμίας και/ή απλαστικής αναιμίας)
έπειτα από υψηλές δόσεις σισπλατίνης.
Πολύ σπάνιες:
Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια σε συνδυασμό με ουραιμικό
αιμολυτικό σύνδρομο.
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Σπάνιες:
Έχουν αναφερθεί αναφυλακτικές αντιδράσεις· έχουν αναφερθεί
υπόταση, ταχυκαρδία, δύσπνοια, βρογχόσπασμος, οίδημα προσώπου και
πυρετός.
Μπορεί να απαιτηθεί θεραπεία με αντιισταμινικά, επινεφρίνη (αδρεναλίνη) και
στεροειδή.
Έχει καταγραφεί ανοσοκαταστολή.
Όχι
συχνές:
Μπορεί να εμφανιστεί υπερευαισθησία ως εξάνθημα, κνίδωση,
ερύθημα ή αλλεργικός κνησμός.
Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος
Σπάνιες:
Αυξημένη αμυλάση αίματος.
Πολύ σπάνιες:
Σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης.
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Πολύ συχνές:
Υπονατριαιμία
10
Όχι συχνές:
Υπομαγνησιαιμία
Σπάνιες:
Υπασβεστιαιμία, υποφωσφοραιμία και υποκαλιαιμία με μυϊκούς
σπασμούς και/ή μεταβολές ηλεκτροκαρδιογραφήματος, εμφανίζονται ως
αποτέλεσμα βλάβης των νεφρών που προκαλείται από τη σισπλατίνη,
μειώνοντας έτσι τη σωληναριακή επαναρρόφηση των κατιόντων.
Υπερχοληστερολαιμία.
Πολύ σπάνιες:
Αυξημένος σίδηρος αίματος.
Μη γνωστές:
Αφυδάτωση, υπερουριχαιμία, τετανία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Συχνές:
Η νευροτοξικότητα που προκαλείται από τη σισπλατίνη χαρακτηρίζεται
από περιφερική νευροπάθεια (τυπικά αμφοτερόπλευρη και αισθητηριακή) και
σπάνια από απώλεια της γεύσης ή της απτικής λειτουργίας ή από οπτική
οπισθοβολβική νευρίτιδα με μειωμένη οπτική οξύτητα και δυσλειτουργία
εγκεφάλου (σύγχυση, δυσαρθρία, μεμονωμένες περιπτώσεις φλοιώδους
τύφλωσης, απώλεια μνήμης, παράλυση). Έχουν αναφερθεί σημεία Lhermitte,
αυτόνομη νευροπάθεια και μυελοπάθεια του νωτιαίου μυελού.
Σπάνιες:
Εγκεφαλικές διαταραχές (συμπεριλαμβανομένων οξειών
αγγειοεγκεφαλικών επιπλοκών, αρτηρίτιδας του εγκεφάλου, απόφραξης
καρωτίδων και εγκεφαλοπάθειας), σπασμός, λευκοεγκεφαλοπάθεια, σύνδρομο
αναστρέψιμης οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειας.
Πολύ σπάνιες:
Σπασμοί.
Μη γνωστές:
Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, αιμορραγικό αγγειακό
εγκεφαλικό επεισόδιο, ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, αγευσία.
Η χρήση της σισπλατίνης πρέπει να διακοπεί αμέσως, εάν εμφανιστεί ένα από
τα προαναφερθέντα εγκεφαλικά συμπτώματα. Η νευροτοξικότητα που
προκαλείται από τη σισπλατίνη μπορεί να είναι αναστρέψιμη. Ωστόσο, η
διεργασία είναι μη αναστρέψιμη για το 30-50% των ασθενών, ακόμα και μετά
τη διακοπή της θεραπείας. Η νευροτοξικότητα μπορεί να εμφανιστεί μετά την
πρώτη δόση της σισπλατίνης ή μετά από μακροχρόνια θεραπεία. Μπορεί να
εμφανιστεί σοβαρή νευροτοξικότητα σε ασθενείς, οι οποίοι έχουν λάβει
σισπλατίνη σε υψηλές συγκεντρώσεις ή για παρατεταμένη περίοδο.
Οφθαλμικές διαταραχές
Σπάνιες:
Τύφλωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας συνδυασμού με σισπλατίνη.
Έπειτα από εφαρμογή υψηλής δόσης σισπλατίνης, έχουν αναφερθεί διαταραχές
της οπτικής αντίληψης χρωμάτων και της κινητικότητας του οφθαλμού.
Πολύ σπάνιες:
Οίδημα της οπτικής θηλής, οπτική νευρίτιδα και φλοιώδης
τύφλωση έχουν αναφερθεί έπειτα από τη θεραπεία με σισπλατίνη. Έχει
αναφερθεί μία περίπτωση ετερόπλευρης οπτικής οπισθοβολβικής νευρίτιδας με
μειωμένη οπτική οξύτητα μετά τη χημειοθεραπεία συνδυασμού ακολουθούμενη
από θεραπεία σισπλατίνης.
Μη γνωστές:
Όραση θαμπή, αχρωματοψία επίκτητη, οίδημα της οπτικής θηλής,
μελάγχρωση του αμφιβληστροειδούς.
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Πολύ
συχνές:
Έχει καταγραφεί έκπτωση της ακουστικής οξύτητας με 50 mg/m
2
σισπλατίνης σε περίπου 31% των υπό θεραπεία ασθενών. Το έλλειμμα είναι
αθροιστικό, μπορεί να είναι μη αναστρέψιμο και ορισμένες φορές περιορίζεται
στο ένα αυτί. Η ωτοτοξικότητα εκδηλώνεται ως εμβοές και/ή έκπτωση της
ακουστικής οξύτητας στις υψηλότερες συχνότητες (4.000-8.000 Hz). Έκπτωση
της ακουστικής οξύτητας σε συχνότητες των 250-2.000 Hz (φυσιολογικό εύρος
ακοής) παρατηρήθηκε στο 10 έως 15% των ασθενών.
Συχνές:
Μπορεί να εμφανιστεί κώφωση και αιθουσαία τοξικότητα σε
συνδυασμό με ίλιγγο. Η προηγούμενη ή ταυτόχρονη κρανιακή ακτινοβολία
11
αυξάνει τον κίνδυνο απώλειας της ακοής.
Σπάνιες:
Οι ασθενείς μπορεί να μην είναι ικανοί να διεξάγουν μία φυσιολογική
συζήτηση. Η έκπτωση της ακουστικής οξύτητας που επάγεται από τη
σισπλατίνη μπορεί να είναι σοβαρή στα παιδιά και στους ηλικιωμένους
ασθενείς (Βλέπε παράγραφο 4.4).
Καρδιακές διαταραχές
Συχνές:
Έχει παρατηρηθεί αρρυθμία, συμπεριλαμβανομένων βραδυκαρδίας,
ταχυκαρδίας και άλλων μεταβολών ηλεκτροκαρδιογραφήματος, π.χ. μεταβολές
διαστήματος ST, σημείων ισχαιμίας του μυοκαρδίου, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με
άλλα κυτταροτοξικά.
Σπάνιες:
Μπορεί να εμφανιστούν υπέρταση και έμφραγμα του μυοκαρδίου,
ακόμα και μερικά χρόνια μετά τη χημειοθεραπεία. Σοβαρή στεφανιαία νόσος.
Πολύ σπάνιες:
Έχει αναφερθεί καρδιακή ανακοπή μετά τη θεραπεία με
σισπλατίνη σε συνδυασμό με άλλα κυτταροτοξικά.
Μη γνωστές:
Καρδιακή διαταραχή.
Αγγειακές διαταραχές
Συχνές:
Μπορεί να εμφανιστεί φλεβίτιδα στην περιοχή της ένεσης μετά από
ενδοφλέβια χορήγηση.
Πολύ σπάνιες:
Αγγειακές διαταραχές (εγκεφαλική ισχαιμία ή ισχαιμία του
μυοκαρδίου, διαταραχή της περιφερικής κυκλοφορίας σχετιζόμενη με σύνδρομο
Raynaud) συνδέθηκαν με τη χημειοθεραπεία σισπλατίνης.
Μη γνωστές:
Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο).
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
Συχνές:
Δύσπνοια, πνευμονία και αναπνευστική ανεπάρκεια.
Μη γνωστές:
Πνευμονική εμβολή.
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Πολύ
συχνές:
Ανορεξία, ναυτία, έμετος και διάρροια εμφανίζονται μεταξύ 1 και
4 ωρών μετά τη χρήση σισπλατίνης (Βλέπε παράγραφο 4.4).
Όχι
συχνές:
Επικάθιση μετάλλων στα ούλα.
Σπάνιες:
Στοματίτιδα, διάρροια.
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Συχνές:
Η μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία με αυξημένες τρανσαμινάσες και
χολερυθρίνη αίματος είναι αναστρέψιμη.
Σπάνιες:
Παρατηρήθηκαν μειωμένα επίπεδα λευκωματίνης αίματος και μπορεί
να συνδέονται με τη θεραπεία με σισπλατίνη.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Συχνές:
Μπορεί να εμφανιστεί ερύθημα και δερματικό έλκος στην περιοχή της
ένεσης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση.
Όχι
συχνές:
Αλωπεκία.
Μη γνωστές:
Εξάνθημα.
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Μη γνωστές:
Μυϊκοί σπασμοί.
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Πολύ
συχνές:
Νεφρική ανεπάρκεια
β
μετά από εφάπαξ ή πολλαπλές δόσεις
σισπλατίνης. Μπορεί να παρατηρηθεί ήπια, αναστρέψιμη νεφρική
δυσλειτουργία μετά από εφάπαξ ενδιάμεση δόση σισπλατίνης (20 mg/m
2
έως
< 50 mg/m
2
). Η χρήση εφάπαξ υψηλής δόσης (50-120 mg/m
2
) ή η
επαναλαμβανόμενη ημερήσια χρήση σισπλατίνης μπορεί να προκαλέσει νεφρική
12
ανεπάρκεια με σωληναριακή νεφρική νέκρωση που εμφανίζεται ως ουραιμία ή
ανουρία. Η νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να είναι μη αναστρέψιμη.
Η νεφροτοξικότητα είναι αθροιστική και μπορεί να εμφανιστεί 2-3 ημέρες ή δύο
εβδομάδες μετά την πρώτη δόση σισπλατίνης. Οι συγκεντρώσεις της
κρεατινίνης και της ουρίας στον ορό μπορεί να αυξηθούν. Η νεφροτοξικότητα
παρατηρήθηκε στο 28-36% των ασθενών χωρίς επαρκή ενυδάτωση μετά από
εφάπαξ δόση σισπλατίνης 50 mg/m
2
(Βλέπε παράγραφο 4.4).
Η υπερουριχαιμία εμφανίζεται ασυμπτωματικά ή ως ουρική αρθρίτιδα.
Υπερουριχαιμία αναφέρθηκε στο 25-30% των ασθενών σχετιζόμενη με
νεφροτοξικότητα. Η υπερουριχαιμία και η υπερπρωτεϊναιμία μπορεί να
προδιαθέτουν για νεφροτοξικότητα επαγόμενη από τη σισπλατίνη.
Μη γνωστές:
Νεφρική ανεπάρκεια οξεία.
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Όχι
συχνές:
Μη φυσιολογική σπερματογένεση και ωορρηξία και επώδυνη
γυναικομαστία.
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Πολύ
συχνές:
Πυρετός.
Συχνές:
Εξαγγείωση της θέσης ένεσης
γ
..
Όχι
συχνές:
Λόξυγκας, εξασθένιση, αίσθημα κακουχίας.
α
Λοιμώδεις επιπλοκές έχουν οδηγήσει σε θάνατο σε ορισμένους ασθενείς.
β
Αυξήσεις του BUN και της κρεατινίνης, του ουρικού οξέος στον ορό, και/ή μια
μείωση στην κάθαρση της κρεατινίνης εντάσσονται στα πλαίσια της νεφρικής
δυσλειτουργίας/ανεπάρκειας.
γ
Η τοπική τοξικότητα των μαλακών μορίων περιλαμβάνει κυτταρίτιδα των
ιστών, ίνωση, και νέκρωση (συχνές), άλγος (συχνές), οίδημα (συχνές) και
ερύθημα (συχνές) ως αποτέλεσμα της εξαγγείωσης.
4.9 Υπερδοσολογία
Πρέπει να εφιστάται η προσοχή, ώστε να αποφεύγεται η ακούσια
υπερδοσολογία.
Η οξεία υπερδοσολογία σισπλατίνης, μπορεί να προκαλέσει νεφρική
ανεπάρκεια, ηπατική ανεπάρκεια, κώφωση, οφθαλμική τοξικότητα
(περιλαμβανομένης αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς), σημαντική
μυελοκαταστολή, ακατάσχετη ναυτία και έμετο και/ή νευρίτιδα.
Στην περίπτωση υπερδοσολογίας ( 200 mg/m
2
), είναι πιθανές άμεσες δράσεις
στο αναπνευστικό κέντρο, οι οποίες ενδέχεται να έχουν ως αποτέλεσμα
απειλητικές για τη ζωή αναπνευστικές διαταραχές και διαταραχή της
οξεοβασικής ισορροπίας λόγω διόδου από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
Μια υπερδοσολογία μπορεί να είναι μοιραία.
Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο σε περίπτωση υπερδοσολογίας σισπλατίνης. Η
αιμοδιύλιση, ακόμη και όταν αρχίζει 4 ώρες μετά την υπερδοσολογία έχει μικρή
επίδραση στην απομάκρυνση της σισπλατίνης από το σώμα λόγω της μεγάλου
βαθμού και ταχείας πρωτεϊνικής σύνδεσης της σισπλατίνης.
Η αποτελεσματική ενυδάτωση και η οσμωτική διούρηση μπορούν να συμβάλουν
στην ελάττωση της τοξικότητας, με την προϋπόθεση ότι εφαρμόζεται αμέσως
μετά την υπερδοσολογία.
Η αγωγή σε περίπτωση υπερδοσολογίας περιλαμβάνει γενικά μέτρα
υποστήριξης.
13
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες,
Ενώσεις λευκοχρύσου, κωδικός ATC: L01XA01
Η σισπλατίνη είναι μία ανόργανη ένωση, η οποία περιέχει ένα βαρύ μέταλλο
[cis-diamminedichloridoplatinum(II)]. Αναστέλλει τη σύνθεση του DNA με το
σχηματισμό διασυνδέσεων με το DNA. Η σύνθεση πρωτεΐνών και RNA
αναστέλλεται σε μικρότερο βαθμό.
Αν και ο σημαντικότερος μηχανισμός δράσης φαίνεται να είναι η αναστολή της
σύνθεσης του DNA, άλλοι μηχανισμοί ενδεχομένως να συμβάλλουν επίσης στην
αντινεοπλασματική δραστηριότητα της σισπλατίνης, συμπεριλαμβανομένης της
αύξησης της ανοσογονικότητας του όγκου. Οι ογκολυτικές ιδιότητες της
σισπλατίνης είναι συγκρίσιμες με των αλκυλιωτικών παραγόντων. Η
σισπλατίνη έχει επίσης ανοσοκατασταλτικές, ακτινοευαισθητοποιικές και
αντιβακτηριακές ιδιότητες. Η σισπλατίνη φαίνεται να είναι μη ειδική ως προς
τον κυτταρικό κύκλο. Η κυτταροτοξική δράση της σισπλατίνης προκαλείται από
τη σύνδεση σε όλες τις βάσεις του DNA με μία προτίμηση για τη θέση Ν-7 της
γουανίνης και της αδενοσίνης.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση, η σισπλατίνη κατανέμεται γρήγορα σε όλους
τους ιστούς· η σισπλατίνη διεισδύει σε μικρό βαθμό στο κεντρικό νευρικό
σύστημα. Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται στο ήπαρ, στους
νεφρούς, στην ουροδόχο κύστη, στο μυϊκό ιστό, στο δέρμα, στους όρχεις, στον
προστάτη, στο πάγκρεας και στο σπλήνα.
Έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση, η απομάκρυνση της διηθημένης, μη
συνδεδεμένης στις πρωτεΐνες σισπλατίνης είναι διφασική με αρχικό και τελικό
χρόνο ημίσειας ζωής των 10-20 λεπτών και 32-53 λεπτών, αντίστοιχα. Η
απομάκρυνση της συνολικής ποσότητας του λευκοχρύσου είναι τριφασική με
χρόνους ημίσειας ζωής των 14 λεπτών και 274 λεπτών και 53 ημερών,
αντίστοιχα.
Η σισπλατίνη συνδέεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος κατά 90%.
Η απέκκριση γίνεται κυρίως μέσω των ούρων: 27-43% της χορηγούμενης δόσης
ανακτάται στα ούρα τις πρώτες πέντε ημέρες μετά τη θεραπεία. Ο λευκόχρυσος
απεκκρίνεται επίσης στη χολή.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Χρόνια τοξικότητα
Σε μοντέλα χρόνιας τοξικότητας παρατηρήθηκαν ενδείξεις νεφρικής βλάβης,
καταστολής του μυελού των οστών, γαστρεντερικών διαταραχών και
ωτοτοξικότητας.
Μεταλλαξιογένεση και καρκινογένεση
Η σισπλατίνη είναι μεταλλαξιογόνος σε πολλές in vitro και in vivo δοκιμασίες
(συστήματα βακτηριακών δοκιμασιών, χρωμοσωμικές διαταραχές σε κύτταρα
ζώων και σε καλιέργειες ιστών). Σε μακροχρόνιες μελέτες καταδείχθηκε ότι
είναι καρκινογόνος σε ποντικούς και αρουραίους.
Τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα
14
Γοναδική καταστολή, με αποτέλεσμα αμηνόρροια ή αζωοσπερμία,
παρατηρήθηκε σε ποντικούς, η οποία μπορεί να είναι μη αναστρέψιμη και να
οδηγήσει σε στειρότητα. Σε θήλεις αρουραίους η σισπλατίνη επέφερε
μορφολογικές μεταβολές στις ωοθήκες, προκαλώντας μερική και αναστρέψιμη
στειρότητα.
Μελέτες σε αρουραίους έδειξαν ότι η έκθεση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
μπορεί να προκαλέσει όγκους σε ενήλικες απογόνους.
Η σισπλατίνη είναι εμβρυοτοξική σε ποντικούς και αρουραίους και σε
αμφότερα τα είδη αναφέρθηκαν δυσμορφίες.
Η σισπλατίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Ύδωρ για ενέσιμα
Νάτριο χλωριούχο
Υδροχλωρικό οξύ 1N για τη ρύθμιση του pH
Νατρίου υδροξείδιο 1N για τη ρύθμιση του pH
6.2 Ασυμβατότητες
Μη φέρετε σε επαφή με αλουμίνιο. Η σισπλατίνη αντιδρά με το μέταλλο
αλουμίνιο για να σχηματίσει ένα μαύρο ίζημα λευκοχρύσου. Πρέπει να
αποφεύγονται όλα τα σετ ενδοφλέβιας χορήγησης, βελόνες, καθετήρες και
σύριγγες που περιέχουν αλουμίνιο. Η σισπλατίνη αποικοδομείται με διάλυμα σε
μέσα με χαμηλό περιεχόμενο σε χλώριο· η συγκέντρωση του χλωρίου πρέπει να
είναι τουλάχιστον ισοδύναμη με 0,45% του χλωριούχου νατρίου.
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν
δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Τα αντιοξειδωτικά (όπως μεταδιθειώδες νάτριο), τα όξινα ανθρακικά (νάτριο
ανθρακικό όξινο), τα θειικά, η φθοριοουρακίλη και η πακλιταξέλη μπορεί να
αδρανοποιήσουν τη σισπλατίνη σε συστήματα έγχυσης.
6.3 Διάρκεια ζωής
Πριν το άνοιγμα
Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση 0,5 mg/ml:
- 20 ml: 2 χρόνια
- 50 ml: 2 χρόνια
- 100 ml: 3 χρόνια
Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση 1,0 mg/ml:
- 10 ml: 18 μήνες
- 50 ml: 3 χρόνια
- 100 ml: 3 χρόνια
Μετά την αραίωση
Μετά την αραίωση με τα υγρά έγχυσης που περιγράφονται στην παράγραφο 6.6,
το προϊόν μπορεί να φυλαχτεί για 14 ημέρες το μέγιστο σε θερμοκρασία
δωματίου (15–25 °C) υπό προστασία από το φως.
Η έκθεση στο φυσικό φως πρέπει να περιοριστεί στις 6 ώρες το μέγιστο. Εάν
γίνει υπέρβαση των 6 ωρών, οι σάκκοι πρέπει να περιτυλιχθούν προσεκτικά
μέσα σε φύλλο αλουμινίου, με σκοπό την προστασία του περιεχομένου από το
φυσικό φως.
15
Το αραιωμένο διάλυμα, από μικροβιολογικής άποψης, πρέπει να χρησιμοποιηθεί
αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο χρήστης είναι υπεύθυνος για το
χρόνο διατήρησης κατά τη χρήση και τις συνθήκες που προηγούνται της χρήσης
και κανονικά δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 24 ώρες στους 2 έως 8°C, εκτός εάν
η αραίωση έλαβε χώρα σε ελεγχόμενες και πιστοποιημένα άσηπτες συνθήκες.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Platosin 0,5 mg/ml, πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση:
Μη αραιωμένο διάλυμα:
Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25C. Μην
ψύχετε ή καταψύχετε. Φυλάσσετε τον περιέκτη στο εξωτερικό κουτί για να
προστατεύεται από το φως.
Platosin 1 mg/ml, πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση:
Μη αραιωμένο διάλυμα:
Φυλάσσετε σε θερμοκρασία 15-25C. Φυλάσσετε τον
περιέκτη στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως. Εάν το
διάλυμα δεν είναι διαυγές ή σχηματίζεται αδιάλυτο ίζημα, δεν πρέπει να
χρησιμοποιηθεί.
Για τις συνθήκες διατήρησης του διαλυθέντος φαρμακευτικού προϊόντος βλ.
παράγραφο 6.3.
Μη φυλάσσετε τα αραιωμένα διαλύματα στο ψυγείο ή στην κατάψυξη.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Platosin 0,5 mg/ml, πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
Καφέ, γυάλινα φιαλίδια τύπου Ι των 20, 50 και 100 ml με πώμα εισχώρησης από
βουτυλικό καουτσούκ, με σφράγιση αλουμινίου και πλαστικό κουμπωτό πώμα.
Platosin 1 mg/ml, πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
Καφέ, γυάλινα φιαλίδια τύπου Ι των 10, 50 και 100 ml με πώμα εισχώρησης από
βουτυλικό καουτσούκ, με σφράγιση αλουμινίου και πλαστικό κουμπωτό πώμα.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Προετοιμασία και χειρισμός του προϊόντος
Όπως με όλα τα αντινεοπλασματικά προϊόντα, χρειάζεται προσοχή με το
χειρισμό της σισπλατίνης. Η αραίωση πρέπει να λαμβάνει χώρα υπό άσηπτες
συνθήκες από εκπαιδευμένο προσωπικό σε περιοχή που προορίζεται ειδικά για
αυτό. Για το σκοπό αυτό, πρέπει να φορεθούν προστατευτικά γάντια. Πρέπει να
ληφθούν προφυλάξεις για την αποφυγή της επαφής με το δέρμα και τους
βλεννογόνιους υμένες. Εάν έλαβε χώρα επαφή με το δέρμα παρόλα αυτά, το
δέρμα πρέπει να ξεπλυθεί αμέσως με σαπούνι και νερό. Έχουν παρατηρηθεί
μυρμήγκιασμα, αίσθημα καύσου και ερυθρότητα με την επαφή με το δέρμα. Σε
περίπτωση επαφής με τους βλεννογόνιους υμένες, πρέπει να ξεπλυθούν με
άφθονες ποσότητες νερού. Έπειτα από εισπνοή, έχουν αναφερθεί δύσπνοια,
πόνος στο θώρακα, ερεθισμός του λαιμού και ναυτία.
Οι έγκυες γυναίκες πρέπει να αποφεύγουν την επαφή με κυτταροστατικά
φάρμακα.
Τα σωματικά απεκκρίματα και ο έμετος πρέπει να απορρίπτονται με προσοχή.
16
Εάν το διάλυμα είναι θολό ή παρατηρηθεί ίζημα που δεν διαλύεται, το φιαλίδιο
πρέπει να απορριφθεί.
Ένα κατεστραμμένο φιαλίδιο πρέπει να αντιμετωπίζεται και ο χειρισμός του να
πραγματοποιείται με τις ίδιες προφυλάξεις όπως ένα επιμολυσμένο προϊόν
απόρριψης.
Τα επιμολυσμένα προϊόντα απόρριψης πρέπει να φυλάσσονται σε περιέκτες
απορριμμάτων που φέρουν ειδική σήμανση για το σκοπό αυτό. Βλέπε
παράγραφο “Απόρριψη”.
Προετοιμασία της ενδοφλέβιας χορήγησης
Πάρτε την ποσότητα διαλύματος που χρειάζεται από το φιαλίδιο και αραιώστε
την με τουλάχιστον 1 λίτρο από τα ακόλουθα διαλύματα:
- χλωριούχο νάτριο 0,9%
- μίγμα χλωριούχου νάτριου 0,9%/γλυκόζης 5% (1:1), (τελικές
συγκεντρώσεις: χλωριούχο νάτριο 0,45%, γλυκόζη 2,5%)
- χλωριούχο νάτριο 0,9% και 1,875% μαννιτόλη για ενέσιμα
- χλωριούχο νάτριο 0,45%, γλυκόζη 2,5% και 1,875% μαννιτόλη για
ενέσιμα
Να ελέγχετε πάντα την ένεση πριν τη χρήση. Πρέπει να χορηγείται μόνο
διαυγές διάλυμα ελεύθερο σωματιδίων.
ΜΗ φέρετε σε επαφή με υλικό για ένεση που περιέχει αλουμίνιο.
ΜΗ χορηγείτε χωρίς αραίωση.
Σχετικά με τη μικροβιολογική, χημική και φυσική σταθερότητα για τη χρήση
των μη αραιωμένων διαλυμάτων βλέπε παράγραφο 6.3.
Απόρριψη
Όλα τα υλικά που χρησιμοποιήθηκαν στην προετοιμασία και χορήγηση ή ήρθαν
σε επαφή με τη σισπλατίνη με οποιοδήποτε τρόπο πρέπει να απορριφθούν
σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις για τα
κυτταροτοξικά. Τα υπολείμματα των φαρμακευτικών προϊόντων καθώς επίσης
και όλα τα υλικά που χρησιμοποιήθηκαν για την αραίωση και χορήγηση πρέπει
να καταστραφούν σύμφωνα με τις πρότυπες νοσοκομειακές διαδικασίες που
εφαρμόζονται για τους κυτταροτοξικούς παράγοντες και να απορριφθούν
σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις αναφορικά με την
απόρριψη των επικίνδυνων απορριμμάτων.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
CHEMIPHARM - Σ.Γ. ΝΤΕΤΣΑΒΕΣ & ΣΙΑ Ε.Ε.
Καποδιστρίου 42,
10432 Αθήνα, Ελλάδα
Τηλέφωνο: 210 52 24 115
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
0,5 mg/ml: 68894/29-09-2009 (Ορθή επανάληψη 18-11-09)
1 mg/ml: 68895/29-09-2009 (Ορθή επανάληψη 18-11-09)
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Πρώτη έγκριση: 29-09-2009
17
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
18
