SPC :
DEPAKINE-CHRONOSPHERE CR.GRAN 250MG/SACHET BTx30 SACHETS
ΠΕΡΙΛΗΨΗ TΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
▼
Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα
επιτρέψει τον ταχύ προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από
τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8
για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Depakine CHRONOsphere 100 mg, κοκκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης.
Depakine CHRONOsphere 250 mg, κοκκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης.
Depakine CHRONOsphere 1000 mg, κοκκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης.
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Depakine CHRONOsphere 100 mg, κοκκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης
Κάθε φακελίσκος των 303 mg κοκκίων ελεγχόμενης αποδέσμευσης περιέχει:
Sodium valproate 66,66 mg
Valproic acid 29,03 mg
Αντιστοιχεί σε 100 mg Sodium valproate Eur. Ph.
Depakine CHRONOsphere 250 mg, κοκκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης
Κάθε φακελίσκος των 758 mg κοκκίων ελεγχόμενης αποδέσμευσης περιέχει:
Sodium valproate 166,76 mg
Valproic acid 72,61 mg
Αντιστοιχεί σε 250 mg Sodium valproate Eur. Ph.
Depakine CHRONOsphere 1000 mg, κοκκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης
Κάθε φακελίσκος των 3.030 mg κοκκίων ελεγχόμενης αποδέσμευσης περιέχει:
Sodium valproate 666,60 mg
Valproic acid 290,27 mg
Αντιστοιχεί σε 1.000 mg Sodium valproate Eur. Ph.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Kοκκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Γενικευμένες τονικοκλονικές επιληπτικές κρίσεις, τυπικές και άτυπες
επιληπτικές αφαιρέσεις, εστιακές επιληπτικές κρίσεις, μυοκλονική επιληψία.
Συμπληρωματικά με άλλα αντιεπιληπτικά στην αντιμετώπιση ανθεκτικών στη
θεραπεία διαφόρων μορφών επιληψίας.
Θεραπεία του μανιακού επεισοδίου στη διπολική διαταραχή όταν το λίθιο
αντενδείκνυται ή δεν είναι ανεκτό. Η συνέχιση της θεραπείας μετά το μανιακό
1
επεισόδιο θα μπορούσε να εξεταστεί σε ασθενείς που έχουν ανταποκριθεί στο
βαλπροϊκό για την οξεία μανία.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Επιληψία
Το Depakine
Chronosphere κοκκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης είναι μία
φαρμακευτική μορφή που προορίζεται για όλους τους ανθρώπους και κυρίως τα
παιδιά (που μπορούν να καταπιούν μαλακές τροφές), για ενήλικες με δυσκολία
στην κατάποση και για ηλικιωμένους.
Λόγω της περιεκτικότητας σε δραστική ουσία, οι φακελλίσκοι των 100 mg
προορίζονται για βρέφη και παιδιά.
Το Depakine
Chronosphere είναι μία μορφή ελεγχόμενης αποδέσμευσης του Depakine
στην οποία ελαττώνεται η μέγιστη συγκέντρωση και διασφαλίζονται
περισσότερο φυσιολογικά επίπεδα στο πλάσμα κατά τη διάρκεια της ημέρας.
Το Depakine
Chronosphere μπορεί να χορηγηθεί μία ή δύο φορές την ημέρα.
Η ημερήσια δοσολογία θα πρέπει να καθορισθεί σύμφωνα με την ηλικία και το
σωματικό βάρος. Εκτός από αυτό θα πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψη η ευρεία
ατομική ευαισθησία στο βαλπροϊκό.
Η κατάλληλη συσχέτιση μεταξύ της ημερήσιας δοσολογίας, της συγκέντρωσης
στον ορό και της θεραπευτικής δράσης δεν έχει τεκμηριωθεί και η βέλτιστη
δοσολογία θα πρέπει ουσιαστικά να καθοριστεί σύμφωνα με την κλινική
ανταπόκριση. Ο προσδιορισμός των επιπέδων του βαλπροϊκού οξέος στο
πλάσμα, θα μπορεί να ληφθεί υπόψη μαζί με την κλινική ανταπόκριση, όταν
δεν έχει επιτευχθεί επαρκής έλεγχος των επιληπτικών κρίσεων, ή όταν
υποπτευόμαστε πως υπάρχουν ανεπιθύμητες ενέργειες. Το αναφερόμενο
αποτελεσματικό εύρος κυμαίνεται συνήθως μεταξύ 40 και 100 mg/L
(300-700 μmol/L).
Κορίτσια, έφηβες και γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και έγκυες
γυναίκες
Το Depakine Chronosphere πρέπει να αρχίζει και να επιβλέπεται από ειδικό με
εμπειρία στη διαχείριση της επιληψίας ή της διπολικής διαταραχής. Η
θεραπευτική αγωγή πρέπει να αρχίζει μόνο εάν οι άλλες θεραπευτικές αγωγές
είναι αναποτελεσματικές ή μη ανεκτές (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.6) και το
όφελος και ο κίνδυνος πρέπει να επανεξετάζονται προσεκτικά σε τακτικές
αναθεωρήσεις της θεραπευτικής αγωγής. Κατά προτίμηση, το Depakine
Chronosphere πρέπει να συνταγογραφείται ως μονοθεραπεία και στη χαμηλότερη
αποτελεσματική δόση, εάν είναι δυνατό σε μορφή παρατεταμένης
αποδέσμευσης για την αποφυγή υψηλών μέγιστων συγκεντρώσεων στο
πλάσμα. Η ημερήσια δόση πρέπει να χωρίζεται σε τουλάχιστον δύο
μεμονωμένες δόσεις.
Έναρξη θεραπείας με Depakine Chronosphere (χορήγηση από στόματος)
- Σε ασθενείς που δεν παίρνουν άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα, η δοσολογία
είναι προτιμότερο να αυξηθεί με διαδοχικά επίπεδα δόσης σε διαστήματα
3-5 ημερών, έτσι ώστε η βέλτιστη δοσολογία να επιτευχθεί σε μία περίπου
εβδομάδα.
2
- Σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα, η αντικατάστασή
τους με Depakine Chronosphere, πρέπει να γίνει σταδιακά, έτσι ώστε η βέλτιστη
δοσολογία να επιτευχθεί μέσα σε δύο περίπου εβδομάδες και οι άλλες
θεραπείες να μειωθούν σταδιακά και τελικά να σταματήσουν.
- Η προσθήκη άλλου αντιεπιληπτικού φαρμάκου θα πρέπει να γίνει σταδιακά σε
περιπτώσεις που είναι αναγκαίο
(βλ. παράγραφο 4.5).
Δοσολογία
Η αρχική ημερήσια δοσολογία είναι συνήθως 10-15 mg/kg και στη συνέχεια οι
δόσεις ρυθμίζονται ανοδικά έως ότου βρεθεί η βέλτιστη (
βλ. παράγραφο 4.2
.
Συνήθως αυτό είναι μέσα στο εύρος των 20-30 mg/kg. Παρ’ όλ’ αυτά, όταν δεν
επιτυγχάνεται έλεγχος των επιληπτικών κρίσεων μέσα στο εύρος αυτό, η δόση
μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω έως ότου γίνει επαρκής. Οι ασθενείς θα πρέπει να
παρακολουθούνται προσεκτικά, όταν παίρνουν ημερήσιες δόσεις υψηλότερες
από 50 mg/kg. Δεν υπάρχουν στοιχεία ασφάλειας για δόσεις μεγαλύτερες των
60 mg/kg/ημέρα (
βλ. παράγραφο 4.4
).
- Σε
παιδιά
,
η συνηθισμένη δόση είναι 20-30 mg/kg, ημερησίως.
- Σε
ενήλικες
, η συνηθισμένη δόση είναι μέσα στο εύρος των 20-30 mg/kg,
ημερησίως.
- Στους
ηλικιωμένους
, παρ’όλο που η φαρμακοκινητική του Depakine Chronosphere
αλλάζει, έχει περιορισμένη κλινική σημασία και η δόση θα πρέπει να
προσδιοριστεί με βάση τον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων. Η αρχική δόση
πρέπει να είναι χαμηλή, λόγω της μειωμένης κάθαρσης του βαλπροϊκού και θα
πρέπει να αυξάνεται σταδιακά λαμβάνοντας υπόψη τη λήψη υγρών και
τροφής, την αφυδάτωση, την υπνηλία και άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες.
Τρόπος χορήγησης
Το Depakine Chronosphere σφαιρικά κοκκία, δεν έχει ιδιαίτερη γεύση και θα πρέπει
να χορηγείται κατά προτίμηση με διασπορά σε μαλακή τροφή (όπως γιαούρτι,
κομπόστα, κρέμα τυριού κλπ.) ή πόσιμο υγρό (χυμός πορτοκαλιού κλπ.) που
είναι κρύα ή έχουν θερμοκρασία δωματίου.
Το Depakine Chronosphere δε θα πρέπει να λαμβάνεται με ζεστό ή καυτό φαγητό ή
πόσιμο υγρό (σούπα, καφέ, τσάι κλπ.). Το Depakine Chronosphere δε θα πρέπει να
χορηγείται με μπιμπερό γιατί μπορεί να κλείσει τη θηλή.
Όταν λαμβάνεται με πόσιμο υγρό, συστήνεται η έκπλυση του ποτηριού με μικρό
όγκο νερού διότι μερικά σφαιρίδια μπορεί να κολλήσουν στο γυαλί. Το μίγμα
θα πρέπει να καταπίνεται αμέσως και να μην μασάται. Δε θα πρέπει να
φυλάσσεται για να χρησιμοποιηθεί αργότερα.
Εάν προτιμάται, τα κοκκία μπορούν να λαμβάνονται απευθείας από το στόμα
και να καταπίνονται με ένα κρύο υγρό.
Δεδομένης της διαδικασίας ελεγχόμενης αποδέσμευσης και της φύσης των
εκδόχων στη σύνθεση, η αδρανής μήτρα δεν απορροφάται από το
γαστρεντερικό σωλήνα· αποβάλλεται στα κόπρανα αφού οι δραστικές ουσίες
έχουν αποδεσμευθεί.
Μανιακά επεισόδια στη διπολική διαταραχή:
Σε ενήλικες:
Η ημερήσια δοσολογία πρέπει να καθορίζεται και να ελέγχεται εξατομικευμένα
από τον θεράποντα ιατρό.
Η αρχική συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 750 mg. Επιπρόσθετα, σε κλινικές
μελέτες αρχική δόση των 20 mg βαλπροϊκού / kg βάρους σώματος έχει επίσης
δείξει αποδεκτό προφίλ ασφάλειας.
Οι μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης είναι δυνατό να δοθούν μία ή δύο
φορές ημερησίως.
3
Η δόση θα πρέπει να αυξάνεται με τον ταχύτερο δυνατό ρυθμό, έτσι ώστε να
επιτευχθεί η χαμηλότερη θεραπευτική δόση που να δίνει το επιθυμητό κλινικό
αποτέλεσμα. Η ημερήσια δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με την
κλινική ανταπόκριση προκειμένου να καθοριστεί η χαμηλότερη
αποτελεσματική δόση για τον κάθε ασθενή.
Η μέση ημερήσια δόση συνήθως κυμαίνεται μεταξύ 1.000 mg και 2.000 mg
βαλπροϊκού. Οι ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ημερήσιες δόσεις υψηλότερες
από 45 mg/kg βάρους σώματος/ημέρα θα πρέπει να παρακολουθούνται
προσεκτικά.
Η συνέχιση της θεραπείας των μανιακών επεισοδίων στη διπολική διαταραχή
θα πρέπει να προσαρμόζεται εξατομικευμένα χρησιμοποιώντας τη χαμηλότερη
αποτελεσματική δόση.
Σε παιδιά και εφήβους:
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Depakine Chronosphere για τη θεραπεία
των μανιακών επεισοδίων στη διπολική διαταραχή δεν έχουν αξιολογηθεί σε
ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 18 ετών.
4.3 Αντενδείξεις
- Οξεία ή χρόνια ηπατίτιδα.
- Προσωπικό ή οικογενειακό ιστορικό σοβαρής ηπατίτιδας, ειδικά αν
σχετίζεται με φάρμακα.
- Υπερευαισθησία στο βαλπροϊκό ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται
στην παράγραφο 6.1.
- Ηπατική πορφύρα.
- Το βαλπροϊκό αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστές μιτοχονδριακές
διαταραχές προκαλούμενες από μεταλλάξεις στο πυρηνικό γονίδιο που
κωδικοποιεί το μιτοχονδριακό ένζυμο πολυμεράση γάμα, π.χ. σύνδρομο Alpers-
Huttenlocher, καθώς και σε παιδιά κάτω των δύο ετών για τα οποία υπάρχει
υπόνοια ότι πάσχουν από σχετιζόμενη με την πολυμεράση γάμα διαταραχή
(βλ. παράγραφο 4.4).
- Ασθενείς με γνωστές διαταραχές του κύκλου της ουρίας (βλ. παράγραφο 4.4).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Προειδοποιήσεις
Ηπατική δυσλειτουργία
Συνθήκες κάτω από τις οποίες εμφανίζεται
Πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σοβαρής ηπατικής βλάβης μερικές
φορές με θανατηφόρο έκβαση.
Η εμπειρία στην αντιμετώπιση της επιληψίας έχει δείξει ότι ασθενείς κατ’
εξοχήν υψηλού κινδύνου, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις συγχορήγησης
αντισπασμωδικών, είναι βρέφη και μικρά παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών, με
σοβαρές επιληπτικές διαταραχές, ιδιαιτέρως αυτά με εγκεφαλική βλάβη,
διανοητική καθυστέρηση και/ή συγγενή μεταβολική ή εκφυλιστική ασθένεια.
Μετά την ηλικία των τριών ετών, η συχνότητα εμφάνισης, μειώνεται
σημαντικά και προοδευτικά με την ηλικία.
Στις περισσότερες περιπτώσεις, παρόμοια ηπατική βλάβη συνέβη μέσα στους
πρώτους 6 μήνες της θεραπείας.
Ενδεικτικά συμπτώματα
Τα κλινικά συμπτώματα είναι σημαντικά για πρώιμη διάγνωση. Ιδιαιτέρως οι
ακόλουθοι δύο τύποι συμπτωμάτων που ενδέχεται να προηγηθούν του ίκτερου,
4
πρέπει να λαμβάνονται υπόψη, ειδικά σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (
βλ.
παραπάνω: «Συνθήκες κάτω από τις οποίες εμφανίζεται»
):
- συνήθως παρουσιάζονται ξαφνικά γενικά συμπτώματα όχι
εξειδικευμένα, όπως αδυναμία, ανορεξία, οίδημα προσώπου, λήθαργος,
νωθρότητα και τα οποία ορισμένες φορές συνοδεύονται από εμέτους
κατ’ εξακολούθηση και κοιλιακό άλγος ή
- σε ασθενείς με επιληψία, υποτροπή των επιληπτικών κρίσεων.
Οι ασθενείς (ή οι οικογένειές τους, αν είναι παιδιά), θα πρέπει να είναι
ενημερωμένοι έτσι ώστε να αναφέρουν αμέσως οποιαδήποτε από τα
συμπτώματα αυτά, αν συμβούν, στο γιατρό. Επιβάλλεται να γίνουν αμέσως
εξετάσεις οι οποίες περιλαμβάνουν κλινική εξέταση και βιολογική αξιολόγηση
της ηπατικής λειτουργίας.
Προσδιορισμός
Εξετάσεις ελέγχου της ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να γίνονται πριν την
έναρξη της θεραπείας και κατόπιν περιοδικά, κατά τους πρώτους 6 μήνες
θεραπείας. Μεταξύ των συνηθισμένων ελέγχων, εξετάσεις οι οποίες δείχνουν
την πρωτεϊνική σύνθεση και ιδιαιτέρως το χρόνο προθρομβίνης, είναι από τις
πλέον σχετικές. Επιβεβαίωση ενός μη φυσιολογικά χαμηλού χρόνου
προθρομβίνης, ιδιαιτέρως σε συσχετισμό με άλλες βιολογικές ανωμαλίες
(σημαντική μείωση ινωδογόνου και παραγόντων πήξεως, αυξημένα επίπεδα
χολερυθρίνης και υψηλές τρανσαμινάσες), απαιτούν διακοπή της θεραπείας με
βαλπροϊκό. Σα μέτρο πρόληψης και σε περίπτωση που συγχορηγούνται
σαλικυλικά, θα πρέπει επίσης να διακοπούν μια και χρησιμοποιούν την ίδια
μεταβολική οδό.
Παγκρεατίτιδα
Πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί σοβαρά επεισόδια παγκρεατίτιδας που μπορεί να
οδηγήσουν σε θάνατο. Τα μικρά παιδιά βρίσκονται σε ιδιαίτερο κίνδυνο, ο
οποίος μειώνεται με την ηλικία. Σοβαρές επιληπτικές κρίσεις, νευρολογική
ανεπάρκεια ή θεραπεία με συνδυασμό αντισπασμωδικών φαρμάκων μπορεί να
αποτελέσουν παράγοντες κινδύνου. Ηπατική ανεπάρκεια σε συνδυασμό με
παγκρεατίτιδα αυξάνει τον κίνδυνο θανατηφόρου έκβασης.
Ασθενείς με οξύ κοιλιακό άλγος θα πρέπει να υποβληθούν σε άμεση ιατρική
εξέταση. Στην περίπτωση παγκρεατίτιδας, η θεραπεία με βαλπροϊκό πρέπει να
διακοπεί.
Υπνηλία σε ηλικιωμένους
Σε ηλικιωμένους ασθενείς παρατηρήθηκε τάση πρόκλησης υπνηλίας που
σχετίζονταν με μειωμένη λήψη τροφής, υγρών και απώλεια βάρους. Αυτοί οι
ασθενείς είχαν χαμηλότερη κάθαρση βαλπροϊκού και αυξημένη BUN. Σε
ηλικιωμένους ασθενείς η αύξηση της δόσης πρέπει να γίνεται σταδιακά και
υπό στενή παρακολούθηση.
Κορίτσια/Έφηβες/Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Εγκυμοσύνη:
Το Depakine Chronosphere δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στα κορίτσια, στις
έφηβες, στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και τις έγκυες γυναίκες,
εκτός αν οι εναλλακτικές θεραπευτικές αγωγές είναι αναποτελεσματικές ή μη
ανεκτές λόγω του υψηλού τερατογόνου δυναμικού και του κινδύνου
διαταραχών της ανάπτυξης των βρεφών που εκτέθηκαν ενδομητρίως στο
βαλπροϊκό. Το όφελος και ο κίνδυνος πρέπει να επανεξετάζονται σε τακτικές
αναθεωρήσεις της θεραπευτικής αγωγής, κατά την εφηβεία και επειγόντως
όταν μια γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία αντιμετωπίζεται θεραπευτικά με
το Depakine Chronosphere σχεδιάζει μια εγκυμοσύνη ή εάν μείνει έγκυος.
5
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν
αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής και
να είναι ενημερωμένες για τους κινδύνους που σχετίζονται με τη χρήση του
Depakine Chronosphere κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.6).
Ο συνταγογράφος πρέπει να διασφαλίζει ότι παρέχεται στην ασθενή
κατανοητή πληροφόρηση για τους κινδύνους μαζί με τα σχετικά υλικά, όπως
το φυλλάδιο με τις πληροφορίες για τον ασθενή, ώστε να υποστηρίξει την
κατανόησή της για τους κινδύνους.
Ειδικότερα, ο συνταγογράφος πρέπει να διασφαλίζει ότι ο ασθενής κατανοεί:
• Τη φύση και το μέγεθος των κινδύνων της έκθεσης κατά την
εγκυμοσύνη, ιδιαίτερα τους τερατογόνους κινδύνους και τους
κινδύνους διαταραχών της ανάπτυξης.
• Την ανάγκη για χρήση αποτελεσματικής αντισύλληψης.
• Την ανάγκη για τακτική αναθεώρηση της θεραπευτικής αγωγής.
• Την ανάγκη για ταχύτατη συμβουλή του γιατρού της εάν σκέφτεται να
μείνει έγκυος ή αν υπάρχει πιθανότητα εγκυμοσύνης.
Στις γυναίκες που σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες πρέπει να γίνουν όλες οι
προσπάθειες για μετάταξη σε κατάλληλη εναλλακτική θεραπευτική αγωγή
πριν από τη σύλληψη, εάν είναι δυνατό (βλ. παράγραφο 4.6).
Η θεραπεία με βαλπροϊκό πρέπει να συνεχίζεται μόνο μετά από
επαναξιολόγηση των οφελών και των κινδύνων της θεραπευτικής αγωγής με
βαλπροϊκό για τον/την ασθενή από γιατρό με εμπειρία στη διαχείριση της
επιληψίας ή της διπολικής διαταραχής.
Αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά
Αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό
αγωγή με αντιεπιληπτικoύς παράγοντες για διάφορες ενδείξεις. Μια μετα-
ανάλυση των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών
μελετών αντιεπιληπτικών φαρμάκων έχει επίσης δείξει μικρή αύξηση του
κινδύνου εκδήλωσης αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφοράς. Ο μηχανισμός
ανάπτυξης αυτού του κινδύνου δεν είναι γνωστός και τα διαθέσιμα δεδομένα
δεν αποκλείουν την πιθανότητα αυξημένου κινδύνου για το βαλπροϊκό. Κατά
συνέπεια οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα
αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφορών και να εφαρμόζεται η κατάλληλη
θεραπεία. Συνιστάται στους ασθενείς (και στους περιθάλποντες τους ασθενείς)
να αναζητούν άμεσα ιατρική συμβουλή σε περίπτωση εμφάνισης συμπτωμάτων
αυτοκτονικού ιδεασμού ή συμπεριφοράς.
Καρβαπενέμες
Η ταυτόχρονη χρήση βαλπροϊκού και σκευασμάτων με καρβαπενέμες δε
συνιστάται (
βλ. παράγραφο 4.5
).
Ασθενείς με γνωστή ή υποπτευόμενη μιτοχονδριακή νόσο
Το βαλπροϊκό ενδέχεται να ενεργοποιήσει ή να επιδεινώσει κλινικές ενδείξεις
υποκείμενων μιτοχονδριακών νόσων προκαλούμενων από μεταλλάξεις στο
μιτοχονδριακό DNA και στο πυρηνικό κωδικοποιημένο γονίδιο πολυμεράσης
γάμα. Ειδικότερα, σε ασθενείς με κληρονομικά νευρομεταβολικά σύνδρομα
προκαλούμενα από μεταλλάξεις στο μιτοχονδριακό γονίδιο του ενζύμου
πολυμεράση γάμα, π.χ. σύνδρομο Alpers-Huttenlocher, η συχνότητα αναφοράς
οξείας ηπατικής ανεπάρκειας προκαλούμενης από βαλπροϊκό και θανάτων
ηπατικής αιτιολογίας είναι μεγαλύτερη.
Η ύπαρξη διαταραχής σχετιζόμενης με την πολυμεράση γάμα πρέπει να
πιθανολογείται σε ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό ή με συμπτώματα
ενδεικτικά μιας σχετιζόμενης με πολυμεράση γάμα διαταραχής όπως, μεταξύ
άλλων, ανεξήγητη εγκεφαλοπάθεια, ανθεκτική επιληψία (εστιακά,
6
μυοκλονική), επιληπτική κατάσταση (status epilepticus) κατά την εκδήλωση της
διαταραχής, καθυστέρηση στην ανάπτυξη, ψυχοκινητική παλλινδρόμηση,
αισθητηριακοκινητική αξονική νευροπάθεια, μυοπάθεια, παρεγκεφαλιδική
αταξία, οφθαλμοπληγία ή επιπλεγμένη ημικρανία με ινιακή αύρα. Η εξέταση
για τη μετάλλαξη πολυμεράσης γάμα πρέπει να διενεργείται σύμφωνα με την
ισχύουσα κλινική πρακτική στη διαγνωστική αξιολόγηση τέτοιων διαταραχών
(βλ. παράγραφο 4.3).
Προφυλάξεις
- Εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας, θα πρέπει να γίνονται πριν τη θεραπεία
(βλ. παράγραφο 4.3
) και περιοδικά κατά τη διάρκεια των 6 πρώτων μηνών,
ιδιαίτερα σε ασθενείς υψηλού κινδύνου
(βλ. παράγραφο 4.4
).
Όπως συμβαίνει με τα περισσότερα αντιεπιληπτικά φάρμακα, μπορεί να
παρατηρηθεί ελαφρά αύξηση των ηπατικών ενζύμων, ιδιαιτέρως στην αρχή της
θεραπείας, η οποία είναι παροδική και μεμονωμένη, χωρίς κάποια κλινική
ένδειξη.
Στους ασθενείς αυτούς συνιστώνται περισσότερο εκτεταμένοι βιολογικοί
έλεγχοι (συμπεριλαμβανομένου του χρόνου προθρομβίνης). Σε περίπτωση που
κριθεί αναγκαίο, μπορεί να γίνει προσαρμογή της δόσης και αν χρειάζεται να
επαναληφθούν οι εξετάσεις.
-
Παιδιά
: Η μονοθεραπεία συνιστάται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών, όταν
τους χορηγείται βαλπροϊκό, αλλά το πιθανό όφελος του βαλπροϊκού θα πρέπει
να υπολογιστεί έναντι του κινδύνου ηπατικής βλάβης ή παγκρεατίτιδας στους
ασθενείς αυτούς πριν την έναρξη της θεραπείας
(βλ. παράγραφο 4.4
).
Η συγχορήγηση των σαλικυλικών θα πρέπει να αποφεύγεται στα παιδιά
ηλικίας κάτω των 3 ετών λόγω κινδύνου ηπατικής τοξικότητας.
- Εξετάσεις αίματος (έμμορφα συστατικά αίματος, όπου περιλαμβάνεται
μέτρηση αιμοπεταλίων, χρόνου ροής και εξετάσεις πηκτικότητας) συνιστώνται
πριν την έναρξη της θεραπείας ή πριν το χειρουργείο, καθώς επίσης και στην
περίπτωση αυτόματων εκχυμώσεων ή αιμορραγιών
(βλ. παράγραφο 4.8
).
-
Νεφρική ανεπάρκεια:
Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, ίσως είναι
απαραίτητο να μειωθεί η δοσολογία. Καθώς ο έλεγχος των συγκεντρώσεων του
πλάσματος μπορεί να είναι παραπλανητικός, η δοσολογία θα πρέπει να
προσαρμοστεί σύμφωνα με τον κλινικό έλεγχο (
βλ. παράγραφο 5.2
).
- Παρ’όλο που πολύ σπάνια κατά τη χρήση βαλπροϊκού έχουν αναφερθεί
διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος, θα πρέπει να σταθμιστεί το
πιθανό όφελος έναντι του πιθανού κινδύνου σε ασθενείς με συστηματικό
ερυθηματώδη λύκο.
- Όταν υποψιαζόμαστε ενζυμική ανεπάρκεια του κύκλου της ουρίας, θα πρέπει
να γίνουν εξετάσεις μεταβολισμού, πριν τη θεραπεία, λόγω του κινδύνου
υπεραμμωνιαιμίας με το βαλπροϊκό (βλ. παράγραφο 4.3).
- Οι ασθενείς πρέπει να προειδοποιούνται για τον κίνδυνο αύξησης του βάρους
τους κατά την έναρξη της θεραπείας και θα πρέπει να λαμβάνουν τα
κατάλληλα μέτρα για να το ελαχιστοποιήσουν
(βλ. παράγραφο 4.8).
- Οι ασθενείς με υποκείμενη τύπου ΙΙ ανεπάρκεια της καρνιτίνη-
παλμιτοϋλτρανσφεράσης (CPT) πρέπει να προειδοποιούνται για το μεγαλύτερο
κίνδυνο ραβδομυόλυσης όταν λαμβάνουν βαλπροϊκό.
- Η κατανάλωση οινοπνευματωδών δε συνιστάται κατά τη διάρκεια της
φαρμακευτικής αγωγής με βαλπροϊκό.
7
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Επιδράσεις του βαλπροϊκού οξέος σε άλλα φάρμακα
- Νευροληπτικά, αναστολείς ΜΑΟ, αντικαταθλιπτικά και
βενζοδιαζεπίνες
Το βαλπροϊκό μπορεί να ενισχύσει τη δράση άλλων ψυχοτρόπων, όπως τα
νευροληπτικά, οι αναστολείς ΜΑΟ, τα αντικαταθλιπτικά και οι
βενζοδιαζεπίνες. Γι’αυτό συνιστάται κλινική παρακολούθηση και η δοσολογία
θα πρέπει να προσαρμοστεί όπου απαιτείται.
- Λίθιο
Το Depakine Chronosphere δεν επηρεάζει τα επίπεδα λιθίου ορού.
- Φαινοβαρβιτάλη
Το βαλπροϊκό αυξάνει τις συγκεντρώσεις φαινοβαρβιτάλης στο πλάσμα (λόγω
αναστολής του ηπατικού καταβολισμού) οπότε μπορεί να εμφανιστεί
καταστολή, ειδικά σε παιδιά. Επομένως συνιστάται κλινική παρακολούθηση
καθ’όλη τη διάρκεια των πρώτων 15 ημερών της συγχορήγησης με άμεση
μείωση της δοσολογίας της φαινοβαρβιτάλης αν παρατηρηθεί καταστολή και
προσδιορισμό των επιπέδων της στο πλάσμα όπου απαιτείται.
- Πριμιδόνη
Το βαλπροϊκό αυξάνει τα επίπεδα πριμιδόνης στο πλάσμα με επιδείνωση των
ανεπιθύμητων ενεργειών (όπως η καταστολή). Τα συμπτώματα αυτά σταματάνε
με τη μακροχρόνια χορήγηση. Συνιστάται κλινική παρακολούθηση, ειδικά στην
αρχή της συγχορήγησης, με προσαρμογή του δοσολογικού σχήματος, όπου
απαιτείται.
- Φαινυτοΐνη
Το βαλπροϊκό αυξάνει τη συνολική συγκέντρωση φαινυτοΐνης στο πλάσμα.
Επιπλέον το βαλπροϊκό αυξάνει την ελεύθερη φαινυτοΐνη με πιθανά
συμπτώματα υπερδοσολογίας (το βαλπροϊκό οξύ εκτοπίζει την φαινυτοΐνη από
τα σημεία σύνδεσής της στις πρωτεΐνες του πλάσματος και μειώνει τον
ηπατικό καταβολισμό της). Για το λόγο αυτό συνιστάται κλινική
παρακολούθηση. Όταν προσδιοριστούν τα επίπεδα φαινυτοΐνης στο πλάσμα, θα
πρέπει να αξιολογηθεί η ελεύθερη μορφή.
- Καρβαμαζεπίνη
Κλινική τοξικότητα έχει αναφερθεί όταν το βαλπροϊκό χορηγήθηκε με
καρβαμαζεπίνη καθώς το βαλπροϊκό μπορεί να ενισχύσει την τοξική δράση της
καρβαμαζεπίνης. Συνιστάται κλινική παρακολούθηση ιδιαίτερα κατά την
έναρξη της συνδυασμένης θεραπείας με ρύθμιση της δόσης όπου απαιτείται.
- Λαμοτριγίνη
Το Depakine Chronosphere μειώνει το μεταβολισμό της λαμοτριγίνης και αυξάνει το
μέσο χρόνο ημίσειας ζωής σχεδόν δύο φορές. Η αλληλεπίδραση αυτή πιθανώς
να οδηγήσει σε αυξημένη τοξικότητα της λαμοτριγίνης, ιδιαίτερα σοβαρών
δερματικών εξανθημάτων. Επομένως, συνιστάται κλινική παρακολούθηση και
οι δόσεις θα πρέπει να ρυθμίζονται (μείωση της δόσης λαμοτριγίνης) όπου
είναι απαραίτητο.
- Ζιδοβουδίνη
Το βαλπροϊκό μπορεί να αυξήσει την συγκέντρωση της ζιδοβουδίνης στο
πλάσμα και να οδηγήσει σε αύξηση της τοξικότητας της ζιδοβουδίνης.
- Φελβαμάτη
Το βαλπροϊκό οξύ πιθανώς να μειώσει τη μέση κάθαρση της φελβαμάτης έως
και 16%.
- Κλοζαπίνη, Αλοπεριδόλη
Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλληλεπιδράσεις όταν το βαλπροϊκό
συγχορηγήθηκε με κλοζαπίνη και με αλοπεριδόλη.
- Ολανζαπίνη
8
Το βαλπροϊκό οξύ ενδέχεται να μειώσει τη συγκέντρωση της ολανζαπίνης στο
πλάσμα.
- Ρουφιναμίδη
Το βαλπροϊκό οξύ ενδέχεται να οδηγήσει σε μια αύξηση στο επίπεδο πλάσματος
της ρουφιναμίδης. Αυτή η αύξηση εξαρτάται από τη συγκέντρωση του
βαλπροϊκού οξέος. Πρέπει να δίδεται προσοχή, ιδιαίτερα στα παιδιά, αφού η
επίδραση αυτή είναι μεγαλύτερη σε αυτό τον πληθυσμό.
Επιδράσεις άλλων φαρμάκων στο βαλπροϊκό οξύ
Τα αντιεπιληπτικά που επάγουν ενζυμική δράση (συμπεριλαμβανομένης της
φαινυτοΐνης της φαινοβαρβιτάλης και της καρβαμαζεπίνης) μειώνουν τις
συγκεντρώσεις βαλπροϊκού οξέος στον ορό. Σε περίπτωση συνδυασμένης
θεραπείας, το δοσολογικό σχήμα θα πρέπει να προσαρμοστεί σύμφωνα με την
κλινική ανταπόκριση και τα επίπεδα στο αίμα.
Από την άλλη πλευρά ο συνδυασμός φελβαμάτης και βαλπροϊκού μειώνει την
κάθαρση του βαλπροϊκού οξέος στον ορό από 22% έως 50% και συνεπώς
αυξάνει τη συγκέντρωση του βαλπροϊκού οξέος στο πλάσμα. Η δοσολογία του
βαλπροϊκού θα πρέπει να παρακολουθείται.
Τα επίπεδα του βαλπροϊκού οξέος μειώνονται ενώ των μεταβολιτών του
ενδέχεται να αυξηθούν σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης με φαινυτοΐνη ή
φαινοβαρβιτάλη. Επομένως, οι ασθενείς που αντιμετωπίζονται θεραπευτικά με
αυτά τα δύο φάρμακα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία και
συμπτώματα υπεραμμωνιαιμίας.
Η mefloquine αυξάνει τον μεταβολισμό του βαλπροϊκού οξέος και έχει
σπασμογόνο δράση, γι’αυτό σε περίπτωση συνδυασμένης θεραπείας μπορεί να
παρατηρηθούν επιληπτικές κρίσεις.
Σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης βαλπροϊκού και φαρμάκων με υψηλό βαθμό
σύνδεσης με τις πρωτεΐνες (ασπιρίνη), τα επίπεδα ελευθέρου βαλπροϊκού οξέος
στον ορό μπορεί να αυξηθούν.
Πρέπει να γίνεται λεπτομερής έλεγχος του χρόνου προθρομβίνης σε περίπτωση
ταυτόχρονης χρήσης αντιπηκτικών παραγόντων βιταμίνης Κ.
Τα επίπεδα βαλπροϊκού στον ορό μπορούν να αυξηθούν (σαν αποτέλεσμα
μειωμένου ηπατικού μεταβολισμού) σε περίπτωση συγχορήγησης με σιμετιδίνη
ή ερυθρομυκίνη.
Καρβαπενέμες (panipenem, meropenem, imipenem…): Έχουν αναφερθεί μειώσεις των
επιπέδων του βαλπροϊκού οξέος στο αίμα όταν συγχορηγήθηκε με
καρβαπενέμες που είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων του
βαλπροϊκού οξέος κατά 60-100% εντός δύο ημερών, που μερικές φορές
σχετίζεται με εμφάνιση σπασμών. Λόγω της ταχύτατης εμφάνισης και έκτασης
της μείωσης, η συγχορήγηση καρβαπενεμών σε σταθεροποιημένους με
βαλπροϊκό ασθενείς πρέπει να αποφεύγεται (
βλ. παράγραφο 4.4
). Εάν η αγωγή
με αυτά τα αντιβιοτικά δε μπορεί να αποφευχθεί, πρέπει να υπάρχει στενή
παρακολούθηση των επιπέδων του βαλπροϊκού οξέος στο αίμα.
Η ριφαμπικίνη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα του βαλπροϊκού οξέος στο αίμα
οδηγώντας σε έλλειψη θεραπευτικού αποτελέσματος. Συνεπώς, η ρύθμιση της
δοσολογίας του βαλπροϊκού μπορεί να είναι απαραίτητη όταν συγχορηγείται με
ριφαμπικίνη.
Αναστολείς πρωτεάσης
9
Οι αναστολείς πρωτεάσης όπως η λοπιναβίρη, η ριτοναβίρη, μειώνουν το
επίπεδο πλάσματος του βαλπροϊκού οξέος όταν συγχορηγούνται.
Χολεστυραμίνη
Η χολεστυραμίνη ενδέχεται να οδηγήσει σε μείωση της απορρόφησης και
συνεπώς των επιπέδων πλάσματος του βαλπροϊκού οξέος όταν
συγχορηγούνται.
Άλλες αλληλεπιδράσεις
Ταυτόχρονη χορήγηση βαλπροϊκού και τοπιραμάτης ή ακεταζολαμίδης έχει
συσχετισθεί με εγκεφαλοπάθεια και/ή υπεραμμωνιαιμία. Οι ασθενείς στους
οποίους χορηγούνται αυτά τα δύο φάρμακα θα πρέπει να παρακολουθούνται
προσεκτικά για σημεία και συμπτώματα υπεραμμωνιαιμικής εγκεφαλοπάθειας.
Κετιαπίνη
Η συγχορήγηση του βαλπροϊκού με την κετιαπίνη ενδέχεται να αυξήσει τον
κίνδυνο ουδετεροπενίας/λευκοπενίας.
Το βαλπροϊκό συνήθως δεν επάγει ενζυμική δράση και συνεπώς δε μειώνει τη
δράση των οιστρογονικών ή προγεστερονικών παραγόντων σε γυναίκες που
λαμβάνουν ορμονικά αντισυλληπτικά.
Επιτείνει την κατασταλτική δράση των ηρεμιστικών και του οινοπνεύματος.
Μπορεί να επηρεάσει τις θυρεοειδικές δοκιμασίες.
Επειδή το βαλπροϊκό οξύ αποβάλλεται κυρίως δια μέσου των νεφρών εν μέρει
υπό μορφή κετονικών σωμάτων, η δοκιμασία κετονικών σωμάτων ενδέχεται να
δώσει ψευδώς θετικά αποτελέσματα σε διαβητικούς ασθενείς.
Ταυτόχρονη λήψη τροφής δεν επηρεάζει σημαντικά τη βιοδιαθεσιμότητα του
βαλπροϊκού όταν χορηγείται με τη μορφή Chronosphere.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Το Depakine Chronosphere δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στα κορίτσια, τις έφηβες,
τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και τις έγκυες γυναίκες, εκτός εάν οι
άλλες θεραπευτικές αγωγές είναι αναποτελεσματικές ή μη ανεκτές. Οι
γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική
αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής. Στις γυναίκες που
σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες πρέπει να γίνουν όλες οι προσπάθειες για τη
μετάταξη σε κατάλληλη εναλλακτική θεραπευτική αγωγή πριν από τη σύλληψη,
εάν είναι δυνατό.
- Κίνδυνος συσχετιζόμενος με σπασμούς
Κατά τη διάρκεια της κύησης, η εμφάνιση τονικοκλονικών σπασμών της
μητέρας και status epilepticus με υποξία ενέχουν έναν ιδιαίτερο κίνδυνο
θανάτου για τη μητέρα και για το αγέννητο παιδί.
-
Κίνδυνος Έκθεσης κατά την Κύηση σχετιζόμενος με το βαλπροϊκό
Σε ζώα: Τερατογένεση έχει παρατηρηθεί στα ποντίκια, στους αρουραίους και
στα κουνέλια.
Σε ανθρώπους: Τόσο η μονοθεραπεία με βαλπροϊκό, όσο και η πολυθεραπεία με
βαλπροϊκό σχετίζονται με εκβάσεις μη φυσιολογικής εγκυμοσύνης. Τα
διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η αντιεπιληπτική πολυθεραπεία
συμπεριλαμβανομένου του βαλπροϊκού σχετίζεται με μεγαλύτερο κίνδυνο
συγγενών δυσπλασιών από ότι η μονοθεραπεία με βαλπροϊκό.
Συγγενείς δυσπλασίες
10
Δεδομένα που προέκυψαν από μια μεταανάλυση (περιλαμβανομένων μελετών
καταγραφής και κοόρτης) έχει δείξει ότι το 10,73% των παιδιών επιληπτικών
γυναικών που εκτέθηκαν σε μονοθεραπεία με βαλπροϊκό κατά τη διάρκεια της
εγκυμοσύνης υποφέρει από συγγενείς δυσπλασίες (95% CI: 8,16 -13,29). Αυτός
είναι μεγαλύτερος κίνδυνος μειζόνων δυσπλασιών από ότι για το γενικό
πληθυσμό, για τον οποίο ο κίνδυνος είναι περίπου 2-3%. Ο κίνδυνος είναι
δοσοεξαρτώμενος, αλλά ο ουδός δόσης κάτω από την οποία δεν υπάρχει
κανένας κίνδυνος δεν μπορεί να τεκμηριωθεί.
Τα διαθέσιμα δεδομένα δείχνουν μια αυξημένη επίπτωση ελασσόνων και
μειζόνων δυσπλασιών. Οι πιο συχνοί τύποι δυσπλασιών περιλαμβάνουν
ανωμαλία του νευρικού σωλήνα, δυσμορφία του προσώπου, λαγώχειλο,
λυκόστομα, στένωση του κρανίου, καρδιακές, νεφρικές και ουρογεννητικές
ανωμαλίες, ανωμαλίες άκρων (περιλαμβανομένης της αμφοτερόπλευρης
απλασίας της κερκίδας) και πολλαπλές ανωμαλίες που περιλαμβάνουν διάφορα
συστήματα του οργανισμού.
Διαταραχές της ανάπτυξης
Τα δεδομένα έχουν δείξει ότι η έκθεση στο βαλπροϊκό ενδομητρίως μπορεί να
έχει ανεπιθύμητες ενέργειες στη διανοητική και σωματική ανάπτυξη των
εκτεθειμένων παιδιών. Ο κίνδυνος φαίνεται να είναι δοσοεξαρτώμενος αλλά
ένας ουδός δόσης κάτω από την οποία δεν υπάρχει κίνδυνος, δεν μπορεί να
τεκμηριωθεί βάσει των διαθέσιμων δεδομένων. Η ακριβής περίοδος κινδύνου
της κύησης για αυτές τις ενέργειες είναι αβέβαια και η πιθανότητα κινδύνου
κατά τη διάρκεια ολόκληρης της εγκυμοσύνης δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Μελέτες σε παιδιά προσχολικής ηλικίας που εκτέθηκαν ενδομητρίως στο
βαλπροϊκό έδειξαν ότι μέχρι 30-40% βιώνουν καθυστερήσεις στην πρώιμη
ανάπτυξή τους, όπως το να μιλούν και να περπατούν αργότερα, χαμηλότερες
διανοητικές ικανότητες, πτωχές γλωσσικές δεξιότητες (ομιλία και κατανόηση)
και προβλήματα της μνήμης.
Ο δείκτης νοημοσύνης (IQ) που μετρήθηκε σε παιδιά σχολικής ηλικίας (6 ετών)
με ιστορικό έκθεσης στο βαλπροϊκό ενδομητρίως ήταν κατά μέσο όρο 7-10
βαθμούς χαμηλότερος από το δείκτη νοημοσύνης παιδιών που εκτέθηκαν σε
άλλα αντιεπιληπτικά. Αν και ο ρόλος παραγόντων σύγχυσης δεν μπορεί να
αποκλειστεί, υπάρχουν στοιχεία σε παιδιά που εκτέθηκαν στο βαλπροϊκό ότι ο
κίνδυνος διανοητικής δυσλειτουργίας ενδέχεται να είναι ανεξάρτητος από το
μητρικό IQ.
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα στις μακροχρόνιες εκβάσεις.
Τα διαθέσιμα δεδομένα δείχνουν ότι τα παιδιά που εκτέθηκαν στο βαλπροϊκό
ενδομητρίως είναι σε αυξημένο κίνδυνο φάσματος αυτιστικής διαταραχής
(κατά προσέγγιση τρεις φορές) και αυτισμό της παιδικής ηλικίας (κατά
προσέγγιση πέντε φορές) συγκρινόμενο με το γενικό πληθυσμό της μελέτης.
Περιορισμένα δεδομένα υποδηλώνουν ότι τα παιδιά που εκτέθηκαν στο
βαλπροϊκό ενδομητρίως ενδέχεται να είναι πιο πιθανό να αναπτύξουν
συμπτώματα διαταραχής ελαττωματικής προσοχής/ υπερκινητικότητας (ADHD).
Κορίτσια, έφηβες και γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία (βλ. παραπάνω και
παράγραφο 4.4)
Εάν μια Γυναίκα επιθυμεί να σχεδιάσει μια Κύηση
Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, οι μητρικοί τονικοκλωνικοί σπασμοί
και το status epilepticus με υποξία ενδέχεται να φέρουν ιδιαίτερο κίνδυνο
θανάτου για τη μητέρα και το αγέννητο παιδί.
11
Σε γυναίκες που σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες ή που είναι έγκυες, η
θεραπεία με βαλπροϊκό πρέπει να επαναξιολογηθεί
Σε γυναίκες που σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες όλες οι προσπάθειες
πρέπει να γίνουν για τη μετάταξη σε κατάλληλη εναλλακτική
θεραπευτική αγωγή πριν από τη σύλληψη, εάν είναι δυνατό.
Η θεραπεία με βαλπροϊκό δεν πρέπει να διακόπτεται χωρίς επαναξιολόγηση
των οφελών και των κινδύνων της θεραπευτικής αγωγής με το βαλπροϊκό για
τον ασθενή από γιατρό με εμπειρία στη διαχείριση της επιληψίας ή της
διπολικής διαταραχής. Εάν βάσει μιας προσεκτικής αξιολόγησης των κινδύνων
και των οφελών η θεραπευτική αγωγή με βαλπροϊκό συνεχιστεί, συνιστάται:
Να χρησιμοποιείται η ελάχιστη αποτελεσματική δόση και να διαιρείται η
ημερήσια δόση του βαλπροϊκού σε διάφορες μικρές δόσεις που θα
λαμβάνονται κατά τη διάρκεια της ημέρας. Η χρήση μιας μορφής
παρατεταμένης αποδέσμευσης ενδέχεται να είναι προτιμότερη έναντι
άλλων μορφών θεραπευτικής αγωγής, ώστε να αποφευχθούν υψηλές
μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα.
Συμπλήρωμα φυλλικού οξέος πριν από την εγκυμοσύνη ενδέχεται να
μειώσει τον κίνδυνο ανωμαλίας του νευρικού σωλήνα συχνά σε όλες τις
κυήσεις. Ωστόσο, τα διαθέσιμα στοιχεία δεν υποδηλώνουν ότι
προλαμβάνει τις γενετικές ανωμαλίες ή τις δυσπλασίες λόγω της
έκθεσης στο βαλπροϊκό.
Να καθιερώνεται ειδικευμένη προγεννητική παρακολούθηση προκειμένου
να ανιχνεύεται πιθανή εμφάνιση ανωμαλίας του νευρικού σωλήνα ή
άλλων δυσπλασιών.
Κίνδυνος για το νεογνό
- Περιστατικά αιμορραγικού συνδρόμου έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια σε
νεογνά των οποίων οι μητέρες έλαβαν βαλπροϊκό κατά την εγκυμοσύνη.
Αυτό το αιμορραγικό σύνδρομο σχετίζεται με θρομβοπενία,
υποϊνωδογοναιμία και/ή με μείωση σε άλλους παράγοντες πηκτικότητας.
Ανινωδογοναιμία έχει επίσης αναφερθεί και ενδέχεται να είναι
θανατηφόρος. Ωστόσο, το σύνδρομο αυτό πρέπει να διακρίνεται από τη
μείωση των παραγόντων βιταμίνης Κ που επάγεται από τη
φαινοβαρβιτάλη και ενζυμικούς επαγωγείς. Επομένως, ο αριθμός
αιμοπεταλίων, το επίπεδο ινωδογόνου στο πλάσμα, οι εξετάσεις
πηκτικότητας και οι παράγοντες πηκτικότητας πρέπει να διερευνούνται
στα νεογνά.
- Περιστατικά υπογλυκαιμίας έχουν αναφερθεί σε νεογνά των οποίων οι
μητέρες είχαν λάβει βαλπροϊκό κατά το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης
τους.
- Περιστατικά υποθυρεοειδισμού έχουν αναφερθεί σε νεογνά των οποίων
οι μητέρες έχουν λάβει βαλπροϊκό κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
- Σύνδρομο από απόσυρση φαρμάκου (ιδιαίτερα διέγερση, ευερεθιστότητα,
υπερευερεθιστότητα, νευρικότητα, υπερκινησία, διαταραχές του τόνου,
τρόμος, σπασμοί, διαταραχή πρόσληψης τροφής) ενδέχεται να συμβεί σε
νεογνά των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει βαλπροϊκό κατά το τελευταίο
τρίμηνο της εγκυμοσύνης τους.
Θηλασμός
Το βαλπροϊκό απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα με μια συγκέντρωση που
κυμαίνεται από 1% έως 10% των μητρικών επιπέδων στον ορό. Αιματολογικές
διαταραχές έχουν παρουσιαστεί σε θηλάζοντα νεογνά/ βρέφη γυναικών που
έχουν αντιμετωπιστεί θεραπευτικά (βλ. παράγραφο 4.8).
12
Μια απόφαση πρέπει να ληφθεί για το αν πρέπει να διακοπεί ο θηλασμός ή να
διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία του Depakine Chronosphere λαμβάνοντας υπόψη το
όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Αμηνόρροια, πολυκυστικές ωοθήκες και αυξημένα επίπεδα τεστοστερόνης
έχουν αναφερθεί σε γυναίκες που χρησιμοποιούν βαλπροϊκό (βλ. παράγραφο
4.8). H χορήγηση βαλπροϊκού ενδέχεται, επίσης, να επηρεάσει δυσμενώς τη
γονιμότητα στους άνδρες (βλ. παράγραφο 4.8). Αναφορές περιστατικών
υποδεικνύουν ότι οι δυσλειτουργίες της γονιμότητας είναι αναστρέψιμες μετά
από τη διακοπή της θεραπευτικής αγωγής.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Οι ασθενείς πρέπει να προειδοποιούνται για τον κίνδυνο υπνηλίας ιδιαίτερα σε
περιπτώσεις θεραπείας με συνδυασμό αντισπασμωδικών ή συνδυασμού με
κατασταλτικά του ΚΝΣ και οινοπνευματώδη
(βλ. παράγραφο 4.5
).
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Η ακόλουθη κατάταξη κατά
CIOMS
χρησιμοποιείται, όπου εφαρμόζεται:
Πολύ συχνές ≥1%· Συχνές ≥1% και <10%· Όχι συχνές ≥0,1% και <1%·
Σπάνιες ≥0,01% και <0,1%· Πολύ σπάνιες <0,01%· Μη γνωστές (δεν μπορούν
να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Συχνές: ηπατική βλάβη (
βλ.
παράγραφο 4.4
)
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σοβαρής ηπατικής βλάβης μερικές φορές με
θανατηφόρο έκβαση (βλ.παράγραφο 4.4). Αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων
εμφανίζονται συχνά, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της θεραπείας, και μπορεί
να είναι παροδικά.
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Πολύ συχνές: Ναυτία.
Συχνές: έμετος, διαταραχή των ούλων (κυρίως υπερπλασία των ούλων),
στοματίτιδα, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, διάρροια.
Αυτές οι ΑΕ συχνά εμφανίζονται σε ορισμένους ασθενείς κατά την έναρξη της
θεραπείας, αλλά συνήθως εξαφανίζονται μετά από μερικές ημέρες χωρίς τη
διακοπή της θεραπείας.
Όχι συχνές: παγκρεατίτιδα, ορισμένες φορές θανατηφόρος
(βλ. παράγραφο
4.4).
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Συχνές: υπονατριαιμία
Σπάνιες: υπεραμμωνιαιμία* (βλ. παράγραφο 4.6), παχυσαρκία
*Περιστατικά μεμονωμένης και μέτριας υπεραμμωνιαιμίας χωρίς μεταβολή
στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας μπορεί να εμφανιστούν είναι συνήθως
παροδικά και δε θα πρέπει να προκαλούν διακοπή της θεραπείας. Ωστόσο σε
περιπτώσεις που εμφανίζονται κλινικά με συμπτώματα όπως ο έμετος, η
αταξία και η αυξημένη σύγχυση συνείδησης η θεραπεία θα πρέπει να
διακόπτεται.
Υπεραμμωνιαιμία που σχετίζεται με νευρολογικά συμπτώματα έχει επίσης
αναφερθεί. Σε τέτοια περιστατικά θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο
διεξαγωγής περαιτέρω ερευνών (
βλ.
παράγραφο 4.4
).
13
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται
κύστεις και πολύποδες)
Σπάνιες: μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο.
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές: τρόμος
Συχνές: εξωπυραμιδική διαταραχή, λήθαργος, υπνηλία, σπασμός, επηρεασμένη
μνήμη, κεφαλαλγία, νυσταγμός.
Όχι συχνές: κώμα*, εγκεφαλοπάθεια*, λήθαργος* (βλ. παρακάτω),
αναστρέψιμος παρκινσονισμός, αταξία, παραισθησία.
Σπάνιες: αναστρέψιμη άνοια που σχετίζεται με αναστρέψιμη εγκεφαλική
ατροφία, νοητική διαταραχή.
*Εμβροντησία και λήθαργος που κάποιες φορές οδηγεί σε παροδικό κώμα /
εγκεφαλοπάθεια· ήταν μεμονωμένα περιστατικά ή σχετιζόμενα με αύξηση της
εμφάνισης σπασμών κατά τη διάρκεια της θεραπείας, τα οποία μειώθηκαν με
τη διακοπή της θεραπείας ή τη μείωση της δοσολογίας. Αυτά τα περιστατικά
συνέβησαν κυρίως κατά τη διάρκεια συνδυαστικής θεραπείας (ιδιαίτερα με
φαινοβαρβιτάλη ή τοπιραμάτη) ή μετά από μία αιφνίδια αύξηση των δόσεων
του βαλπροϊκού.
Καταστολή και εξωπυραμιδικές διαταραχές.
Συγγενείς δυσπλασίες και διαταραχές ανάπτυξης (βλ. παράγραφο 4.4 και
παράγραφο 4.6).
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Συχνές: αναιμία, θρομβοπενία (
βλ.
παράγραφο 4.4.2
).
Όχι συχνές : λευκοπενία, πανκυτταροπενία.
Σπάνιες: ανεπάρκεια του μυελού των οστών, συμπεριλαμβανομένης αμιγούς
απλασίας της ερυθράς σειράς, ακοκκιοκυτταραιμία, μακροκυτταρική αναιμία,
μακροκυττάρωση.
Παρακλινικές εξετάσεις
Συχνές: αυξημένο σωματικό βάρος*
Σπάνιες: παράγοντες πήξης μειωμένοι (τουλάχιστον ένας), (όπως
παρατεταμένος χρόνος προθρομβίνης, παρατεταμένος χρόνος ενεργοποιημένης
μερικής θρομβοπλαστίνης, παρατεταμένος χρόνος θρομβίνης, παρατεταμένο
INR) (
βλ. επίσης παράγραφο 4.4 και 4.6
), ανεπάρκεια βιοτίνης/ανεπάρκεια
biotinidase.
*Η αύξηση σωματικού βάρους πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά αφού
είναι ένας παράγοντας ανάπτυξης συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών (βλ.
παράγραφο 4.4).
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Συχνές: υπερευαισθησία, παροδική και/ή δοσο-σχετιζόμενη αλωπεκία,
διαταραχές ονύχων και κοίτης ονύχων.
Όχι συχνές: αγγειοοίδημα, εξάνθημα, διαταραχή της τριχοφυϊας (όπως
ανώμαλη υφή τριχώματος, αλλαγή χρώματος τριχών, ανώμαλη ανάπτυξη
τριχώματος).
Σπάνιες: τοξική επιδερμική νεκρόλυση, σύνδρομο Stevens-Johnson, πολύμορφο
ερύθημα, σύνδρομο Φαρμακευτικού Εξανθήματος με Ηωσινοφιλία και
Συστηματικά Συμπτώματα (DRESS).
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
14
Όχι συχνές: πυκνότητα οστικών μετάλλων μειωμένη, οστεοπενία, οστεοπόρωση
και κατάγματα σε ασθενείς σε μακροχρόνια θεραπεία με Depakine Chronosphere. Ο
μηχανισμός με τον οποίο το Depakine Chronosphere επηρεάζει το μεταβολισμό των
οστών δεν έχει αναγνωριστεί.
Σπάνιες: συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (βλ. παράγραφο 4.4),
ραβδομυόλυση (βλ. παράγραφο 4.4).
Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος
Όχι συχνές: Σύνδρομο Απρόσφορης Έκκρισης Αντιδιουρητικής Ορμόνης
(SIADH), υπερέκκριση ανδρογόνων (υπερτρίχωση, ανδρογενετισμός, ακμή,
αλωπεκία ανδρικού τύπου ή/και αυξημένα ανδρογόνα.
Σπάνιες: υποθυρεοειδισμός (βλ. παράγραφο 4.6)
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Συχνές: δυσμηνόρροια.
Όχι συχνές: αμηνόρροια
Σπάνιες: ανδρική στειρότητα, πολυκυστικές ωοθήκες.
Πολύ σπάνια έχει παρατηρηθεί γυναικομαστία.
Ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές: συγχυτική κατάσταση , ψευδαισθήσεις, επιθετικότητα*, διέγερση*,
διαταραχή στην προσοχή*
Σπάνιες: μη φυσιολογική συμπεριφορά*, ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα*,
διαταραχή μάθησης*
*Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αυτές παρατηρούνται κυρίως στον παιδιατρικό
πληθυσμό.
Αγγειακές διαταραχές
Συχνές: αιμορραγία (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.6).
Όχι συχνές: αγγειίτιδα.
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
Συχνές : απώλεια ακοής.
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Όχι συχνές: πλευριτική συλλογή.
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Όχι συχνές: νεφρική ανεπάρκεια
Σπάνιες: ενούρηση, διάμεση νεφρίτιδα των ουροφόρων σωληναρίων,
αναστρέψιμο σύνδρομο Fanconi, αλλά ο τρόπος δράσης είναι ακόμη ασαφής.
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Όχι συχνές: υποθερμία, μη σοβαρό περιφερικό οίδημα
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
15
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Ευρήματα οξείας εκτεταμένης υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν συνήθως κώμα
με μυϊκή υποτονία, μειωμένα αντανακλαστικά, μύση, μειωμένες αναπνευστικές
λειτουργίες, μεταβολική οξέωση, υπόταση και κυκλοφορική
κατέρρειψη/καταπληξία.
Έχουν σημειωθεί θάνατοι μετά από εκτεταμένη υπερδοσολογία, παρ’όλα ταύτα
συχνά το αποτέλεσμα είναι ευνοϊκό.
Μπορεί παρ’όλα ταύτα τα συμπτώματα να είναι μεταβλητά και επιληπτικές
κρίσεις έχουν αναφερθεί παρουσία πολύ υψηλών επιπέδων στο πλάσμα. Έχουν
αναφερθεί περιπτώσεις ενδοκρανιακής υπέρτασης που σχετίζονται με
εγκεφαλικό οίδημα.
Η ύπαρξη του περιεχόμενου νατρίου στις συνθέσεις του βαλπροϊκού ενδέχεται
να οδηγήσει σε υπερνατριαιμία όταν ληφθούν σε υπερδοσολογία.
Αντιμετώπιση
Η νοσοκομειακή αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας θα πρέπει να είναι
συμπτωματική: πλύση στομάχου μπορεί να είναι χρήσιμο να γίνεται μέχρι και
10-12 ώρες μετά τη λήψη, καρδιο-αναπνευστική παρακολούθηση.
Σε μερικές μεμονωμένες περιπτώσεις έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία η
ναλοξόνη.
Σε περίπτωση εκτεταμένης υπερδοσολογίας, έχουν χρησιμοποιηθεί με επιτυχία
αιμοδιύλιση και αιμοδιήθηση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιεπιληπτικό ευρέως φάσματος, κωδικός
ATC: N03AG01
Το βαλπροϊκό επιδρά κυρίως στο κεντρικό νευρικό σύστημα.
Φαρμακολογικές μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι το βαλπροϊκό έχει
αντισπασμωδικές ιδιότητες σε διάφορα μοντέλα πειραματικής επιληψίας
(γενικευμένες και εστιακές επιληπτικές κρίσεις).
Σε ανθρώπους, το βαλπροϊκό, έχει επίσης δείξει αντιεπιληπτική δραστηριότητα
σε διαφόρους τύπους επιληψίας.
Ο βασικός μηχανισμός δράσης του φαίνεται να συνδέεται με την ενίσχυση της
GABAεργικής οδού.
- Το βαλπροϊκό νάτριο έχει δείξει ότι διεγείρει την αντιγραφή του ιού HIV-1 σε
ορισμένες in vitro μελέτες. Ωστόσο αυτό το αποτέλεσμα είναι μέτριο, ασταθές,
μη συσχετιζόμενο με τη δοσολογία, και δεν έχει αναφερθεί σε ασθενείς.
- Υπάρχει μία μελέτη 52 εβδομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο καθώς
και άλλες ανοικτού σχεδιασμού μελέτες που περιλαμβάνουν και διπολική
διαταραχή ταχείας εναλλαγής, οι οποίες δείχνουν σαφή αποτελεσματικότητα
στην πρόληψη του μανιακού επεισοδίου και στην πρόληψη υποτροπής της
διπολικής διαταραχής.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
16
Sodium valproate
- Η βιοδιαθεσιμότητα του βαλπροϊκού νατρίου πλησιάζει το 100% μετά από
ενδοφλέβια ή από στόματος χορήγηση.
- Ο όγκος κατανομής περιορίζεται βασικά στο αίμα και το υγρό ταχείας
εξωκυτταρικής ανταλλαγής.
Η συγκέντρωση του βαλπροϊκού οξέος στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό πλησιάζει τη
συγκέντρωση του ελεύθερου στο πλάσμα. Το βαλπροϊκό διαπερνά τον
πλακούντα. Όταν χορηγείται σε γυναίκες που θηλάζουν, απεκκρίνεται στο
μητρικό γάλα, σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις (μεταξύ 1 και 10% της
συνολικής συγκέντρωσης στον ορό).
- Τα θεραπευτικά επίπεδα στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε σύντομο χρονικό
διάστημα (3-4 ημέρες) μετά την από στόματος χορήγηση. Στην ενδοφλέβια
χορήγηση, τα θεραπευτικά επίπεδα στο πλάσμα μπορούν να επιτευχθούν σε
λίγα λεπτά και μετά να διατηρηθούν με ενδοφλέβια έγχυση.
- Το βαλπροϊκό συνδέεται σε μεγάλη έκταση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες είναι δοσοεξαρτώμενη και ανάλογη με τις
διαθέσιμες προς κορεσμό πρωτεΐνες.
- Το μόριο του βαλπροϊκού μπορεί να απομακρυνθεί με διάλυση αλλά μόνο η
ελεύθερη μορφή (περίπου 10%) απεκκρίνεται.
- Αντίθετα από τα άλλα αντιεπιληπτικά, το βαλπροϊκό νάτριο δεν αυξάνει ούτε
την αυτοδιάσπασή του, ούτε των άλλων παραγόντων όπως τα οιστρογόνα ή η
προγεστερόνη. Αυτό οφείλεται στην απουσία ενζυματικής δράσης που να
περιλαμβάνει το κυτόχρωμα Ρ450.
- Ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 8 με 20 ώρες. Συνήθως είναι
μικρότερος στα παιδιά.
- Το βαλπροϊκό απεκκρίνεται κυρίως στα ούρα, ακολουθώντας το μεταβολισμό
μέσω σύζευξης με γλυκουρονικό οξύ και β-οξείδωσης.
Depakine C hronosphere
Το Depakine Chronosphere είναι μία μορφή ελεγχόμενης αποδέσμευσης του Depakine.
Σε σύγκριση με τη μορφή άμεσης αποδέσμευσης Depakine
χαρακτηρίζεται, σε
αντίστοιχες δόσεις, από:
- παρόμοια βιοδιαθεσιμότητα
- χαμηλότερη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C
max
) (μείωση περίπου κατά
25%)
- σχετικά σταθερά επίπεδα, από 4 έως 14 ώρες μετά τη χορήγηση.
Σαν αποτέλεσμα αυτής της μείωσης των διακυμάνσεων, οι συγκεντρώσεις του
βαλπροϊκού οξέος είναι πιο ομαλές και έχουν μία πιο ομοιογενή κατανομή
ανάμεσα σε νύχτα και ημέρα. Μετά τη χορήγηση της ίδιας δόσης 2 φορές
ημερησίως, το εύρος των διακυμάνσεων στο πλάσμα μειώνεται κατά το ήμισυ.
Τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 7 ώρες μετά τη
χορήγηση με χρόνο ημίσειας ζωής για την απέκκριση μεταξύ 13 και 16 ωρών.
Αυτό το φαρμακοκινητικό προφίλ δεν επηρεάζεται από τη λήψη του φαρμάκου
μαζί με φαγητό.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Αναπαραγωγική τοξικότητα
Μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι το βαλπροϊκό προκαλεί τερατογένεση.
Μελέτες σε επίμυες και εγκύους γυναίκες έδειξαν μεταφορά του φαρμάκου
στον πλακούντα.
Δόσεις μεγαλύτερες από 65 mg/kg/ημέρα σε εγκύους επίμυες και μύες,
προκάλεσαν σκελετικές ανωμαλίες στο κύημα, κυρίως στις πλευρές και τους
σπονδύλους. Δόσεις μεγαλύτερες από 150 mg/kg/ημέρα σε έγκυα κουνέλια,
17
προκάλεσαν απορρόφηση του εμβρύου και (κυρίως) ανωμαλίες των μαλακών
μορίων του κυήματος. Στους επίμυες παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη
καθυστέρηση στην έναρξη του τοκετού. Η μεταγεννητική ανάπτυξη και
επιβίωση του απογόνου επηρεάστηκε αρνητικά, ιδιαίτερα όταν το φάρμακο
χορηγήθηκε καθ’όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και στην αρχή της
γαλουχίας.
Ογκογένεση: Δόσεις βαλπροϊκού οξέος 0.80 και 170 mg/kg/ημέρα χορηγήθηκαν
επί 2 χρόνια σε επίμυες και μύες. Ποικίλα νεοπλάσματα παρατηρήθηκαν και
στα 2 είδη. Τα κυριότερα ευρήματα περιλάμβαναν αύξηση της συχνότητας
εμφάνισης υποδορίου ινοσαρκώματος σε άρρενες επίμυες που πήραν υψηλές
δόσεις βαλπροϊκού οξέος καθώς και μια στατιστικά σημαντική
δοσοεξαρτώμενη τάση ανάπτυξης καλοήθων πνευμονικών αδενωμάτων σε
άρρενες μύες που πήραν βαλπροϊκό οξύ.
Η σημασία των ευρημάτων αυτών για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστή.
Μεταλλαξιογένεση: Μελέτες του βαλπροϊκού που έγιναν σε βακτήρια και
κύτταρα θηλαστικών, δεν έδειξαν ότι το βαλπροϊκό είναι δυνητικά
μεταλλαξιογόνο.
Επίδραση στη γονιμότητα: Μελέτες χρόνιας τοξικότητας σε νεαρούς και
ενήλικες επίμυες και σκύλους, έδειξαν μειωμένη σπερματογένεση και ατροφία
των όρχεων με δόσεις μεγαλύτερες από 200 mg/kg/ημέρα στους επίμυες και
μεγαλύτερες από 90 mg/kg/ημέρα στους σκύλους.
Μελέτες γονιμότητας σε επίμυες, με δόσεις έως 350 mg/kg/ημέρα επί 60 ημέρες,
δεν είχαν επίδραση στη γονιμότητα.
Η επίδραση του βαλπροϊκού στην ανάπτυξη των όρχεων και στη
σπερματογένεση και γονιμότητα του ανθρώπου, είναι άγνωστη.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Paraffin hard, glycerol dibehenate, silica colloidal hydrated.
6.2 Ασυμβατότητες
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να λαμβάνεται με ζεστά γεύματα ή
ποτά.
6.3 Διάρκεια ζωής
2 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Οι φακελίσκοι Depakine Chronosphere πρέπει να φυλάσσονται στην αρχική
συσκευασία σε θερμοκρασία μικρότερη των 25 °C σε ξηρό μέρος.
Το Depakine Chronosphere δε θα πρέπει να φυλάσσεται στο ψυγείο, στον
καταψύκτη ή κοντά σε θερμάστρα. Έκθεση σε θέρμανση θα πρέπει να
αποφεύγεται.
Το Depakine Chronosphere δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται μετά την ημερομηνία
λήξης που αναγράφεται στο κουτί ή στο φακελίσκο.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
18
Depakine Chronosphere 100 mg, κοκκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης περιέχονται σε
φακελλίσκους από σύμπλεγμα χαρτιού/αλουμινίου/ιοντομερούς ρητίνης
(περιεχόμενο 303 mg, που αντιστοιχεί σε 100 mg sodium valproate).
Depakine Chronosphere 250 mg, κοκκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης περιέχονται σε
φακελλίσκους από σύμπλεγμα χαρτιού/αλουμινίου/ιοντομερούς ρητίνης
(περιεχόμενο 758 mg, που αντιστοιχεί σε 250 mg sodium valproate).
Depakine Chronosphere 1000 mg, κοκκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης περιέχονται σε
φακελλίσκους από σύμπλεγμα χαρτιού/αλουμινίου/ιοντομερούς ρητίνης
(περιεχόμενο 3.030 mg, που αντιστοιχεί σε 1.000 mg sodium valproate).
Διατίθενται σε συσκευασίες των 30 ή 50 φακελλίσκων, καθώς και σε
συσκευασίες των 100 ή 200 φακελλίσκων (αποκλειστικά για Νοσοκομειακή
χρήση).
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
sanofi-aventis AEBE
Λεωφ. Συγγρού 348 – Κτίριο Α
176 74 Καλλιθέα – Αθήνα
Τηλ.: +30 210 90 01 600
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Depakine Chronosphere, κοκκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης, 100 mg/sachet:
41979/10/21-06-2011
Depakine Chronosphere, κοκκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης, 250 mg/sachet:
41982/10/21-06-2011
Depakine Chronosphere, κοκκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης, 1000 mg/sachet:
41990/10/21-06-2011
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 02 Μαΐου 2006
Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 21 Ιουνίου 2011
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
19
