ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Divina 2 mg/TAB (λευκά) & (2+10) mg TAB (μπλε) δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Divina 2 mg (λευκό δισκίο): Κάθε δισκίο περιέχει 2 mg βαλεριανικής
οιστραδιόλης (estradiol valerate)
Divina 2 mg + 10 mg (μπλε δισκίο): Κάθε δισκίο περιέχει 2 mg
βαλεριανικής οιστραδιόλης (estradiol valerate) και 10 mg οξικής
μεδροξυπρογεστερόνης (medroxyprogesterone acetate).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκίο
Λευκό δισκίο 2 mg: λευκό ή σχεδόν λευκό, μη επικαλυμμένο στρογγυλό,
κυρτό δισκίο που φέρει τον κωδικό "D", Ø 7 mm
Μπλε δισκίο 2 mg + 10 mg: ανοικτό μπλε, μη επικαλυμμένο, στρογγυλό,
επίπεδο δισκίο με λοξοτομημένες άκρες, Ø 7 mm
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (ΘΟΥ) των συμπτωμάτων που
σχετίζονται με ανεπάρκεια οιστρογόνων σε μετεμμηνοπαυσιακές
γυναίκες.
Η εμπειρία υποβολής σε θεραπεία γυναικών με ηλικία μεγαλύτερη των 65
ετών είναι περιορισμένη.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Tο DIVINA είναι ένα κυκλικά χορηγούμενο διφασικό προϊόν συνδυασμού
οιστρογόνου-προγεσταγόνου 21 δισκίων.
Η δοσολογία ακολουθεί την ημερολογιακή συσκευασία, δηλαδή ένα από
του στόματος χορηγούμενο δισκίο ημερησίως σε κύκλους των 28 ημερών
περιλαμβανομένης μιας περιόδου διακοπής φαρμάκου 7 ημερών στο
τέλος του κύκλου.
Ένα λευκό δισκίο που περιέχει 2 mg βαλεριανικής οιστραδιόλης
λαμβάνεται καθημερινά για τις πρώτες 11 ημέρες του κύκλου. Εν
συνεχεία, για τις ακόλουθες 10 ημέρες, ένα μπλε δισκίο που περιέχει 2
mg βαλεριανικής οιστραδιόλης και 10 mg οξικής
μεδροξυπρογεστερόνης
λαμβάνεται καθημερινά, ακολουθούμενο από μια περίοδο διακοπής
φαρμάκου 7 ημερών. Αιμορραγία από απόσυρση (φαρμάκου) εμφανίζεται
συνήθως κατά την περίοδο διακοπής του φαρμάκου.
Οι μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες μπορούν να ξεκινήσουν άμεσα τη
θεραπεία. Οι περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που έχουν ακόμη
εμμηνορρυσία θα πρέπει να ξεκινήσουν την πέμπτη ημέρα του κύκλου.
Σε γυναίκες που δεν λαμβάνουν θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, ή
γυναίκες που μετατάσσονται από συνεχή θεραπεία ορμονικής
υποκατάστασης συνδυασμού, η θεραπεία με Divina μπορεί να αρχίσει σε
οποιαδήποτε ημέρα.
Σε γυναίκες που μετατάσσονται από σχήμα κυκλικής θεραπείας
ορμονικής υποκατάστασης ή διαδοχικής χορήγησης, η θεραπεία θα
πρέπει να ξεκινήσει την ημέρα μετά την ολοκλήρωση του προηγούμενου
κύκλου (28 ημέρες).
Εάν η ασθενής έχει ξεχάσει να λάβει ένα δισκίο, το δισκίο που
παραλείφθηκε πρέπει να απορρίπτεται. Αν μια δόση ξεχαστεί μπορεί να
αυξηθεί η πιθανότητα εμφάνισης αιμορραγίας εκ διαφυγής και
σταγονοειδούς αιμορραγίας.
Για την έναρξη και συνέχιση της αντιμετώπισης των
μετεμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων, θα πρέπει να χρησιμοποιείται η
χαμηλότερη αποτελεσματική δόση για το συντομότερο δυνατό χρονικό
διάστημα (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).
4.3 Αντενδείξεις
Γνωστός καρκίνος του μαστού, ιστορικό καρκίνου του μαστού ή
υποψία ύπαρξης καρκίνου του μαστού
Γνωστοί οιστρογονοεξαρτώμενοι κακοήθεις όγκοι ή υποψία
ύπαρξης οιστρογονοεξαρτώμενων κακοήθων όγκων (π.χ. καρκίνος
του ενδομητρίου)
Αδιάγνωστη αιμορραγία από το γεννητικό σύστημα
Μη υποκείμενη σε θεραπεία υπερπλασία ενδομητρίου
Προηγούμενη ή παρούσα φλεβική θρομβοεμβολή (εν τω βάθει
φλεβοθρόμβωση, πνευμονική εμβολή)
Γνωστές θρομβοφιλικές διαταραχές (π.χ. ανεπάρκεια πρωτεΐνης C,
πρωτεΐνης S, ή αντιθρομβίνης, βλ. παράγραφο 4.4)
Ενεργή ή πρόσφατη αρτηριακή θρομβοεμβολική νόσος (π.χ.
στηθάγχη, έμφραγμα μυοκαρδίου)
Οξεία ηπατική νόσος ή ιστορικό ηπατικής νόσου εφόσον οι
δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας δεν έχουν επανέλθει στις
φυσιολογικές τιμές
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα
που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
Πορφυρία
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Για τη θεραπεία μετεμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων, η θεραπεία
ορμονικής υποκατάστασης πρέπει να ξεκινά μόνο για συμπτώματα που
επηρεάζουν δυσμενώς την ποιότητα ζωής. Σε κάθε περίπτωση, για τους
κινδύνους και τα οφέλη πρέπει να γίνεται προσεκτική εκτίμηση
τουλάχιστον κάθε χρόνο και η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης
πρέπει να συνεχίζεται μόνο εφόσον τα οφέλη αντισταθμίζουν τους
πιθανούς κινδύνους.
Τα δεδομένα αναφορικά με τους κινδύνους που σχετίζονται με τη
θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης στη θεραπεία της πρόωρης
εμμηνόπαυσης είναι περιορισμένα. Ωστόσο, εξαιτίας του χαμηλού
επιπέδου του απόλυτου κινδύνου σε γυναίκες νεότερης ηλικίας, η σχέση
οφέλους/κινδύνου για αυτές τις γυναίκες μπορεί να είναι ευνοϊκότερη σε
σχέση με τις γυναίκες μεγαλύτερης ηλικίας.
Ιατρική εξέταση / παρακολούθηση
Πριν την έναρξη ή την επανέναρξη της θεραπείας ορμονικής
υποκατάστασης, θα πρέπει να λαμβάνεται ένα πλήρες ατομικό και
οικογενειακό ιατρικό ιστορικό. Η φυσική εξέταση (συμπεριλαμβανομένης
της εξέτασης της πυέλου και των μαστών) θα πρέπει να γίνεται με βάση
το ιστορικό αυτό και με βάση τις αντενδείξεις και τις προειδοποιήσεις
κατά τη χρήση. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας συνιστώνται περιοδικοί
προληπτικοί έλεγχοι, η φύση και η συχνότητα των οποίων θα
εξατομικεύονται για κάθε γυναίκα.
Θα πρέπει να δίνονται συμβουλές στις γυναίκες σχετικά με ποιες
μεταβολές στους μαστούς τους θα πρέπει να αναφέρουν στον γιατρό
τους ή στη νοσοκόμα τους (βλ. παρακάτω ‘Καρκίνος του μαστού’).
Παρακλινικές εξετάσεις, συμπεριλαμβανομένων των κατάλληλων
απεικονιστικών τεχνικών π.χ. μαστογραφία, θα πρέπει να γίνονται
σύμφωνα με τις ισχύουσες αποδεκτές πρακτικές προσυμπτωματικού
ελέγχου, τροποποιημένες ανάλογα με τις κλινικές ανάγκες της κάθε
ασθενούς.
Καταστάσεις που απαιτούν παρακολούθηση
Αν υπάρχει οποιαδήποτε από τις παρακάτω καταστάσεις ή έχει
εμφανιστεί στο παρελθόν και/ή έχει επιδεινωθεί κατά τη διάρκεια της
εγκυμοσύνης ή κατά τη διάρκεια προηγούμενης ορμονικής θεραπείας, η
ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά.
Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι οι καταστάσεις αυτές μπορεί να
επανεμφανισθούν ή να επιδεινωθούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με
το DIVINA, ιδιαίτερα:
Λειομύωμα (ινομυώματα μήτρας) ή ενδομητρίωση
Παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολικές διαταραχές (βλ.
παρακάτω)
Παράγοντες κινδύνου για οιστρογονοεξαρτώμενους όγκους, π.χ.
καρκίνος μαστού σε 1
ου
βαθμού συγγενείς
Υπέρταση
Ηπατικές διαταραχές (π.χ. αδένωμα ήπατος)
Σακχαρώδης διαβήτης με ή χωρίς αγγειακές επιπλοκές
Χολολιθίαση
Ημικρανία ή (σοβαρή) κεφαλαλγία
Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
Ιστορικό υπερπλασίας ενδομητρίου (βλ. παρακάτω)
Επιληψία
Άσθμα
Ωτοσκλήρυνση
Κληρονομικό αγγειοοίδημα
Λόγοι για άμεση διακοπή της θεραπείας
Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται σε περίπτωση που διαπιστωθεί
κάποια αντένδειξη και στις παρακάτω περιπτώσεις:
Ίκτερος ή επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας
Σημαντική αύξηση της αρτηριακής πίεσης
Νέα εμφάνιση κεφαλαλγίας ημικρανιακού τύπου
Εγκυμοσύνη
Υπερπλασία ενδομητρίου και καρκίνωμα
Στις γυναίκες με ακέραιη μήτρα ο κίνδυνος υπερπλασίας και
καρκίνου του ενδομητρίου αυξάνεται όταν τα οιστρογόνα
χορηγούνται ως μονοθεραπεία για παρατεταμένες χρονικές
περιόδους. Η αναφερθείσα αύξηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου
του ενδομητρίου μεταξύ ατόμων που λαμβάνουν μονοθεραπεία με
οιστρογόνα κυμαίνεται από 2πλασια έως 12πλασια συγκριτικά με τα
άτομα που δεν λαμβάνουν μονοθεραπεία με οιστρογόνα, ανάλογα με
τη διάρκεια της θεραπείας και τη δόση των οιστρογόνων (βλ.
παράγραφο 4.8). Μετά τη διακοπή της θεραπείας ο κίνδυνος μπορεί να
παραμένει αυξημένος για τουλάχιστον 10 χρόνια.
Η προσθήκη ενός κυκλικά χορηγούμενου προγεσταγόνου για
τουλάχιστον 12 ημέρες ανά μήνα/ κύκλο 28 ημερών ή η συνεχής
θεραπεία συνδυασμού οιστρογόνου-προγεσταγόνου σε γυναίκες που
δεν έχουν υποβληθεί σε υστερεκτομή προλαμβάνει τον επιπλέον
κίνδυνο που συνδέεται με τη μονοθεραπεία με οιστρογόνα ως
θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης.
Αιμορραγία εκ διαφυγής και σταγονοειδής αιμορραγία μπορεί να
εμφανισθούν κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας. Αν η
αιμορραγία εκ διαφυγής ή η σταγονοειδής αιμορραγία εμφανίζεται
μετά από κάποιο χρόνο θεραπείας ή συνεχίζεται αφού διακοπεί η
θεραπεία, θα πρέπει να γίνεται έρευνα για να βρεθεί η αιτία, η οποία
μπορεί να περιλαμβάνει βιοψία του ενδομητρίου για τον αποκλεισμό
κακοήθειας.
Καρκίνος του μαστού
Οι συνολικές ενδείξεις υποδηλώνουν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του
μαστού σε γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία συνδυασμού οιστρογόνου-
προγεσταγόνου και πιθανώς μονοθεραπεία με οιστρογόνα ως θεραπεία
ορμονικής υποκατάστασης, ο οποίος εξαρτάται από τη διάρκεια της
θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης.
Συνδυασμένη θεραπεία οιστρογόνου-προγεσταγόνου:
- Τα ευρήματα από την τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό
φάρμακο κλινική δοκιμή WHI (Women’s Health Initiative study), και
επιδημιολογικές μελέτες συγκλίνουν στην διαπίστωση αυξημένου
κινδύνου καρκίνου του μαστού σε γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία
ορμονικής υποκατάστασης με συνδυασμό οιστρογόνου –
προγεσταγόνου, ο οποίος γίνεται εμφανής μετά από 3 περίπου χρόνια
(βλ. παράγραφο 4.8).
Μονοθεραπεία με οιστρογόνα:
- Η κλινική δοκιμή WHI δεν διαπίστωσε αύξηση του κινδύνου
εμφάνισης καρκίνου του μαστού σε γυναίκες που έχουν υποβληθεί σε
υστερεκτομή και λαμβάνουν θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης με
τη μορφή μονοθεραπείας με οιστρογόνα. Μελέτες παρατήρησης
αναφέρουν κατά κύριο λόγο μικρή αύξηση του κινδύνου διάγνωσης
καρκίνου του μαστού, ο οποίος είναι σημαντικά χαμηλότερος σε
σχέση με εκείνον που διαπιστώθηκε σε γυναίκες που λαμβάνουν
συνδυασμούς οιστρογόνου-προγεσταγόνου (βλ. παράγραφο 4.8).
Ο αυξημένος κίνδυνος καθίσταται εμφανής μετά από λίγα χρόνια χρήσης
ωστόσο επανέρχεται στα αρχικά επίπεδα εντός ολίγων (το πολύ πέντε)
ετών μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, ειδικότερα η θεραπεία
συνδυασμού οιστρογόνου-προγεσταγόνου, αυξάνει την πυκνότητα των
μαστογραφικών εικόνων γεγονός που μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την
ακτινολογική ανίχνευση καρκίνου του μαστού.
Καρκίνος των ωοθηκών
Ο καρκίνος των ωοθηκών είναι πολύ πιο σπάνιος από τον καρκίνο του
μαστού. Επιδημιολογικά στοιχεία από μια μετα-ανάλυση μεγάλης
κλίμακας καταδεικνύουν ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο σε γυναίκες που
λαμβάνουν ΘΟΥ μόνο με οιστρογόνα ή με συνδυασμό οιστρογόνων-
προγεσταγόνων. Ο κίνδυνος αυτός είναι εμφανής εντός 5 ετών χρήσης,
ενώ μειώνεται με την πάροδο του χρόνου μετά τη διακοπή της χρήσης.
Ορισμένες άλλες μελέτες, συμπεριλαμβανομένης της δοκιμής WHI,
καταδεικνύουν ότι η χρήση συνδυασμένων ΘΟΥ ενδέχεται να
συσχετιστεί με παρόμοιο, ή ελαφρώς μικρότερο κίνδυνο (βλ. παράγραφο
4.8).
Φλεβική θρομβοεμβολική νόσος
- Η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης συσχετίζεται με κατά 1,3-3
υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου
(ΦΘΝ), δηλ., εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση ή πνευμονική εμβολή. Η
εμφάνιση ενός τέτοιου συμβάντος είναι πιθανότερη κατά τον πρώτο
χρόνο της θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης, παρά αργότερα (βλ.
παράγραφο 4.8).
- Ασθενείς με ιστορικό ΦΘΝ ή γνωστές καταστάσεις θρομβοφιλίας
παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο ΦΘΝ και η θεραπεία ορμονικής
υποκατάστασης μπορεί να αυξήσει αυτό τον κίνδυνο. Επομένως η
θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης αντενδείκνυται σε αυτές τις
ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.3).
- Στους γενικά αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου για φλεβική
θρομβοεμβολική νόσο περιλαμβάνονται η χρήση οιστρογόνων, η
μεγαλύτερη ηλικία, η μείζων χειρουργική επέμβαση, η παρατεταμένη
ακινητοποίηση, η παχυσαρκία (ΔΜΣ> 30 kg/m
2
), η κύηση/λοχεία, ο
συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) και ο καρκίνος. Δεν
υπάρχει ομοφωνία σχετικά με τον πιθανό ρόλο των κιρσών στη
θρομβοεμβολική νόσο.
- Όπως ισχύει για όλους τους μετεγχειρητικούς ασθενείς, πρέπει να
εξετάζεται το ενδεχόμενο λήψης προφυλακτικών μέτρων για την
πρόληψη της ΦΘΝ μετά από χειρουργική επέμβαση. Σε περίπτωση που
πρόκειται να ακολουθήσει παρατεταμένη ακινητοποίηση μετά από
προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση, συνιστάται προσωρινή
διακοπή της θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης 4 έως 6 εβδομάδες
πριν την επέμβαση. Η θεραπεία δεν πρέπει να ξαναρχίσει έως ότου η
γυναίκα κινητοποιηθεί πλήρως.
- Σε γυναίκες χωρίς ατομικό ιστορικό ΦΘΝ, οι οποίες έχουν ωστόσο
συγγενή πρώτου βαθμού με ιστορικό θρόμβωσης σε νεαρή ηλικία,
μπορεί να προταθεί προσυμπτωματικός έλεγχος μετά από προσεκτική
ενημέρωση αναφορικά με τους περιορισμούς του (μόνο ένα ποσοστό
θρομβοφιλικών βλαβών ανιχνεύεται με προσυμπτωματικό έλεγχο).
Εάν ανιχνευθεί θρομβοφιλική βλάβη συσχετιζόμενη με θρόμβωση σε
οικογενειακά μέλη ή εάν η βλάβη είναι ‘σοβαρή’ (π.χ. ανεπάρκεια
αντιθρομβίνης, πρωτεΐνης S, ή πρωτεΐνης C ή συνδυασμός βλαβών) η
χορήγηση θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης αντενδείκνυται.
- Για τις γυναίκες που ήδη λαμβάνουν χρόνια αντιπηκτική θεραπεία
απαιτείται προσεκτική αξιολόγηση του οφέλους έναντι του κινδύνου
από τη χρήση της θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης.
- Εάν εμφανισθεί φλεβική θρομβοεμβολική νόσος μετά την έναρξη της
θεραπείας, το φάρμακο θα πρέπει να διακόπτεται. Θα πρέπει να
ενημερώνονται οι ασθενείς να επικοινωνούν αμέσως με τον γιατρό
τους αν αντιληφθούν κάποιο πιθανό σύμπτωμα θρομβοεμβολής (π.χ.
επώδυνη διόγκωση σκέλους, αιφνίδιο άλγος στο θώρακα, δύσπνοια).
Στεφανιαία νόσος (ΣΝ)
- Δεν υπάρχουν από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές ενδείξεις
προστασίας έναντι του εμφράγματος του μυοκαρδίου σε γυναίκες με ή
χωρίς υπάρχουσα ΣΝ που έλαβαν συνδυασμό οιστρογόνου-
προγεσταγόνου ή μονοθεραπεία με οιστρογόνα ως θεραπεία ορμονικής
υποκατάστασης.
Θεραπεία συνδυασμού οιστρογόνου-προγεσταγόνου
Ο σχετικός κίνδυνος για στεφανιαία νόσο με τη χρήση θεραπείας
ορμονικής υποκατάστασης συνδυασμού οιστρογόνου+προγεσταγόνου
είναι ελαφρά αυξημένος. Καθώς ο απόλυτος κίνδυνος εμφάνισης ΣΝ
κατά την έναρξη της θεραπείας εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την
ηλικία, ο αριθμός των επιπλέον περιπτώσεων ΣΝ εξαιτίας της χρήσης
του συνδυασμού οιστρογόνου + προγεσταγόνου είναι πολύ χαμηλός σε
υγιείς γυναίκες που πλησιάζουν στην εμμηνόπαυση, ωστόσο θα αυξηθεί
με την πάροδο της ηλικίας.
Μονοθεραπεία με οιστρογόνα
Από δεδομένα τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών δεν προκύπτει
αυξημένος κίνδυνος ΣΝ σε γυναίκες που έχουν υποβληθεί σε
υστερεκτομή και χρησιμοποιούν μονοθεραπεία με οιστρογόνα.
Ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΙΑΕΕ)
Η θεραπεία συνδυασμού οιστρογόνων-προγεσταγόνων και η
μονοθεραπεία με οιστρογόνα συσχετίζονται με έως και 1,5 φορές αύξηση
του κινδύνου ισχαιμικού ΑΕΕ. Ο σχετικός κίνδυνος δεν μεταβάλλεται με
την ηλικία ή το χρόνο από την εμμηνόπαυση. Ωστόσο, καθώς ο αρχικός
κίνδυνος ΑΕΕ είναι σε μεγάλο βαθμό ηλικιοεξαρτώμενος, ο συνολικός
κίνδυνος ΑΕΕ σε γυναίκες που χρησιμοποιούν θεραπεία ορμονικής
υποκατάστασης θα αυξηθεί με την ηλικία (βλ. παράγραφο 4.8).
Άλλες καταστάσεις
- Τα οιστρογόνα μπορεί να προκαλέσουν κατακράτηση υγρών. Έτσι, οι
ασθενείς με καρδιακή ή νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να
παρακολουθούνται προσεκτικά. Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια
τελικού σταδίου πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
- Γυναίκες με προϋπάρχουσα υπερτριγλυκεριδαιμία θα πρέπει να
παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια οιστρογονικής ή
ορμονικής θεραπείας υποκατάστασης, καθώς έχουν αναφερθεί
σπάνιες περιπτώσεις μεγάλων αυξήσεων των τριγλυκεριδίων του
πλάσματος που προκάλεσαν παγκρεατίτιδα με τη χορήγηση
οιστρογονοθεραπείας σε τέτοιες περιπτώσεις.
- Τα οιστρογόνα αυξάνουν τη δεσμευτική σφαιρίνη της θυροξίνης
(TGB), προκαλώντας αύξηση της κυκλοφορούσας ολικής θυρεοειδικής
ορμόνης, όπως αυτή μετράται δια του συνδεδεμένου με πρωτεΐνες
ιωδίου (PBI), των επιπέδων Τ4 (με ραδιοανοσολογική μέθοδο ή
χρωματογραφικά) ή των επιπέδων Τ3 (με ραδιοανοσολογική μέθοδο).
Η πρόσληψη της Τ3 από ρητίνη μειώνεται, αντικατοπτρίζοντας την
αυξημένη TBG. Οι συγκεντρώσεις ελεύθερης Τ3 και ελεύθερης Τ4
παραμένουν αμετάβλητες. Άλλες δεσμευτικές πρωτεΐνες μπορεί να
αυξηθούν στον ορό π.χ. η σφαιρίνη που συνδέεται με τα
κορτικοστεροειδή (CBG), η σφαιρίνη που συνδέεται με τις ορμόνες
φύλου (SHBG), προκαλώντας αύξηση των κυκλοφορούντων
κορτικοστεροειδών και των στεροειδών φύλου, αντίστοιχα. Οι
συγκεντρώσεις των ελεύθερων ή των βιολογικών ενεργών ορμονών
παραμένουν αμετάβλητες. Άλλες πρωτεΐνες του πλάσματος μπορεί να
παρουσιάσουν αύξηση (υπόστρωμα αγγειοτενσίνης/ρενίνης, α1-
αντιθρυψίνη, σερουλοπλασμίνη).
- Περιστασιακά μπορεί να παρουσιαστεί χλόασμα, ιδίως σε γυναίκες
με ιστορικό χλοάσματος κυήσεως. Γυναίκες με τάση για χλόασμα
πρέπει να ελαχιστοποιούν την έκθεση στον ήλιο ή στην υπεριώδη
ακτινοβολία ενόσω λαμβάνουν ΘΟΥ.
- Η ΘΟΥ δεν βελτιώνει τη γνωσιακή λειτουργία. Υπάρχουν κάποιες
ενδείξεις αυξημένου κινδύνου πιθανής άνοιας σε γυναίκες που
ξεκινούν τη χρήση συνεχούς συνδυασμένης θεραπείας ορμονικής
υποκατάστασης ή ΘΟΥ με μονοθεραπεία με οιστρογόνα μετά την
ηλικία των 65 ετών.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και
άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Ο μεταβολισμός των οιστρογόνων και των προγεσταγόνων μπορεί να
αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση ουσιών, όπως τα αντιεπιληπτικά
(π.χ. φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη) και τα αντι-λοιμώδη
(π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, νεβιραπίνη, εφαβιρένζη) που ως
γνωστόν επάγουν τα υπεύθυνα για το μεταβολισμό των φαρμάκων
ένζυμα, και πιο συγκεκριμένα τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450.
Η ριτοναβίρη και η νελφιναβίρη, παρόλο που είναι γνωστές ως ισχυροί
αναστολείς, εμφανίζουν αντιθέτως επαγωγικές ιδιότητες όταν
χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με στεροειδείς ορμόνες. Φυτικά
παρασκευάσματα που περιέχουν βαλσαμόχορτο (
Hypericum perforatum
/
St. John’s wort) μπορεί να επάγουν το μεταβολισμό οιστρογόνων και
προγεσταγόνων.
Από κλινική άποψη, ο αυξημένος μεταβολισμός οιστρογόνων και
προγεσταγόνων μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη δραστικότητα και
αλλαγές στο αιμορραγικό προφίλ της μήτρας.
4.6 μ , Γονι ότητα κύηση και γαλουχία
Κύηση
Το Divina δεν ενδείκνυται για χρήση κατά την κύηση. Αν προκύψει κύηση
κατά την φαρμακευτική αγωγή με Divina, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί
αμέσως.
Για το DIVINA δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για κυήσεις όπου υπήρξε
έκθεση στο προϊόν.
Οι μελέτες σε ζώα έδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγή (βλ. 5.3). Ο
πιθανός κίνδυνος για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστός.
Τα αποτελέσματα από την πλειονότητα των μέχρι σήμερα
επιδημιολογικών μελετών που σχετίζονται με ακούσια έκθεση του
εμβρύου σε συνδυασμούς οιστρογόνων με άλλα προγεσταγόνα, δεν
δείχνουν τερατογόνο ή εμβρυοτοξική επίδραση.
μΘηλασ ός
Το Divina δεν ενδείκνυται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανημάτων
Δεν έχει παρατηρηθεί καμία επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και
χειρισμού μηχανημάτων.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται συχνότερα κατά τους πρώτους
μήνες της θεραπείας. Το συνολικό ποσοστό ασθενών που υποβάλλονται
σε θεραπεία και αναμένεται να παρουσιάσουν ανεπιθύμητες ενέργειες
είναι 15-20%. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι συνήθως ήπιες και
υποχωρούν με τη συνέχιση της θεραπείας. Η κεφαλαλγία και η
ευαισθησία στο μαστό εμφανίζονται στο 10% και άνω των ασθενών στις
κλινικές δοκιμές.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες σύμφωνα με την κατηγορία οργανικού
συστήματος που συσχετίζονται με τη ΘΟΥ παρουσιάζονται στον
παρακάτω πίνακα.
Κατηγορία
οργανικού
συστήματος
Συχνές ΑΕ,
1/100 <1/10
Όχι συχνές
ΑΕ,
1/1.000 <1/100
Σπάνιες ΑΕ,
1/10.000
<1/1.000
Ανεπιθύμητ
ες
ενέργειες
που
αναφέρθηκ
αν μετά
την
κυκλοφορί
α με
συχνότητα
μη γνωστή
(δεν
μπορούν να
εκτιμηθούν
με βάση τα
διαθέσιμα
δεδομένα)
Νεοπλάσματα
καλοήθη, κακοήθη
και μη
καθορισμένα
(περιλαμβάνονται
κύστεις και
πολύποδες)
Καλόηθες
νεόπλασμα
μαστού,
καλόηθες
νεόπλασμα
ενδομητρίου
Ινώματα
μήτρας
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
Αντίδραση
υπερευαισθησί
ας
Παρόξυνση
κληρονομικο
ύ
αγγειοοιδήμ
ατος
Διαταραχές του
μεταβολισμού και
της θρέψης
Οίδημα,
αύξηση
σωματικού
βάρους,
μείωση
σωματικού
βάρους
Αυξημένη
όρεξη,
Υπερχοληστερο
λαιμία
1
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Κατάθλιψη,
νευρικότητα
Άγχος, αϋπνία,
απάθεια,
, λήθαργος συναισθηματικ
ή αστάθεια,
επηρεασμένη
συγκέντρωση,
μεταβολές στη
διάθεση
ή στη
γενετήσια
ορμή,
ευφορία
1
,
διέγερση
1
Διαταραχές του
νευρικού
συστήματος
Κεφαλαλγία
, ζάλη
Ημικρανία,
παραισθησία,
τρόμος
1
Οφθαλμικές
διαταραχές
Οπτικές
διαταραχές,
ξηροφθαλμία
1
Δυσανεξία
των φακών
επαφής
Καρδιακές
διαταραχές
Αίσθημα
παλμών
Αγγειακές
διαταραχές
Εξάψεις Υπέρταση
1
,
επιπολής
φλεβίτιδα
1
,
πορφύρα
1
Φλεβική
θρομβοεμβολ
ή (δηλ., εν τω
βάθει
θρόμβωση
άκρου ή
θρόμβωση
πυελικής
φλέβας και
πνευμονική
εμβολή)
2
Εγκεφαλικά
ισχαιμικά
επεισόδια
Διαταραχές του
αναπνευστικού
συστήματος, του
θώρακα και του
μεσοθωράκιου
Δύσπνοια
1
,
ρινίτιδα
1
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Ναυτία,
έμετος,
σπασμοί του
στομάχου,
μετεωρισμό
ς
Δυσκοιλιότητα
, δυσπεψία
1
,
διάρροια
1
,
διαταραχή του
ορθού
1
Κοιλιακό
άλγος,
τυμπανισμό
ς (διάταση
της
κοιλίας)
Διαταραχές του
ήπατος και των
χοληφόρων
Μεταβολές
στην ηπατική
λειτουργία
και στη ροή
της χολής
Χολοστατικ
ός ίκτερος
Διαταραχές του
δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Ακμή,
αλωπεκία,
ξηροδερμία,
διαταραχή των
ονύχων
1
, όζος
δέρματος
1
,
υπερτρίχωση
1
,
οζώδες
Εξάνθημα Έκζεμα
ερύθημα,
κνίδωση
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και
του συνδετικού
ιστού
Αρθροπάθειες,
μυϊκές
κράμπες
Διαταραχές των
νεφρών και των
ουροφόρων οδών
Αυξημένη
συχνουρία/επι
τακτική
ούρηση,
ακράτεια
ούρων
1
,
κυστίτιδα
1
,
αποχρωματισμ
ός ούρων
1
,
αιματουρία
1
Διαταραχές του
αναπαραγωγικού
συστήματος και
του μαστού
Μαστοδυνία
/
μαστός υπό
τάση,
ακανόνιστη
κολπική
αιμορραγία
ή
σταγονοειδή
ς
αιμορραγία,
κολπικό
έκκριμα,
διαταραχή
αιδοίου/κόλ
που,
διαταραχές
εμμήνου
ρύσης
Διόγκωση
μαστού,
ευαισθησία
μαστού,
υπερπλασία
ενδομητρίου,
διαταραχή
μήτρας
1
Δυσμηνόρροι
α, σύνδρομο
προσομοιάζο
ν με
προεμμηνορρ
υσιακό
Γενικές
διαταραχές και
καταστάσεις της
οδού χορήγησης
Αυξημένη
εφίδρωση
Κόπωση, μη
φυσιολογική
εργαστηριακή
εξέταση
1
,
εξασθένιση
1
,
πυρετός
1
,
σύνδρομο
γρίπης
1
,
αίσθημα
κακουχίας
1
1)
έχουν αναφερθεί σε μεμονωμένες περιπτώσεις σε κλινικές δοκιμές.
Δεδομένου του μικρού πληθυσμού μελέτης (n=611) δεν μπορεί να
προσδιοριστεί με βάση τα αποτελέσματα αυτά εάν τα συμβάντα είναι όχι
συχνά ή σπάνια.
2)
βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4
Έχουν αναφερθεί και άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες σε συνδυασμό με τη
θεραπεία οιστρογόνου/προγεσταγόνου:
Έμφραγμα του μυοκαρδίου
Χολοκυστοπάθεια
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: χλόασμα,
πολύμορφο ερύθημα
Παγκρεατίτιδα (βλ. παράγραφο 4.4)
Πιθανή άνοια σε ηλικία άνω των 65 ετών (βλ. παράγραφο 4.4).
Κίνδυνος καρκίνου του μαστού
Έως και 2πλάσια αύξηση του κινδύνου διάγνωσης καρκίνου του μαστού
αναφέρεται σε γυναίκες που χρησιμοποιούν θεραπεία συνδυασμού
οιστρογόνων-προγεσταγόνων για περισσότερο από 5 χρόνια.
- Οποιοσδήποτε αυξημένος κίνδυνος στις γυναίκες που λαμβάνουν
μονοθεραπεία με οιστρογόνα είναι σημαντικά χαμηλότερος σε σχέση
με εκείνον που παρατηρείται στις γυναίκες που χρησιμοποιούν
συνδυασμούς οιστρογόνων-προγεσταγόνων
- Το επίπεδο του κινδύνου εξαρτάται από τη διάρκεια της χρήσης (βλ.
παράγραφο 4.4)
- Παρουσιάζονται τα αποτελέσματα της μεγαλύτερης τυχαιοποιημένης,
ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο κλινικής δοκιμής (μελέτη WHI) και
της μεγαλύτερης επιδημιολογικής μελέτης (MWS).
Μελέτη MWS – Εκτιμώμενος επιπρόσθετος κίνδυνος καρκίνου
του μαστού κατά την 5ετή χρήση
Ηλικιακό
εύρος
(χρόνια)
Επιπρόσθετες
περιπτώσεις ανά 1000
γυναίκες που δεν
έλαβαν ποτέ ΘΟΥ για 5
χρόνια*
Σχετικός
κίνδυνος
& 95% ΔΕ#
Επιπρόσθετες
περιπτώσεις ανά 1000
γυναίκες που
λαμβάνουν ΘΟΥ για 5
χρόνια (95% ΔΕ)
Μονοθεραπεία ορμονικής υποκατάστασης με οιστρογόνα
50-65
912 1,2 12 (03)
Συνδυασμένη θεραπεία οιστρογόνου-προγεσταγόνου
50-65 912 1,7 6 (57)
#Συνολικός σχετικός κίνδυνος. Ο σχετικός κίνδυνος δεν είναι σταθερός
αλλά θα αυξάνεται με την αυξανόμενη διάρκεια χρήσης.
Σημείωση: Καθώς η βασική συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του μαστού
διαφέρει ανάμεσα στις χώρες της ΕΕ, ο αριθμός των επιπρόσθετων
περιπτώσεων καρκίνου του μαστού θα μεταβάλλεται επίσης αναλογικά.
*Έχει ληφθεί από τους αρχικούς δείκτες επίπτωσης στις ανεπτυγμένες
χώρες
Μελέτες US WHI – επιπρόσθετος κίνδυνος καρκίνου του μαστού
μετά από 5 χρόνια χρήσης
Ηλικιακό εύρος
(χρόνια)
Συχνότητα
εμφάνισης ανά
1000 γυναίκες
στο σκέλος
εικονικού
Σχετικός
κίνδυνος & 95%
ΔΕ
Επιπρόσθετες
περιπτώσεις ανά
1000 γυναίκες
που λαμβάνουν
ΘΟΥ για 5
φαρμάκου για 5
χρόνια
χρόνια (95% ΔΕ)
Μονοθεραπεία με συζευγμένα οιστρογόνα
50–79 21 0,8 (0,7–1,0)
-4 (-6–0)*
CEE+MPA οιστρογόνο + προγεσταγόνο‡
50-79 17
1,2 (1,0–1,5) +4 (0–9)
*Μελέτη
WHI
σε γυναίκες που είχαν υποβληθεί σε υστερεκτομή, στην
οποία δεν καταδείχθηκε αύξηση του κινδύνου καρκίνου του μαστού
‡Όταν η ανάλυση περιορίστηκε σε γυναίκες που δεν είχαν
χρησιμοποιήσει ΘΟΥ πριν τη μελέτη δεν υπήρχε εμφανής αυξημένος
κίνδυνος κατά τα πρώτα 5 χρόνια θεραπείας: μετά από 5 χρόνια ο
κίνδυνος ήταν υψηλότερος σε σχέση με τις γυναίκες που δεν
χρησιμοποίησαν ΘΟΥ.
Κίνδυνος καρκίνου του ενδομητρίου
Μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ακέραια μήτρα
Ο κίνδυνος καρκίνου του ενδομητρίου είναι περίπου 5 σε κάθε 1000
γυναίκες με ακέραια μήτρα που δεν χρησιμοποιούν θεραπεία ορμονικής
υποκατάστασης.
Στις γυναίκες με ακέραια μήτρα, δεν συνιστάται η χρήση μονοθεραπείας
με οιστρογόνα ως θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης διότι αυξάνει τον
κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου (βλ. παράγραφο 4.4).
Ανάλογα με τη διάρκεια της μονοθεραπείας με οιστρογόνα και τη δόση
του οιστρογόνου, η αύξηση του κινδύνου καρκίνου του ενδομητρίου σε
επιδημιολογικές μελέτες κυμαινόταν από 5 έως 55 πρόσθετες
διαγνωσμένες περιπτώσεις σε κάθε 1000 γυναίκες ηλικίας μεταξύ 50 και
65 ετών.
Η προσθήκη προγεσταγόνου στη μονοθεραπεία με οιστρογόνα για
τουλάχιστον 12 ημέρες ανά κύκλο μπορεί να προλάβει αυτό τον
αυξημένο κίνδυνο. Στην κλινική μελέτη MWS η 5ετής χρήση
συνδυασμένης (διαδοχικής ή συνεχούς) θεραπείας ορμονικής
υποκατάστασης δεν αύξησε τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου
(σχετικός κίνδυνος 1,0 (0,8-1,2)).
Κίνδυνος καρκίνου των ωοθηκών
Η χρήση ΘΟΥ μόνο με οιστρογόνα ή με συνδυασμό οιστρογόνων-
προγεσταγόνων έχει συσχετιστεί με ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο
διάγνωσης καρκίνου των ωοθηκών (βλ. παράγραφο 4.4).
Μια μετα-ανάλυση από 52 επιδημιολογικές μελέτες κατέδειξε αυξημένο
κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου των ωοθηκών σε γυναίκες στις οποίες
χορηγείται ΘΟΥ σε σύγκριση με τις γυναίκες στις οποίες δεν χορηγήθηκε
ποτέ ΘΟΥ (RR 1,43, 95% ΔΕ 1,31-1,56). Η χορήγηση ΘΟΥ για 5 έτη σε
γυναίκες ηλικίας 50 έως 54 ετών οδήγησε σε περίπου 1 επιπλέον
περιστατικό ανά 2000 ασθενείς. Σε γυναίκες ηλικίας 50 έως 54 ετών που
δεν λαμβάνουν ΘΟΥ, περίπου 2 στις 2000 γυναίκες θα διαγνωστούν με
καρκίνο των ωοθηκών σε χρονικό διάστημα 5 ετών.
Κίνδυνος φλεβικής θρομβοεμβολής
Η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης συσχετίζεται με 1,3-3πλάσια
αύξηση του σχετικού κινδύνου ανάπτυξης φλεβικής θρομβοεμβολικής
νόσου (ΦΘΝ), δηλ. εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση ή πνευμονική εμβολή. Η
εμφάνιση ενός τέτοιου συμβάντος είναι πιθανότερη κατά τη διάρκεια του
πρώτου έτους χρήσης της ορμονικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
Παρουσιάζονται τα αποτελέσματα από τις μελέτες WHI:
Μελέτες WHI – Επιπρόσθετος κίνδυνος ΦΘΝ κατά την 5ετή
χρήση
Ηλικιακό εύρος
(χρόνια)
Επίπτωση ανά
1000 γυναίκες
στο σκέλος
εικονικού
φαρμάκου για
μια περίοδο 5
ετών
Σχετικός
κίνδυνος και
95% ΔΕ
Επιπρόσθετες
περιπτώσεις ανά
1000 γυναίκες
που
χρησιμοποιούν
ΘΟΥ
Μονοθεραπεία με από του στόματος χορηγούμενο οιστρογόνο*
50–59 7 1,2 (0,6–2,4) 1 (-3–10)
Από του στόματος χορηγούμενος συνδυασμός οιστρογόνου-
προγεσταγόνου
50–59 4 2,3 (1,2–4,3) 5 (1–13)
*Μελέτη σε γυναίκες χωρίς μήτρα
Κίνδυνος στεφανιαίας νόσου
- Ο κίνδυνος στεφανιαίας νόσου είναι ελαφρά αυξημένος στις γυναίκες
που χρησιμοποιούν θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης συνδυασμού
οιστρογόνου-προγεσταγόνου σε ηλικία άνω των 60 ετών (βλ.
παράγραφο 4.4).
Κίνδυνος ισχαιμικού ΑΕΕ
- Η χρήση ορμονοθεραπείας μόνο με οιστρογόνα και η θεραπεία με
οιστρογόνο+προγεσταγόνο συσχετίζεται με έως και 1,5 φορά αύξηση
του σχετικού κινδύνου εμφάνισης ισχαιμικού ΑΕΕ. Ο κίνδυνος
αιμορραγικού ΑΕΕ δεν αυξάνεται κατά τη διάρκεια της χρήσης
θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης.
- Αυτός ο σχετικός κίνδυνος δεν εξαρτάται από την ηλικία ή τη
διάρκεια της χρήσης, αλλά καθώς ο αρχικός κίνδυνος είναι σε μεγάλο
βαθμό ηλικιοεξαρτώμενος, ο συνολικός κίνδυνος ΑΕΕ σε γυναίκες που
χρησιμοποιούν θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης θα αυξάνεται με
την ηλικία, βλ. παράγραφο 4.4.
Συνδυασμένες μελέτες WHI – Επιπρόσθετος κίνδυνος ισχαιμικού
ΑΕΕ* για χρήση διάρκειας 5 ετών
Ηλικιακό εύρος
(χρόνια)
Επίπτωση ανά
1000 γυναίκες
στο σκέλος
Σχετικός
κίνδυνος και
95% ΔΕ
Επιπρόσθετες
περιπτώσεις ανά
1000 γυναίκες
εικονικού
φαρμάκου για
μια περίοδο 5
ετών
που λαμβάνουν
ΘΟΥ για μια
περίοδο 5 ετών
50-59 8 1,3 (1,1–1,6) 3 (1–5)
*Δεν υπήρξε διαφοροποίηση ανάμεσα στο ισχαιμικό και αιμορραγικό
ΑΕΕ.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες
ανεπιθύμητες ενέργειες στον μ μ , Εθνικό Οργανισ ό Φαρ άκων Μεσογείων
284, GR-15562 , , : + 30 Χολαργός Αθήνα Τηλ 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21
06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Η υπερβολική δόση οιστρογόνου μπορεί να προκαλέσει ναυτία,
κεφαλαλγία και αιμορραγία από απόσυρση (φαρμάκου) στις γυναίκες.
Δεν έχουν αναφερθεί σοβαρές επιδράσεις μετά από οξεία πρόσληψη
μεγάλων δόσεων οιστρογόνων και προγεσταγόνων σε αντισυλληπτικά
σκευάσματα από μικρά παιδιά. Εάν χρειασθεί, η θεραπεία θα πρέπει να
είναι συμπτωματική.
Υψηλές δόσεις οξικής μεδροξυπρογεστερόνης χρησιμοποιούνται στη
θεραπεία του καρκίνου, και δεν έχουν προκαλέσει οποιεσδήποτε σοβαρές
ανεπιθύμητες ενέργειες.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Προγεσταγόνα και οιστρογόνα,
σκευάσματα διαδοχικής χορήγησης, κωδικός ATC: G03FB06
Το δραστικό συστατικό, βαλεριανική οιστραδιόλη, μια συνθετική 17β-
οιστραδιόλη, είναι χημικά και βιολογικά όμοια με την ενδογενή
ανθρώπινη οιστραδιόλη. Υποκαθιστά την έλλειψη παραγωγής
οιστρογόνων στις γυναίκες που βρίσκονται στην εμμηνόπαυση και
ανακουφίζει από τα συμπτώματα της εμμηνόπαυσης.
Η οξική μεδροξυπρογεστερόνη (MPA) είναι ένα 17-α-hydroxy-6-
methylprogesterone παράγωγο της φυσικής προγεστερόνης. Η MPA δρα
στο ενδομήτριο για τη μετατροπή της υπερπλαστικής σε εκκριτική φάση,
και δρα μέσω της σύνδεσης με τους ειδικούς για τα προγεσταγόνα
υποδοχείς.
Καθώς τα οιστρογόνα προάγουν την ανάπτυξη του ενδομητρίου, τα μη
αντιρροπούμενα με προγεσταγόνο οιστρογόνα αυξάνουν τον κίνδυνο
υπερπλασίας του ενδομητρίου και καρκίνου. Η προσθήκη προγεσταγόνου
ελαττώνει αλλά δεν εξαλείφει τον κίνδυνο υπερπλασίας του
ενδομητρίου που προκαλείται από τα οιστρογόνα σε γυναίκες που δεν
έχουν υποβληθεί σε υστερεκτομή.
Πληροφορίες από κλινικές δοκιμές
Ανακούφιση των συμπτωμάτων ανεπάρκειας οιστρογόνων και προφίλ
εμμήνου ρύσεως
Ανακούφιση από τα συμπτώματα της εμμηνόπαυσης επετεύχθη κατά τις
πρώτες λίγες εβδομάδες της θεραπείας.
Κανονική αιμορραγία από απόσυρση εμφανίστηκε στο 86% των γυναικών
με μέση διάρκεια 5 ημέρες. Κανονική αιμορραγία από απόσυρση
εμφανίστηκε συνήθως 2-3 ημέρες μετά το τελευταίο δισκίο συνδυασμού
2 mg βαλεριανικής οιστραδιόλης + 10 mg οξικής μεδροξυπρογεστερόνης.
Εμφανίστηκε αιμορραγία εκ διαφυγής και/ή σταγονοειδής αιμορραγία
στο 24% των γυναικών κατά τους πρώτους 3 μήνες της θεραπείας και
περίπου στο 34% των γυναικών κατά τους μήνες 10-12 της θεραπείας.
Παρατηρήθηκε αμηνόρροια (όχι αιμορραγία ή σταγονοειδής αιμορραγία)
περίπου στο 10% των γυναικών κατά τον πρώτο χρόνο της θεραπείας.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η οιστραδιόλη απορροφάται καλά μετά τη χορήγηση από το στόμα. Σε
μια φαρμακοκινητική μελέτη με το Divina, η μέγιστη συγκέντρωση της
οιστραδιόλης στο πλάσμα επιτεύχθηκε σε 6,7 ± 2,9 ώρες (t
max
). Μετά από
δόση 2 mg (μελέτη πολλαπλής δόσης), η μέγιστη συγκέντρωση (C
max
)
ήταν περίπου 234 ± 99 pmol/l, η μέση συγκέντρωση (C
average
) ήταν 180 ±
81 pmol/l και η ελάχιστη συγκέντρωση (C
min
) ήταν περίπου 135 ± 75
pmol/l. Όλα τα αποτελέσματα παρουσιάζονται ως μέση τιμή ± τυπική
απόκλιση.
Η οιστραδιόλη στο σώμα δεσμεύεται στη φυλοσύνδετη σφαιρίνη και στη
λευκωματίνη. Η ελεύθερη οιστραδιόλη μεταβολίζεται στο ήπαρ και εν
μέρει μετατρέπεται σε λιγότερο δραστικά οιστρογόνα, όπως η οιστρόνη.
Η μέγιστη συγκέντρωση της οιστρόνης στο πλάσμα επιτυγχάνεται σε 5,9
± 1,9 ώρες μετά τη χορήγηση (t
max
). Η C
max
της οιστρόνης ήταν περίπου
1660 ± 871 pmol/l, η C
min
ήταν 819 ± 519 pmol/l και η C
average
ήταν 1120
± 674 pmol/l. Όλα τα αποτελέσματα παρουσιάζονται ως μέση τιμή ±
τυπική απόκλιση. Η οιστρόνη υπόκειται σε εντεροηπατική κυκλοφορία. Η
πλειονότητα των οιστρογόνων απεκκρίνονται δια μέσου των νεφρών ως
συζεύγματα (θειικές ενώσεις ή γλυκουρονίδια).
H MPA απορροφάται καλά από το γαστρεντερικό σωλήνα και
κατανέμεται γρήγορα μέσω της κυκλοφορίας στους εξωαγγειακούς
ιστούς. Μετά τη λήψη ενός δισκίου Divina, η μέγιστη συγκέντρωση του
MPA στο πλάσμα επιτυγχάνεται σε 2,9 ± 1,8 ώρες (t
max
). Μετά από δόση
10 mg, η C
max
ήταν περίπου 720 ± 285 pg/ml, η C
min
περίπου 212 ± 82
pg/ml και η C
average
περίπου 311 ± 117 pmol/l. Όλα τα αποτελέσματα
παρέχονται ως μέση τιμή ± τυπική απόκλιση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής
της αποβολής είναι 50 έως 60 ώρες. Ο μεταβολισμός της MPA στο ήπαρ
δεν είναι επαρκώς χαρακτηρισμένος. Η ΜΡΑ μεταβολίζεται στο ήπαρ και
απεκκρίνεται στα ούρα και στη χολή ως γλυκουρονίδιο και κυρίως στα
κόπρανα. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη φαρμακολογική
δράση των μεταβολιτών.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Μελέτες σε ζώα με την οιστραδιόλη και την οξική μεδροξυπρογεστερόνη
έδειξαν αναμενόμενες οιστρογονικές και προγεσταγονικές επιδράσεις.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Divina δισκίο 2 mg / TAB (λευκό)
Λακτόζη μονοϋδρική
Άμυλο αραβοσίτου
Ζελατίνη
Τάλκης
Στεατικό μαγνήσιο
Divina δισκίο (2+10) mg / TAB (μπλε)
Λακτόζη μονοϋδρική
Άμυλο αραβοσίτου
Ζελατίνη
Τάλκης
Στεατικό μαγνήσιο
Ινδική καρμίνη (E132)
Ποβιδόνη
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25ºC. Φυλάσσετε στην
αρχική συσκευασία .για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κάθε συσκευασία Divina περιέχει 1 πλακέτα με 21 δισκία, 11 λευκά
δισκία των 2 mg και 10 μπλε δισκία των (2+10) mg. Τα δισκία στην
πλακέτα είναι τοποθετημένα σε ημερολογιακή διάταξη.
6.6 μΙδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισ ός
Κάθε μ μ αχρησι οποίητο φαρ ακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές
διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας
Orion Corporation
Orionintie 1, 02200 Espoo
Φινλανδία
Τηλ.: +358 10 4261
Fax: +358 10 426 3815
Τοπικός Αντιπρόσωπος του κατόχου άδειας κυκλοφορίας
Orion Pharma Hellas Φαρμακευτική Μ.Ε.Π.Ε.
Δ.Τ. Orion Pharma Hellas Μ.Ε.Π.Ε.
Λεωφόρος Ποσειδώνος 17
17456 Άλιμος
Τηλ.: 2109803355
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
41179/10/31.5.2011
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ
ΑΔΕΙΑΣ
μ μ : 21.7.1995Η ερο ηνία πρώτης έγκρισης
μ μ : 31.5.2011Η ερο ηνία τελευταίας ανανέωσης
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ