SPC :
STABILANOL SOL.INF 200MG/VIAL BTx1 VIALx100ML
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Stabilanol 2 mg/ml διάλυμα για έγχυση
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε ml Διαλύματος για Έγχυση περιέχει 2 mg φλουκοναζόλη.
25 ml Διαλύματος για Έγχυση περιέχουν 50 mg φλουκοναζόλη
100 ml Διαλύματος για Έγχυση περιέχουν 200 mg φλουκοναζόλη
200 ml Διαλύματος για Έγχυση περιέχουν 400 mg φλουκοναζόλη
Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:
Κάθε ml Διαλύματος για Έγχυση περιέχει 0,15 mmol (3,5 mg) νάτριο (ως χλωριούχο νάτριο)
25 ml Διαλύματος για Έγχυση περιέχουν 3,9 mmol (88 mg) νάτριο (ως χλωριούχο νάτριο)
100 ml Διαλύματος για Έγχυση περιέχουν 15,4 mmol (354 mg) νάτριο (ως χλωριούχο
νάτριο)
200 ml Διαλύματος για Έγχυση περιέχουν 30,8 mmol (709 mg) νάτριο (ως χλωριούχο
νάτριο)
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Διάλυμα για ενδοφλέβια έγχυση.
Διαυγές και άχρωμο υγρό.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις
Η φλουκοναζόλη ενδείκνυται για τις παρακάτω μυκητιασικές λοιμώξεις (βλέπε
παράγραφο 5.1):
Το Stabilanol ενδείκνυται σε ενήλικες για την θεραπεία των:
Κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας (βλέπε παράγραφο 4.4)
Κοκκιδιοειδομυκητίασης ( βλέπε παράγραφο 4.4)
Διηθητικής καντιντίασης
Καντιντίασης των βλεννογόνων, συμπεριλαμβανομένων της στοματοφαρυγγικής
και οισοφαγικής καντιντίασης, της καντιντουρίας και της χρόνιας
βλεννογονοδερματικής καντιντίασης.
Χρόνιας ατροφικής στοματικής καντιντίασης (στοματίτιδα εξ οδοντοστοιχιών) εάν
η οδοντική υγιεινή ή η τοπική θεραπεία δεν είναι επαρκείς.
Το Stabilanol ενδείκνυται σε ενήλικες για την προφύλαξη από:
Υποτροπή κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο
επανεμφάνισής της.
Υποτροπιασμό στοματοφαρυγγικής ή οισοφαγικής καντιντίασης σε ασθενείς με HIV
λοίμωξη, οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο εμφάνισης υποτροπής.
1
Προφύλαξη από καντιντιασικές λοιμώξεις σε ασθενείς με παρατεταμένη
ουδετεροπενία (όπως ασθενείς με κακοήθη νεοπλάσματα του αιμοποιητικού που
λαμβάνουν χημειοθεραπεία ή σε ασθενείς υπό Μεταμόσχευση Αιμοποιητικών
Βλαστικών Κυττάρων (βλέπε παράγραφο 5.1)).
Το Stabilanol ενδείκνυται σε νεογέννητα βρέφη, βρέφη, νήπια, παιδιά και εφήβους ηλικίας
0 έως 17 ετών:
Το Stabilanol χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της καντιντίασης των βλεννογόνων
(στοματοφαρυγγική, οισοφαγική), της διηθητικής καντιντίασης, της κρυπτοκοκκικής
μηνιγγίτιδας και για την προφύλαξη από καντιντιασικές λοιμώξεις σε
ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Το Stabilanol μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία
συντήρησης για την πρόληψη της υποτροπής της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας σε παιδιά
με υψηλό κίνδυνο υποτροπής (βλέπε παράγραφο 4.4).
Η θεραπεία μπορεί να αρχίσει πριν τη γνωστοποίηση των αποτελεσμάτων των
καλλιεργειών και των άλλων εργαστηριακών εξετάσεων, ωστόσο, αμέσως μετά τη λήψη
των ανωτέρω αποτελεσμάτων, η αντιλοιμώδης θεραπεία πρέπει να προσαρμόζεται
ανάλογα.
Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες σχετικά με την ορθή χρήση των
αντιμυκητιασικών παραγόντων.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Η δόση πρέπει να καθορίζεται με βάση τη φύση και τη βαρύτητα της μυκητιασικής
λοίμωξης. Για τις μορφές λοιμώξεων που απαιτούν χορήγηση πολλαπλών δόσεων του
φαρμάκου, η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται έως ότου οι κλινικές παράμετροι ή οι
εργαστηριακές δοκιμασίες δείξουν υποχώρηση της ενεργού μυκητιασικής λοίμωξης.
Η ανεπαρκής χρονική διάρκεια της θεραπείας δύναται να οδηγήσει σε υποτροπή της
ενεργού λοίμωξης.
Ενήλικες
Ενδείξεις Δοσολογία Διάρκεια της
θεραπείας
Κρυπτοκόκκωση
- Θεραπεία της
κρυπτοκοκκικής
μηνιγγίτιδας.
Δόση εφόδου: 400
mg την Ημέρα 1
Επόμενη δόση:
200 mg έως 400
mg ημερησίως
Συνήθως είναι
τουλάχιστον 6-8
εβδομάδες.
Σε απειλητικές για τη ζωή
λοιμώξεις η ημερήσια δόση
μπορεί να αυξηθεί μέχρι τα
800 mg
- Θεραπεία συντήρησης
για την πρόληψη
υποτροπών
κρυπτοκοκκικής
μηνιγγίτιδας σε
ασθενείς με υψηλό
κίνδυνο υποτροπής.
200 mg ημερησίως Επ’ αόριστον σε ημερήσια
δόση των 200 mg
Κοκκιδιοειδομυκ
ητίαση
200 mg έως 400
mg ημερησίως
11 έως 24 μήνες ή και
περισσότερο με βάση τον
ασθενή. Μπορεί να
χρησιμοποιηθεί και
ημερήσια δόση των 800
mg για κάποιες λοιμώξεις
και ειδικά για μηνιγγική
2
νόσο.
Διηθητική
καντιντίαση
Δόση εφόδου: 800
mg την Ημέρα 1
Επόμενη δόση:
400 mg ημερησίως
Γενικά, η συνιστώμενη
διάρκεια της θεραπείας
της καντινταιμίας είναι
για 2 εβδομάδες μετά τα
πρώτα αρνητικά
αποτελέσματα της
καλλιέργειας αίματος και
της υποχώρησης των
σημείων και συμπτωμάτων
που οφείλονται στην
καντινταιμία.
Θεραπεία της
καντιντίασης
των βλεννογόνων
- Στοματοφαρυγγική
καντιντίαση
Δόση εφόδου: 200
mg έως 400 mg
την Ημέρα 1
Επόμενη δόση:
100 mg έως 200
mg ημερησίως
7 έως 21 ημέρες (μέχρι η
στοματοφαρυγγική
καντιντίαση να είναι σε
ύφεση).
Σε σοβαρά
ανοσοκατεσταλμένους
ασθενείς μπορεί να
χρησιμοποιηθεί για
μεγαλύτερες χρονικές
περιόδους.
- Οισοφαγική
καντιντίαση
Δόση εφόδου: 200
mg έως 400 mg
την Ημέρα 1
Επόμενη δόση:
100 mg έως 200
mg ημερησίως
14 έως 30 ημέρες (μέχρι η
οισοφαγική καντιντίαση
να είναι σε ύφεση).
Σε σοβαρά
ανοσοκατεσταλμένους
ασθενείς μπορεί να
χρησιμοποιηθεί για
μεγαλύτερες χρονικές
περιόδους.
- Καντιντουρία
200 mg έως 400
mg ημερησίως
7 έως 21 ημέρες. Σε
σοβαρά
ανοσοκατεσταλμένους
ασθενείς μπορεί να
χρησιμοποιηθεί για
μεγαλύτερες χρονικές
περιόδους.
- Χρόνια ατροφική
καντιντίαση
50 mg ημερησίως 14 ημέρες
- Χρόνια
βλεννογονοδερματική
καντιντίαση
50 mg έως 100 mg
ημερησίως
Έως 28 ημέρες. Μπορεί να
χρησιμοποιηθεί για
μεγαλύτερες χρονικές
περιόδους βάσει τόσο της
σοβαρότητας της λοίμωξης
ή της υποκείμενης
ανοσοκαταστολής και της
λοίμωξης
Πρόληψη
υποτροπών της
καντιντίασης
των βλεννογόνων
σε ασθενείς με
HIV λοίμωξη, οι
οποίοι
- Στοματοφαρυγγική
καντιντίαση
- O ισοφαγική
καντιντίαση
100 έως 200 mg
ημερησίως ή 200
mg 3 φορές ανά
εβδομάδα.
100 έως 200 mg
ημερησίως ή 200
Επ΄αόριστον σε ασθενείς
με χρόνια
ανοσοκαταστολή
Επ΄αόριστον σε ασθενείς
με χρόνια
3
βρίσκονται σε
υψηλό κίνδυνο
εμφάνισης
υποτροπής
mg 3 φορές ανά
εβδομάδα.
ανοσοκαταστολή
Προφύλαξη από
καντιντιασικές
λοιμώξεις σε
ασθενείς με
παρατεταμένη
ουδετεροπενία
200 mg έως 400
mg
Η θεραπεία πρέπει να
ξεκινήσει αρκετές ημέρες
πριν από την αναμενόμενη
έναρξη της ουδετεροπενίας
και να συνεχιστεί για 7
ημέρες μετά την ανάρρωση
από την ουδετεροπενία
εφόσον ο αριθμός των
ουδετεροφίλων αυξηθεί
πάνω από 1.000 ανά mm
3
.
Ειδικοί πληθυσμοί
Υπερήλικες
Η δοσολογία θα πρέπει να ρυθμίζεται βάσει της νεφρικής λειτουργίας (βλέπε
«Νεφρική
δυσλειτουργία»
)
Νεφρική δυσλειτουργία
To Stabilanol απεκκρίνεται κυρίως στα ούρα ως αμετάβλητη δραστική ουσία. Σε χορήγηση
άπαξ δόσης του φαρμάκου δεν είναι απαραίτητη η ρύθμιση της δόσης αυτής. Επί
πολλαπλών δόσεων φλουκοναζόλης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
(συμπεριλαμβανομένων των παιδιών), πρέπει να χορηγείται μία αρχική δόση από 50 mg
έως 400 mg, βάσει της συνιστώμενης ημερήσιας δόσης για την ένδειξη. Μετά από αυτή
την αρχική δόση εφόδου, η ημερήσια δόση (σύμφωνα με τις ενδείξεις) πρέπει να βασίζεται
στον ακόλουθο πίνακα:
Κάθαρση κρεατινίνης (ml/min) Ποσοστό συνιστώμενης
δόσης
>50 100%
≤ 50 (ασθενείς που δε βρίσκονται
σε αιμοδιύλιση)
50%
Ασθενείς που βρίσκονται σε
αιμοδιύλιση
100% μετά από κάθε συνεδρία
αιμοδιύλισης
Οι ασθενείς υπό τακτική αιμοδιύλιση θα πρέπει να λαμβάνουν το 100% της συνιστώμενης
δόσης μετά από κάθε αιμοδιύλιση. Τις ημέρες που δεν υπόκεινται σε αιμοδιύλιση, οι
ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν μία μειωμένη δόση σύμφωνα με την κάθαρση
κρεατινίνης τους.
Ηπατική δυσλειτουργία
Υπάρχουν διαθέσιμα περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία,
επομένως η φλουκοναζόλη θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική
δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).
Παιδιατρικός πληθυσμός
4
Η μέγιστη δοσολογία των 400 mg ημερησίως δεν θα πρέπει να υπερβαίνεται στον
παιδιατρικό πληθυσμό.
Όπως και στην περίπτωση των ενηλίκων με παρόμοιες λοιμώξεις, η διάρκεια της
θεραπείας βασίζεται στην κλινική και μυκητολογική ανταπόκριση. Το Stabilanol
χορηγείται ως μία ημερήσια δόση.
Για παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, βλέπε τη δοσολογία στην
παράγραφο “
Νεφρική δυσλειτουργία
”. Η φαρμακοκινητική της φλουκοναζόλης δεν έχει
μελετηθεί σε παιδιατρικό πληθυσμό με νεφρική ανεπάρκεια (για «Τελειόμηνα νεογνά» που
συχνά εμφανίζουν κυρίως νεφρική ανωριμότητα παρακαλώ βλέπε παρακάτω).
Βρέφη, νήπια και παιδιά (από 28 ημερών έως 11 ετών):
Ένδειξη Δοσολογία Συστάσεις
- Καντιντίαση των βλεννογόνων Αρχική δόση: 6 mg/kg
Επόμενη δόση: 3 mg/kg
ημερησίως
Η αρχική δόση μπορεί να
χρησιμοποιηθεί την
πρώτη ημέρα για
ταχύτερη επίτευξη
σταθεροποιημένων
επιπέδων στο αίμα
- Διηθητική καντιντίαση
- Κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα
Δόση: 6 έως 12 mg/kg
ημερησίως
Εξαρτάται από τη
σοβαρότητα της νόσου
- Θεραπεία συντήρησης για την
πρόληψη υποτροπών
κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας σε
παιδιά με υψηλό κίνδυνο
υποτροπής
Δόση: 6 mg/kg ημερησίως Εξαρτάται από τη
σοβαρότητα της νόσου
- Προφύλαξη από
Candida
σε
ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς
Δόση: 3 έως 12 mg/kg
ημερησίως
Εξαρτάται από την
έκταση και τη διάρκεια
της επαγόμενης
ουδετεροπενίας (βλέπε
δοσολογία ενηλίκων)
Έφηβοι (από 12 έως 17 ετών):
Ανάλογα με το βάρος και την εφηβική ανάπτυξη, ο συνταγογράφων ιατρός θα πρέπει να
αποφασίσει την καταλληλότερη δοσολογία (για τους ενήλικες ή τα παιδιά). Κλινικά
δεδομένα δείχνουν ότι η κάθαρση της φλουκοναζόλης είναι υψηλότερη στα παιδιά από ότι
στους ενήλικες. Μία δόση των 100, 200 και 400 mg στους ενήλικες αντιστοιχεί σε δόση
3, 6 και 12 mg/kg στα παιδιά για την επίτευξη παρόμοιας συστηματικής έκθεσης.
Τελειόμηνα νεογνά (0 έως 27 ημερών):
Τα νεογνά αποβάλλουν τη φλουκοναζόλη αργά. Υπάρχουν λίγα φαρμακοκινητικά
δεδομένα για να υποστηρίξουν αυτή τη δοσολογία σε τελειόμηνα νεογνά (βλέπε
παράγραφο 5.2).
Ηλικιακή ομάδα Δοσολογία Συστάσεις
Τελειόμηνα νεογνά (0 έως 14
ημερών)
Θα πρέπει να δίνεται η
ίδια δόση mg/kg όπως
για τα βρέφη, νήπια και
παιδιά κάθε 72 ώρες
Δεν πρέπει να
υπερβαίνεται η μέγιστη
δόση των 12 mg/kg κάθε
72 ώρες
Τελειόμηνα νεογνά (από 15 έως
27 ημερών)
Θα πρέπει να δίνεται η
ίδια δόση mg/kg όπως
για τα βρέφη, νήπια και
παιδιά κάθε 48 ώρες
Δεν πρέπει να
υπερβαίνεται η μέγιστη
δόση των 12 mg/kg κάθε
48 ώρες
Τρόπος χορήγησης
Το Stabilanol μπορεί να χορηγηθεί είτε από το στόμα, είτε με ενδοφλέβια έγχυση, ενώ η οδός
χορήγησης εξαρτάται από την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Κατά την αλλαγή της
5
οδού χoρήγησης από ενδοφλέβια στην από του στόματος ή αντίθετα, δεν υπάρχει ανάγκη
για αλλαγή της ημερήσιας δόσης του φαρμάκου.
Η ενδοφλέβια έγχυση θα πρέπει να γίνεται σε ρυθμό που να μην υπερβαίνει τα 10
ml/λεπτό. Το Stabilanol φέρεται σε διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για έγχυση,
και κάθε 200 mg (φιαλίδιο των 100 ml) περιέχει 15 mmol Na+ και 15 mmol Cl-. Δεδομένου
ότι το Stabilanol διατίθεται σε αραιό διάλυμα χλωριούχου νατρίου, πρέπει να εξετάζεται ο
ρυθμός χορήγησης υγρών σε ασθενείς που απαιτείται περιορισμός λήψεως νατρίου ή
υγρών.
Για οδηγίες σχετικά με το χειρισμό του προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.6.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε άλλες αζολικές ενώσεις ή σε κάποιο από τα
έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Η ταυτόχρονη χορήγηση τερφεναδίνης αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν
Stabilanol σε πολλαπλές δόσεις ανά ημέρα των 400 mg ή υψηλότερες με βάση τα
αποτελέσματα μελέτης αλληλεπίδρασης πολλαπλών δόσεων. Η φλουκοναζόλη δεν πρέπει
να συγχορηγείται με φάρμακα τα οποία είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT και
μεταβολίζονται από το σύστημα P450 (CYP) 3A4, όπως σισαπρίδη, αστεμιζόλη, πιμοζίδη,
κινιδίνη, και ερυθρομυκίνη (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).
4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Δερματοφυτία του τριχωτού της κεφαλής
Η φλουκοναζόλη έχει μελετηθεί για τη θεραπεία της
δερματοφυτίας του τριχωτού της
κεφαλής
σε παιδιά. Έχει δειχθεί ότι δεν είναι ανώτερη της γκριζεοφουλβίνης και το
συνολικό ποσοστό επιτυχίας ήταν λιγότερο από 20%. Επομένως το Stabilanol δε θα πρέπει
να χρησιμοποιείται για τη
δερματοφυτία του τριχωτού της κεφαλής
.
Κρυπτοκόκκωση
Η απόδειξη της αποτελεσματικότητας της φλουκοναζόλης στη θεραπεία της
κρυπτοκόκκωσης άλλων περιοχών (π.χ. αναπνευστική και δερματική κρυπτοκόκκωση)
είναι περιορισμένη, γεγονός που αποτρέπει τις δοσολογικές συστάσεις.
Εν τω βάθει ενδημικές μυκητιάσεις
Η απόδειξη της αποτελεσματικότητας της φλουκοναζόλης στη θεραπεία άλλων μορφών
ενδημικών μυκητιάσεων, όπως της
παρακοκκιδιοειδομυκητίασης
, της
λεμφοδερματικής
σποροτρίχωσης
και της
ιστοπλάσμωσης
είναι περιορισμένη, γεγονός που αποτρέπει
ειδικές συστάσεις.
Νεφρικό σύστημα
Το Stabilanol πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
(βλέπε παράγραφο 4.2).
Επινεφριδιακή ανεπάρκεια
Η κετοκοναζόλη είναι γνωστό ότι προκαλεί ανεπάρκεια των επινεφριδίων, και αυτό θα
μπορούσε, αν και σπάνια, να ισχύει και για την φλουκοναζόλη.
Η επινεφριδιακή ανεπάρκεια που σχετίζεται με ταυτόχρονη θεραπεία με πρεδνιζόνη
περιγράφεται στην παράγραφο 4.5
Η επίδραση της φλουκοναζόλης σε άλλα φαρμακευτικά
προϊόντα
.
Σύστημα ήπατος και χοληφόρων
Το Stabilanol πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με διαταραχές της ηπατικής
λειτουργίας.
6
Η φλουκοναζόλη έχει συσχετιστεί με σπάνιες περιπτώσεις σοβαρής ηπατοτοξικότητας,
συμπεριλαμβανόμενων περιπτώσεων με θανατηφόρα κατάληξη, κυρίως σε ασθενείς με
υποκείμενα σοβαρά νοσήματα. Σε περιπτώσεις ηπατοτοξικότητας σχετιζόμενης με τη
φλουκοναζόλη, δεν παρατηρήθηκε εμφανή συσχέτιση με την ολική ημερήσια δόση, τη
διάρκεια θεραπείας, το φύλο ή την ηλικία των ασθενών. Η ηπατοτοξικότητα που
σχετίζεται με τη φλουκοναζόλη συνήθως είναι αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της
θεραπείας.
Ασθενείς που παρουσιάζουν διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της
θεραπείας με φλουκοναζόλη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την πιθανότητα
εμφάνισης σοβαρότερης ηπατικής βλάβης.
Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για συμπτώματα ενδεικτικά σοβαρής ηπατικής
δράσης (σημαντική εξασθένιση, ανορεξία, επίμονη ναυτία, έμετος και ίκτερος). Η
θεραπεία με φλουκοναζόλη πρέπει να διακόπτεται αμέσως και ο ασθενής πρέπει να
συμβουλεύεται έναν ιατρό.
Καρδιαγγειακό σύστημα
Ορισμένες αζόλες, της φλουκοναζόλης συμπεριλαμβανομένης, έχουν συνδεθεί με
παράταση του διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα. Η φλουκοναζόλη προκαλεί
παράταση του διαστήματος QT μέσω της αναστολής του ρεύματος από τα Ανορθωτικά
Κανάλια Καλίου (I
kr
). Η παράταση του διαστήματος QT που προκαλείται από άλλα
φαρμακευτικά προϊόντα (όπως η αμιοδαρόνη) μπορεί να ενισχυθεί μέσω της αναστολής
του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4. Κατά την παρακολούθηση του φαρμάκου μετά την
κυκλοφορία του στην αγορά έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις παράτασης του
διαστήματος QT και κοιλιακής αρρυθμίας τύπου "συστροφής των αιχμών" κατά τη
θεραπεία με φλουκοναζόλη. Αυτές οι αναφορές περιελάμβαναν βαρέως πάσχοντες
ασθενείς με πολλαπλούς συγχυτικούς παράγοντες κινδύνου, όπως δομική καρδιακή νόσο,
ηλεκτρολυτικές διαταραχές και παράλληλη φαρμακευτική αγωγή, οι οποίοι μπορεί να
συνέβαλαν στην έκβαση. Ασθενείς με υποκαλιαιμία και προχωρημένη καρδιακή
ανεπάρκεια βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης απειλητικής για τη ζωή κοιλιακής
αρρυθμίας και κοιλιακής αρρυθμίας τύπου "συστροφής των αιχμών".
Το Stabilanol πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με δυνητικές προαρρυθμικές
καταστάσεις. Η συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία
είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT και τα οποία μεταβολίζονται μέσω
του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4 αντενδείκνυται (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).
Αλοφαντρίνη
Η αλοφαντρίνη έχει δειχθεί ότι παρατείνει το διάστημα QT στη συνιστώμενη θεραπευτική
δόση και είναι υπόστρωμα του CYP3A4. Επομένως, η ταυτόχρονη χρήση της
φλουκοναζόλης με αλοφαντρίνη δε συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).
Δερματολογικές αντιδράσεις
Σε σπάνιες περιπτώσεις, ασθενείς έχουν αναπτύξει αποφολιδωτικές δερματικές
αντιδράσεις, όπως σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση, στη
θεραπεία με φλουκοναζόλη. Οι ασθενείς με AIDS έχουν μεγαλύτερη τάση εμφάνισης
σοβαρών δερματικών αντιδράσεων σε ποικίλα φάρμακα. Σε ασθενείς με ελάσσονες
μυκητιασικές λοιμώξεις οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με φλουκοναζόλη και
αναπτύσσουν δερματικό εξάνθημα, θεωρούμενο ότι συνδέεται με τη θεραπεία με
φλουκοναζόλη, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται.
Αν οι ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία για διεισδυτικές ή συστηματικές
μυκητιασικές λοιμώξεις αναπτύξουν δερματικό εξάνθημα, πρέπει να παρακολουθούνται
στενά και η θεραπεία να διακόπτεται εφόσον εμφανιστεί φυσαλιδώδες εξάνθημα ή
πολύμορφο ερύθημα.
7
Υπερευαισθησία
Έχουν παρατηρηθεί σπάνιες περιπτώσεις αναφυλακτικών αντιδράσεων (βλέπε
παράγραφο 4.3).
Κυτόχρωμα P450
Η φλουκοναζόλη είναι ισχυρός αναστολέας του CYP2C9 και μέτρια ισχυρός αναστολέας
του CYP3A4. Η φλουκοναζόλη είναι επίσης αναστολέας του CYP2C19. Οι ασθενείς που
λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με Stabilanol και φάρμακα με στενό θεραπευτικό εύρος τα
οποία μεταβολίζονται μέσω των CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4 πρέπει να
παρακολουθούνται (βλέπε παράγραφο 4.5).
Τερφεναδίνη
Οι ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα φλουκοναζόλη σε δόση κάτω των 400
mg/ημέρα και τερφεναδίνη χρήζουν στενής παρακολούθησης (βλέπε παραγράφους 4.3 και
4.5).
Έκδοχα
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει 15,4 mmol (354 mg) νατρίου ανά 100 ml διαλύματος.
Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από ασθενείς σε δίαιτα ελεγχόμενου νατρίου.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Αντενδείκνυται η συγχορήγηση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων:
Σισαπρίδη (υπόστρωμα του CYP3A4): Υπάρχουν αναφορές καρδιαγγειακών συμβαμάτων,
συμπεριλαμβανομένης κοιλιακής ταχυκαρδίας τύπου συστροφής των αιχμών, σε ασθενείς
οι οποίοι ελάμβαναν φλουκοναζόλη σε συνδυασμό με σισαπρίδη. Σε μια ελεγχόμενη
μελέτη, όπου χορηγούνταν 200 mg φλουκοναζόλη μία φορά την ημέρα μαζί με σισαπρίδη
20 mg τέσσερις φορές την ημέρα, σημειώθηκε σημαντική αύξηση των επιπέδων της
σισαπρίδης στο πλάσμα και παράταση του διαστήματος QTc. Η ταυτόχρονη θεραπεία με
φλουκοναζόλη και σισαπρίδη, αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).
Τερφεναδίνη: Έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης εξαιτίας της εμφάνισης
σοβαρών καρδιακών αρρυθμιών δευτερογενών στην παράταση του διαστήματος QTc σε
ασθενείς που λάμβαναν αντιμυκητιασικές αζόλες και τερφεναδίνη. Μία μελέτη με δόσεις
200 mg φλουκοναζόλης ημερησίως δεν έδειξε παράταση του διαστήματος QΤc. Μία άλλη
μελέτη με δόσεις φλουκοναζόλης 400 mg και 800 mg ημερησίως έδειξε ότι ημερήσιες
δόσεις φλουκοναζόλης 400 mg ή μεγαλύτερες προκαλούν σημαντική αύξηση των
επιπέδων της τερφεναδίνης στο πλάσμα κατά την ταυτόχρονη χορήγηση των φαρμάκων.
Αντενδείκνυται ο συνδυασμός φλουκοναζόλης σε δόσεις των 400 mg ή μεγαλύτερες με
τερφεναδίνη (βλέπε παράγραφο 4.3). Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης σε δόσεις
χαμηλότερες από 400 mg ημερησίως με τερφεναδίνη πρέπει να παρακολουθείται με
προσοχή.
Αστεμιζόλη: Η συγχορήγηση της φλουκοναζόλης με αστεμιζόλη μπορεί να μειώσει την
κάθαρση της αστεμιζόλης. Υπερβολικές δόσεις αστεμιζόλης στο πλάσμα έχουν οδηγήσει
σε παράταση του διαστήματος QT και σε σπάνιες περιπτώσεις, σε κοιλιακή ταχυκαρδία
τύπου συστροφής των αιχμών. Η ταυτόχρονη θεραπεία με φλουκοναζόλη και αστεμιζόλη
αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).
Πιμοζίδη: Παρόλο που δεν μελετήθηκε
in vitro
ή
in vivo
, η συγχορήγηση φλουκοναζόλης με
πιμοζίδη μπορεί να οδηγήσει σε αναστολή του μεταβολισμού της πιμοζίδης. Οι αυξημένες
συγκεντρώσεις πιμοζίδης στο πλάσμα μπορούν να οδηγήσουν σε παράταση του
διαστήματος QT και, σε σπάνιες περιπτώσεις, σε
torsades de pointes
. Αντενδείκνυται η
συγχορήγηση φλουκοναζόλης και πιμοζίδης (βλέπε παράγραφο 4.3).
8
Κινιδίνη: Παρόλο που δεν μελετήθηκε
in vitro
ή
in vivo
, η συγχορήγηση φλουκοναζόλης με
κινιδίνη μπορεί να οδηγήσει σε αναστολή του μεταβολισμού της κινιδίνης. Η χρήση της
κινιδίνης έχει συσχετισθεί με παράταση του διαστήματος QT και, σε σπάνιες
περιπτώσεις, σε
torsades de pointes
. Αντενδείκνυται η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και
κινιδίνης (βλέπε παράγραφο 4.3).
Ερυθρομυκίνη: Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης και ερυθρομυκίνης είναι πιθανό να
προκαλέσει αύξηση του κινδύνου καρδιοτοξικότητας (παρατεταμένo διάστημα QT,
torsades de pointes
) και, συνεπώς, αιφνίδιο καρδιακό θάνατο. Αντενδείκνυται η
συγχορήγηση φλουκοναζόλης και ερυθρομυκίνης (βλέπε παράγραφο 4.3).
Δε συνιστάται η συγχορήγηση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων:
Αλοφαντρίνη:
Η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση στο πλάσμα της
αλοφαντρίνης, λόγω ανασταλτικής δράσης στο κυτόχρωμα CYP3A4. Η συγχορήγηση
φλουκοναζόλης και αλοφαντρίνης είναι πιθανό να προκαλέσει αύξηση του κινδύνου
καρδιοτοξικότητας (παρατεταμένo διάστημα QT,
torsades de pointes
) και, συνεπώς,
αιφνίδιο καρδιακό θάνατο. Ο συγκεκριμένος συνδυασμός θα πρέπει να αποφεύγεται
(βλέπε παράγραφο 4.4).
Συγχορήγηση που πρέπει να δίνεται προσοχή:
Αμιοδαρόνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης με αμιοδαρόνη μπορεί να αυξήσει
την επιμήκυνση του διαστήματος QT. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή εάν η ταυτόχρονη
χορήγηση φλουκοναζόλης και αμιοδαρόνης είναι απαραίτητη, κυρίως με την υψηλή
δόση φλουκοναζόλης (800 mg).
Η συγχορήγηση των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων οδηγεί στη λήψη
προφυλάξεων και σε προσαρμογές της δόσης:
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φλουκοναζόλη
Ριφαμπικίνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης και ριφαμπικίνης προκάλεσε
μείωση κατά 25% της AUC και βράχυνση κατά 20% του χρόνου ημισείας ζωής της
φλουκοναζόλης. Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα και ριφαμπικίνη πρέπει να
εξετάζεται το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης της φλουκοναζόλης.
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν δείξει ότι όταν η από του στόματος φλουκοναζόλη
συγχορηγείται με φαγητό, σιμετιδίνη, αντιόξινα ή σε συνέχεια ολικής ακτινοβολίας του
σώματος για μεταμόσχευση μυελού των οστών, δεν παρατηρείται κλινικά σημαντική
διαταραχή της απορρόφησης της φλουκοναζόλης.
Υδροχλωροθειαζίδη: Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη αλληλεπίδρασης, η συγχορήγηση
υδροχλωροθειαζίδης πολλαπλής δόσης σε υγιείς εθελοντές που λάμβαναν φλουκοναζόλη
οδήγησε σε αυξημένη συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στο πλάσμα κατά 40%. Μια
επίδραση αυτού του μεγέθους δεν θα πρέπει να απαιτήσει αλλαγή στη δοσολογία της
φλουκοναζόλης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα διουρητικά.
Η επίδραση της φλουκοναζόλης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η φλουκοναζόλη είναι ισχυρός αναστολέας του ισοενζύμου 2C9 του κυτοχρώματος P450
(CYP) και μέτριος αναστολέας του CYP3A4. Επίσης, είναι αναστολέας του ισοενζύμου
CYP2C19. Επιπρόσθετα με τις παρατηρηθείσες/τεκμηριωμένες αλληλεπιδράσεις που
αναφέρονται παρακάτω, υπάρχει κίνδυνος αυξημένης συγκέντρωσης στο πλάσμα άλλων
ουσιών που μεταβολίζονται από το CYP2C9, το CYP2C19 και το CYP3A4 όταν
9
συγχορηγούνται με φλουκοναζόλη. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή κατά τη χορήγηση
αυτών των συνδυασμών, ενώ και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται
προσεκτικά. Η ενζυμική ανασταλτική επίδραση της φλουκοναζόλης διατηρείται για 4-5
ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με φλουκοναζόλη λόγω της μακράς ημιπεριόδου
ζωής της (βλέπε παράγραφο 4.3).
Αλφαιντανύλη: Η ταυτόχρονη λήψη 400 mg φλουκοναζόλης και 20 μg/kg αλφαιντανύλης
ενδοφλεβίως από υγιείς εθελοντές, αύξησε την AUC
10
της αλφαιντανύλης περίπου στο
διπλάσιο λόγω της αναστολής του CYP3A4. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της
δόσης της αλφαιντανύλης.
Αμιτριπτυλίνη, νορτριπτυλίνη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει τη δράση της αμιτριπτυλίνης και
της νορτριπτυλίνης. Η 5-νορτριπτυλίνη ή/και η S-αμιτριπτυλίνη μπορούν να μετρηθούν
κατά την έναρξη της συνδυασμένης θεραπείας και μετά από μία εβδομάδα. Η δοσολογία
της αμιτριπτυλίνης/νορτριπτυλίνης πρέπει να προσαρμόζεται, αν κριθεί αναγκαίο.
Αμφοτερικίνη B : Η ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης και αμφοτερικίνης B σε
μολυσμένα φυσιολογικά και ανοσοκατεσταλμένα ποντίκια είχε τα ακόλουθα
αποτελέσματα: μικρή αθροιστική αντιμυκητιασική δράση σε συστηματική λοίμωξη από
C.
albicans
, καμία αλληλεπίδραση σε ενδοκρανιακή λοίμωξη από
Cryptococcus neoformans
και ανταγωνιστική δράση των δύο φαρμάκων σε συστηματική λοίμωξη από Aspergillus
fumigatus
. Η κλινική σημασία των αποτελεσμάτων που προέκυψαν από αυτές τις
μελέτες είναι άγνωστη.
Αντιπηκτικά
(υπόστρωμα του CYP 2 C 9): Κατά την παρακολούθηση του φαρμάκου μετά την
κυκλοφορία του στην αγορά έχουν αναφερθεί, όπως και με τις άλλες αντιμυκητιασικές
αζόλες, αιμορραγικά συμβάματα (μώλωπες, επίσταξη, γαστρεντερική αιμορραγία,
αιματουρία και μέλαινα) σε συσχέτιση με αυξήσεις του χρόνου προθρομβίνης σε ασθενείς
που λαμβάνουν ταυτόχρονα φλουκοναζόλη και βαρφαρίνη. Κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης
θεραπείας με φλουκοναζόλη και βαρφαρίνη, ο χρόνος προθρομβίνης παρατάθηκε έως και
μέχρι 2 φορές, πιθανόν λόγω της αναστολής του μεταβολισμού της βαρφαρίνης μέσω του
CYP2C9. Σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά ή ινδανεδιόνης
ταυτόχρονα με φλουκοναζόλη, ο χρόνος προθρομβίνης θα πρέπει να παρακολουθείται
προσεκτικά. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης του αντιπηκτικού .
Βενζοδιαζεπίνες (βραχείας δράσης), δηλ. μιδαζολάμη, τριαζολάμη: Μετά την από του
στόματος χορήγηση μιδαζολάμης, η φλουκοναζόλη προκάλεσε σημαντικές αυξήσεις των
συγκεντρώσεων μιδαζολάμης καθώς και ψυχοκινητικές επιδράσεις. Ταυτόχρονη λήψη 200
mg φλουκοναζόλης και 7,5 mg μιδαζολάμης από του στόματος αύξησε την AUC και τον
χρόνο ημιζωής της μιδαζολάμης κατά 3,7 και 2,2 φορές , αντίστοιχα. Ταυτόχρονη
χορήγηση 200 mg φλουκοναζόλης ημερησίως με 0,25 mg τριαζολάμης από του στόματος
αύξησε την AUC και τον χρόνο ημιζωής της τριαζολάμης κατά 4,4 και 2,3 φορές,
αντίστοιχα. Σε ταυτόχρονη θεραπεία με φλουκοναζόλη έχουν παρατηρηθεί ενισχυμένες
και παρατεταμένες επιδράσεις της τριαζολάμης. Στην περίπτωση που απαιτείται
ταυτόχρονη θεραπεία με βενζοδιαζεπίνη σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με
φλουκοναζόλη, θα πρέπει να δίνεται προσοχή ώστε να μειωθεί η δοσολογία της
βενζοδιαζεπίνης, ενώ οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.
Καρβαμαζεπίνη: Η φλουκοναζόλη αναστέλλει το μεταβολισμό της καρβαμαζεπίνης, ενώ
έχει παρατηρηθεί αύξηση της συγκέντρωσης της καρβαμαζεπίνης στον ορό κατά 30%.
Υπάρχει κίνδυνος εμφάνισης τοξικότητας από καρβαμαζεπίνη. Μπορεί να χρειαστεί να
γίνει προσαρμογή της δόσης της καρβαμαζεπίνης ανάλογα με τις μετρήσεις της
συγκέντρωσης/επιδράσεις.
Ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου: Κάποιοι ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου, όπως η
10
νιφεδιπίνη, ισραδιπίνη, βεραπαμίλη , αμλοδιπίνη και φελοδιπίνη μεταβολίζονται μέσω
του ενζύμου CYP3A4. Η φλουκοναζόλη έχει τη δυνατότητα να αυξάνει τη συστηματική
έκθεση στους ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου. Συνιστάται η συχνή παρακολούθηση των
ανεπιθύμητων ενεργειών.
Σελεκοξίμπη: Η ταυτόχρονη θεραπεία με φλουκοναζόλη (200 mg ημερησίως) και
σελεκοξίμπη (200 mg) οδήγησε σε 68% και σε 134% αύξηση της C
max
και της AUC της
σελεκοξίμπης, αντίστοιχα. Συνιστάται η μείωση της δόσης της σελεκοξίμπης στο μισό σε
ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα και θεραπευτική αγωγή με φλουκοναζόλη.
Κυκλοφωσφαμίδη: Η συνδυασμένη θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη και φλουκοναζόλη
αυξάνει τόσο τη χολερυθρίνη ορού όσο και την κρεατινίνη ορού. Αυτός ο συνδυασμός
μπορεί να χρησιμοποιηθεί λαμβάνοντας ιδιαίτερα υπόψη τον κίνδυνο αύξησης της
χολερυθρίνης ορού και της κρεατινίνης ορού.
Φαιντανύλη: Αναφέρθηκε ένα θανατηφόρο περιστατικό δηλητηρίασης με φαιντανύλη
λόγω πιθανής αλληλεπίδρασης μεταξύ της φαιντανύλης και της φλουκοναζόλης.
Επιπροσθέτως, είχε δειχθεί ότι σε υγιείς εθελοντές η φλουκοναζόλη καθυστέρησε
σημαντικά την απέκκριση της φαιντανύλης. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις φαιντανύλης
μπορούν να οδηγήσουν σε αναπνευστική καταστολή. Οι ασθενείς θα πρέπει να
παρακολουθούνται στενά για τον πιθανό κίνδυνο αναπνευστικής καταστολής. Μπορεί να
είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης της φαιντανύλης.
Αναστολείς της HMG CoA αναγωγάσης: Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης
αυξάνεται όταν η φλουκοναζόλη συγχορηγείται με αναστολείς της HMG-CoA
αναγωγάσης οι οποίοι μεταβολίζονται από το CYP3A4, όπως η ατορβαστατίνη και η
σιμβαστατίνη, ή από το CYP2C9, όπως η φλουβαστατίνη. Εάν είναι απαραίτητη η
ταυτόχρονη χορήγηση, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για συμπτώματα
μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης, ενώ θα πρέπει να παρακολουθείται και η κινάση της
κρεατίνης. Η χορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης θα πρέπει να διακόπτεται
εάν παρατηρηθεί εκσεσημασμένη αύξηση της κινάσης της κρεατίνης ή εάν διαγνωσθεί ή
υπάρχει υπόνοια μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης.
Ανοσοκατασταλτικά (δηλαδή κυκλοσπορίνη, εβερόλιμους, σιρόλιμους και τακρόλιμους):
Κυκλοσπορίνη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει σημαντικά τη συγκέντρωση και την AUC της
κυκλοσπορίνης. Κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με 200 mg ημερησίως
φλουκοναζόλη και κυκλοσπορίνη (2,7 mg/kg/ημέρα), υπήρξε αύξηση της AUC της
κυκλοσπορίνης κατά 1,8 φορές. Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί
μειώνοντας τη δόση της κυκλοσπορίνης ανάλογα με τη συγκέντρωσή της.
Εβερόλιμους: Παρόλο που δεν μελετήθηκε
in vitro
ή
in vivo
, η φλουκοναζόλη μπορεί να
αυξήσει τη συγκέντρωση του εβερόλιμου στο πλάσμα, μέσω αναστολής του CYP3A4.
Σιρόλιμους: Η φλουκοναζόλη αυξάνει τις συγκεντρώσεις του σιρόλιμου στο πλάσμα
προφανώς αναστέλλοντας το μεταβολισμό του μέσω του CYP3A4 και της P-
γλυκοπρωτεΐνης. Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί προσαρμόζοντας τη δόση
του σιρόλιμου ανάλογα με τις επιδράσεις/μετρήσεις της συγκέντρωσης.
Τακρόλιμους: Η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του από του
στόματος χορηγούμενου τακρόλιμου στον ορό έως 5 φορές λόγω της αναστολής του
μεταβολισμού του μέσω του CYP3A4 στο έντερο. Δεν προκλήθηκαν σημαντικές
φαρμακοκινητικές μεταβολές κατά την ενδοφλέβια χορήγηση του τακρόλιμου. Τα
αυξημένα επίπεδα τακρόλιμου έχουν συσχετιστεί με νεφροτοξικότητα. Η δόση του από
του στόματος χορηγούμενου τακρόλιμου θα πρέπει να μειώνεται ανάλογα με τη
συγκέντρωσή του.
11
Λοσαρτάνη: Η φλουκοναζόλη αναστέλλει τη μετατροπή της λοσαρτάνης στον ενεργό
μεταβολίτη της (E-3174), ο οποίος είναι υπεύθυνος για ένα μεγάλο μέρος του
ανταγωνισμού του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ κατά τη θεραπευτική αγωγή με
λοσαρτάνη. Θα πρέπει να παρακολουθείται συνεχώς η πίεση του αίματος.
Μεθαδόνη: Η φλουκοναζόλη μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση μεθαδόνης στον ορό.
Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης της μεθαδόνης.
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ): Η C
max
και η AUC της
φλουρβιπροφαίνης αυξήθηκαν κατά 23% και 81%, αντίστοιχα, κατά τη συγχορήγηση με
φλουκοναζόλη έναντι της χορήγησης φλουρβιπροφαίνης μόνο. Παρομοίως, η C
max
και η
AUC του φαρμακολογικά ενεργού ισομερούς [S-(+)-ιβουπροφαίνη] αυξήθηκαν κατά 15%
και 82%, αντίστοιχα, όταν η φλουκοναζόλη συγχορηγήθηκε με ρακεμικό μίγμα της
ιβουπροφαίνης (400 mg) έναντι της χορήγησης ρακεμικού μίγματος της ιβουπροφαίνης
μόνο.
Παρόλο που δεν έχει μελετηθεί συγκεκριμένα, η φλουκοναζόλη έχει τη δυνατότητα
αύξησης της συστηματικής έκθεσης σε άλλα ΜΣΑΦ που μεταβολίζονται από το CYP2C9
(π.χ. ναπροξένη, λορνοξικάμη, μελοξικάμη, δικλοφενάκη). Συνιστάται συχνή
παρακολούθηση των ανεπιθύμητων ενεργειών και της τοξικότητας των ΜΣΑΦ, ενώ μπορεί
να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης τους.
Φαινυτοΐνη: Η φλουκοναζόλη αναστέλλει τον ηπατικό μεταβολισμό της φαινυτοΐνης. Η
ταυτόχρονη, επανειλημμένη θεραπεία με 200 mg φλουκοναζόλη και 250 mg φαινυτοΐνη
ενδοφλεβίως αύξησε την AUC
24
της φαινυτοΐνης κατά 75 % και την C
min
κατά 128 %. Κατά
την ταυτόχρονη χορήγηση, θα πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα φαινυτοΐνης στον
ορό προκειμένου να αποφευχθεί η τοξικότητα της φαινυτοΐνης.
Πρεδνιζόνη: Ένας λήπτης ηπατικού μοσχεύματος, ο οποίος ελάμβανε πρεδνιζόνη,
παρουσίασε οξεία φλοιοεπινεφριδική ανεπάρκεια μετά από τη διακοπή θεραπείας τριών
μηνών με φλουκοναζόλη. Η διακοπή της φλουκοναζόλης πιθανώς προκάλεσε μία αύξηση
της δραστηριότητας του CYP3A4, πράγμα το οποίο οδήγησε σε αυξημένη διάσπαση της
πρεδνιζόνης. Ασθενείς, οι οποίοι λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με φλουκοναζόλη και
πρεδνιζόνη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία ανεπάρκειας επινεφριδίων
όταν διακόπτεται η φλουκοναζόλη.
Ριφαμπουτίνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση φλουκοναζόλης και ριφαμπουτίνης οδηγεί σε
αυξημένα επίπεδα ριφαμπουτίνης στον ορό οδηγώντας σε αύξηση της AUC της
ριφαμπουτίνης έως 80%. Έχει αναφερθεί εμφάνιση ραγοειδίτιδας σε ασθενείς, οι οποίοι
λάμβαναν ταυτόχρονα φλουκοναζόλη και ριφαμπουτίνη. Σε συνδυασμένη θεραπεία, θα
πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα συμπτώματα τοξικότητας από ριφαμπουτίνη.
Σακουιναβίρη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει την AUC και την C
max
της σακουιναβίρης κατά
50% και 55% αντίστοιχα, λόγω της αναστολής του ηπατικού μεταβολισμού της
σακουιναβίρης από το CYP3A4 και της αναστολής της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης. Η
αλληλεπίδραση με σακουιναβίρη/ριτοναβίρη δεν έχει μελετηθεί και μπορεί να είναι πιο
επισημασμένη. Μπορεί να χρειαστεί να γίνει προσαρμογή της δόσης της σακουιναβίρης.
Σουλφονυλουρίες: Έχει αποδειχθεί ότι η φλουκοναζόλη όταν χορηγείται ταυτόχρονα με
σουλφονυλουρίες (χλωροπροπαμίδη, γλιβενκλαμίδη, γλιπιζίδη και τολβουταμίδη),
παρατείνει το χρόνο ημιζωής τους στον ορό υγιών εθελοντών. Κατά τη διάρκεια της
συγχορήγησης, συνιστάται συχνή παρακολούθηση της γλυκόζης αίματος και κατάλληλη
μείωση της δόσης των σουλφονυλουριών.
Θεοφυλλίνη: Σε μια ελεγχόμενη με χορήγηση εικονικού φαρμάκου (placebo) μελέτη
αλληλεπίδρασης, η χορήγηση φλουκοναζόλης 200 mg για 14 ημέρες είχε ως αποτέλεσμα τη
μείωση της μέσης τιμής κάθαρσης της θεοφυλλίνης από το πλάσμα κατά 18%. Ασθενείς
12
που βρίσκονται υπό θεραπεία με υψηλές δόσεις θεοφυλλίνης, ή έχουν κάποιον άλλο λόγο
να έχουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας από τη θεοφυλλίνη, θα πρέπει να
παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία τοξικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας
με φλουκοναζόλη και να τροποποιείται κατάλληλα η θεραπεία εφόσον εμφανιστούν
σημεία τοξικότητας.
Αλκαλοειδή της βίνκα: Παρόλο που δεν έχει μελετηθεί, η φλουκοναζόλη μπορεί να
αυξήσει τα επίπεδα των αλκαλοειδών της βίνκα (π.χ. βινκριστίνη και βινβλαστίνη) στο
πλάσμα και να προκαλέσει νευροτοξικότητα, η οποία ενδεχομένως να οφείλεται στην
ανασταλτική της επίδραση στο CYP3A4.
Βιταμίνη Α: Βάσει μιας αναφοράς περιστατικού σε έναν ασθενή που έλαβε συνδυασμένη
θεραπεία με all-trans ρετινοϊκό οξύ (μία όξινη μορφή της βιταμίνης Α) και φλουκοναζόλη,
παρουσιάστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες από το ΚΝΣ με τη μορφή ψευδοόγκου του
εγκεφάλου, ο οποίος εξαφανίστηκε μετά τη διακοπή της θεραπείας με φλουκοναζόλη.
Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να χρησιμοποιηθεί αλλά θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η
επίπτωση των συσχετιζόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών από το ΚΝΣ.
Βορικοναζόλη: (αναστολέας των CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4): Η συγχορήγηση από του
στόματος βορικοναζόλης (400 mg κάθε 12 ώρες την πρώτη ημέρα, στη συνέχεια 200 mg
κάθε 12 ώρες για 2,5 ημέρες) και από του στόματος φλουκοναζόλης (400 mg την πρώτη
ημέρα, στη συνέχεια 200 mg κάθε 24 ώρες για 4 ημέρες) σε 8 υγιείς άρρενες εθελοντές
είχε ως αποτέλεσμα μία αύξηση της C
max
και της AUC
τ
της βορικοναζόλης κατά μέσο όρο
57% (90% CI: 20%, 107%) και 79% (90% CI: 40%, 128%), αντίστοιχα. Η μειωμένη δόση
και/ή συχνότητα της βορικοναζόλης και της φλουκοναζόλης, τα οποία θα εξάλειφαν αυτή
την επίδραση, δεν έχουν καθοριστεί. Συνιστάται παρακολούθηση για ανεπιθύμητες
ενέργειες σχετιζόμενες με τη βορικοναζόλη εάν η χρήση της βορικοναζόλης γίνεται
διαδοχικά, μετά τη χρήση της φλουκοναζόλης.
Ζιδοβουδίνη: Η φλουκοναζόλη αυξάνει τη C
max
και την AUC της ζιδοβουδίνης κατά 84% και
74%, αντίστοιχα, λόγω μείωσης της κάθαρσης της από του στόματος ζιδοβουδίνης κατά
45% περίπου. Η ημιπερίοδος ζωής της ζιδοβουδίνης παρατάθηκε επίσης κατά περίπου
128% μετά από συνδυασμένη θεραπεία με φλουκοναζόλη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν
αυτόν το συνδυασμό φαρμάκων πρέπει να παρακολουθούνται για την ανάπτυξη
ανεπιθύμητων αντιδράσεων που σχετίζονται με τη ζιδοβουδίνη. Μπορεί να εξεταστεί το
ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της ζιδοβουδίνης.
Αζιθρομυκίνη: Σε μία ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, τριπλά διασταυρούμενη
μελέτη σε 18 υγιείς εθελοντές αξιολογήθηκε η επίδραση μιας άπαξ από του στόματος
δόσης αζιθρομυκίνης 1.200 mg στη φαρμακοκινητική μιας άπαξ από του στόματος δόσης
φλουκοναζόλης 800 mg, καθώς και οι επιδράσεις της φλουκοναζόλης στη
φαρμακοκινητική της αζιθρομυκίνης. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική φαρμακοκινητική
αλληλεπίδραση μεταξύ της φλουκοναζόλης και της αζιθρομυκίνης.
Αντισυλληπτικά από του στόματος: Έχουν πραγματοποιηθεί δύο φαρμακοκινητικές
μελέτες με συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά στις οποίες
χρησιμοποιήθηκαν πολλαπλές δόσεις φλουκοναζόλης. Δεν παρατηρήθηκε σχετική
επίδραση επί των ορμονικών επιπέδων κατά τη μελέτη χρησιμοποίησης δόσεων 50 mg
φλουκοναζόλης, ενώ επί δόσεως του φαρμάκου 200 mg ημερησίως, οι AUC της
αιθυνυλοιστραδιόλης και της λεβονοργεστρέλης αυξήθηκαν κατά 40% και 24%,
αντίστοιχα. Ως εκ τούτου, η χρησιμοποίηση πολλαπλών δόσεων φλουκοναζόλης στην
ανωτέρω δοσολογία είναι απίθανο να έχει επίδραση επί της αποτελεσματικότητας του
χορηγούμενου από του στόματος συνδυασμένου αντισυλληπτικού φαρμάκου.
Ivacaftor: Η συγχορήγηση με το ivacaftor, έναν ενισχυτή του ρυθμιστή της διαμεμβρανικής
αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης (CFTR), αύξησε την έκθεση σε ivacaftor κατά 3 φορές
και την έκθεση σε hydroxymethyl-ivacaftor (Μ1) κατά 1,9 φορές. Συνιστάται μείωση της
13
δόσης του ivacaftor σε 150 mg μία φορά ημερησίως για ασθενείς που λαμβάνουν
ταυτόχρονα μέτριας ισχύος αναστολείς του CYP3A, όπως η φλουκοναζόλη και η
ερυθρομυκίνη.
4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Υπάρχουν αναφορές πολλαπλών συγγενών ανωμαλιών (συμπεριλαμβανομένων της
βραχυκεφαλίας, της δυσπλασίας ωτών, των γιγαντιαίων πρόσθιων πηγών εμβρυακού
κρανίου, της κύρτωσης του μηριαίου οστού και της συνόστωσης του βραχιόνιου οστού) σε
βρέφη των οποίων οι μητέρες είχαν υποβληθεί σε θεραπεία για τουλάχιστον 3 μήνες ή
περισσότερο με υψηλές δόσεις φλουκοναζόλης (400-800 mg/ημέρα) για
κοκκιδιοειδομυκητίαση. Η συσχέτιση μεταξύ αυτών των συμβάντων και της χρήσης της
φλουκοναζόλης είναι ασαφής.
Μελέτες που έγιναν σε πειραματόζωα έδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε
παράγραφο 5.3).
Τα δεδομένα από αρκετές εκατοντάδες εγκύους, οι οποίες ελάμβαναν τυπικές δόσεις
φλουκοναζόλης (κάτω από 200 mg/την ημέρα), ως εφάπαξ ή επαναλαμβανόμενες δόσεις
κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου δεν δείχνουν ανεπιθύμητες ενέργειες στο έμβρυο.
Η φλουκοναζόλη στις συνήθεις δόσεις και για μικρής χρονικής διάρκειας θεραπεία, δε θα
πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν είναι απολύτως
απαραίτητο.
Η φλουκοναζόλη σε υψηλές δόσεις και/ή για παρατεταμένη χορήγηση δεν επιτρέπεται να
χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός από τους ασθενείς με βαριές
και δυνητικά απειλητικές για τη ζωή μυκητιασικές λοιμώξεις.
Θηλασμός
Η φλουκοναζόλη περνάει στο μητρικό γάλα σε συγκεντρώσεις χαμηλότερες από αυτές του
πλάσματος. Ο θηλασμός είναι δυνατό να συνεχιστεί μετά από εφάπαξ δόση
φλουκοναζόλης των 200 mg ή λιγότερο. Ο θηλασμός δε συνιστάται μετά από
επαναλαμβανόμενη χρήση ή μετά από υψηλή δόση φλουκοναζόλης.
Γονιμότητα
Η φλουκοναζόλη δεν επηρέασε τη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών αρουραίων (βλέπε
παράγραφο 5.3).
4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για την επίδραση του Stabilanol στην ικανότητα
οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται
σχετικά με την πιθανότητα ζάλης ή σπασμών (βλέπε παράγραφο 4.8) κατά τη διάρκεια
που λαμβάνουν Stabilanol και θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην οδηγούν ή να
χειρίζονται μηχανήματα εάν κάποιο από αυτά τα συμπτώματα εμφανισθεί.
4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι πιο συχνά (>1/10) αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι κεφαλαλγία, κοιλιακό
άλγος, διάρροια, ναυτία, έμετος, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, ασπαρτική
αμινοτρανσφεράση αυξημένη, αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη και εξάνθημα.
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί και αναφερθεί κατά τη διάρκεια
της θεραπείας με φλουκοναζόλη με την ακόλουθη συχνότητα: Πολύ συχνές (1/10),
συχνές (1/100 ως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 ως <1/100), σπάνιες (1/10.000 ως
14
<1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα
διαθέσιμα δεδομένα).
/ Κατηγορία
οργανικό
μσύστη α
Συχνές Όχι Συχνές Σπάνιες
Διαταραχές
του
αιμοποιητικο
ύ και του
λεμφικού
συστήματος
μΑναι ία μΑκοκκιοκυτταραι ί
, , α λευκοπενία
μ , θρο βοκυτοπενία
ουδετεροπενία
Δ ιαταραχές
του
ανοσοποιητικ
ού
μσυστή ατος
Αναφυλαξία
Διαταραχές
του
μεταβολισμού
και της
θρέψης
μ Μειω ένη όρεξη μΥπερχοληστερολαι
, ία
μυπερτριγλυκεριδαι
, μία υποκαλιαι ία
Ψυχιατρικές
διαταραχές
, Υπνηλία
αϋπνία
Δ ιαταραχές
του νευρικού
μσυστή ατος
Κεφαλαλγία Σπασμοί,
παραισθησία,
ζάλη,
διαταραχές της
γεύσης
μΤρό ος
Διαταραχές
του ωτός και
του
λαβυρίνθου
Ίλιγγος
Καρδιακές
διαταραχές
Torsade
de
pointes
(βλέπε παράγραφο
4.4), παράταση
διαστήματος QT
(βλέπε παράγραφο
4.4)
Δ ιαταραχές
του
γαστρεντερικ
ού
μσυστή ατος
Κοιλιακό άλγος,
έμετος,
διάρροια, ναυτία
Δ , υσκοιλιότητα
, δυσπεψία
μ μ , ετεωρισ ός
μξηροστο ία
Διαταραχές
του ήπατος
και των
χοληφόρων
Αμινοτρανσφερά
ση της αλανίνης
αυξημένη (βλέπε
παράγραφο 4.4),
ασπαρτική
αμινοτρανσφερά
ση αυξημένη
(βλέπε
Χολόσταση
(βλέπε
παράγραφο
4.4), ίκτερος
(βλέπε
παράγραφο
4.4),
χολερυθρίνη
Ηπατική
ανεπάρκεια (βλέπε
παράγραφο 4.4),
ηπατοκυτταρική
νέκρωση (βλέπε
παράγραφο 4.4),
ηπατίτιδα (βλέπε
παράγραφο 4.4),
15
παράγραφο 4.4),
αλκαλική
φωσφατάση
αίματος
αυξημένη (βλέπε
παράγραφο 4.4)
αυξημένη
(βλέπε
παράγραφο 4.4)
ηπατοκυτταρική
βλάβη (βλέπε
παράγραφο 4.4)
Διαταραχές
του δέρματος
και του
υποδόριου
ιστού
μ ( Εξάνθη α βλέπε
4.4)παράγραφο
Φαρμακευτικό
εξάνθημα*
(βλέπε
παράγραφο
4.4), κνίδωση
(βλέπε
παράγραφο
4.4), κνησμός,
αυξημένη
εφίδρωση
Τοξική επιδερμική
νεκρόλυση, (βλέπε
παράγραφο 4.4),
σύνδρομο Stevens-
Johnson (βλέπε
παράγραφο 4.4),
οξεία γενικευμένη
εξανθηματική
φλυκταίνωση
(βλέπε παράγραφο
4.4), δερματίτιδα
αποφολιδωτική,
αγγειοοίδημα,
οίδημα προσώπου,
αλωπεκία
Διαταραχές
του
μυοσκελετικο
ύ συστήματος
και του
συνδετικού
ιστού
Μυαλγία
Γενικές
διαταραχές
και
καταστάσεις
της οδού
χορήγησης
Κόπωση,
αίσθημα
κακουχίας,
εξασθένιση,
πυρετός
* Συμπεριλαμβανομένου του σταθερού φαρμακευτικού εξανθήματος.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το προφίλ και η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών καθώς και τα μη φυσιολογικά
εργαστηριακά ευρήματα που καταγράφηκαν κατά τη διάρκεια των παιδιατρικών κλινικών
μελετών είναι συγκρίσιμα με εκείνα που παρατηρούνται στους ενήλικες.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας
κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή
παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται
από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες
ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του
Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων
Μεσογείων 284
15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Έχουν αναφερθεί περιστατικά υπερδοσολογίας με φλουκοναζόλη, ενώ ταυτόχρονα
αναφέρθηκαν ψευδαισθήσεις και παρανοϊκή συμπεριφορά.
16
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η θεραπεία είναι συμπτωματική (με υποστηρικτικά μέτρα
και πλύση στομάχου, εάν είναι απαραίτητο).
Καθώς η φλουκοναζόλη αποβάλλεται κυρίως με τα ούρα, η αυξημένη διούρηση πιθανώς
αυξάνει το ρυθμό απομάκρυνσης. Μια τρίωρη συνεδρία αιμοκάθαρσης ελαττώνει τα
επίπεδα του πλάσματος κατά περίπου 50%.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμυκητιασικά για συστηματική χρήση, παράγωγα
τριαζόλης.
Κωδικός ATC: J02ACO1.
Μηχανισμός δράσης
Η φλουκοναζόλη ανήκει στην ομάδα των αντιμυκητιασικών παραγώγων τριαζολίου . Ο
κύριος μηχανισμός δράσης της είναι η αναστολή της εξαρτημένης από το κυτόχρωμα P450
14α-απομεθυλίωσης της λανοστερόλης, ενός απαραίτητου βήματος στη βιοσύνθεση της
εργοστερόλης στους μύκητες. Η συσσώρευση των 14α-μεθυλικών στερολών συσχετίζεται
με την επακόλουθη απώλεια της εργοστερόλης στην κυτταρική μεμβράνη των μυκήτων και
μπορεί να ευθύνεται για την αντιμυκητιασική δράση της φλουκοναζόλης. Η
φλουκοναζόλη βρέθηκε ότι παρουσιάζει μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για τα ένζυμα του
κυτοχρώματος P-450 των μυκήτων από ότι για διάφορα ενζυμικά συστήματα του
κυτοχρώματος P-450 των θηλαστικών.
Η φλουκοναζόλη χορηγούμενη σε δόση 50 mg ημερησίως μέχρι 28 ημέρες, βρέθηκε ότι δεν
επηρεάζει τις πυκνότητες της τεστοστερόνης του πλάσματος στους άνδρες ή τις
πυκνότητες των στεροειδών στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Η χορήγηση δόσεων
φλουκοναζόλης 200 mg έως 400 mg ημερησίως δεν έχει κλινικώς σημαντική επίδραση επί
των επιπέδων των ενδογενών στεροειδών ή επί της διεγερτικής ανταπόκρισης στην ACTH
σε υγιείς άρρενες εθελοντές. Μελέτες αλληλεπίδρασης με την αντιπυρίνη υποδεικνύουν
ότι άπαξ ή πολλαπλές δόσεις 50 mg φλουκοναζόλης δεν επηρεάζουν το μεταβολισμό της
ουσίας αυτής.
Ευαισθησία
in vitro
In vitro
, η φλουκοναζόλη παρουσιάζει αντιμυκητιασική δραστικότητα έναντι των
περισσότερων κλινικά συχνών ειδών
Candida
(συμπεριλαμβανομένων των
C. albicans, C.
parapsilosis
και
C. tropicalis).
Η
C. glabrata
παρουσιάζει ευρύ φάσμα ευαισθησίας, ενώ η
C. krusei
είναι ανθεκτική στη φλουκοναζόλη.
Η φλουκοναζόλη έχει επίσης
in vitro
δραστικότητα έναντι του
Cryptococcus neoformans
και του
Cryptococcus gattii,
καθώς και έναντι των ενδημικών ευρωτομυκήτων
Blastomyces dermatiditis
,
Coccidioides immitis
,
Histoplasma capsulatum
και
Paracoccidioides brasiliensis
.
Σχέση Φαρμακοκινητικής/Φαρμακοδυναμικής
Σε μελέτες σε ζώα, υπάρχει συσχετισμός μεταξύ των τιμών MIC και της
αποτελεσματικότητας έναντι πειραματικών μυκητιάσεων οφειλόμενων σε είδη
Candida
.
Σε κλινικές μελέτες, υπάρχει γραμμική σχέση μεταξύ της AUC και της δόσης της
φλουκοναζόλης σε αναλογία περίπου 1:1. Υπάρχει επίσης άμεση, αν και ατελής, σχέση
μεταξύ της AUC ή της δόσης και μιας επιτυχούς κλινικής ανταπόκρισης στη θεραπεία της
στοματικής καντιντίασης και, σε μικρότερο βαθμό, της καντινταιμίας. Παρομοίως,
υπάρχουν λιγότερες πιθανότητες ίασης των λοιμώξεων που προκαλούνται από στελέχη με
υψηλότερες MIC στη φλουκοναζόλη.
17
Μηχανισμός(οι) αντοχής
Τα είδη
Candida
έχουν αναπτύξει έναν αριθμό μηχανισμών αντοχής στους
αντιμυκητιασικούς παράγοντες αζολών. Στελέχη μυκήτων, τα οποία έχουν αναπτύξει
έναν ή περισσότερους μηχανισμούς αντοχής, είναι γνωστό ότι παρουσιάζουν υψηλές
ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (MICs) στη φλουκοναζόλη, το οποίο επηρεάζει
δυσμενώς την αποτελεσματικότητα
in vivo
και κλινικά.
Έχουν υπάρξει αναφορές επιλοίμωξης με είδη
Candida
εκτός της
C. albicans
, οι οποίες
συχνά δεν παρουσιάζουν εγγενή ευαισθησία στη φλουκοναζόλη (π.χ.
Candida krusei
). Σε
τέτοιες περιπτώσεις μπορεί να χρειασθεί εναλλακτική αντιμυκητιασική θεραπεία.
Όρια ευαισθησίας (σύμφωνα με το EUCAST)
Κατόπιν ανάλυσης των φαρμακοκινητικών/φαρμακοδυναμικών (PK/PD) δεδομένων, της
ευαισθησίας
in vitro
και της κλινικής ανταπόκρισης, η EUCAST-AFSΤ (Υποεπιτροπή
Δοκιμής της Ευαισθησίας σε Aντιμυκητιασικούς Παράγοντες της Ευρωπαϊκής Επιτροπής
Δοκιμής της Ευαισθησίας σε Αντιμικροβιακούς Παράγοντες) καθόρισε τα όρια
ευαισθησίας για τη φλουκοναζόλη για τα είδη
Candida
(ρητό έγγραφο της EUCAST για τη
φλουκοναζόλη (2007), έκδοση 2). Αυτά χωρίστηκαν, αφενός, σε όρια ευαισθησίας που δεν
αναφέρονται σε συγκεκριμένο είδος, προσδιορίστηκαν κυρίως με βάση τα
φαρμακοκινητικά/ φαρμακοδυναμικά δεδομένα και είναι ανεξάρτητα από τις κατανομές
της MIC συγκεκριμένων ειδών και, αφετέρου, σε όρια ευαισθησίας που αναφέρονται σε
συγκεκριμένο είδος για εκείνα τα είδη τα οποία σχετίζονται πιο συχνά με λοιμώξεις στον
άνθρωπο. Αυτά τα όρια ευαισθησίας αναφέρονται στον πίνακα που ακολουθεί:
Αντιμυκητιασικό Όρια ευαισθησίας που αναφέρονται σε συγκεκριμένο είδος
(S≤/R>)
Όρια
ευαισθησίας που
δεν
αναφέρονται σε
συγκεκριμένο
είδος
Α
S≤/R>
Candida
albicans
Candida
glabrata
Candida
krusei
Candida
parapsilosis
Candida
tropicalis
Φλουκοναζόλη 2/4 IE
--
2/4 2/4 2/4
S = Ευαίσθητο, R = Ανθεκτικό
Α = Τα όρια ευαισθησίας που δεν αναφέρονται σε συγκεκριμένο είδος έχουν
προσδιοριστεί κυρίως με βάση τα φαρμακοκινητικά/φαρμακοδυναμικά δεδομένα και είναι
ανεξάρτητα από τις κατανομές της MIC συγκεκριμένων ειδών. Χρησιμοποιούνται μόνο
για είδη στα οποία δεν έχουν δοθεί συγκεκριμένα όρια ευαισθησίας.
--
= Ο έλεγχος ευαισθησίας δεν συνιστάται καθώς το είδος δεν αποτελεί καλό στόχο για
θεραπεία με το φάρμακο.
IE = Δεν υπάρχουν ικανοποιητικές αποδείξεις ότι το εν λόγω είδος είναι καλός στόχος
για θεραπεία με το φάρμακο.
5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φλουκοναζόλης είναι οι ίδιες μετά από ενδοφλέβια ή
από του στόματος χορήγηση.
Απορρόφηση
Η φλουκοναζόλη απορροφάται καλώς μετά από χορήγηση από το στόμα, οι δε πυκνότητές
της στο πλάσμα (και η συστηματική βιοδιαθεσιμότητά της) υπερβαίνουν το 90% των
πυκνοτήτων που επιτυγχάνονται κατόπιν ενδοφλεβίου χορήγησης. Η απορρόφηση της
φλουκοναζόλης από το στόμα δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη λήψη τροφής. Οι
μέγιστες πυκνότητες στο αίμα επί νήστεως ατόμου επιτυγχάνονται μετά από 0,5-1,5 ώρες
μετά τη χορήγησή της. Οι πυκνότητες στο πλάσμα είναι ανάλογες προς τη δόση. Μετά από
18
4-5 ημέρες χορήγησης φλουκοναζόλης άπαξ ημερησίως, προσεγγίζεται το 90% των
σταθεροποιημένων συγκεντρώσεων στο πλάσμα. Η χορήγηση δόσης εφόδου την πρώτη
ημέρα, διπλάσιας της συνήθους ημερήσιας δόσης, συντελεί ώστε να επιτυγχάνονται
πυκνότητες του φαρμάκου στο πλάσμα ίσες περίπου προς το 90% των σταθεροποιημένων
επιπέδων αυτού κατά τη δεύτερη ημέρα χορήγησης.
Κατανομή
Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της φλουκοναζόλης είναι περίπου ίσος προς το ολικό
ύδωρ του σώματος. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες στο πλάσμα είναι χαμηλή (11-12%).
Η φλουκοναζόλη επιτυγχάνει καλή διείσδυση σε όλα τα μελετηθέντα σωματικά υγρά. Η
συγκέντρωση στο σίελο και στα πτύελα αντιστοιχεί στη συγκέντρωση πλάσματος. Σε
ασθενείς με μυκητιασική μηνιγγίτιδα, η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στο
εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι περίπου το 80% της αντίστοιχης συγκέντρωσης στο πλάσμα.
Υψηλές συγκεντρώσεις φλουκοναζόλης στο δέρμα, υψηλότερες των συγκεντρώσεων του
ορού, επιτυγχάνονται στην κεράτινη στοιβάδα, στην επιδερμίδα/δερμίδα και στους
εκκρινείς ιδρωτοποιούς αδένες. Η φλουκοναζόλη συσσωρεύεται στην κεράτινη στοιβάδα.
Με δόσεις 50 mg άπαξ ημερησίως, η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης μετά από 12
ημέρες ήταν 73 μg/g και 7 ημέρες μετά τη λήξη της θεραπείας παρέμεινε ίση με 5,8 μg/g.
Με δόση 150 mg άπαξ εβδομαδιαίως, η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στην κεράτινη
στοιβάδα, την έβδομη ημέρα, ήταν 23,4 μg/g και 7 ημέρες μετά τη δεύτερη δόση παρέμεινε
ίση με 7,1 μg/g.
Η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στα νύχια, μετά από διάστημα 4 μηνών χορήγησης
150 mg άπαξ εβδομαδιαίως, ήταν 4,05 μg/g σε υγιή και 1,8 μg/g σε μη υγιή νύχια, ενώ η
φλουκοναζόλη εξακολουθούσε να είναι μετρήσιμη σε δείγματα νυχιών 6 μήνες μετά το
τέλος της θεραπείας.
Βιομετασχηματισμός
Η φλουκοναζόλη μεταβολίζεται σε μικρό μόνο βαθμό. Από μία ραδιενεργό δόση, μόνο το
11% απεκκρίνεται σε αλλοιωμένη μορφή στα ούρα. Η φλουκοναζόλη είναι εκλεκτικός
αναστολέας των ισοενζύμων CYP2C9 και CYP3A4 (βλέπε παράγραφο 4.5). Επίσης, η
φλουκοναζόλη είναι αναστολέας του ισοενζύμου CYP2C19.
Αποβολή
Η ημιπερίοδος αποβολής της φλουκοναζόλης από το πλάσμα είναι περίπου 30 ώρες. Η
κύρια οδός απέκκρισης του φαρμάκου είναι οι νεφροί, ενώ ποσοστό περίπου 80% της
χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα αναλλοίωτο. Η κάθαρση της φλουκοναζόλης
είναι ανάλογη προς την κάθαρση της κρεατινίνης. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ανεύρεσης
μεταβολιτών στην κυκλοφορία.
Η μακρά ημιπερίοδος αποβολής από το πλάσμα παρέχει τη δυνατότητα για θεραπεία άπαξ
δόσεως στην κολπική καντιντίαση και για τη χορήγηση μία φορά την ημέρα και μία φορά
την εβδομάδα για τις υπόλοιπες ενδείξεις.
Φαρμακοκινητική στη νεφρική ανεπάρκεια
Σε ασθενείς με βαριά νεφρική ανεπάρκεια (GRF < 20 ml/min), ο χρόνος ημισείας ζωής
αυξήθηκε από 30 σε 98 ώρες. Επομένως, χρειάζεται μείωση της δόσης. Η φλουκοναζόλη
απομακρύνεται με αιμοδιύλιση και, σε μικρότερο βαθμό, με περιτοναϊκή κάθαρση. Μετά
από εφαρμογή αιμοδιύλισης επί 3 ώρες, περίπου 50% της φλουκοναζόλης αποβάλλεται
από το αίμα.
Φαρμακοκινητική σε παιδιά
Φαρμακοκινητικά δεδομένα εκτιμήθηκαν σε 113 παιδιατρικούς ασθενείς σε 5 μελέτες: 2
μελέτες στις οποίες χορηγηθήκαν άπαξ δόσεις, 2 μελέτες στις οποίες χορηγήθηκαν
πολλαπλές δόσεις και μία μελέτη που διεξήχθη σε πρόωρα νεογνά. Τα δεδομένα από μία
19
μελέτη δεν ήταν ερμηνεύσιμα λόγω αλλαγών στη φαρμακοτεχνική μορφή σε κάποιο
σημείο στη διάρκεια της μελέτης. Επιπρόσθετα δεδομένα ήταν διαθέσιμα από μία μελέτη
παρηγορητικής χρήσης.
Κατόπιν χορηγήσεως 2-8 mg/kg φλουκοναζόλης σε παιδιά ηλικίας 9 μηνών έως 15 ετών,
βρέθηκε ότι η AUC ήταν 38 μg∙h/ml ανά δοσολογική μονάδα 1 mg/kg. Ο μέσος χρόνος
ημιζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το πλάσμα κυμαινόταν μεταξύ 15 και
18 ωρών και ο όγκος κατανομής ήταν κατά προσέγγιση 880 ml/kg έπειτα από πολλαπλές
δόσεις. Έπειτα από άπαξ χορήγηση βρέθηκε ότι o χρόνος ημιζωής για την αποβολή της
φλουκοναζόλης από το πλάσμα ήταν υψηλότερος φτάνοντας τις 24 ώρες περίπου. Αυτός
είναι συγκρίσιμος με τον χρόνο ημιζωής για την αποβολή της φλουκοναζόλης από το
πλάσμα ύστερα από άπαξ χορήγηση 3 mg/kg ενδοφλεβίως σε παιδιά ηλικίας 11 ημερών
έως 11 μηνών. Ο όγκος κατανομής σε αυτή την ηλικιακή ομάδα ήταν περίπου 950 ml/kg.
Η εμπειρία από τη χρήση της φλουκοναζόλης σε νεογνά περιορίζεται σε
φαρμακοκινητικές μελέτες σε πρόωρα νεογνά. Για 12 πρόωρα νεογνά με μέση διάρκεια
κυήσεως 28 εβδομάδες, η μέση ηλικία κατά την πρώτη δόση ήταν 24 ώρες (εύρος τιμών 9-
36 ώρες) και το μέσο βάρος κατά τη γέννηση ήταν 0,9 kg (εύρος τιμών 0,75-1,10 kg). Επτά
ασθενείς ολοκλήρωσαν το πρωτόκολλο. Ο μέγιστος αριθμός δόσεων ήταν πέντε
ενδοφλέβιες εγχύσεις φλουκοναζόλης των 6 mg/kg, οι οποίες χορηγούνταν κάθε 72 ώρες.
Ο μέσος χρόνος ημιζωής (σε ώρες) ήταν 74 (εύρος τιμών 44-185) την 1η ημέρα, μειώθηκε
με την πάροδο του χρόνου σε 53 (εύρος τιμών 30-131) την 7η ημέρα και σε 47 (εύρος
τιμών 27-68) τη 13η ημέρα. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (μg∙h/ml) ήταν 271 (εύρος
τιμών 173-385) την 1η ημέρα, αυξήθηκε, κατά μέσο όρο, σε 490 (εύρος τιμών 292-734) την
7η ημέρα και μειώθηκε, κατά μέσο όρο, σε 360 (εύρος τιμών 167-566) τη 13η ημέρα. Ο
όγκος κατανομής (ml/kg) ήταν 1.183 (εύρος τιμών 1.070-1.470) την 1η ημέρα και
αυξήθηκε με την πάροδο του χρόνου στα 1.184, κατά μέσο όρο, (εύρος τιμών 510-2.130)
την 7η ημέρα και στα 1.328 (εύρος τιμών 1.040-1.680) τη 13η ημέρα.
Φαρμακοκινητική σε υπερήλικες
Διεξήχθη μία φαρμακοκινητική μελέτη σε 22 ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω που
έλαβαν μία άπαξ δόση 50 mg φλουκοναζόλης από το στόμα. Δέκα από αυτούς τους
ασθενείς λάμβαναν ταυτόχρονα διουρητικά. Η C
max
ήταν 1,54 μg/ml και επιτεύχθηκε 1,3
ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Η μέση AUC ήταν 76,4 ± 20,3 μg∙h/mL και ο μέσος
τελικός χρόνος ημιζωής ήταν 46,2 ώρες. Αυτές οι τιμές των φαρμακοκινητικών
παραμέτρων είναι υψηλότερες από ανάλογες τιμές που αναφέρθηκαν για υγιείς νεαρούς
άρρενες εθελοντές. Η συγχορήγηση διουρητικών δεν μετέβαλλε σημαντικά την ΑUC ή τη
C
max
. Επιπροσθέτως, η κάθαρση κρεατινίνης (74 ml/min), το ποσοστό του φαρμάκου που
ανακτήθηκε αναλλοίωτο στα ούρα (0-24 h, 22%) και οι εκτιμήσεις της νεφρικής κάθαρσης
της φλουκοναζόλης (0,124 ml/min/kg) για τους υπερήλικες κυμαινόταν, σε γενικές
γραμμές, σε χαμηλότερα επίπεδα από τα αντίστοιχα των εθελοντών νεαρής ηλικίας.
Συνεπώς, η μεταβολή της διάθεσης της φλουκοναζόλης στους υπερήλικες φαίνεται πως
συνδέεται με χαρακτηριστικά μειωμένης νεφρικής λειτουργίας στη συγκεκριμένη ομάδα.
5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Oι επιδράσεις σε μη κλινικές μελέτες παρατηρήθηκαν μόνο σε επίπεδα έκθεσης επαρκώς
μεγαλύτερα από τα επίπεδα έκθεσης στους ανθρώπους, υποδεικνύοντας μικρή σχέση με
την κλινική χρήση.
Καρκινογένεση
Η φλουκοναζόλη δεν παρουσίασε ενδείξεις δυνητικής καρκινογόνου δράσης σε ποντικούς
και αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκαν, για 24 μήνες, δόσεις από το στόμα ίσες με
2,5, 5 ή 10 mg/kg/ημέρα (περίπου 2–7 φορές μεγαλύτερες της συνιστώμενης ανθρώπινης
δόσης). Αρσενικοί αρουραίοι, στους οποίους χορηγήθηκαν 5 και 10 mg/kg/ημέρα,
παρουσίασαν αυξημένη επίπτωση ηπατοκυτταρικών αδενωμάτων.
20
Μεταλλαξιγένεση
Η φλουκοναζόλη, με ή χωρίς μεταβολική ενεργοποίηση, έδωσε αρνητικά αποτελέσματα
στις δοκιμασίες μεταλλαξιγένεσης σε 4 στελέχη της
Salmonella typhimurium
, και στο
σύστημα L5178Y λεμφώματος ποντικού. Κυτταρογενετικές μελέτες
in vivo
(κύτταρα
μυελού των οστών ποντικού, μετά από στόματος χορήγηση φλουκοναζόλης) και
in vitro
(ανθρώπινα λεμφοκύτταρα εκτεθειμένα σε 1.000 μg/ml φλουκοναζόλης) δεν παρουσίασαν
καμία ένδειξη χρωμοσωμικών μεταλλάξεων.
Τοξικότητα στο αναπαραγωγικό σύστημα
Η φλουκοναζόλη δεν επηρέασε τη γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων, στους
οποίους χορηγήθηκαν από του στόματος ημερήσιες δόσεις των 5, 10 ή 20 mg/kg ή
παρεντερικές δόσεις των 5, 25 ή 75 mg/kg.
Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στο έμβρυο σε δόσεις των 5 ή 10 mg/kg, ενώ
παρατηρήθηκε αύξηση των ανατομικών παραλλαγών στο έμβρυο (υπεράριθμες πλευρές,
διάταση της νεφρικής πυέλου) και καθυστέρηση της οστεοποίησης σε δόσεις των 25 και
50 mg/kg και υψηλότερες δόσεις. Σε δόσεις που κυμαίνονται από 80 mg/kg έως 320
mg/kg, αυξήθηκε η εμβρυϊκή θνησιμότητα σε αρουραίους, ενώ οι ανωμαλίες στο έμβρυο
περιλάμβαναν κυματοειδείς πλευρές, λυκόστομα και ανώμαλη οστεοποίηση του κρανίου
και του προσώπου.
Η έναρξη του τοκετού καθυστέρησε ελαφρώς με από του στόματος δόσεις των 20 mg/kg
και παρατηρήθηκαν σε μερικά έγκυα πειραματόζωα δυστοκία και παράταση του τοκετού
με δόσεις των 20 mg/kg και 40 mg/kg ενδοφλεβίως. Οι διαταραχές του τοκετού φάνηκαν
από την ελαφρά αύξηση του αριθμού των ζώων που γεννήθηκαν νεκρά και τη μείωση του
αριθμού των νεογνών που επιβίωσαν σε αυτά τα δοσολογικά επίπεδα. Οι επιπτώσεις στον
τοκετό των αρουραίων είναι σύμφωνες με την ειδική για το συγκεκριμένο είδος
πειραματόζωων μείωση των οιστρογόνων που προκαλείται από υψηλές δόσεις
φλουκοναζόλης. Τέτοια ορμονική αλλαγή δεν έχει παρατηρηθεί σε γυναίκες στις οποίες
έχει γίνει θεραπεία με φλουκοναζόλη (βλέπε παράγραφο 5.1).
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1. Κατάλογος εκδόχων
Ενέσιμο ύδωρ,
Χλωριούχο νάτριο,
Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση του pH),
Υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση του pH).
6.2. Ασυμβατότητες
Το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά
προϊόντα εκτός εκείνων που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.
6.3. Διάρκεια ζωής
5 χρόνια (25 ml, 100 ml, 200 ml)
Μετά το πρώτο άνοιγμα:
Από μικροβιολογικής άποψης, εκτός εάν η μέθοδος ανοίγματος αποκλείει τον κίνδυνο
μικροβιακής επιμόλυνσης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως.
Αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο χρόνος χρησιμοποίησης και οι συνθήκες αποτελούν
ευθύνη του χρήστη.
21
6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Μην ψύχετε ή καταψύχετε.
6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη
Διαφανές φιαλίδιο από γυαλί τύπου 1, με επίπωμα από βρωμοβουτυλικό καουτσούκ και
καλύπτρα από φύλλο αλουμινίου.
Μέγεθος συσκευασίας:
1 x 25ml, 1 x 100ml και 1 x 200ml.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Μόνο για μια χρήση. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
Το προϊόν πρέπει να επιθεωρείται οπτικά για παρουσία σωματιδίων ή αποχρωματισμού
πριν τη χορήγηση. Το διάλυμα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο αν είναι διαυγές και
άχρωμο.
Το Stabilanol 2 mg/ml είναι συμβατό με τα ακόλουθα υγρά για ενδοφλέβια έγχυση:
α) Γλυκόζη 20%
β) Διάλυμα Ringer's
γ) Διάλυμα Hartmann's
δ) Χλωριούχο κάλιο σε γλυκόζη
ε) Διαττανθρακικό νάτριο 4,2%
στ) 0,9% χλωριούχο νάτριο (φυσιολογικός ορός)
Η συμβατότητα έχει δειχθεί μόνο για μικρά χρονικά διαστήματα (10 λεπτά).
Δεν απαιτείται αραίωση του διαλύματος για ενδοφλέβια έγχυση Stabilanol 2mg/ml πριν τη
χορήγηση. Αν είναι απαραίτητο, η φλουκοναζόλη και τα ανωτέρω διαλύματα πρέπει να
χορηγούνται με διαφορετικές συσκευές έγχυσης. Οι δύο περιέκτες πρέπει να συνδέονται
με στροφέα 3 οδών. Τα δύο διαλύματα αναμιγνύονται στην συνέχεια στην ίδια
ενδοφλέβια γραμμή και γίνεται η έγχυση. Η ανωτέρω μέθοδος συνιστάται για την
αποφυγή φαινομένων, όπως το "φαινόμενο διαστρωμάτωσης", στην περίπτωση που τα δύο
διαλύματα αναμιχθούν στον ίδιο περιέκτη για ολόκληρο το χρονικό διάστημα της
χορήγησης.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
ΦΑΡΜΑΤΕΝ ΕΛΛΑΣ ΑΕΒΕ
Λ. ΜΑΡΑΘΩΝΟΣ 144,
15351 ΠΑΛΛΗΝΗ ΑΤΤΙΚΗΣ
ΕΛΛΑΔΑ
Τηλ: 210 66 64 805-806
Fax: 210 66 64 804
Email: info@pharmathen.com
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
57636/2-9-2016
22
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
1
η
έγκριση: 6-5-2008
Ανανέωση: 2-9-2016
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
23
