SPC :
THYMOGLOBULINE PD.SOL.INF 25MG/VIAL BTx1 VIAL
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
(SPC)
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
THYMOGLOBULINE 25 mg, κόνις για πυκνό διάλυμα για παρασκευή
διαλύματος προς έγχυση
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ & ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Aνοσοσφαιρίνη κονίκλου έναντι ανθρώπινων θυμοκυττάρων 25 mg ανά
φιαλίδιο. 1 ml του ανασυσταθέντος διαλύματος περιέχει 5 mg ανοσοσφαιρίνης
κονίκλου έναντι ανθρώπινων θυμοκυττάρων.
, . 6.1.Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλ παράγραφο
3. ΦΑΡΜΑΚOTEXNIKH ΜΟΡΦΗ
Κόνις για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.
Το Thymoglobuline είναι μια υπόλευκη λυοφιλοποιημένη κόνις.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
- Σε μεταμοσχεύσεις οργάνων: Πρόληψη και θεραπεία της απόρριψης
μοσχεύματος μετά από μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων, συνήθως σε
συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα.
- Θεραπεία ανθεκτικής σε στεροειδή νόσου μοσχεύματος έναντι του ξενιστή
("graft versus host" disease, GVHD)
- Θεραπεία απλαστικής αναιμίας
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Το Thymoglobuline θα πρέπει πάντα να χρησιμοποιείται υπό αυστηρή ιατρική
παρακολούθηση και να συνταγογραφείται από ιατρούς με εμπειρία
στη χρήση ανοσοκατασταλτικών παραγόντων.
Δοσολογία
Η δοσολογία εξαρτάται από τις ενδείξεις, το σχήμα χορήγησης και τους
πιθανούς συνδυασμούς με άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες. Οι
THYMOGLOBULINE_PdCSOIN_SPC_EL_PROP_PSUSA10184_TC_04November2015
ακόλουθες δοσολογικές συστάσεις μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως αναφορά.
Η θεραπεία μπορεί να διακοπεί χωρίς σταδιακή μείωση της δόσης.
- Ανοσοκαταστολή σε μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων:
Προφύλαξη έναντι της απόρριψης μοσχεύματος
:
-
- 1 έως 1,5 mg/kg/ημέρα για 3 έως 9 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση νεφρού,
που αντιστοιχεί σωρευτική δόση 3-13,5 mg/kg.
- 1 έως 2,5 mg/kg/ημέρα για 3 έως 5 ημέρες μετά την μεταμόσχευση
καρδιάς, που αντιστοιχεί σε μια σωρευτική δόση 3-12,5 mg/kg
Θεραπεία της απόρριψης μοσχεύματος ανθεκτικής στα στεροειδή
:
-
- 1,5 mg/kg/ημέρα για 7 έως 14 ημέρες μετά από μεταμόσχευση νεφρού,
που αντιστοιχεί σε σωρευτική δόση 10,5 έως 21 mg/kg.
- Θεραπεία ανθεκτικής σε στεροειδή, οξείας νόσου μοσχεύματος έναντι του
ξενιστή:
Η δοσολογία πρέπει να προσδιορίζεται σε εξατομικευμένη βάση. Συνήθως είναι
μεταξύ 2 και 5 mg/kg/ημέρα για 5 ημέρες.
- Θεραπεία απλαστικής αναιμίας :
2,5 έως 3,5 mg/kg/ημέρα για 5 διαδοχικές ημέρες, που αντιστοιχεί σε μια
συνολική δόση 12,5 έως 17,5 mg/kg.
Τροποποιήσεις της δόσης
Για παχύσαρκους ασθενείς η δοσολογία θα πρέπει να βασίζεται στο ιδανικό
βάρος σώματος παρά στο πραγματικό βάρος του ασθενή.
Έχουν βρεθεί θρομβοκυττοπενία ή/και λευκοπενία (συμπεριλαμβανομένης
λεμφοπενίας και ουδετεροπενίας) και είναι αναστρέψιμες μετά από
τροποποιήσεις της δόσης. Όταν η θρομβοκυττοπενία ή/και η λευκοπενία δεν
αποτελούν μέρος της υποκείμενης νόσου ή δεν σχετίζονται με την πάθηση για
την οποία χορηγείται Thymoglobuline, προτείνονται οι ακόλουθες μειώσεις
δόσης:
Μείωση της δόσης πρέπει να εξετάζεται η αν ο αριθμός αιμοπεταλίων
είναι μεταξύ 50.000 και 75.000 κυττάρων/mm
3
ή αν ο αριθμός
λευκοκυττάρων είναι μεταξύ 2.000 και 3.000 κυττάρων/mm
3
.
Η διακοπή της θεραπείας με Thymoglobuline πρέπει να εξετάζεται αν
προκύψει επίμονη ή σοβαρή θρομβοκυττοπενία (μείωση κάτω από
50.000 κύτταρα/mm
3
) ή λευκοπενία (μείωση κάτω από
2.000 κύτταρα/mm
3
).
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικός πληθυσμός
Τρέχοντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 4.8 και στην
παράγραφο 5.1 αλλά δεν μπορεί να δοθεί κάποια σύσταση ως προς τη
δοσολογία. Από διαθέσιμες πληροφορίες προκύπτει ότι οι παιδιατρικοί
ασθενείς δεν απαιτούν διαφορετική δόση από τους ενήλικες ασθενείς.
Ηλικιωμένοι ασθενείς
THYMOGLOBULINE_PdCSOIN_SPC_EL_PROP_PSUSA10184_TC_04November2015 2
Οι συστάσεις για τη δοσολογία στους ηλικιωμένους ασθενείς είναι οι ίδιες
όπως και στους ενήλικες.
Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία
Με βάση τα δεδομένα φαρμακοκινητικής και μεταβολισμού δεν είναι
απαραίτητο να γίνει προσαρμογή στη δόση σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική
δυσλειτουργία.
Τρόπος χορήγησης
Η ανοσοσφαιρίνη κονίκλου έναντι ανθρώπινων θυμοκυττάρων συνήθως
χορηγείται στα πλαίσια θεραπευτικού σχήματος που συνδυάζει διάφορους
ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες.
Χορηγήστε τις ημερήσιες δόσεις ενδοφλέβιων κορτικοστεροειδών και
αντιισταμινικών που απαιτούνται πριν την έγχυση ανοσοσφαιρίνης κονίκλου
έναντι ανθρώπινων θυμοκυττάρων.
Αντιπυρετικοί παράγοντες (π.χ. παρακεταμόλη) μπορεί επίσης να αυξήσουν
την ανοχή στην αρχική έγχυση.
Το ανασυσταθέν διάλυμα είναι διαυγές ή ελαφρά ιριδίζον.
Η σφαιρίνη κονίκλου έναντι ανθρώπινων θυμοκυττάρων εγχέεται μετά από
διάλυση σε ισοτονικό διάλυμα χλωριούχου νατρίου (0,9%) ή σε διάλυμα
γλυκόζης (5%).
Το ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να ελέγχεται για σωματίδια. Συνιστάται
η χρήση ενσωματωμένου φίλτρου 0,22 μm προκειμένου να αποφευχθεί η
ακούσια χορήγηση των αιωρούμενων σωματιδίων.
Εγχύστε αργά σε μια φλέβα υψηλής ροής. Ρυθμίστε το ρυθμό έγχυσης έτσι
ώστε η ολική διάρκεια της έγχυσης να είναι τουλάχιστον 6 ώρες.
Βλ. παράγραφο 4.4 και 4.8 για τη διαχείριση οποιασδήποτε ανεπιθύμητης
ενέργειας που σχετίζεται με την έγχυση.
4.3 Αντενδείξεις
- Ενεργές οξείες ή χρόνιες λοιμώξεις, που θα αποτελούσαν αντένδειξη για
οποιαδήποτε πρόσθετη ανοσοκαταστολή.
- Υπερευαισθησία σε πρωτεΐνες κονίκλου ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
4.4 Ειδικές πρoειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Το Thymoglobuline θα πρέπει να χρησιμοποιείται υπό αυστηρή ιατρική
επίβλεψη σε νοσοκομειακό περιβάλλον. Το Thymoglobuline πρέπει να
χορηγείται αποκλειστικά και μόνο σύμφωνα με τις οδηγίες ιατρού, ο οποίος
διαθέτει εμπειρία στις ανοσοκατασταλτικές θεραπείες στο πλαίσιο
μεταμόσχευσης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη
διάρκεια της έγχυσης. Οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (IARs)
μπορεί να προκύψουν μετά τη χορήγηση Thymoglobuline και μπορεί να
συμβούν κατά την πρώτη ή τη δεύτερη έγχυση σε ένα μονό σχήμα θεραπείας
με Thymoglobuline. Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή όσον αφορά την
παρακολούθηση του ασθενούς για συμπτώματα αναφυλακτικής καταπληξίας.
Η στενή παρακολούθηση του ασθενούς πρέπει να συνεχίζεται κατά τη
THYMOGLOBULINE_PdCSOIN_SPC_EL_PROP_PSUSA10184_TC_04November2015 3
διάρκεια της έγχυσης, καθώς και για ένα ορισμένο χρονικό διάστημα μετά το
τέλος της έγχυσης, έως ότου η κατάσταση του ασθενούς κριθεί σταθερή.
Πριν από τη χορήγηση του Thymoglobuline συνιστάται να προσδιορίζεται
κατά πόσο ο ασθενής είναι αλλεργικός στις πρωτεΐνες κονίκλου. Κατά τις
πρώτες ημέρες της θεραπείας πρέπει να υπάρχει άμεση διαθεσιμότητα
ιατρικού προσωπικού, εξοπλισμού κτλ για την παροχή επείγουσας ιατρικής
βοήθειας εάν χρειαστεί.
Προειδοποιήσεις
Ηπατικές νόσοι
Το Thymoglobuline πρέπει να χορηγείται με ιδιαίτερη προσοχή σε
ασθενείς με ηπατικές νόσους καθώς οι υφιστάμενες διαταραχές της
πήξης ενδέχεται να επιδεινωθούν. Συνιστάται προσεκτική
παρακολούθηση των αιμοπεταλίων και των παραμέτρων της πήξης.
Το Thymoglobuline πρέπει να χρησιμοποιείται υπό αυστηρή ιατρική επίβλεψη σε
νοσοκομειακό περιβάλλον. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται
προσεκτικά κατά τη διάρκεια της έγχυσης και για μία χρονική περίοδο μετά
το τέλος της έγχυσης έως ότου ο ασθενής σταθεροποιηθεί. Η στενή
συμμόρφωση με τη συνιστώμενη δοσολογία και το χρόνο έγχυσης μπορεί να
ελαττώσει την επίπτωση και τη σοβαρότητα των IAR. Επιπρόσθετα, η μείωση
του ρυθμού έγχυσης μπορεί να ελαχιστοποιήσει πολλές από αυτές τις
ανεπιθύμητες ενέργειες. Η εκ των προτέρων αγωγή με αντιπυρετικά,
κορτικοστεροειδή ή/και αντιισταμινικά μπορεί να ελαττώσει τόσο την
επίπτωση όσο και τη σοβαρότητα αυτών των ανεπιθύμητων αντιδράσεων.
Ανοσολογικές αντιδράσεις
Σε σπάνιες περιπτώσεις, έχουν αναφερθεί σοβαρές ανοσολογικές αντιδράσεις
με τη χρήση Thymoglobuline και συνίστανται σε αναφυλαξία ή βαρύ σύνδρομο
απελευθέρωσης κυτοκίνης (CRS).
Πολύ σπάνια, έχει αναφερθεί μοιραία αναφυλαξία (βλ. παράγραφο 4.8). Αν
προκύψει αναφυλακτική αντίδραση, η έγχυση πρέπει να διακοπεί αμέσως και
να ξεκινήσει κατάλληλη επείγουσα θεραπεία. Θα πρέπει να υπάρχει άμεσα
διαθέσιμος εξοπλισμός για την επείγουσα αντιμετώπιση αναφυλακτικής
καταπληξίας.
Οποιαδήποτε περαιτέρω χορήγηση Thymoglobuline σε ασθενή με ιστορικό
αναφυλαξίας στο Thymoglobuline πρέπει να γίνει μόνο μετά από σοβαρή ιατρική
αξιολόγηση.
Βαριές, οξείες αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (infusion-associated
reactions, IAR) είναι συνεπείς με CRS αποδιδόμενο στην απελευθέρωση
κυτοκινών από ενεργοποιημένα μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα. Σε σπάνιες
περιπτώσεις, αυτές οι αναφερόμενες αντιδράσεις σχετίζονται με σοβαρά
καρδιοαναπνευστικά επεισόδια ή/και θάνατο (Βλ. παρακάτω στην παράγραφο
“Προφυλάξεις” και στην παράγραφο 4.8).
Λοίμωξη
THYMOGLOBULINE_PdCSOIN_SPC_EL_PROP_PSUSA10184_TC_04November2015 4
Το Thymoglobuline δίνεται ως ρουτίνα σε συνδυασμό με άλλους
ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες. Λοιμώξεις (βακτηριακές, μυκητιασικές,
ιογενείς και πρωτοζωικές), επανενεργοποίηση λοίμωξης (ιδιαίτερα από
κυτταρομεγαλοϊό [CMV]) και σήψη έχουν αναφερθεί μετά τη χορήγηση
Thymoglobuline σε συνδυασμό με πολλαπλούς ανοσοκατασταλτικούς
παράγοντες. Σε σπάνιες περιπτώσεις, αυτές οι λοιμώξεις έχουν αποβεί
μοιραίες.
Προφυλάξεις
Γενικά
Η κατάλληλη δόση για τη Thymoglobuline είναι διαφορετική από τη δόση για
άλλα προϊόντα σφαιρινών έναντι θυμοκυττάρων (ATG), καθώς η σύσταση και
οι συγκεντρώσεις πρωτεΐνης ποικίλλουν ανάλογα με την πηγή ATG που
χρησιμοποιείται. Οι ιατροί πρέπει επομένως να φροντίζουν να βεβαιωθούν ότι
η συνταγογραφούμενη δόση είναι κατάλληλη για το προϊόν ATG που
χορηγείται.
Το Thymoglobuline θα πρέπει να χρησιμοποιείται υπό αυστηρή ιατρική
επίβλεψη σε νοσοκομειακό περιβάλλον. Οι ασθενείς θα πρέπει να
παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της έγχυσης, καθώς και για ένα
ορισμένο χρονικό διάστημα μετά το τέλος της έγχυσης, έως ότου η
κατάσταση του ασθενούς κριθεί σταθερή. Η στενή συμμόρφωση με τη
συνιστώμενη δοσολογία και το χρόνο έγχυσης μπορεί να ελαττώσει την
επίπτωση και τη βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με
την έγχυση. Επιπρόσθετα, η μείωση του ρυθμού έγχυσης μπορεί να
ελαχιστοποιήσει πολλές από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες που
σχετίζονται με την έγχυση. Η εκ των προτέρων αγωγή με αντιπυρετικά,
κορτικοστεροειδή ή/και αντιισταμινικά μπορεί να ελαττώσει τόσο την
επίπτωση όσο και τη βαρύτητα αυτών των ανεπιθύμητων αντιδράσεων.
Ταχείς χρόνοι έγχυσης έχουν συσχετιστεί με αναφορές περιστατικών
συνεπείς με CRS. Σε σπάνιες περιπτώσεις, το βαρύ CRS μπορεί να αποβεί
μοιραίο.
Αιματολογικές επιδράσεις
Έχουν παρατηρηθεί θρομβοκυττοπενία ή/και λευκοπενία
(συμπεριλαμβανομένης λεμφοπενίας και ουδετεροπενίας) οι οποίες είναι
αναστρέψιμες μετά από τροποποιήσεις της δόσης. Όταν η θρομβοκυττοπενία
ή/και η λευκοπενία δεν αποτελούν μέρος της υποκείμενης νόσου ή δεν
σχετίζονται με την πάθηση για την οποία χορηγείται το Thymoglobuline,
προτείνονται οι ακόλουθες μειώσεις της δόσης :
Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης εάν ο αριθμός
των αιμοπεταλίων είναι μεταξύ 50.000 και 75.000 κυττάρων/mm
3
ή εάν ο
αριθμός των λευκοκυττάρων είναι μεταξύ 2.000 και 3.000 κυττάρων/mm
3
Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με το
Thymoglobuline εάν εμφανιστεί επίμονη και σοβαρή θρομβοπενία
(<50.000 κύτταρα/mm
3
) ή εάν αναπτυχθεί λευκοπενία (<2.000 κύτταρα/mm
3
).
Ο αριθμός λευκοκυττάρων και αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθείται
κατά τη διάρκεια και μετά την θεραπεία με Thymoglobuline. Σε ασθενείς με
THYMOGLOBULINE_PdCSOIN_SPC_EL_PROP_PSUSA10184_TC_04November2015 5
σοβαρή ουδετεροπενική απλαστική αναιμία απαιτείται πολύ προσεκτική
παρακολούθηση, κατάλληλη προφύλαξη και αντιμετώπιση του πυρετού και
των λοιμώξεων, καθώς και επαρκής υποστήριξη με μετάγγιση αιμοπεταλίων.
Λοίμωξη
Λοιμώξεις, επανενεργοποίηση λοίμωξης (ιδιαιτέρως λοιμώξεων από CMV)
και σήψη, έχουν αναφερθεί μετά τη χορήγηση Thymoglobuline σε συνδυασμό με
πολλαπλούς ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες. Συνιστάται προσεκτική
παρακολούθηση των ασθενών και κατάλληλη προφύλαξη κατά των
λοιμώξεων.
Κακοήθεια
Η χρήση ανοσοκατασταλτικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένου του
Thymoglobuline, μπορεί να αυξήσει την επίπτωση κακοηθειών,
συμπεριλαμβανομένου λεμφώματος ή λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών (οι
οποίες μπορεί να είναι επαγόμενες από ιό). Αυτά τα συμβάματα έχουν μερικές
φορές σχετιστεί με θανατηφόρα έκβαση (βλ. παράγραφο 4.8 ).
Κίνδυνος μετάδοσης λοιμωδών παραγόντων
Στη διαδικασία παρασκευής του Thymoglobuline χρησιμοποιούνται
συστατικά του ανθρώπινου αίματος (ερυθροκύτταρα που έχουν υποστεί
κατεργασία με φορμαλδεΰδη), καθώς και θυμοκύτταρα. Στα καθιερωμένα
μέτρα πρόληψης των λοιμώξεων που οφείλονται στη χρήση φαρμακευτικών
προϊόντων τα οποία παρασκευάζονται χρησιμοποιώντας συστατικά
ανθρώπινης προέλευσης περιλαμβάνονται η επιλογή των δωρητών, ο
προκαταρκτικός έλεγχος μεμονωμένων δωρεών για συγκεκριμένους δείκτες
μόλυνσης και η χρήση αποτελεσματικών σταδίων εξουδετέρωσης/αφαίρεσης
των ιών κατά τη διαδικασία της παρασκευής.
Παρά τα μέτρα αυτά, όταν χορηγούνται φαρμακευτικά προϊόντα που
παρασκευάζονται χρησιμοποιώντας συστατικά ανθρώπινης προέλευσης, δεν
μπορεί να αποκλεισθεί πλήρως η πιθανότητα μετάδοσης λοιμωδών
παραγόντων. Αυτό ισχύει, επίσης, και για άγνωστους ή νεοεμφανιζόμενους
ιούς ή άλλα παθογόνα.
Τα μέτρα που λαμβάνονται για το Thymoglobuline θεωρούνται
αποτελεσματικά για ιούς που διαθέτουν περίβλημα όπως οι HIV, HBV και
HCV, καθώς και για τους ιούς που δεν διαθέτουν περίβλημα όπως ο HAV και ο
παρβοϊός B19.
Κάθε φορά που χορηγείται το Thymoglobuline σε έναν ασθενή, συνιστάται
θερμά να καταγράφονται η ονομασία και ο αριθμός παρτίδας του
φαρμακευτικού προϊόντος προκειμένου να μπορεί να γίνει σύνδεση του
ασθενούς με την παρτίδα του φαρμακευτικού προϊόντος.
Ειδικά θέματα που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την έγχυση του
Thymoglobuline
Όπως με οποιαδήποτε άλλη έγχυση, μπορεί να προκύψουν αντιδράσεις στη
θέση έγχυσης και μπορεί να περιλαμβάνουν πόνο, διόγκωση και ερύθημα.
Η συνιστώμενη οδός χορήγησης για το Thymoglobuline είναι η ενδοφλέβια
έγχυση με τη χρήση μιας φλέβας υψηλής ροής. Ωστόσο, μπορεί να χορηγηθεί
THYMOGLOBULINE_PdCSOIN_SPC_EL_PROP_PSUSA10184_TC_04November2015 6
μέσω μιας περιφερικής φλέβας. Όταν το Thymoglobuline χορηγείται μέσω
περιφερικής φλέβας, η ταυτόχρονη χρήση ηπαρίνης και υδροκορτιζόνης σε ένα
διάλυμα έγχυσης χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) διάλυμα για ένεση,
μπορεί να ελαχιστοποιήσει την πιθανότητα επιφανειακής θρομβοφλεβίτιδας
και εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης. Ο συνδυασμός Thymoglobuline, ηπαρίνης
και υδροκορτιζόνης σε ένα διάλυμα έγχυσης γλυκόζης έχει παρατηρηθεί ότι
δημιουργεί ίζημα και δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 6.2).
Ανοσοποιήσεις
Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με εμβόλια εξασθενημένων ζώντων
μικροοργανισμών μετά από θεραπεία με Thymoglobuline δεν έχει μελετηθεί. Για
το λόγο αυτό, δεν συνιστάται η ανοσοποίηση με εμβόλια από εξασθενημένους
ζώντες μικροοργανισμούς σε ασθενείς που έλαβαν πρόσφατα
Thymoglobuline .
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Κυκλοσπορίνη: Κίνδυνος σοβαρής ανοσοκαταστολής με κίνδυνο
λεμφοϋπερπλαστικής διαταραχής.
Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με εμβόλια εξασθενημένων ζώντων
μικροοργανισμών μετά από θεραπεία με Thymoglobuline δεν έχει μελετηθεί.
Για το λόγο αυτό, δεν συνιστάται η ανοσοποίηση με εμβόλια από
εξασθενημένους ζώντες μικροοργανισμούς για ασθενείς που έλαβαν
πρόσφατα Thymoglobuline.
Αίμα ή παράγωγα αίματος δεν πρέπει να χορηγούνται μαζί με
Thymoglobuline.
Η ανοσοσφαιρίνη κονίκλου έναντι ανθρώπινων θυμοκυττάρων μπορεί να
επάγει το σχηματισμό αντισωμάτων που αντιδρούν με άλλες ανοσοσφαιρίνες
κονίκλου.
Το Thymoglobuline δεν φαίνεται να επηρεάζει άλλες κλινικοεργαστηριακές
εξετάσεις ρουτίνας που χρησιμοποιούν ανοσοσφαιρίνες. Ωστόσο, το
Thymoglobuline μπορεί να επάγει την παραγωγή ανθρώπινων αντισωμάτων
έναντι κονίκλου τα οποία μπορεί να επηρεάσουν τους ανοσοπροσδιορισμούς
με βάση αντισώματα κονίκλου και τους προσδιορισμούς κυτταροτοξικότητας
που βασίζονται σε διασταύρωση (cross-match) ή ομάδα αντιδρώντων
αντισωμάτων έναντι του πάνελ (panel - reactive antibodies – PRA). Το
Thymoglobuline μπορεί να επηρεάσει τις δοκιμασίες ELISA.
Βλέπε επίσης ενότητα 6.2
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων.
Αλληλεπιδράσεις με τροφές και ποτά δεν είναι πιθανές.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
THYMOGLOBULINE_PdCSOIN_SPC_EL_PROP_PSUSA10184_TC_04November2015 7
Κύηση
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα με το Thymoglobuline
Δεν είναι γνωστό εάν το Thymoglobuline είναι επιβλαβές για το έμβρυο ή
μπορεί να επηρεάσει την αναπαραγωγική δυνατότητα..
Το Thymoglobuline δεν πρέπει να χορηγείται σε εγκύους, παρά μόνο εάν είναι
σαφώς απαραίτητο.
Θηλασμός
Το Thymoglobuline δεν έχει μελετηθεί σε θηλάζουσες γυναίκες
.
Δεν είναι
γνωστό αν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.
Δεδομένου ότι άλλες ανοσοσφαιρίνες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα, ο
θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη θεραπεία με Thymoglobuline.
Το Thymoglobuline δεν έχει μελετηθεί στον τοκετό.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανημάτων
Δεδομένων των δυνητικά ανεπιθύμητων ενεργειών που μπορεί να προκύψουν
κατά την περίοδο έγχυσης Thymoglobuline και συγκεκριμένα του συνδρόμου
απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS), συνιστάται οι ασθενείς να μην οδηγούν
και να μη χειρίζονται μηχανές κατά τη διάρκεια της θεραπείας με
Thymoglobuline.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες και
αναφέρθηκαν μετεγκριτικά αναφέρονται παρακάτω.
Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ορίστηκε με χρήση της ακόλουθης
συνθήκης: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές
(≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες
(<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα
δεδομένα).
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από την Γαλλική πολυκεντρική μελέτη
παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά
περιλαμβάνονται επίσης στον παρακάτω πίνακα.
Από τον Ιούνιο του 1997 έως τον Μάρτιο του 1998, 18 κέντρα
μεταμόσχευσης στη Γαλλία συμμετείχαν στη Γαλλική πολυκεντρική μελέτη
παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία στην αγορά (00PTF0).
Ένα σύνολο 240 ασθενών συμμετείχαν σε αυτήν την προοπτική μελέτη
κοόρτης, παρατήρησης, μονού σκέλους. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν
Thymoglobuline ως προφύλαξη για οξεία απόρριψη νεφρικού μοσχεύματος.
Ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρείται ότι σχετίζονται με το Thymoglobulin,
οι οποίες αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες και μετά την εμπορική
THYMOGLOBULINE_PdCSOIN_SPC_EL_PROP_PSUSA10184_TC_04November2015 8
κυκλοφορία
Διαταραχές του αιμοποιητικού και
του λεμφικού συστήματος
Πολύ συχνές: Λεμφοπενία,
ουδετεροπενία, θρομβοπενία
Συχνές: Εμπύρετη ουδετεροπενία
Διαταραχές του γαστρεντερικού Συχνές: Διάρροια, δυσφαγία, ναυτία,
έμετος
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις
της οδού χορήγησης
Πολύ συχνές: Πυρετός
Συχνές: Ρίγη
Όχι συχνές: Αντιδράσεις
σχετιζόμενες με την έγχυση (IAR)*
Διαταραχές του ήπατος και των
χοληφόρων
Συχνές: Αυξημένες τρανσαμινάσες*
Όχι συχνές: Ηπατοκυτταρική βλάβη,
ηπατοτοξικότητα, ηπατική
ανεπάρκεια*
Διαταραχές του ανοσοποιητικού
συστήματος
Όχι συχνές: Ορονοσία*, σύνδρομο
απελευθέρωσης κυτταροκινών
(CRS)*, αναφυλακτική αντίδραση
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Πολύ συχνές: Λοίμωξη
(συμπεριλαμβανομένης της
επανενεργοποίησης της λοίμωξης)
Συχνές: Σηψαιμία
Διαταραχές του μυοσκελετικού
συστήματος και του συνδετικού
ιστού
Συχνές: Μυαλγία
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και
μη καθορισμένα
(συμπεριλαμβάνονται κύστεις και
πολύποδες)
Συχνά: Κακοήθεια, λεμφώματα (τα
οποία ενδέχεται να επάγονται από
ιούς), κακοήθη νεοπλάσματα
(συμπαγείς όγκοι)
Όχι συχνά: Λεμφοϋπερπλαστική
διαταραχή
Διαταραχές του αναπνευστικού
συστήματος, του θώρακα και του
Συχνές: Δύσπνοια
THYMOGLOBULINE_PdCSOIN_SPC_EL_PROP_PSUSA10184_TC_04November2015 9
μεσοθωρακίου
Διαταραχές του δέρματος και του
υποδόριου ιστού
Συχνές: Κνησμός, εξάνθημα
Αγγειακές διαταραχές Συχνές: Υπόταση
*= βλέπε παρακάτω
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις μπορεί να προκύψουν μετά τη
χορήγηση Thymoglobuline και μπορεί να συμβούν κατά την πρώτη ή τη
δεύτερη έγχυση . Οι κλινικές εκδηλώσεις των σχετιζόμενων με την έγχυση
αντιδράσεων περιλαμβάνουν μερικά από τα παρακάτω σημεία και
συμπτώματα: πυρετό, ανατριχίλες/ρίγη, δύσπνοια, ναυτία/έμετο, διάρροια,
υπόταση ή υπέρταση, αδιαθεσία, εξάνθημα κνίδωση ή/και πονοκέφαλο. Οι
σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις με το Thymoglobuline συνήθως είναι
ήπιες και παροδικές και αντιμετωπίζονται με μείωση των ρυθμών έγχυσης
ή/και άλλα φάρμακα. Έχουν αναφερθεί σοβαρές και σε πολύ σπάνιες
περιπτώσεις μοιραίες αναφυλακτικές αντιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.4). Οι
θάνατοι προέκυψαν σε ασθενείς που δεν έλαβαν αδρεναλίνη κατά το συμβάν.
Λοιμώξεις και παρασιτώσειςΛοίμωξη (περιλαμβανομένης της
επανενεργοποίηση της λοίμωξης)
Σηψαιμία
(βλ. παράγραφο 4.4 Ανοσολογικές αντιδράσεις)
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα (περιλαμβάνονται
κύστεις και πολύποδες)
Λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή
Λέμφωμα ( το οποίο μπορεί να είναι επαγόμενο από ιό)
Νεοπλάσματα κακοήθη (συμπαγείς όγκοι)
(βλ. παράγραφο 4.4 Κακοήθεια)
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Εμπύρετη ουδετεροπενία
Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη
Διαταραχή πηκτικότητας
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS)
Οι μετά την κυκλοφορία στην αγορά αναφορές σοβαρού CRS έχουν
συσχετιστεί με καρδιοαναπνευστική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένης
υπότασης και συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας [ARDS],
πνευμονικού οιδήματος, εμφράγματος του μυοκαρδίου, ταχυκαρδίας ή και
θανάτου) (βλ. παράγραφο 4.4).
Αναφυλακτική αντίδραση (βλ. παράγραφο 4.4)
THYMOGLOBULINE_PdCSOIN_SPC_EL_PROP_PSUSA10184_TC_04November2015
10
Ορονοσία (περιλαμβανομένων αντιδράσεων όπως πυρετός, εξάνθημα,
κνίδωση, αρθραλγία ή και μυαλγία)
Η ορονοσία τείνει να συμβεί 5 έως 15 ημέρες μετά την έναρξη θεραπείας με
Thymoglobuline. Τα συμπτώματα συνήθως αυτοπεριορίζονται ή επιλύονται
γρήγορα με θεραπεία με κορτικοστεροειδή.
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Τρανσαμινάσες αυξημένες
Ηπατοκυτταρική βλάβη
Ηπατοτοξικότητα
Ηπατική Ανεπάρκεια
Κατά τη χορήγηση του Thymoglobuline έχουν αναφερθεί επίσης παροδικές
αναστρέψιμες αυξήσεις στα επίπεδα των τρανσαμινασών χωρίς κλινικά
σημεία ή συμπτώματα.
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας δευτεροπαθώς σε
αλλεργική ηπατίτιδα και επανενεργοποίησης ηπατίτιδας σε ασθενείς με
αιματολογική νόσο και/ή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων
ως συγχυτικοί παράγοντες.
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (IAR)
Οι κλινικές εκδηλώσεις των σχετιζόμενων με την έγχυση αντιδράσεων
περιλαμβάνουν μερικά από τα παρακάτω σημεία και συμπτώματα: πυρετό,
ανατριχίλες/ρίγη, δύσπνοια, ναυτία/έμετο, διάρροια, υπόταση ή υπέρταση,
αδιαθεσία, εξάνθημα, κνίδωση ή/και πονοκέφαλο. (βλ. παράγραφο 4.4)
Για την ασφάλεια όσον αφορά τους μεταδοτικούς παράγοντες, βλ.
παράγραφο 4.4.
Παιδιατρικός Πληθυσμός
Τα διαθέσιμα δεδομένα είναι περιορισμένα. Τα διαθέσιμα στοιχεία
υποδεικνύουν ότι το προφίλ ασφάλειας του Thymoglobuline σε παιδιατρικούς
ασθενείς δεν διαφέρει θεμελιωδώς από αυτό που παρατηρείται στους
ενήλικες.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης
οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού
συστήματος αναφοράς:
Ελλάδα:
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
THYMOGLOBULINE_PdCSOIN_SPC_EL_PROP_PSUSA10184_TC_04November2015
11
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
Κύπρος:
Φαρμακευτικές υπηρεσίες
Υπουργείο Υγείας
CY-1475 Λευκωσία
Φαξ: + 357 22608649
Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs
4.9 Yπερδοσολογία
Ακούσια υπερδοσολογία μπορεί να επάγει λευκοπενία (συμπεριλαμβανομένης
λεμφοπενίας και ουδετεροπενίας) και θρομβοκυττοπενία. Αυτές οι επιδράσεις
είναι αναστρέψιμες μετά από τροποποιήσεις της δόσης ή διακοπή της
θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2). Δεν υπάρχει ανταγωνιστής.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: επιλεκτικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες,
κωδικός ATC: L04AA04.
Η σφαιρίνη κονίκλου έναντι ανθρώπινων θυμοκυττάρων είναι ένας επιλεκτικός
ανοσοκατασταλτικός παράγοντας (που κυρίως δρα στα T λεμφοκύτταρα).
Η μείωση των λεμφοκυττάρων αποτελεί πιθανώς τον κύριο μηχανισμό
ανοσοκαταστολής που επάγεται από την σφαιρίνη κονίκλου έναντι
ανθρώπινων θυμοκυττάρων.
Αυτή η μείωση είναι τόσο περιφερική όσο και κεντρική. Η περιφερική μείωση
των λεμφοκυττάρων μπορεί να ανιχνευθεί ήδη στις 24 ώρες μετά την πρώτη
έγχυση. Ο αριθμός των λεμφοκυττάρων αρχίζει να αυξάνεται αμέσως μόλις
διακοπεί η χορήγηση του Thymoglobuline.
Αυτή η μείωση των λεμφοκυττάρων έχει αποδειχθεί ότι συμβαίνει
in vitro
μέσω μίας σειράς διαφορετικών μηχανισμών (π.χ. απόπτωση, εξαρτώμενη από
το συμπλήρωμα λύση και εξαρτώμενη από αντισώματα κυτταροτοξικότητα).
Οι ακριβείς μηχανισμοί της μείωσης
in vivo
δεν έχουν προσδιοριστεί ακόμη.
Εκτός από τη μείωση των T κυττάρων, το Thymoglobuline επιδρά επίσης στα
δενδριτικά κύτταρα (προκαλώντας απόπτωση) και στα B κύτταρα.
In vitro
, το
Thymoglobuline δεν ενεργοποιεί τα B-κύτταρα.
In vitro
έχει επίσης
καταδειχθεί αντι-πολλαπλασιαστική δράση ενάντια στα B-κύτταρα και σε
ορισμένες λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές. Η επίδραση αυτή ενδέχεται
να είναι εν μέρει προστατευτική ενάντια στην ανάπτυξη PTLD.
Το Thymoglobuline διαθέτει, επίσης, δράση ενάντια σε μία σειρά από
επίτοπους της κυτταρικής επιφάνειας (π.χ. CD 3, CD7, CD8, CD19, CD20,
CD32, CD28), καθώς συνδέεται με αυτούς και προκαλεί μειορρύθμιση. Οι
επίτοποι-στόχοι περιλαμβάνουν εκείνους που εμπλέκονται στην ανοσολογική
ανταπόκριση, την απόπτωση και την μεταγωγή σημάτων και ανήκουν τόσο σε
B όσο και σε T επιτόπους. Συγκεκριμένα, το Thymoglobuline διαθέτει δράση
THYMOGLOBULINE_PdCSOIN_SPC_EL_PROP_PSUSA10184_TC_04November2015
12
ενάντια στα μόρια προσκόλλησης των λευκοκυττάρων και των ενδοθηλιακών
κυττάρων (π.χ. CD11a, CD18, CD11b, CD44, CD54, LPAM 1), η οποία, σε
μελέτες σε πειραματόζωα, έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την πρόσδεση των
λευκοκυττάρων στο ενδοθήλιο. Ως εκ τούτου, τα δραστικά κύτταρα
αδυνατούν να μεταναστεύσουν στο μόσχευμα μέσω του ενδοθηλίου.
Θεωρητικά, αυτή η επίδραση ενδέχεται επίσης να μειώνει τη βλάβη εξ’
ισχαιμίας-επαναιμάτωσης επιτρέποντας καλύτερη ροή μέσω της
μικροκυκλοφορίας.
Ο συνδυασμός της μείωσης των T-κυττάρων με τη μειορρύθμιση των μορίων
προσκόλλησης παρεμβαίνει στους πολλαπλούς μηχανισμούς μέσω των
οποίων συμβαίνει η απόρριψη του μοσχεύματος.
Το Thymoglobuline αναγνωρίζει την πλειοψηφία των μορίων που ενέχονται στην
αλληλουχία ενεργοποίησης των κυττάρων T κατά την απόρριψη μοσχεύματος,
όπως CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR και HLA τάξης I.
Τα κύτταρα T απομακρύνονται από την κυκλοφορία με λύση εξαρτώμενη από το
συμπλήρωμα και επίσης εξαρτώμενο από Fc μηχανισμό οψωνίνωσης
διαμεσολαβούμενο από το σύστημα μονοκυττάρων και φαγοκυττάρων.
Εκτός από τη μείωση του αριθμού κυττάρων Τ υπάρχουν άλλες επιδράσεις στη
λειτουργία των λεμφοκυττάρων, που συνδέονται με την ανοσοκατασταλτική
δράση.
In
vitro, σε μια συγκέντρωση περίπου 0,1 mg/ml, το Thymoglobuline ενεργοποιεί τα
κύτταρα T και διεγείρει τον πολλαπλασιασμό τους (με τον ίδιο τρόπο για τα
υποσύνολα CD4
+
και CD8
+
) μέσω σύνθεσης IL-2 και IFN- και έκφρασης CD25.
Αυτή η μιτογόνος δράση αφορά κύρια την οδό CD2. Σε υψηλότερες
συγκεντρώσεις, η ανοσοσφαιρίνη κονίκλου έναντι ανθρώπινων
θυμοκυττάρων αναστέλλει την υπερπλαστική απόκριση των λεμφοκυττάρων
σε άλλα μιτογόνα με μετα-μεταγραφικό αποκλεισμό σύνθεσης INF- και CD25,
αλλά χωρίς μείωση στην έκκριση IL-2.
In
vitro, το Thymoglobuline δεν ενεργοποιεί τα κύτταρα B.
Ο χαμηλός κίνδυνος B κυτταρικού λεμφώματος που παρατηρείται σε ασθενείς
που υποβάλλονται σε θεραπεία με Thymoglobuline μπορεί να εξηγηθεί με τους
ακόλουθους μηχανισμούς:
Μη ενεργοποίηση B κυττάρων με, ως αποτέλεσμα, μη διαφοροποίηση
πλασματοκυττάρων
Αντιϋπερπλαστική δράση έναντι κυττάρων B και ορισμένων
λεμφοβλαστικών κυτταρικών σειρών.
Στην πορεία της ανοσοκαταστολής στο πλαίσιο της μεταμόσχευσης οργάνων,
ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με ανοσοσφαιρίνη κονίκλου έναντι
ανθρώπινων θυμοκυττάρων εμφανίζουν έντονη λεμφοπενία (που ορίζεται ως
μείωση πάνω από 50% σε σύγκριση με την τιμή αναφοράς) μία ημέρα μετά
την έναρξη της θεραπείας. Η λεμφοπενία επιμένει καθόλη τη διάρκεια της
θεραπείας και μετά από αυτήν. Κατά μέσο όρο, περίπου το 40 % των ασθενών
ανακτούν πάνω από το 50 % του αρχικού αριθμού λεμφοκυττάρων σε 3 μήνες.
THYMOGLOBULINE_PdCSOIN_SPC_EL_PROP_PSUSA10184_TC_04November2015
13
Η παρακολούθηση υποσυνόλων λεμφοκυττάρων (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14,
CD19 και CD25) επιβεβαίωσε το ευρύ φάσμα T κυτταρικών ειδικοτήτων του
Thymoglobuline. Κατά τις πρώτες 2 εβδομάδες θεραπείας, ο απόλυτος αριθμός για
όλα τα υποσύνολα εκτός από τα Β λεμφοκύτταρα και τα μονοκύτταρα έδειξε
αξιοσημείωση μείωση (πάνω από 85% για CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 και
CD57). Κατά την αρχή της θεραπείας, τα μονοκύτταρα εμφανίζουν λιγότερο
αξιοσημείωτη μείωση.
Τα Β λεμφοκύτταρα παραμένουν κατά το πλείστον ανεπηρέαστα. Τα
περισσότερα από τα υποσύνολα έχουν ανάκτηση πάνω από το 50% της αρχικής
τους τιμής πριν από το τέλος του δεύτερου μήνα. Η μείωση των κυττάρων CD4
διαρκεί πολύ και επιμένει σε 6 μήνες με, ως αποτέλεσμα, μια αναστροφή του
κλάσματος CD4/CD8.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Έχουν δημοσιευτεί πολλαπλές αναφορές αναφορικά με τη χρήση του
Thymoglobuline σε παιδιά. Αυτές οι αναφορές αντικατοπτρίζουν την ευρεία
κλινική εμπειρία που υπάρχει με αυτό το προϊόν σε παιδιατρικούς ασθενείς και
υποδηλώνουν ότι τα προφίλ ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε
παιδιατρικούς ασθενείς δεν διαφέρουν θεμελιωδώς από αυτά που
παρατηρούνται στους ενήλικες.
Ωστόσο, δεν υπάρχει ξεκάθαρη συναίνεση όσον αφορά τη δοσολογία σε
παιδιατρικούς ασθενείς. Όπως και στους ενήλικες, η δοσολογία στους
παιδιατρικούς ασθενείς εξαρτάται από την ένδειξη, το σχήμα χορήγησης και το
συνδυασμό με άλλους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες. Το γεγονός αυτό θα
πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από τους ιατρούς προτού λάβουν απόφαση
σχετικά με την κατάλληλη δοσολογία για παιδιατρικούς ασθενείς.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Μετά την πρώτη έγχυση 1,25 mg/kg Thymoglobuline (σε δέκτες μοσχεύματος
νεφρού), λαμβάνονται επίπεδα IgG ορού κονίκλου μεταξύ 10 και 40 µg/ml. Τα
επίπεδα του ορού φθίνουν σταθερά έως την ακόλουθη έγχυση με εκτιμώμενο
χρόνο ημιζωής απομάκρυνσης 2-3 ημέρες. Έχει αποδειχθεί ότι υπάρχει σχέση
μεταξύ της χορηγούμενης δόσης και των επιπέδων του ολικού Thymoglobuline.
Τα ελάχιστα επίπεδα IgG κονίκλου αυξάνονται προοδευτικά με στόχο να
φτάσουν τα 20 έως 170 µg/ml στο τέλος ενός σχήματος θεραπείας 11 ημερών.
Μια σταδιακή μείωση παρατηρείται μετά τη διακοπή της θεραπείας με
ανοσοσφαιρίνη κονίκλου έναντι ανθρώπινων θυμοκυττάρων. Ωστόσο, η IgG
κονίκλου παραμένει ανιχνεύσιμη σε 80% των ασθενών στους 2 μήνες. Το
ενεργό Thymoglobuline (δηλαδή η IgG η οποία είναι διαθέσιμη για σύνδεση στα
ανθρώπινα λεμφοκύτταρα και η οποία προκαλεί τις επιθυμητές ανοσολογικές
δράσεις) έχει λιγότερο εμφανή σχέση με τη χορηγούμενη δόση και εγκαταλείπει
τη συστηματική κυκλοφορία ταχύτερα, με μόλις 12% των ασθενών να έχουν
ανιχνεύσιμα επίπεδα ενεργού Thymoglobuline την ημέρα 90.
Σημαντική ανοσοποίηση έναντι της IgG κονίκλου παρατηρείται σε περίπου 40%
των ασθενών. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η ανοσοποίηση αναπτύσσεται
εντός των πρώτων 15 ημερών από την έναρξη της θεραπείας. Οι ασθενείς που
THYMOGLOBULINE_PdCSOIN_SPC_EL_PROP_PSUSA10184_TC_04November2015
14
παρουσιάζονται με ανοσοποίηση παρουσιάζουν ταχύτερη μείωση στα ελάχιστα
επίπεδα IgG κονίκλου.
Ωστόσο, αυτή η ανοσοποίηση δεν αποκλείει αυτόματα ένα νέο σχήμα
θεραπείας με Thymoglobuline. Για παράδειγμα, όταν χρησιμοποιείται για τη
θεραπεία της οξείας απόρριψης νεφρικού μοσχεύματος παρατηρείται μια
πλήρης αναστροφή (πλήρης εξαφάνιση της IgG) σε περίπου 70% των ασθενών,
στους οποίους είχαν προηγουμένως χορηγηθεί σφαιρίνες κατά των
θυμοκυττάρων ως επαγωγή σε σύγκριση με 80% εκείνων που λαμβάνουν
Thymoglobuline για πρώτη φορά.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Μη κλινικά δεδομένα δεν δείχνουν κανέναν ειδικό κίνδυνο για τον άνθρωπο με
βάση συμβατικές μελέτες τοξικότητας μετά από εφάπαξ ή μετά από
επανειλημμένη δόση.
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες μεταλλαξιογένεσης, αναπαραγωγής ή
γονοτοξικότητας λόγω της φύσης και της προοριζόμενης χρήσης του
φαρμακευτικού προϊόντος.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
- Γλυκίνη
- Χλωριούχο νάτριο
- Μαννιτόλη
Άλλα συστατικά:
Το Thymoglobuline ενδέχεται επίσης να περιέχει υπολείμματα πολυσορβικού
από τη διαδικασία παρασκευής.
6.2 Ασυμβατότητες
Με βάση μια μόνο μελέτη συμβατότητας (Trissel LA,. 2003;
Am J Health Syst
Pharm
), ο συνδυασμός Thymoglobuline, ηπαρίνης και υδροκορτιζόνης σε ένα
διάλυμα έγχυσης γλυκόζης έχει παρατηρηθεί ότι δημιουργεί ίζημα και δεν
συνιστάται. Λόγω της απουσίας άλλων μελετών συμβατότητας, αυτό το
φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά
προϊόντα, ιδιαίτερα διαλύματα λιπιδίων, στην ίδια έγχυση.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 έτη.
Συνιστάται άμεση χρήση μετά την αραίωση για την αποφυγή μικροβιακής
επιμόλυνσης.
Αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι
συνθήκες πριν τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν
πρέπει να είναι μεγαλύτεροι από 24 ώρες σε 2 έως 8C, εκτός αν η
THYMOGLOBULINE_PdCSOIN_SPC_EL_PROP_PSUSA10184_TC_04November2015
15
ανασύσταση και η αραίωση έλαβαν χώρα σε ελεγχόμενες και αξιολογημένες
άσηπτες συνθήκες.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C - 8°C). Μην το καταψύχετε.
Φυλάξτε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να το προστατέψετε από το
φως.
Κατά τη μεταφορά μια απόκλιση θερμοκρασίας έως 25°C για 3 ημέρες δεν θα
αλλοιώσει τα χαρακτηριστικά του φαρμακευτικού προϊόντος.
Για τις συνθήκες φύλαξης του ανασυσταθέντος και αραιωμένου
φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Κόνις σε ένα φιαλίδιο (ύαλος τύπου I) με ένα πώμα (από χλωροβουτύλιο) –
συσκευασία του ενός. Κάθε συσκευασία περιέχει ένα φιαλίδιο των 10 ml.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Κάντε ανασύσταση της κόνης με 5 ml ενέσιμου ύδατος για να λάβετε ένα
διάλυμα που περιέχει 5 mg πρωτεΐνης ανά ml. Το ανασυσταθέν διάλυμα είναι
διαυγές ή ελαφρά ιριδίζον. Το ανασυσταθέν φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να
ελέγχεται οπτικά για σωματίδια και αποχρωματισμό. Αν παραμείνουν μερικά
σωματίδια, συνεχίστε να περιστρέφετε ήπια το φιαλίδιο, έως ότου δεν
υπάρχουν πλέον ορατά σωματίδια. Αν παραμένουν σωματίδια, απορρίψτε το
φιαλίδιο. Συνιστάται η άμεση χρήση του ανασυσταθέντος προϊόντος. Κάθε
φιαλίδιο προορίζεται για μία μόνο χρήση. Ανάλογα με την ημερήσια δόση
ενδέχεται να απαιτείται ανασύσταση αρκετών φιαλιδίων κόνης Thymoglobuline.
Προσδιορίστε τον αριθμό φιαλιδίων προς χρήση και στρογγυλέψτε την τιμή
στο πλησιέστερο φιαλίδιο. Για την αποφυγή ακούσιας χορήγησης σωματιδίων
από την ανασύσταση, συνιστάται το Thymoglobuline να χορηγείται μέσω ενός
παρεμβαλλόμενου φίλτρου 0,22 μm. Η ημερήσια δόση αραιώνεται σε ένα
διάλυμα έγχυσης (χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9%) διάλυμα για ένεση ή
διάλυμα γλυκόζης 5%) έτσι ώστε να λάβετε ολικό όγκο έγχυσης 50 έως 500
ml (συνήθως 50 ml / φιαλίδιο).
Το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χορηγείται την ίδια ημέρα.
Τυχόν μη χρησιμοποιημένο φαρμακευτικό προϊόν ή υπολείμματα θα πρέπει να
απορρίπτονται σύμφωνα με τις τοπικές απαιτήσεις.
7. K ΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
GENZYME EUROPE B.V.
Gooimeer 10
1411 DD Naarden
Ολλανδία
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ:
THYMOGLOBULINE_PdCSOIN_SPC_EL_PROP_PSUSA10184_TC_04November2015
16
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ:
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ:
THYMOGLOBULINE_PdCSOIN_SPC_EL_PROP_PSUSA10184_TC_04November2015
17
