SPC :
KLARICID PD.SOL.INF 500MG/VIAL BTx1 VIAL
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
KLARICID
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε φιαλίδιο περιέχει 500 mg clarithromycin.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚOTEXNΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Κόνις για διάλυμα προς έγχυση 500 mg/vial.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Η κλαριθρομυκίνη I.V. ενδείκνυται στη θεραπεία λοιμώξεων προκαλούμενων
από ευαίσθητους σε αυτή μικροοργανισμούς, όπως:
λοιμώξεις του κατωτέρου αναπνευστικού συστήματος
συμπεριλαμβανομένης:
της βρογχίτιδας και
της πνευμονίας από την κοινότητα. Για τη θεραπεία της πνευμονίας
από τη κοινότητα χρησιμοποιούνται συνήθως συνδυασμοί
αντιβιοτικών (κυρίως β-λακτάμη με μακρολίδη). Σε κάθε περίπτωση
πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες για
τη θεραπεία της πνευμονίας από τη κοινότητα.
λοιμώξεις του ανωτέρου αναπνευστικού συστήματος
συμπεριλαμβανόμενης της ρινοκολπίτιδας και της φαρυγγοαμυγδαλίτιδας.
Ειδικά, στην στρεπτοκοκκική φαρυγγοαμυγδαλίτιδα πρέπει να
χρησιμοποιείται ως εναλλακτική θεραπεία, σε ασθενείς στους οποίους δεν
μπορεί να χορηγηθεί η θεραπεία πρώτης εκλογής, που είναι η πενικιλλίνη.
Στον ρευματικό πυρετό, η κλαριθρομυκίνη είναι γενικά αποτελεσματική
στην εκρίζωση των στρεπτόκοκκων του στοματοφάρυγγα. Ωστόσο, επί του
παρόντος υπάρχουν περιορισμένα μόνο δεδομένα που να αποδεικνύουν την
αποτελεσματικότητά της στην προφύλαξη από ρευματικό πυρετό.
λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων (π.χ.θυλακίτιδα,
κυτταρίτιδα, ερυσίπελας)
συμπληρωματική θεραπεία σε γενικευμένες ή εντοπισμένες λοιμώξεις
οφειλόμενες σε άτυπα μυκοβακτηρίδια (π.χ. Mycobacterium
avium, Mycobacterium
intracellulare, Mycobacterium
chelonae
,
Mycobacterium
fortuitum και Mycobacterium
kansasii).
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η συνιστώμενη δοσολογία της ενέσιμης (IV) κλαριθρομυκίνης σε ενήλικες 18
ετών και άνω είναι 1 g την ημέρα διηρημένο σε 2 ίσες δόσεις, με έγχυση μετά
από πρόσθετη αραίωση με κατάλληλο ενδοφλέβιο διάλυμα, σε διάστημα 60
λεπτών. Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χορηγείται εφάπαξ ή με ενδομυϊκή
ένεση.
Δοσολογία σε ασθενείς με μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις
Παρά το γεγονός ότι μέχρι τώρα δεν υπάρχουν στοιχεία για την ενδοφλέβια
χρήση της κλαριθρομυκίνης σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς, υπάρχουν
στοιχεία για την από του στόματος χρήση της σε ασθενείς με λοίμωξη HIV.
1
Για ενήλικες με γενικευμένες ή εντοπισμένες λοιμώξεις (π.χ. M
.
avium
,
M
.
intracellulare
,
M
.
chelonae
,
M
.
fortuitum
,
M
.
kansasii) συνιστάται η από του στόματος
χορήγηση Klaricid επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 500 mg/tab και η
συνιστώμενη δόση είναι 1000 mg ημερησίως σε δύο ίσες δόσεις. Η συνιστώμενη
δόση από του στόματος στα παιδιά είναι 15-30 mg/kg βάρους Klaricid κοκκία για
πόσιμο εναιώρημα 250 mg/5ml την ημέρα σε δύο δόσεις.
Παιδιά κάτω των 12 ετών: Κλινικές μελέτες έχουν διεξαχθεί με την
παιδιατρική μορφή κλαριθρομυκίνης σε παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως 12 ετών.
Ως εκ τούτου, σε παιδιά κάτω των 12 ετών θα πρέπει να χορηγηθεί η
παιδιατρική μορφή κλαριθρομυκίνης (κοκκία για πόσιμο εναιώρημα). Δεν
υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να προτείνουν ένα δοσολογικό σχήμα της
ενδοφλέβιας κλαριθρομυκίνης σε παιδιά μικρότερα των 18 ετών.
Η ενδοφλέβια θεραπεία μπορεί να περιορίζεται σε 2-5 ημέρες σε βαρέως
πάσχοντα ασθενή και πρέπει να αντικαθίσταται με θεραπεία από το στόμα όταν
αυτό είναι δυνατόν κατά την κρίση του γιατρού.
Σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας με κάθαρση κρεατινίνης
κάτω των 30 ml/min, η δόση της κλαριθρομυκίνης πρέπει να ελαττώνεται στο 1/2
της κανονικής συνιστώμενης δόσης.
Οδηγίες για την προετοιμασία του διαλύματος
Βλέπε παράγραφο 6.6
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στα μακρολιδικά αντιβιοτικά ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης με φάρμακα που
περιέχουν αστεμιζόλη, σιζαπρίδη, πιμοζίδη και τερφεναδίνη καθώς αυτό μπορεί
να οδηγήσει σε παράταση του διαστήματος QT και καρδιακές αρρυθμίες,
συμπεριλαμβανόμενης της κοιλιακής ταχυκαρδίας, της κοιλιακής μαρμαρυγής
και της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) (βλέπε
παράγραφο 4.5).
Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση με ticagrelor ή ranolazine.
Η ταυτόχρονη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης με αλκαλοειδή της ερυσιβώδους
όλυρας (π.χ. εργοταμίνη ή διυδροεργοταμίνη) αντενδείκνυται, καθώς αυτό
μπορεί να οδηγήσει σε τοξικότητα από ερυσιβώδη όλυρα (βλ. παράγραφο 4.5).
Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης με από του στόματος
μιδαζολάμη.
Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ιστορικό παράτασης
του διαστήματος QT ή κοιλιακής καρδιακής αρρυθμίας, συμπεριλαμβανομένης
της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de pointe
s
) (βλέπε
παραγράφους 4.4 και 4.5).
Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με αναστολείς
της αναγωγάσης του HMG-CoA (στατίνες) που μεταβολίζονται εκτενώς μέσω
του
CYP
3
A
4 (λοβαστατίνη ή σιμβαστατίνη), λόγω του αυξημένου κινδύνου
μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης (βλέπε παράγραφο 4.5).
Όπως με όλους τους ισχυρούς αναστολείς του
CYP
3
A
4, η κλαριθρομυκίνη δεν
πρέπει να χρησιμοποιείται από ασθενείς που παίρνουν κολχικίνη.
Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με υποκαλιαιμία
(κίνδυνος παράτασης του διαστήματος QT).
Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που πάσχουν από
σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια σε συνδυασμό με νεφρική δυσλειτουργία.
2
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Προειδοποιήσεις
Δεν πρέπει να συνταγογραφείται κλαριθρομυκίνη σε έγκυες γυναίκες χωρίς
προσεκτική εκτίμηση του οφέλους έναντι των κινδύνων, ιδίως κατά τους τρεις
πρώτους μήνες της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.6).
Όπως με άλλα αντιβιοτικά, η μακροχρόνια χρήση ενδέχεται να έχει ως
αποτέλεσμα αποικισμό με αυξημένο αριθμό μη ευαίσθητων βακτηρίων και
μυκήτων. Εάν προκύψουν σοβαρές λοιμώξεις θα πρέπει να γίνεται η κατάλληλη
θεραπεία.
Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε
παράγραφο 4.2).
Η κλαριθρομυκίνη απεκκρίνεται κυρίως από το ήπαρ. Συνεπώς απαιτείται
προσοχή κατά τη χορήγηση του φαρμάκου σε ασθενείς με επηρεασμένη την
ηπατική λειτουργία. Προσοχή απαιτείται επίσης όταν η κλαριθρομυκίνη
χορηγείται σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένων αυξημένων ηπατικών ενζύμων
και ηπατοκυτταρικής και/ή χολοστατικής ηπατίτιδας, με ή χωρίς ίκτερο, έχει
αναφερθεί με την κλαριθρομυκίνη. Η ηπατική
δυσλειτουργία μπορεί να είναι σοβαρή και είναι συνήθως αναστρέψιμη.
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις θανατηφόρου ηπατικής ανεπάρκειας (βλέπε
παράγραφο 4.8) και γενικά έχει συσχετισθεί με σοβαρά υποκείμενα νοσήματα
και/ή ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων. Μερικοί ασθενείς μπορεί να είχαν
προϋπάρχουσα ηπατική νόσο ή μπορεί να έχουν ήδη λάβει άλλα ηπατοτοξικά
φαρμακευτικά προϊόντα. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να
σταματήσουν τη θεραπεία και να επικοινωνήσουν με τον γιατρό τους εάν
αναπτύσσονται σημεία και συμπτώματα ηπατικής νόσου, όπως ανορεξία,
ίκτερος, σκουρόχρωμα ούρα, κνησμός, ή κοιλιακή ευαισθησία.
Ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα έχει αναφερθεί με σχεδόν όλους τους
αντιμικροβιακούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των μακρολιδών, και
μπορεί να ποικίλλει σε βαρύτητα από ήπια έως απειλητική για τη ζωή.
Διάρροια σχετιζόμενη με το
Clostridium diZicile
(CDAD) έχει αναφερθεί με τη
χρήση όλων σχεδόν των αντιμικροβιακών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένης
της κλαριθρομυκίνης και μπορεί να ποικίλλει σε ένταση, από μέτρια διάρροια
έως θανατηφόρα κολίτιδα. Η θεραπεία με αντιμικροβιακούς παράγοντες
μεταβάλει τη φυσιολογική εντερική χλωρίδα, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει
σε μεγάλη ανάπτυξη του
C. diZicile.
Σε όλους τους ασθενείς που παρουσιάζουν
διάρροια μετά από τη χρήση αντιβιοτικών πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το
Clostridium
difficile
. Είναι απαραίτητο λεπτομερές ιατρικό ιστορικό αφού CDAD
έχει αναφερθεί ακόμη και μετά από χρονικό διάστημα άνω των δύο μηνών από
την χορήγηση αντιμικροβιακών παραγόντων. Ως εκ τούτου, η διακοπή της
θεραπείας με κλαριθρομυκίνη θα πρέπει να εξετάζεται ανεξάρτητα από την
ένδειξη. Θα πρέπει να γίνεται μικροβιολογική εξέταση και έναρξη κατάλληλης
θεραπείας. Τα φάρμακα που αναστέλλουν τον περισταλτισμό θα πρέπει να
αποφεύγονται.
Προφυλάξεις
Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία για τοξικότητα της κολχικίνης,
όταν συγχορηγείται με κλαριθρομυκίνη, ειδικά σε ηλικιωμένους και/ή σε
ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ορισμένες από τις οποίες με θανατηφόρο
έκβαση (βλέπε παραγράφους 4.5). Η ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης με
κολχικίνη αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).
Συνιστάται προσοχή όσον αφορά την ταυτόχρονη χορήγηση της
κλαριθρομυκίνης και των τριαζολοβενζοδιαζεπινών, όπως τριαζολάμη και
3
ενδοφλέβια μιδαζολάμη (βλέπε παράγραφο 4.5).
Συνιστάται προσοχή όσον αφορά την ταυτόχρονη χορήγηση της
κλαριθρομυκίνης με άλλα ωτοτοξικά φάρμακα, κυρίως με αμινογλυκοσίδες.
Παρακολούθηση της αιθουσαίας και της ακουστικής λειτουργίας πρέπει να
πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία.
Λόγω του κινδύνου για επιμήκυνση του διαστήματος QT, η κλαριθρομυκίνη θα
πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο, σοβαρή
καρδιακή ανεπάρκεια, υπομαγνησιαιμία, βραδυκαρδία (<50 bpm), ή όταν
συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με παράταση
του διαστήματος QT (βλέπε παράγραφο 4.5). Η κλαριθρομυκίνη δεν πρέπει να
χρησιμοποιείται σε ασθενείς με συγγενή ή τεκμηριωμένη επίκτητη παράταση
του διαστήματος QT ή ιστορικό κοιλιακής αρρυθμίας (βλέπε παράγραφο 4.3).
Πνευμονία: Ενόψει της αναδυόμενης αντοχής του
Streptococcus pneumoniae
στις μακρολίδες, είναι σημαντικό να γίνουν δοκιμές ευαισθησίας όταν
συνταγογραφείται κλαριθρομυκίνη για την πνευμονία από την κοινότητα. Στην
πνευμονία από το νοσοκομείο, η κλαριθρομυκίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται
σε συνδυασμό με πρόσθετα κατάλληλα αντιβιοτικά.
Λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων ήπιας έως μέτριας
βαρύτητας: Αυτές οι λοιμώξεις προκαλούνται συχνότερα από
Staphylococcus
aureus
και
Streptococcus pyogenes
, τα οποία μπορεί να είναι ανθεκτικά στις
μακρολίδες. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να γίνονται δοκιμές ευαισθησίας.
Σε περιπτώσεις όπου αντιβιοτικά τύπου β-λακτάμης δεν μπορούν να
χρησιμοποιηθούν (π.χ. αλλεργίες), άλλα αντιβιοτικά, όπως η κλινδαμυκίνη,
μπορεί να είναι το φάρμακο πρώτης επιλογής. Επί του παρόντος, οι μακρολίδες
θεωρείται ότι διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο σε ορισμένες λοιμώξεις του
δέρματος και των μαλακών μορίων, όπως αυτές που προκαλούνται από
Corynebacterium minutissimum
, κοινή ακμή και ερυσίπελας και σε περιπτώσεις
όπου η θεραπεία με πενικιλίνη δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί.
Σε περίπτωση σοβαρών οξέων αντιδράσεων υπερευαισθησίας, όπως
αναφυλαξία, συνδρόμο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση η
θεραπεία με κλαριθρομυκίνη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και κατάλληλη
θεραπεία θα πρέπει να ξεκινήσει επειγόντως.
Η κλαριθρομυκίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν χορηγείται
ταυτόχρονα με φάρμακα που επάγουν τα ένζυμα του κυτοχρώματος CYP3A4
(βλέπε παράγραφο 4.5).
Αναστολείς της αναγωγάσης του HMG - CoA (
στατίνες
): Η ταυτόχρονη χρήση της
κλαριθρομυκίνης με λοβαστατίνη ή σιμβαστατίνη αντενδείκνυται (βλέπε
παράγραφο 4.3). Απαιτείται προσοχή όταν συνταγογραφείται κλαριθρομυκίνη
με άλλες στατίνες. Αναφορές ραβδομυόλυσης έχουν υπάρξει για ασθενείς που
ελάμβαναν κλαριθρομυκίνη με στατίνες. Οι ασθενείς θα πρέπει να
παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα μυοπάθειας. Σε περιπτώσεις
όπου η ταυτόχρονη χρήση κλαριθρομυκίνης με στατίνες δεν μπορεί να
αποφευχθεί, συνιστάται να συνταγογραφείται η ελάχιστη εγκεκριμένη δόση της
στατίνης. Μπορεί να εξεταστεί η χρήση μιας στατίνης που δεν εξαρτάται από το
μεταβολισμό μέσω του CYP3A (π.χ. φλουβαστατίνη) (βλέπε παράγραφο 4.5).
Από στόματος υπογλυκαιμικοί παράγοντες / Ινσουλίνη: Η ταυτόχρονη χρήση
της κλαριθρομυκίνης και από του στόματος υπογλυκαιμικών παραγόντων (όπως
οι σουλφονυλουρίες) και/ή ινσουλίνης μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική
υπογλυκαιμία. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της γλυκόζης (βλέπε
παράγραφο 4.5).
4
Από στόματος αντιπηκτικά: Υπάρχει κίνδυνος σοβαρής αιμορραγίας και
σημαντικών αυξήσεων του λόγου International Normalized Ratio (INR) και του χρόνου
προθρομβίνης όταν η κλαριθρομυκίνη συγχορηγείται με βαρφαρίνη (βλέπε
παράγραφο 4.5). Το INR και οι χρόνοι προθρομβίνης θα πρέπει να ελέγχονται
προσεκτικά όταν οι ασθενείς λαμβάνουν ταυτόχρονα κλαριθρομυκίνη και από
στόματος αντιπηκτικά.
Όπως και με άλλα αντιβιοτικά, η μακροχρόνια χρήση μπορεί να έχει ως
αποτέλεσμα τον αποικισμό με αυξημένο πληθυσμό των μη-ευαίσθητων
βακτηρίων και μυκήτων. Αν συμβούν επιμολύνσεις, θα πρέπει να ξεκινήσει η
κατάλληλη θεραπεία.
Προσοχή χρειάζεται επίσης ως προς το ενδεχόμενο διασταυρούμενης αντοχής
μεταξύ κλαριθρομυκίνης και άλλων μακρολιδίων καθώς και λινκομυκίνης και
κλινδαμυκίνης.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Η χρήση των ακόλουθων φαρμάκων αντενδείκνυται αυστηρά λόγω
της πιθανότητας για σοβαρές αλληλεπιδράσεις:
Σιζαπρίδη, πιμοζίδη, αστεμιζόλη και τερφεναδίνη
Αυξημένα επίπεδα σισαπρίδης έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν
κλαριθρομυκίνη και σισαπρίδη ταυτόχρονα. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε
επιμήκυνση του διαστήματος QT και καρδιακές αρρυθμίες
συμπεριλαμβανόμενης της κοιλιακής ταχυκαρδίας, της κοιλιακής μαρμαρυγής
και της κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsades de
pointes
). Παρόμοια
αποτελέσματα έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν κλαριθρομυκίνη
και πιμοζίδη ταυτόχρονα (βλέπε παράγραφο 4.3).
Έχει αναφερθεί ότι τα μακρολίδια τροποποιούν το μεταβολισμό της
τερφεναδίνης με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων τερφεναδίνης, η οποία
έχει περιστασιακά συσχετισθεί με καρδιακές αρρυθμίες όπως επιμήκυνση του
διαστήματος QT, κοιλιακή ταχυκαρδία, κοιλιακή μαρμαρυγή και κοιλιακή
ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) (βλ. παράγραφο 4.3). Σε μια μελέτη
με 14 υγιείς εθελοντές στους οποίους η κλαριθρομυκίνη χορηγήθηκε παράλληλα
με την τερφεναδίνη βρέθηκε αύξηση τoυ όξινου μεταβολίτη της τερφεναδίνης
στον ορό κατά δύο ή τρεις φορές και επιμήκυνση του διαστήματος QT, χωρίς
όμως να παρατηρηθούν κλινικά ανιχνεύσιμες επιδράσεις (βλέπε παράγραφο
4.3). Παρόμοια επίδραση έχει παρατηρηθεί κατά τη χορήγηση αστεμιζόλης σε
συνδυασμό με άλλα μακρολίδια.
Αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας
Αναφορές μετά την κυκλοφορία έχουν δείξει ότι η συγχορήγηση της
κλαριθρομυκίνης με την εργοταμίνη ή τη διυδροεργοταμίνη συσχετίστηκε με
οξεία τοξικότητα από ερυσιβώδη όλυρα που χαρακτηρίζεται από αγγειόσπασμο
και ισχαιμία των άκρων και άλλων ιστών συμπεριλαμβανομένου του Κεντρικού
Νευρικού Συστήματος. Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση της
κλαριθρομυκίνης με αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας (βλέπε παράγραφο
4.3).
5
Αναστολείς της αναγωγάσης του HMG - CoA (στατίνες)
Η ταυτόχρονη χρήση της κλαριθρομυκίνης με λοβαστατίνη ή σιμβαστατίνη
αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3), καθώς οι στατίνες αυτές
μεταβολίζονται εκτενώς μέσω του CYP3A4 και η ταυτόχρονη αγωγή με
κλαριθρομυκίνη αυξάνει τη συγκέντρωσή τους στο πλάσμα, αυξάνοντας τον
κίνδυνο μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Αναφορές
ραβδομυόλυσης έχουν υπάρξει για ασθενείς που ελάμβαναν κλαριθρομυκίνη
ταυτόχρονα με στατίνες. Απαιτείται προσοχή όταν συνταγογραφείται
κλαριθρομυκίνη με άλλες στατίνες. Εάν η αγωγή με κλαριθρομυκίνη δεν είναι
δυνατόν να αποφευχθεί, τότε η θεραπεία με λοβαστατίνη ή σιμβαστατίνη πρέπει
να διακοπεί κατά τη διάρκεια της αγωγής.
Απαιτείται προσοχή όταν συνταγογραφείται κλαριθρομυκίνη με στατίνες. Σε
περιπτώσεις όπου η ταυτόχρονη χρήση κλαριθρομυκίνης με στατίνες δεν μπορεί
να αποφευχθεί, συνιστάται να συνταγογραφείται η ελάχιστη εγκεκριμένη δόση
της στατίνης. Μπορεί να εξεταστεί η χρήση μιας στατίνης που δεν εξαρτάται
από το μεταβολισμό μέσω του CYP3A (π.χ. φλουβαστατίνη). Οι ασθενείς θα
πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα μυοπάθειας (βλέπε
παράγραφο 4.5).
Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην κλαριθρομυκίνη
Φάρμακα που είναι επαγωγείς του CYP3A (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη,
καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, St John’s wort), μπορεί να επάγουν το
μεταβολισμό της κλαριθρομυκίνης. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε υπο-
θεραπευτικά επίπεδα της κλαριθρομυκίνης, γεγονός που οδηγεί σε μειωμένη
αποτελεσματικότητα. Επιπλέον, μπορεί να χρειαστεί να παρακολουθούνται τα
επίπεδα στο πλάσμα του επαγωγέα CYP3A, τα οποία θα μπορούσαν να αυξηθούν
λόγω της αναστολής του CYP3A από την κλαριθρομυκίνη (βλέπε επίσης τις
σχετικές πληροφορίες του προϊόντος για τη χορήγηση του αναστολέα CYP3A4).
Η ταυτόχρονη χορήγηση ριφαμπουτίνης και κλαριθρομυκίνης είχε ως
αποτέλεσμα την αύξηση της ριφαμπουτίνης και τη μείωση των επιπέδων ορού
της κλαριθρομυκίνης σε συνδυασμό με αυξημένο κίνδυνο ραγοειδίτιδας.
Τα ακόλουθα φάρμακα είναι γνωστά ή ύποπτα ότι επηρεάζουν τις
συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα. Μπορεί να απαιτείται
ρύθμιση της δοσολογίας ή εναλλακτική θεραπεία.
Efavirenz, nevirapine, rifampicin, rifabutin και rifapentine
Ισχυροί επαγωγείς του συστήματος μεταβολισμού μέσω του P450 όπως τα
efavirenz, nevirapine, rifampicin, rifabutin, και rifapentine μπορεί να
επιταχύνουν το μεταβολισμό της κλαριθρομυκίνης και, ως εκ τούτου, να
μειώσουν τις συγκεντρώσεις της στο πλάσμα, ενώ αυξάνουν τις συγκεντρώσεις
της 14-ΟΗ κλαριθρομυκίνης, ενός μεταβολίτη που επίσης είναι δραστικός
έναντι των μικροβίων. Εφόσον οι αντιμικροβιακές δράσεις της κλαριθομυκίνης
και της 14-ΟΗ κλαριθρομυκίνης είναι διαφορετικές για διαφορετικά μικρόβια,
το αναμενόμενο θεραπευτικό αποτέλεσμα μπορεί να επηρεαστεί κατά την
ταυτόχρονη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης και των ενζυμικών επαγωγέων.
6
Etravirine
Η έκθεση της κλαριθρομυκίνης μειώθηκε με το etravirine. Ωστόσο, οι
συγκεντρώσεις του ενεργού μεταβολίτη 14-OH-κλαριθρομυκίνης αυξήθηκαν.
Επειδή η 14-OH-κλαριθρομυκίνη έχει μειωμένη
δραστηριότητα στο σύμπλεγμα από μυκοβακτηρίδια της ομάδας Mycobacterium
avium
complex (MAC), η συνολική δραστικότητα έναντι αυτού του παθογόνου
μπορεί να μεταβληθεί. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη
εναλλακτικές της κλαριθρομυκίνης λύσεις για τη θεραπεία του MAC.
Fluconazole
Ταυτόχρονη χορήγηση fluconazole 200 mg ημερησίως και κλαριθρομυκίνης 500 mg
δύο φορές ημερησίως σε 21 υγιείς εθελοντές οδήγησε σε αυξήσεις της C
min
και
της AUC στη μέση σταθερή κατάσταση της τάξης του 33% και 18% αντίστοιχα.
Οι συγκεντρώσεις του ενεργού μεταβολίτη της 14-OH-κλαριθρομυκίνης σε
σταθερή κατάσταση δεν επηρεάστηκαν σημαντικά με την ταυτόχρονη χορήγηση
της fluconazole. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας της κλαριθρομυκίνης.
Ριτοναβίρη
Μία φαρμακοκινητική μελέτη έδειξε ότι η σύγχρονη χορήγηση 200 mg
ριτοναβίρης κάθε 8 ώρες και 500 mg κλαριθρομυκίνης κάθε 12 ώρες από του
στόματος, είχε σαν αποτέλεσμα σημαντική αναστολή του μεταβολισμού της
κλαριθρομυκίνης. Η C
max
της κλαριθρομυκίνης αυξήθηκε κατά 31 %, η C
min
κατά
182% και η AUC κατά 77% κατά τη σύγχρονη χορήγηση με ριτοναβίρη.
Παρατηρήθηκε πλήρης αναστολή της βιοσύνθεσης της 14-ΟΗ-κλαριθρομυκίνης.
Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία δεν απαιτείται μείωση της
δοσολογίας λόγω του μεγάλου θεραπευτικού παράθυρου της κλαριθρομυκίνης.
Ωστόσο, σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 έως
60 ml/min), η δόση της κλαριθρομυκίνης θα πρέπει να μειωθεί κατά 50%. Για
ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min, η δόση της κλαριθρομυκίνης θα
πρέπει να μειωθεί κατά 75%, χορηγώντας την κατάλληλη φαρμακοτεχνική
μορφή κλαριθρομυκίνης, όπως, Klaricid
κοκκία για πόσιμο διάλυμα, ή Klaricid
παιδιατρικό κοκκία για πόσιμο εναιώρημα (μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι
μορφές).
Δόσεις κλαριθρομυκίνης μεγαλύτερες από 1g (1000mg) την ημέρα δεν πρέπει να
χορηγούνται συγχρόνως με ριτοναβίρη.
Παρόμοιες αναπροσαρμογές των δόσεων θα πρέπει να εξετάζονται σε ασθενείς
με μειωμένη νεφρική λειτουργία όταν το ritonavir χρησιμοποιείται ως
φαρμακοκινητικός ενισχυτής με άλλους HIV αναστολείς πρωτεάσης
συμπεριλαμβανομένων του atazanavir και saquinavir (βλέπε παρακάτω, αμφίδρομες
φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις).
Επίδραση της κλαριθρομυκίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Αλληλεπιδράσεις σχετιζόμενες με το CYP 3 A
Η συγχορήγηση της κλαριθρομυκίνης, γνωστού αναστολέα του CYP3A, και ενός
φαρμάκου που μεταβολίζεται κυρίως μέσω του CYP3A ενδέχεται να συνοδεύεται
από αυξήση της συγκέντρωσης του φαρμάκου, που μπορεί να αυξήσει ή να
παρατείνει αμφότερες τις θεραπευτικές δράσεις και τις ανεπιθύμητες ενέργειες
του συγχορηγούμενου φαρμάκου. Η κλαριθρομυκίνη πρέπει να χρησιμοποιείται
με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με άλλα φάρμακα που είναι
γνωστά ως υπόστρωμα του ενζύμου CYP3A, ειδικά εάν το υπόστρωμα έχει
περιορισμένο όριο ασφάλειας (π.χ. καρβαμαζεπίνη) και /ή το υπόστρωμα
μεταβολίζεται εκτενώς από το ένζυμο αυτό.
Πρέπει να προσαρμόζεται η δοσολογία και, όταν είναι εφικτό, πρέπει να
ελέγχονται στενά οι συγκεντρώσεις στον ορό των φαρμάκων που
μεταβολίζονται κυρίως μέσω του CYP3A σε ασθενείς που λαμβάνουν
7
ταυτόχρονα κλαριθρομυκίνη.
Τα ακόλουθα φάρμακα ή κατηγορίες φαρμάκων είναι γνωστό ή πιθανό ότι
μεταβολίζονται από το ίδιο ισοένζυμο CYP3A: αλπραζολάμη, αστεμιζόλη,
καρβαμαζεπίνη, σιλοσταζόλη, σιζαπρίδη, κυκλοσπορίνη, δυσοπυραμίδη,
αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας, λοβαστατίνη, μεθυλπρεδνιζολόνη,
μιδαζολάμη, ομεπραζόλη, από στόματος αντιπηκτικά (π.χ. βαρφαρίνη),
πιμοζίδη, κινιδίνη, ριφαμπουτίνη, σιλδεναφίλη, σιμβαστατίνη, σιρόλιμους,
τακρόλιμους, τερφεναδίνη, τριαζολάμη και βινβλαστίνη, αλλά δεν
περιλαμβάνονται μόνο αυτά στη λίστα.
Έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία περιστατικά υπογλυκαιμίας κατά την
ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και δισοπυραμίδης. Συνεπώς, κατά την
ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και δισοπυραμίδης, θα πρέπει να
παρακολουθούνται τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα.
Φάρμακα που αλληλεπιδρούν με παρόμοιους μηχανισμούς μέσω άλλων
ισοενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450 περιλαμβάνουν τη φαινυτοΐνη, θεοφυλλίνη
και βαλπροάτη.
Αντιαρρυθμικά
Έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία περιστατικά κοιλιακής ταχυκαρδίας
δίκην ριπιδίου (torsades de pointes) κατά την ταυτόχρονη χορήγηση
κλαριθρομυκίνης και κινιδίνης ή δισοπυραμίδης. Θα πρέπει να ελέγχεται το
ηλεκτροκαρδιογράφημα για παράταση του διαστήματος QT κατά τη
συγχορήγηση της κλαριθρομυκίνης με τα φάρμακα αυτά. Τα επίπεδα της
κινιδίνης και της δισοπυραμίδης στον ορό πρέπει να ελέγχονται κατά τη
διάρκεια της θεραπείας με κλαριθρομυκίνη.
Από του στόματος υπογλυκαιμικοί παράγοντες/Ινσουλίνη
Μαζί με τη χρήση ορισμένων υπογλυκαιμικών φαρμάκων, όπως η νατεγλινίδη
και η ρεπαγλινίδη, η κλαριθρομυκίνη μπορεί να προκαλέσει αναστολή του
ενζύμου CYP3A και αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε υπογλυκαιμία, όταν
χρησιμοποιούνται οι ουσίες αυτές ταυτόχρονα. Συνιστάται η προσεκτική
παρακολούθηση της γλυκόζης.
Ομεπραζόλη
Κλαριθρομυκίνη (500 mg κάθε 8 ώρες) χορηγήθηκε σε συνδυασμό με ομεπραζόλη
(40 mg ημερησίως) σε υγιή ενήλικα άτομα. Οι συγκεντρώσεις της ομεπραζόλης
στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση αυξήθηκαν (C
max
, AUC
0-24
, και t
1/2
αυξήθηκαν
κατά 30%, 89% και 34% αντίστοιχα) με ταυτόχρονη χορήγηση
κλαριθρομυκίνης. Η μέση τιμή 24ώρου για το γαστρικό pH ήταν 5,2 όταν η
ομεπραζόλη χορηγήθηκε μόνη της και 5,7 όταν η ομεπραζόλη συγχορηγήθηκε με
κλαριθρομυκίνη.
Sildenafil , tadalafil , and vardenafil
Έκαστος εκ των ανωτέρω αναστολέων φωσφοδιεστεράσης μεταβολίζεται,
τουλάχιστον μερικώς, από το CYP3A και το CYP3A και μπορεί να αναστέλλεται
από τη ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης. Η συγχορήγηση της
κλαριθρομυκίνης με sildenafil, tadalafil ή vardenafil είναι πιθανό να έχει ως
αποτέλεσμα αυξημένη έκθεση στον αναστολέα φωσφοδιεστεράσης. Πρέπει να
λαμβάνεται υπόψιν μείωση της δοσολογίας των sildenafil, tadalafil και vardenafil
όταν τα φάρμακα αυτά συγχορηγούνται με κλαριθρομυκίνη.
Θεοφυλλίνη, καρβαμαζεπίνη
Τα αποτελέσματα κλινικών μελετών δείχνουν ότι υπήρξε μικρή αλλά
στατιστικώς σημαντική (p < 0,05) αύξηση των επιπέδων θεοφυλλίνης και
καρβαμαζεπίνης στην κυκλοφορία κατά τη σύγχρονη χορήγησή τους με την
κλαριθρομυκίνη. Ενδέχεται να χρειαστεί να εξεταστεί η μείωση της δόσης.
8
Tolterodine
Η κύρια οδός μεταβολισμού του tolterodine είναι μέσω του ισόμορφου 2D6 του
κυτοχρώματος P450 (CYP2D6). Ωστόσο, σε ένα υποσύνολο πληθυσμού που
στερείται του CYP2D6, η ταυτοποιημένη οδός του μεταβολισμού είναι μέσω του
CYP3A. Στο υποσύνολο του πληθυσμού αυτού, η αναστολή του CYP3A έχει ως
αποτέλεσμα σημαντικά υψηλότερες συγκεντρώσεις του tolterodine στον ορό.
Μπορεί να είναι απαραίτητη η μείωση της δόσης της tolterodine επί παρουσίας
των αναστολέων CYP3A, όπως η κλαριθρομυκίνη στον πληθυσμό που έχει
φτωχό μεταβολισμό στο CYP2D6.
Triazolobenzodiazepines ( π . χ . alprazolam, midazolam, triazolam)
Όταν η μιδαζολάμη συγχορηγήθηκε με δισκία κλαριθρομυκίνης (500 mg δύο
φορές ημερησίως), η AUC της μιδαζολάμης αυξήθηκε 2,7 φορές μετά από
ενδοφλέβια χορήγηση της μιδαζολάμης και 7 φορές μετά από στόματος
χορήγηση. Η ταυτόχρονη χορήγηση της από στόματος μιδαζολάμης και της
κλαριθρομυκίνης πρέπει να αποφεύγεται. Εάν συγχορηγούνται ενδοφλέβια
μιδαζολάμη και κλαριθρομυκίνη, ο ασθενής πρέπει να ελέγχεται στενά με
σκοπό τη ρύθμιση της δόσης. Οι ίδιες προφυλάξεις πρέπει επίσης να
εφαρμόζονται σε άλλες βενζοδιαζεπίνες που μεταβολίζονται από το CYP3A,
συμπεριλαμβανομένων της τριαζολάμης και της αλπραζολάμης. Για τις
βενζοδιαζεπίνες που δεν μεταβολίζονται από το CYP3A (temazepam, nitrazepam,
lorazepam) δεν είναι πιθανή μία κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση.
Μετά την κυκλοφορία υπήρξαν αναφορές φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων και
δράσεων από το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) (π.χ. υπνηλία και σύγχυση) με
ταυτόχρονη χρήση κλαριθρομυκίνης και τριαζολάμης. Συνιστάται έλεγχος του
ασθενούς για αυξημένες φαρμακολογικές δράσεις από το ΚΝΣ.
Άλλες αλληλεπιδράσεις
Αμινογλυκοσίδες
Συνιστάται προσοχή όσον αφορά την ταυτόχρονη χορήγηση της
κλαριθρομυκίνης με άλλα ωτοτοξικά φάρμακα, κυρίως με αμινογλυκοσίδες
(βλέπε παράγραφο 4.4).
Κολχικίνη
Η κολχικίνη είναι ένα υπόστρωμα και για το CYP3A και για το μεταφορέα της
εκροής, P-γλυκοπρωτεΐνη (Pgp). H κλαριθρομυκίνη καθώς και τα άλλα
μακρολίδια είναι γνωστά για την αναστολή της CYP3A και Pgp. Όταν η
κλαριθρομυκίνη και η κολχικίνη χορηγούνται ταυτόχρονα, η αναστολή της Pgp
και/ή της CYP3A από την κλαριθρομυκίνη είναι πιθανό να οδηγήσει σε αυξημένη
έκθεση στην κολχικίνη. Συνιστάται οι ασθενείς να παρακολουθούνται για
κλινικά συμπτώματα λόγω της τοξικότητας της κολχικίνης (βλέπε παράγραφο
4.4).
Διγοξίνη
Η διγοξίνη θεωρείται ένα υπόστρωμα για τον μεταφορέα εκροής P-glycoprotein
(Pgp). Η κλαριθρομυκίνη είναι γνωστό ότι αναστέλλει την Pgp. Όταν η
κλαριθρομυκίνη και η διγοξίνη χορηγούνται μαζί, η αναστολή της Pgp από την
κλαριθρομυκίνη μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση στη διγοξίνη.
Αυξημένα επίπεδα διγοξίνης στον ορό σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα
κλαριθρομυκίνη και διγοξίνη έχουν επίσης αναφερθεί σε μελέτες μετά την
κυκλοφορία. Κάποιοι ασθενείς εμφάνισαν κλινικά σημεία συμβατά με
τοξικότητα από διγοξίνη, συμπεριλαμβανομένης δυνητικά θανατηφόρας
αρρυθμίας. Οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στον ορό θα πρέπει να ελέγχονται
9
προσεκτικά όταν οι ασθενείς λαμβάνουν ταυτόχρονα διγοξίνη και
κλαριθρομυκίνη.
Ζιδοβουδίνη
Η ταυτόχρονη χορήγηση από το στόμα δισκίων κλαριθρομυκίνης και
ζιδοβουδίνης σε ενηλίκους ασθενείς προσβεβλημένους από τον ιό HIV, μπορεί
να οδηγήσει σε μείωση των συγκεντρώσεων της ζιδοβουδίνης σταθερής
κατάστασης. Επειδή η κλαριθρομυκίνη φαίνεται να παρεμποδίζει την
απορρόφηση της ζιδοβουδίνης όταν αυτή λαμβάνεται ταυτόχρονα από το στόμα,
η αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να αποφευχθεί σε μεγάλο βαθμό αν η
κλαριθρομυκίνη και η ζιδοβουδίνη λαμβάνονται με χρονική διαφορά 4 ωρών
μεταξύ τους. Η αλληλεπίδραση αυτή δε φαίνεται να εκδηλώνεται σε
παιδιατρικούς ασθενείς προσβεβλημένους από HIV που παίρνουν εναιώρημα
κλαριθρομυκίνης μαζί με ζιδοβουδίνη ή dideoxyinosine. Η αλληλεπίδραση αυτή δεν
είναι πιθανή όταν η κλαριθρομυκίνη χορηγείται ενδοφλεβίως.
Φαινυτοΐνη και βαλπροάτη
Έχουν υπάρξει αυθόρμητες ή δημοσιευμένες αναφορές αλληλεπίδρασης με
αναστολείς του CYP3A, συμπεριλαμβανομένης της κλαριθρομυκίνης και
φαρμάκων που δεν πιστεύεται ότι μεταβολίζονται από το CYP3A (π.χ.
φαινυτοΐνη και βαλπροάτη). Συνιστώνται προσδιορισμοί των επιπέδων ορού για
τα φάρμακα αυτά όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με κλαριθρομυκίνη. Έχουν
αναφερθεί αυξημένες συγκεντρώσεις στον ορό.
Αμφίδρομες Φαρμακευτικές Αλληλεπιδράσεις
Atazanavir
Αμφότερα τα φάρμακα, η κλαριθρομυκίνη και το atazanavir είναι υποστρώματα
και αναστολείς του CYP3A και υπάρχει απόδειξη μίας αμφίδρομης
φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης. Η συγχορήγηση της κλαριθρομυκίνης (500 mg
δύο φορές ημερησίως) με atazanavir (400 mg μία φορά ημερησίως) είχαν ως
αποτέλεσμα αύξηση κατά 2 φορές της έκθεσης στη κλαριθρομυκίνη και μείωση
κατά 70% στην έκθεση στην 14-OH- κλαριθρομυκίνη, με αύξηση 28% της AUC
του atazanavir. Λόγω του μεγάλου θεραπευτικού εύρους της κλαριθρομυκίνης, δεν
κρίνεται απαραίτητη η μείωση της δοσολογίας σε ασθενείς με φυσιολογική
νεφρική λειτουργία. Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση
κρεατινίνης 30 έως 60 mL/min), η δόση της κλαριθρομυκίνης πρέπει να
ελαττώνεται κατά 50%. Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30 mL/min, η
δόση κλαριθρομυκίνης πρέπει να ελαττώνεται κατά 75% χρησιμοποιώντας μία
κατάλληλη μορφή της κλαριθρομυκίνης Δόσεις κλαριθρομυκίνης μεγαλύτερες
των 1000 mg ημερησίως δεν πρέπει να συγχορηγούνται με αναστολείς
πρωτεάσης.
Αναστολείς διαύλων ασβεστίου
Συνιστάται προσοχή σχετικά με την ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και
αναστολέων διαύλων ασβεστίου που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (π.χ.
βεραπαμίλη, αμλοδιπίνη, διλτιαζέμη), λόγω του κινδύνου υπότασης. Οι
συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης, καθώς και των αναστολέων των διαύλων
ασβεστίου, στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν λόγω της αλληλεπίδρασης.
Υπόταση, βραδυαρρυθμίες και γαλακτική οξέωση έχουν παρατηρηθεί σε
ασθενείς που έλαβαν ταυτόχρονα κλαριθρομυκίνη και βεραπαμίλη.
Itraconazole
Αμφότερα τα φάρμακα, η κλαριθρομυκίνη και η itraconazole είναι υποστρώματα
και αναστολείς του CYP3A, γεγονός που οδηγεί σε μία αμφίδρομη φαρμακευτική
10
αλληλεπίδραση. Η κλαριθρομυκίνη ενδέχεται να αυξήσει τα επίπεδα της
itraconazole στο πλάσμα ενώ η itraconazole μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της
κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα. Ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα itraconazole
και κλαριθρομυκίνη θα πρέπει να ελέγχονται στενά για σημεία και συμπτώματα
αυξημένης ή παρατεταμένης φαρμακολογικής δράσης.
Saquinavir
Αμφότερα φάρμακα, η κλαριθρομυκίνη και το saquinavir είναι υποστρώματα και
αναστολείς του CYP3A και υπάρχει απόδειξη μίας αμφίδρομης φαρμακευτικής
αλληλεπίδρασης. Ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης (500 mg δύο φορές
ημερησίως) και saquinavir (μαλακά καψάκια ζελατίνης 1200 mg τρεις φορές
ημερησίως) σε 12 υγιείς εθελοντές είχε ως αποτέλεσμα τιμές AUC και Cmax του
saquinavir σε σταθερή κατάσταση 177% και 187% υψηλότερες αυτών που
παρατηρήθηκαν όταν το saquinavir χορηγήθηκε μόνο του. Οι τιμές AUC και Cmax
της κλαριθρομυκίνης ήταν περίπου 40% υψηλότερες εκείνων που
παρατηρήθηκαν όταν η κλαριθρομυκίνη χορηγήθηκε μόνη της. Δεν απαιτείται
μείωση της δοσολογίας όταν τα δύο φάρμακα συγχορηγούνται για περιορισμένο
χρονικό διάστημα στις δόσεις που έχουν μελετηθεί. Παρατηρήσεις από μελέτες
φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης όπου χρησιμοποιήθηκε το μαλακό καψάκιο
ζελατίνης μπορεί να μην είναι αντιπροσωπευτικές των δράσεων που
παρατηρήθηκαν με τη χρήση του σκληρού καψακίου ζελατίνης saquinavir.
Παρατηρήσεις από μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης που έγιναν με
saquinavir μόνο του μπορεί να μην είναι αντιπροσωπευτικές των δράσεων που
παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία saquinavir/ritonavir. Όταν το saquinavir συγχορηγείται
με ritonavir, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι ενδεχόμενες δράσεις του ritonavir
στην κλαριθρομυκίνη (βλέπε παράγραφο 4.4).
4.6 Κύηση και γαλουχία
Κύηση
Η ασφάλεια ενδοφλέβιας χορήγησης της κλαριθρομυκίνης κατά την κύηση δεν
έχει επιβεβαιωθεί. Ως εκ τούτου, δε συνιστάται η χρήση της κατά τη διάρκεια
της κύησης χωρίς προσεκτική εκτίμηση του οφέλους έναντι των κινδύνων.
Γαλουχία
Η ασφάλεια της κλαριθρομυκίνης κατά τον θηλασμό των νεογνών δεν έχει
επιβεβαιωθεί. Η κλαριθρομυκίνη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με την επίδραση της κλαριθρομυκίνης στην
ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Πριν την οδήγηση ή το χειρισμό
μηχανημάτων πρέπει να ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο εμφάνισης ζάλης, ιλίγγου,
σύγχυσης και αποπροσανατολισμού λόγω της φαρμακευτικής αγωγής.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Α. Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνές και κοινές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία
με κλαριθρομυκίνη για ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς είναι το κοιλιακό
άλγος, διάρροια, ναυτία, έμετος και αλλοίωση της γεύσης. Αυτές οι
ανεπιθύμητες ενέργειες είναι συνήθως ήπιες σε ένταση και είναι σύμφωνες με
το γνωστό προφίλ ασφάλειας των μακρολιδικών αντιβιοτικών (βλέπε τμήμα Β.
παραγράφου 4.8).
Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στην επίπτωση αυτών των ανεπιθύμητων
ενεργειών από το γαστρεντερικό κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών μεταξύ
πληθυσμό ασθενών με ή χωρίς προϋπάρχουσες λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια.
11
Β. Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Ο ακόλουθος πίνακας δείχνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες
και εμπειρία μετά την κυκλοφορία με κλαριθρομυκίνη δισκία άμεσης
αποδέσμευσης, κοκκία για πόσιμο εναιώρημα, κόνις για διάλυμα προς έγχυση
και δισκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης σε κλινικές μελέτες.
Οι αντιδράσεις που θεωρήθηκαν τουλάχιστον πιθανά συσχετιζόμενες με την
κλαριθρομυκίνη εμφανίζονται ανά κατηγορία οργάνου συστήματος και
συχνότητας χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10),
συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) και άγνωστες
(ανεπιθύμητες ενέργειες από εμπειρία μετά την κυκλοφορία, δεν μπορούν να
εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας
εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά
σοβαρότητας όταν η σοβαρότητα ήταν δυνατό να εκτιμηθεί.
Κατηγορία
οργάνου
συστήματος
Πολύ
συχνές
≥1/10
Συχνές
≥ 1/100 έως <
1/10
Όχι συχνές
≥1/1.000 έως <
1/100
Άγνωστες*
(δεν μπορούν να
εκτιμηθούν από τα
διαθέσιμα
δεδομένα)
Λοιμώξεις και
παρασιτώσεις
Κυτταρίτιδα
1
,
καντιντίαση,
λοίμωξη του
κόλπου
Ψευδομεμβρανώδη
ς κολίτιδα,
ερυσίπελας
Διαταραχές του
αιμοποιητικού
και του
λεμφικού
συστήματος
Λευκοπενία Ακοκκιοκυτταραιμ
ία, θρομβοπενία
Διαταραχές του
ανοσοποιητικού
συστήματος
5
Αναφυλακτοειδή
ς, αντίδραση
1
,
υπερευαισθησία
Αναφυλακτική
αντίδραση,
αγγειοοίδημα
Διαταραχές του
μεταβολισμού
και της θρέψης
Ανορεξία,
μειωμένη όρεξη
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Αϋπνία Άγχος Ψυχωσική
διαταραχή,
συγχυτική
κατάσταση,
αποπροσωποποίησ
η, κατάθλιψη,
αποπροσανατολισ
μός, ψευδαίσθηση,
μη φυσιολογικά
όνειρα, μανία
Διαταραχές του
νευρικού
συστήματος
Δυσγευσία,
κεφαλαλγία,
διαταραχές
της γεύσης
Απώλεια
συνείδησης
1
,
δυσκινησία
1
,
ζάλη, υπνηλία
6
,
τρόμος
Σπασμός, αγευσία,
παροσμία,
ανοσμία,
παραισθησία
Διαταραχές του
ωτός και του
λαβυρίνθου
Ίλιγγος,
έκπτωση της
ακουστικής
οξύτητας,
Κώφωση
12
εμβοές
Καρδιακές
διαταραχές
Καρδιακή
ανακοπή
1
,
κολπική
μαρμαρυγή
1
,
παρατεταμένο
διάστημα QT στο
ηλεκτροκαρδιογρ
άφημα
7
,
έκτακτες
συστολές
1
,
αίσθημα παλμών
κοιλιακή
ταχυκαρδία δίκην
ριπιδίου (torsades de
pointes)
7
, κοιλιακή
ταχυκαρδία
7
Αγγειακές
διαταραχές
Αγγειοδιαστο
λή
1
Αιμορραγία
8
Διαταραχές
τουν
αναπνευστικού
συστήματος,
του θώρακα και
του
μεσοθωρακίου
Άσθμα
1
,
πνευμονική
εμβολή
1
Διαταραχές του
γαστρεντερικού
συστήματος
Διάρροια
9
,
έμετος,
δυσπεψία,
ναυτία,
κ οιλιακό
άλγος
Οισοφαγίτιδα
1
,
γαστρίτιδα,
στοματίτιδα,
γλωσσίτιδα,
δυσκοιλιότητα,
ξηροστομία,
ε , ρυγή
μ μετεωρισ ός
Οξεία
παγκρεατίτιδα,
αποχρωματισμός
της γλώσσας,
αποχρωματισμός
των οδόντων
Διαταραχές του
ήπατος και των
χοληφόρων
Δοκιμασίες
ηπατικής
λειτουργίας
μη
φυσιολογικές
Αμινοτρανσφερά
ση της αλανίνης
αυξημένη,
ασπαρτική
αμινοτρανσφερά
ση αυξημένη
Ηπατική
ανεπάρκεια
1
0
,
ίκτερος
χολοστατικός
Διαταραχές του
δέρματος και
του υποδόριου
ιστού
Εξάνθημα,
υπεριδρωσία
Δ μ ερ ατίτιδα
μπο φολυγώδης
1
,
κ μ , νησ ός
κνίδωση
Σύνδρομο Stevens-
Johnson
5
, τοξική
επιδερμική
νεκρόλυση
5
,
φαρμακευτικό
εξάνθημα με
ηωσινοφιλία και
συστηματικά
συμπτώματα
(DRESS), ακμή
Διαταραχές του
μυοσκελετικού
συστήματος και
του συνδετικού
ιστού
Μυοσκελετική
δυσκαμψία
1
Ραβδομυόλυση
2
,11
**
,
μυοπάθεια
Διαταραχές των
νεφρών και των
ουροφόρων
Κρεατινίνη
αίματος
αυξημένη
1
,
Νεφρική
ανεπάρκεια,
νεφρίτιδα διάμεση
13
οδών ουρία αίματος
αυξημένη
1
Γενικές
διαταραχές και
καταστάσεις
της οδού
χορήγησης
Φλεβίτιδ
α της
θέσης
ένεσης
1
'Αλγος της
θέσης
ένεσης
1
,
φλεγμονή της
θέσης ένεσης
1
Εξασθένιση
Παρακλινικές
εξετάσεις
Σχέση
λευκωματίνης-
σφαιρίνης μη
φυσιολογική
1
Διεθνής
ομαλοποιημένη
σχέση αυξημένη
8
,
χρόνος
προθρομβίνης
παρατεταμένος
8
,
χρώμα ούρων μη
φυσιολογικό
*
Επειδή αυτές οι αντιδράσεις έχουν αναφερθεί αυθόρμητα από έναν πληθυσμό
απροσδιόριστου αριθμού, δεν είναι πάντα δυνατό να εκτιμηθεί αξιόπιστα η
συχνότητά τους ή να προσδιορισθεί ότι σχετίζονται με τη λήψη των φαρμάκων.
Η έκθεση των ασθενών υπολογίζεται να είναι μεγαλύτερη από 1
δισεκατομμύριο ημέρες θεραπείας για την κλαριθρομυκίνη.
** Σε ορισμένες από τις αναφορές για ραβδομυόλυση, η κλαριθρομυκίνη
χορηγήθηκε ταυτόχρονα με άλλα φάρμακα γνωστά ότι έχουν συσχετισθεί με
ραβδομυόλυση (όπως στατίνες, φιμπράτες, κολχικίνη ή αλλοπουρινόλη).
1
Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί μόνο για τη μορφή Κόνις για
Διάλυμα προς Έγχυση
2
Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί μόνο για τη μορφή Δισκία
Ελεγχόμενης Αποδέσμευσης (συμπεριλαμβάνονται στην ΠΧΠ της εν λόγω
μορφής)
3
Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί μόνο για τη μορφή Κοκκία για
Πόσιμο Εναιώρημα (συμπεριλαμβάνονται στην ΠΧΠ της εν λόγω μορφής)
4
Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί μόνο για τη μορφή Δισκία
Άμεσης Αποδέσμευσης (συμπεριλαμβάνονται στην ΠΧΠ της εν λόγω μορφής)
5,7,9,10
Βλ. παράγραφο Α
6,8,11
Βλ. παράγραφο Γ
Γ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Φλεβίτιδα της θέσης ένεσης, άλγος της θέσης ένεσης, άλγος στη θέση
φλεβοκέντησης και φλεγμονή της θέσης ένεσης είναι χαρακτηριστικές
αντιδράσεις της ενδοφλέβιας μορφής κλαριθρομυκίνης.
Σε μερικές από τις αναφορές για ραβδομυόλυση, η κλαριθρομυκίνη χορηγήθηκε
ταυτόχρονα με στατίνες, φιμπράτες, κολχικίνη ή αλλοπουρινόλη (βλέπε
παραγράφους 4.3 και 4.4).
Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία φαρμακευτικών
αλληλεπιδράσεων και δράσεων από το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) (π.χ.
υπνηλία και σύγχυση) με ταυτόχρονη χρήση κλαριθρομυκίνης και τριαζολάμης.
Συνιστάται έλεγχος του ασθενούς για αυξημένες φαρμακολογικές δράσεις από
το ΚΝΣ (βλέπε παράγραφο 4.5).
Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές εμφάνισης δισκίων κλαριθρομυκίνης
παρατεταμένης αποδέσμευσης στα κόπρανα, πολλές από τις οποίες έχουν
συμβεί σε ασθενείς με ανατομικές (συμπεριλαμβανομένων ειλεοστομίας ή
κολοστομίας) ή λειτουργικές διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος με
μειωμένους χρόνους διέλευσης από το γαστρεντερικό. Σε αρκετές αναφορές, τα
κατάλοιπα δισκίων έχουν εμφανιστεί στα πλαίσια διάρροιας. Συνιστάται οι
ασθενείς που εμφανίζουν κατάλοιπα δισκίων στα κόπρανα και μη βελτιούμενη
εικόνα στην κατάστασή τους να αλλάξουν σε μια διαφορετική φαρμακοτεχνική
μορφή κλαριθρομυκίνης (π.χ. εναιώρημα) ή σε άλλο αντιβιοτικό.
14
Ειδικός πληθυσμός: Ανεπιθύμητες Ενέργειες σε Ανοσοκατεσταλμένους
Ασθενείς (βλέπε παράγραφο Ε).
Δ. Παιδιατρικοί ασθενείς
Κλινικές μελέτες έχουν διεξαχθεί με το παιδιατρικό εναιώρημα
κλαριθρομυκίνης σε παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως 12 ετών. Ως εκ τούτου, σε
παιδιά κάτω των 12 ετών θα πρέπει να χορηγείται παιδιατρικό εναιώρημα
κλαριθρομυκίνης. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που να συστήνουν ένα
δοσολογικό σχήμα για χρήση της ενδοφλέφιας μορφής κλαριθρομυκίνης σε
ασθενείς κάτω των 18 ετών.
Η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών στα
παιδιά αναμένεται να είναι η ίδια με αυτή των ενηλίκων.
Ε. Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς
Σε ασθενείς με εκδήλωση AIDS και άλλους ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς που
έλαβαν θεραπεία με τις υψηλότερες δόσεις της κλαριθρομυκίνης για μεγάλο
χρονικό διάστημα και για λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια, ήταν συχνά δύσκολο
να διακριθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες που ενδεχομένως σχετίζονταν με τη
χορήγηση κλαριθρομυκίνης από υποκείμενα σημεία ασθένειας από Ιό
Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας (HIV) ή συνοδού ασθένειας.
Σε ενήλικες ασθενείς, οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες από
ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με συνολική ημερήσια δόση των 1000mg και
2000mg κλαριθρομυκίνης ήταν: ναυτία, έμετος, διαταραχές της γεύσης,
κοιλιακό άλγος, διάρροια, εξάνθημα, μετεωρισμός, κεφαλαλγία, δυσκοιλιότητα,
διαταραχές της ακοής, αυξημένες τρανσαμινάσες ορού SGOT και SGPT.
Επιπλέον περιστατικά χαμηλής συχνότητας συμπεριέλαβάν δύσπνοια, αϋπνία
και ξηροστομία. Τα περιστατικά ήταν συγκρίσιμα για ασθενείς που έλαβαν
θεραπεία με 1000mg και 2000mg, αλλά ήταν γενικά περίπου 3 έως 4 φορές
συχνότερα για εκείνους τους ασθενείς που έλαβαν συνολική ημερήσια δόση
4000mg κλαριθρομυκίνης.
Σε αυτούς τους ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, οι αξιολογήσεις των
εργαστηριακών τιμών έγιναν από την ανάλυση αυτών των τιμών έξω από το
σοβαρό μη φυσιολογικό επίπεδο (δηλ. το ακραίο υψηλό ή χαμηλό όριο) για το
συγκεκριμένο τεστ. Με βάση τα κριτήρια αυτά, περίπου 2% έως 3% αυτών των
ασθενών που έλαβαν 1000mg ή 2000mg την ημέρα κλαριθρομυκίνης είχαν
σοβαρά μη φυσιολογικά αυξημένα επίπεδα των SGOT και SGPT, και μη
φυσιολογικά χαμηλά επίπεδα λευκών αιμοσφαιρίων και αιμοπεταλίων. Ένα
χαμηλότερο ποσοστό ασθενών σε αυτές τις δύο δοσολογικές ομάδες είχαν
επίσης υψηλά επίπεδα αζώτου ουρίας αίματος. Ελαφρώς υψηλότερης
συχνότητας μη φυσιολογικών τιμών παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν
4000mg ημερησίως για όλες τις παραμέτρους εκτός των λευκών αιμοσφαιρίων.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-15562
Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 210 6549585,
Ιστότοπος: http://www.eof.gr).
15
4.9 Υπερδοσολογία
Σε περίπτωση υπερβολικής δόσης, η χορήγηση της ενέσιμης (IV)
κλαριθρομυκίνης πρέπει να διακόπτεται και να αρχίζει η εφαρμογή
υποστηρικτικών μέτρων.
Από τις αναφορές που υπάρχουν προκύπτει ότι μετά τη λήψη μεγάλης
ποσότητας κλαριθρομυκίνης πρέπει να αναμένονται γαστρεντερικά
συμπτώματα. Ένας ασθενής ο οποίος είχε ιστορικό διπολικής διαταραχής έλαβε
8 γραμμάρια κλαριθρομυκίνης και παρουσίασε μεταβολή νοητικού επιπέδου,
παρανοϊκή συμπεριφορά, υποκαλιαιμία και υποξαιμία. Οι ανεπιθύμητες
ενέργειες που σχετίζονται με υπερβολικές δόσεις πρέπει να αντιμετωπίζονται
με την ταχεία απομάκρυνση του φαρμάκου που δεν έχει ακόμα απορροφηθεί και
με υποστηρικτικά μέτρα. Όπως και με τα άλλα μακρολίδια, η στάθμη της
κλαριθρομυκίνης στον ορό δεν επηρεάζεται σημαντικά από την αιμοκάθαρση ή
περιτοναϊκή κάθαρση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιμικροβιακό για συστηματική χορήγηση,
μακρολίδη Κωδικός ΑΤC: J01FA09
Η κλαριθρομυκίνη είναι ημισυνθετικό μακρολιδικό αντιβιοτικό, προϊόν
υποκατάστασης της υδροξυλικής ομάδας στη θέση 6 με ομάδα CH
3
O στο
λακτονικό δακτύλιο της ερυθρομυκίνης. Συγκεκριμένα η κλαριθρομυκίνη είναι
6-0-μεθυλερυθρομυκίνη Α. Πρόκειται για άσπρη, άοσμη σκόνη, αδιάλυτη στο
νερό και διαλυτή στην αιθανόλη, μεθανόλη και ακετονιτρίλιο. Το μοριακό
βάρος είναι 747,96 και η χημική δομή η ακόλουθη:
Mικροβιολογία
Η κλαριθρομυκίνη ασκεί την αντιβακτηριδιακή της δράση από τη σύνδεσή της
με τις ριβοσωμιακές υπομονάδες 50S των ευαίσθητων βακτηριδίων,
αναστέλλοντας έτσι την πρωτεϊνική σύνθεσή τους.
Η κλαριθρομυκίνη έχει δείξει άριστη δράση in vitro εναντίον τόσο των
βακτηριδιακών στελεχών αναφοράς όσο και αυτών που απομονώνονται κατά
την κλινική πράξη. Είναι πολύ δραστική εναντίον μεγάλης ποικιλίας αεροβίων
και αναεροβίων Gram-θετικών και Gram-αρνητικών μικροοργανισμών. Οι
ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (MICs) της κλαριθρομυκίνης είναι
συνήθως κατά ένα log
2
δραστικότερες από τις MICs της ερυθρομυκίνης.
Τα στοιχεία in vitro και in vivo δείχνουν επίσης ότι η κλαριθρομυκίνη έχει άριστη
16
δράση εναντίον των Legionella
pneum
ο
phila και Mycoplasma
pneumoniae. Έχει
βακτηριοκτόνο δράση κατά του Helicobacter pylori και η δράση αυτή είναι πιο
ισχυρή σε ουδέτερο pH παρά σε όξινο. Στοιχεία in vitro και in vivo δείχνουν ότι η
Κλαριθρομυκίνη είναι δραστική εναντίον κλινικώς σημαντικών
μυκοβακτηριδιακών στελεχών. Τα δεδομένα in vitro δείχνουν ότι τα στελέχη
Enterobacteriaceae και Pseudomonas καθώς και άλλα μη ζυμούντα τη λακτόζη Gram
αρνητικά δεν είναι ευαίσθητα στην κλαριθρομυκίνη.
Η κλαριθρομυκίνη αποδείχθηκε δραστική εναντίον των περισσοτέρων στελεχών
των κάτωθι μικροοργανισμών in vitro και σε κλινικές λοιμώξεις, όπως
περιγράφεται στην παράγραφο 4.1:
Αερόβιοι Gram-Θετικοί μικροοργανισμοί
Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Listeria monocytogenes
Αερόβιοι Gram-Aρνητικοί μικροοργανισμοί
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrheae
Legionella pneumophila
Άλλοι Μικροοργανισμοί
Mycoplasma pneumoniae
Chlamydia pneumoniae (TWAR)
Chlamydia trachomatis
Μυκοβακτηρίδια
Mycobacterium chelonae
Mycobacterium fortuitum
Mycobacterium avium complex (MAC) που αποτελείται από:
- Mycobacterium avium
- Mycobacterium intracellulare
Mycobacterium leprae
Mycobacterium
kansasii
Η παραγωγή β-λακταμάσης δεν φαίνεται να επηρεάζει τη δραστικότητα της
κλαριθρομυκίνης.
ΣΗΜΕΙΩΣΗ: Τα περισσότερα στελέχη σταφυλόκοκκου ανθεκτικού στη
μεθικιλλίνη και οξακιλλίνη είναι ανθεκτικά και στην κλαριθρομυκίνη.
Ελικοβακτηρίδιο
Helicobacter
pylori
Σε καλλιέργειες που έγιναν πριν από τη θεραπεία, απομονώθηκε H
.
pylori και οι
17
MIC's της κλαριθρομυκίνης προσδιορίστηκαν πριν από τη θεραπεία σε 104
ασθενείς. Από αυτούς τέσσερεις ασθενείς είχαν ανθεκτικά στελέχη, δύο
ασθενείς είχαν ενδιάμεσης ευαισθησίας στελέχη και 98 ασθενείς είχαν
ευαίσθητα στελέχη.
Τα ακόλουθα in vitro δεδομένα είναι διαθέσιμα, αλλά η κλινική τους
σημασία είναι άγνωστη. Η κλαριθρομυκίνη δείχνει in vitro δραστικότητα
εναντίον των περισσοτέρων στελεχών των ακόλουθων μικροοργανισμών.
Eντούτοις, η ασφάλεια και δραστικότητα της κλαριθρομυκίνης στη θεραπεία
των κλινικών λοιμώξεων που οφείλονται σε αυτούς τους μικροοργανισμούς,
δεν έχει ακόμη αποδειχθεί με κατάλληλες και καλά ελεγχόμενες κλινικές
μελέτες.
Αερόβιοι Gram-Θετικοί μικροοργανισμοί
Streptococcus
agalactiae
Streptococci (Group C, F,G)
Viridans group streptococci
Αερόβιοι Gram-Αρνητικοί μικροοργανισμοί
Bordetella pertussis
Pasteurella multocida
Αναεροβικοί Gram-Θετικοί μικροοργανισμοί
Clostridium perfringens
Peptococcus niger
Propionibacterium acnes
Αναεροβικοί Gram-Αρνητικοί μικροοργανισμοί
Bacteroides melaninogenicus
Σπιροχαίτες
Borrelia burgdorferi
Treponema pallidum
Καμπυλοβακτηρίδια
Campylobacter
jejuni
Ο κύριος μεταβολίτης της κλαριθρομυκίνης στον άνθρωπο και σε πιθήκους
είναι ένας βακτηριοκτόνος δραστικός μεταβολίτης, η 14-ΟΗ- κλαριθρομυκίνη. Ο
μεταβολίτης αυτός είναι εξίσου δραστικός ή 1-2 φορές λιγότερο δραστικός από
τη μητρική ουσία για τους περισσότερους μικροοργανισμούς ενώ στον
Η.
influenzae παρουσιάζει διπλάσια δραστικότητα. Η μητρική ουσία και ο 14-ΟΗ-
μεταβολίτης ασκούν είτε αθροιστική είτε συνεργιστική δράση in vitro και in vivo
στον H
.
influenzae
αναλόγως των βακτηριδιακών στελεχών.
Η κλαριθρομυκίνη αποδείχθηκε 2-10 φορές δραστικότερη της ερυθρομυκίνης σε
πειραματικά μοντέλα ζώων με λοίμωξη. Αποδείχθηκε για παράδειγμα,
δραστικότερη της ερυθρομυκίνης σε συστηματική λοίμωξη ποντικού, σε
18
υποδόριο απόστημα ποντικού και σε αναπνευστικές λοιμώξεις ποντικού
οφειλόμενες σε S
.
pneumoniae
,
S
.
aureus
,
S
.
pyogenes
και
H
.
influenzae. Αυτή η
δραστικότητα ήταν περισσότερο εμφανής σε χοίρους guinea με λοίμωξη από
Legionella. Μία ενδοπεριτοναική δόση κλαριθρομυκίνης 1,6 mg/kg/ημέρα ήταν
δραστικότερη από 50 mg/kg/ημέρα ερυθρομυκίνης.
Τεστ ευαισθησίας
Οι ποσοτικές μέθοδοι που προϋποθέτουν μετρήσεις της διαμέτρου της ζώνης
αναστολής δίνουν την πιο ακριβή εκτίμηση της ευαισθησίας των βακτηριδίων
σε αντιμικροβιακά παράγωγα. Συνιστάται μέθοδος με τη χρήση δίσκων
εμποτισμένων με 15 mcg κλαριθρομυκίνης για τις δοκιμασίες ευαισθησίας
(Kirby-Bauer diffusion test). Οι ερμηνείες συσχετίζουν τις διαμέτρους των ζωνών
αναστολής του δίσκου ευαισθησίας με τις τιμές MIC της κλαριθρομυκίνης. Οι
MIC προσδιορίζονται βάσει των μεθόδων διαλυτοποίησης με ζωμό κρέατος και
άγαρ.
Με τη μέθοδο αυτή ο χαρακτηρισμός του εργαστηρίου "ευαίσθητος", σημαίνει
ότι ο παθογόνος μικροοργανισμός θεωρείται ανταποκρινόμενος στη θεραπεία. Ο
χαρακτηρισμός "ανθεκτικός" σημαίνει ότι δε θεωρείται πιθανό ο παθογόνος
μικροοργανισμός να αποκριθεί στη θεραπεία. Ο χαρακτηρισμός "μετρίως
ευαίσθητο" (ή ενδιάμεσος) σημαίνει ότι το θεραπευτικό αποτέλεσμα του
φαρμάκου μπορεί να είναι αμφίβολο ή ότι ο μικροοργανισμός θα μπορούσε να
είναι ευαίσθητος σε μεγαλύτερες δόσεις. Ευαίσθητος είναι όταν η MIC είναι
<2 μg/ml του φαρμάκου και ανθεκτικός όταν η MIC είναι >8 μg/ml.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Αποβολή
Η φαρμακοκινητική της κλαριθρομυκίνης χορηγούμενης από το στόμα έχει
μελετηθεί διεξοδικά σε διάφορα είδη ζώων και σε ενήλικες και απεδείχθη ότι
είναι μη γραμμική. Οι μελέτες αυτές έδειξαν ότι η κλαριθρομυκίνη απορροφάται
εύκολα και γρήγορα με απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της τάξεως των 50%. Δεν
διαπιστώθηκε συσσώρευση ή τροποποίηση του μεταβολισμού της σε κανένα
είδος ζώων κατά τις πολλαπλές χορηγήσεις. Η λήψη τροφής λίγο πριν από τη
χορήγηση, αυξάνει τη Βιοδιαθεσιμότητα της κλαριθρομυκίνης κατά 25%.
Κατανομή, Βιομετασχηματισμός και Αποβολή
In vitro: Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η κλαριθρομυκίνη δεσμεύεται με τις
πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο κατά 70% περίπου σε θεραπευτικές
συγκεντρώσεις των 0,45 έως 4,5 mcg/ml. Η μείωση της δέσμευσής της στο 41%
για συγκεντρώσεις των 45,0 mcg/ml ερμηνεύεται πιθανώς ως κορεσμός των
σημείων δέσμευσης. Αλλά, το φαινόμενο αυτό παρατηρήθηκε μόνο σε
συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης κατά πολύ μεγαλύτερες από τα
θεραπευτικά επίπεδα του φαρμάκου.
In vivo: Τα αποτελέσματα μελετών σε ζώα έδειξαν ότι η στάθμη της
κλαριθρομυκίνης σε όλους τους ιστούς εκτός του κεντρικού νευρικού
συστήματος ήταν πολλαπλάσια της στάθμης του φαρμάκου στην κυκλοφορία.
19
Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις παρατηρήθηκαν κυρίως στο ήπαρ και στον
πνεύμονα όπου η αναλογία ιστού προς πλάσμα (Ι/Π) έφθασε 10 ως 20.
Yγιείς εθελοντές: Σε μια κλινική μελέτη σε εθελοντές η κλαριθρομυκίνη I.V.
χορηγήθηκε σε δόσεις των 75, 125, 250 ή 500 mg σε διάλυμα 100 ml για 30
λεπτά και σε δόσεις 500, 750 ή 1000 mg σε διάλυμα 250 ml για 60 λεπτά. Η μέση
ανώτερη συγκέντρωση (Cmax) της κλαριθρομυκίνης κυμάνθηκε από 5,16 μg/ml
μετά από δόση 500 mg μέχρι 9,40 μg/ml μετά από δόση 1000 mg ( έγχυση 60
λεπτών). Η μέση ανώτερη συγκέντρωση (Cmax) της 14-ΟΗ κλαριθρομυκίνης
κυμάνθηκε από 0,66 μg/ml μετά από δόση 500 mg μέχρι 1,06 μg/ml μετά από δόση
1000 mg (έγχυση 60 λεπτών).
Η μέση τελική ημίσεια ζωή της μητρικής ουσίας στο πλάσμα, ήταν
δοσοεξαρτώμενη και κυμάνθηκε από 3,8 ώρες μετά από δόση 500 mg μέχρι 4,5
ώρες μετά από δόση 1000 mg (έγχυση 60 λεπτών). Ο μέσος χρόνος ημίσειας
ζωής του 14-ΟΗ μεταβολίτη στο πλάσμα έδειξε κάποια δοσοεξαρτώμενη αύξηση
στις μεγαλύτερες δόσεις και κυμάνθηκε από 7,3 ώρες μετά από δόση 500 mg
μέχρι 9,3 ώρες μετά από δόση 1000 mg (έγχυση 60 λεπτών). Η μέση AUC έδειξε
μία μη γραμμική δοσοεξαρτώμενη αύξηση για τη μητρική ουσία της τάξεως των
22,29 h.μg/ml μετά από δόση 500 mg μέχρι 53,26 h.μg/ml μετά από δόση 1000 mg.
Η μέση AUC για την 14-ΟΗ-κλαριθρομυκίνη κυμάνθηκε από 8,16 h.μg/ml μετά
από δόση 500 mg μέχρι 14,76 h.μg/ml μετά από δόση 1000 mg (έγχυση 60
λεπτών).
Σε μία κλινική μελέτη 7 ημερών χορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις
κλαριθρομυκίνης I.V των 125 και 250 mg σε τελικό διάλυμα 100 ml για περίοδο
30 λεπτών και 500 και 750 mg σε τελικό διάλυμα 250 ml για περίοδο 60 λεπτών.
Οι δόσεις χορηγήθηκαν κάθε 12 ώρες.
Σε αυτή τη μελέτη η μέση τιμή της συγκέντρωσης της κλαριθρομυκίνης (Cmax)
σε σταθερή κατάσταση αυξήθηκε από 5,5 μg/ml μετά από δόση 500 mg σε
8,6 μg/ml μετά από δόση 750 mg. Η μέση τελική ημίσεια ζωή ήταν 5,3 ώρες μετά
από έγχυση δόσης 500 mg για περίοδο 60 λεπτών και 4,8 ώρες μετά από δόση
750 mg για 60 λεπτά.
Η παρατηρούμενη μέση τιμή Cmax σε σταθερή κατάσταση για τον 14-ΟΗ
μεταβολίτη ήταν 1,02 μg/ml μετά από δόση 500 mg και 1,37 μg/ml μετά από δόση
750 mg. Οι μέσοι τελικοί χρόνοι ημίσειας ζωής για το μεταβολίτη ήταν 7,9 και
5,4 ώρες για τις δόσεις των 500 και 750 mg αντίστοιχα. Δεν διαπιστώθηκε τάση
δοσοεξάρτησης.
Με 250 mg δύο φορές την ημέρα από στόματος, οι μέγιστες στάθμες
κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται μετά από
2-3 ημέρες και είναι κατά μέσον όρο 1 mcg/ml για την κλαριθρομυκίνη και
0,6 mcg/ml για τον 14-ΟΗ-μεταβολίτη. Η βιολογική ημιπερίοδος ζωής για τη
μητρική ουσία και το μεταβολίτη είναι 3-4 ώρες και 5-6 ώρες, αντιστοίχως.
Με 500 mg δύο φορές την ημέρα από στόματος, η Cmax της κλαριθρομυκίνης και
της 14-ΟΗ κλαριθρομυκίνης σε σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκαν με την
πέμπτη δόση. Μετά την πέμπτη και την έβδομη δόση η Cmax κλαριθρομυκίνης
και 14-ΟΗ κλαριθρομυκίνης σε σταθερή κατάσταση είναι της τάξης των 2,7 με
2,9 mcg/ml και 0,88 με 0,83 mcg/ml, αντιστοίχως. Σ' αυτή τη δοσολογία η
ημιπερίοδος ζωής της μητρικής ουσίας είναι 4,5 με 4,8 ώρες και της 14-ΟΗ-
20
κλαριθρομυκίνης είναι 6,9 με 8,7 ώρες. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, οι
στάθμες της 14-ΟΗ-κλαριθρομυκίνης δεν αυξάνονται κατ' ανάλογο τρόπο με
την αύξηση της δοσολογίας της κλαριθρομυκίνης ενώ η φαινoμενική
ημιπερίοδος ζωής τόσο της κλαριθρομυκίνης όσο και του υδροξυλιωμένου
μεταβολίτη της, δείχνει αυξητική τάση σε μεγαλύτερες δοσολογίες. Αυτή η μη-
γραμμική φαρμακοκινητική συμπεριφορά της κλαριθρομυκίνης σε συνδυασμό με
τη γενική ελάττωση του σχηματισμού προϊόντων 14-υδροξυλίωσης και Ν-
απομεθυλίωσης σε μεγαλύτερες δοσoλογίες δείχνουν ότι ο μεταβολισμός της
κλαριθρομυκίνης υπόκειται σε κορεσμό σ' αυτές τις υψηλές δοσολογίες.
Ο κύριος μεταβολίτης στο πλάσμα ήταν το επιμερές 14 (R)-ΟΗ- κλαριθρομυκίνη
με υψηλότερα επίπεδα της τάξεως των 0,5 μg/ml και 1,2 μg/ml μετά από του
στόματος δόσεις 250 και 1200 mg αντίστοιχα. Μετά τη χορήγηση από στόματος
εφάπαξ δόσεων 250 ή 1200 mg η απομάκρυνση της κλαριθρομυκίνης από τα
ούρα αντιστοιχεί στο 37,9% της μικρότερης δόσης και στο 46,0% της
μεγαλύτερης. Η αποβολή της κλαριθρομυκίνης από τα κόπρανα είναι 40,2 και
29,1% αντιστοίχως.
Ασθενείς: Η κλαριθρομυκίνη και ο 14-ΟΗ-μεταβολίτης της κατανέμονται
ευρύτατα στους ιστούς και στα υγρά του οργανισμού. Περιορισμένα δεδομένα
από μικρό αριθμό ασθενών έδειξαν ότι, μετά από per os χορήγηση, η
κλαριθρομυκίνη δεν επιτυγχάνει σημαντικές συγκεντρώσεις στο
εγκεφαλονωτιαίο υγρό (σε ασθενείς με φυσιολογικό αιματοεγκεφαλικό φραγμό
οι συγκεντρώσεις κλαριθρομυκίνης ήταν της τάξεως του 1 έως 2% των
αντιστοίχων επιπέδων στο πλάσμα). Οι συγκεντρώσεις των ιστών είναι
συνήθως πολλαπλάσιες από τις συγκεντρώσεις του ορού. Παραδείγματα
αντιστοίχων συγκεντρώσεων σε ιστούς και στον ορό δίνονται παρακάτω:
ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ μετά από 250 mg ανά 12ωρo
Ιστός Ιστός (mcg/g) Ορός (mcg/ml)
Αμυγδαλή 1,6 0,8
Πνεύμονας 8,8 1,7
Ηπατική ανεπάρκεια: Σε μια μελέτη συγκρίθηκε μια ομάδα υγιών εθελοντών
με μια ομάδα ασθενών με ηπατική ανεπάρκεια σε δόση των 250 mg 2 φορές την
ημέρα επί 2 ημέρες και μία επιπλέον δόση την τρίτη ημέρα. Τα επίπεδα στο
πλάσμα σε σταθερή κατάσταση και η γενική κάθαρση της κλαριθρομυκίνης δεν
έδειξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων. Αντιθέτως, οι
συγκεντρώσεις του 14-ΟΗ-μεταβολίτου σε σταθερή κατάσταση ήταν σημαντικά
χαμηλότερες στην ομάδα των ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία.
Η μείωση της 14-υδροξυλίωσης της μητρικής ουσίας αντισταθμίστηκε εν μέρει
με αντίστοιχη αύξηση της νεφρικής κάθαρσης της τελευταίας, με αποτέλεσμα
τα παρόμοια επίπεδα κλαριθρομυκίνης σε σταθερή κατάσταση που
παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια σε σύγκριση με τους
υγιείς εθελοντές. Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι δεν χρειάζεται
τροποποίηση της δοσολογίας σε άτομα με μέτρια ή και βαριά έκπτωση της
ηπατικής λειτουργίας εφόσον η νεφρική λειτουργία τους είναι φυσιολογική.
Νεφρική ανεπάρκεια: Πραγματοποιήθηκε επίσης μελέτη πολλαπλών δόσεων
με δισκία κλαριθρομυκίνης των 500 mg, με σκοπό την αξιολόγηση και σύγκριση
21
της φαρμακοκινητικής συμπεριφοράς του φαρμάκου σε άτομα με ακέραια
νεφρική λειτουργία και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.
Τα επίπεδα πλάσματος, η ημιζωή, η Cmax και η Cmin καθώς και οι AUCs τόσο της
κλαριθρομυκίνης όσο και του 14-ΟΗ-μεταβολίτου παρουσίασαν αύξηση σε
ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Η κάθαρση και η αποβολή του καλίου από τα
ούρα παρουσίασαν μείωση. Η διαφορά στις παραμέτρους αυτές ήταν ανάλογη
με το βαθμό της έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας. Όσο βαρύτερη ήταν η
νεφρική ανεπάρκεια, τόσο μεγαλύτερη ήταν η διαφορά (βλ. παράγραφο 4.2).
Ηλικιωμένα άτομα: Έγινε επίσης μια μελέτη για αξιολόγηση και σύγκριση
της ασφάλειας και της φαρμακοκινητικής της κλαριθρομυκίνης σε πολλαπλές
δόσεις των 500 mg από το στόμα σε ηλικιωμένους άνδρες και γυναίκες έναντι
νεαρών υγιών αρρένων ατόμων. Στην ομάδα των ηλικιωμένων, οι στάθμες
πλάσματος ήταν ψηλότερες και η αποβολή βραδύτερη απ' ότι στην ομάδα των
νεωτέρων ατόμων, τόσο για το μητρικό φάρμακο όσο και για την 14-ΟΗ-
κλαριθρομυκίνη. Δεν υπήρχε όμως διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων όταν η
νεφρική κάθαρση του φαρμάκου συσχετίσθηκε με τις τιμές κάθαρσης
κρεατινίνης. Από τα αποτελέσματα αυτά συμπεραίνεται ότι η χορήγηση της
κλαριθρομυκίνης τροποποιείται μόνο σύμφωνα με τη νεφρική λειτουργία των
ασθενών και όχι με την ηλικία τους καθ’ εαυτή.
Φαρμακοκινητική σε ασθενείς με λοιμώξεις από Mycobacterium
avium:
Παρόλο που δεν υπάρχουν μέχρι σήμερα διαθέσιμα στοιχεία για τη χρήση της
κλαριθρομυκίνης I.V. στις μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις, υπάρχουν στοιχεία
φαρμακοκινητικής από τη χρήση δισκίων κλαριθρομυκίνης στις λοιμώξεις
αυτές.
Οι συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης στον ορό του αίματος και της 14-ΟΗ-
καλριθρομυκίνης σε σταθερή κατάσταση, που παρατηρήθηκαν μετά από
χορήγηση συνήθους δοσολογίας κλαριθρομυκίνης σε ενήλικες ασθενείς με HIV
λοίμωξη, ήσαν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν και στους υγιείς
εθελοντές. Στις υψηλότερες όμως δόσεις που μπορεί να απαιτηθούν για την
αντιμετώπιση λοιμώξεων από άτυπα μυκοβακτηρίδια, οι συγκεντρώσεις
κλαριθρομυκίνης ήταν πολύ μεγαλύτερες από αυτές που παρατηρήθηκαν στις
συνήθεις δόσεις.
Σε ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη HIV και σε σταθεροποιημένη κατάσταση, οι
τιμές Cmax κυμάνθηκαν μεταξύ 2 και 4 mcg/ml, και 5 έως 10 mcg/ml στις
αντίστοιχες δοσολογίες της κλαριθρομυκίνης των 1000 και 2000 mg την ημέρα
που χορηγήθηκαν σε δύο δόσεις. Η ημιπερίοδος ζωής παρουσίασε αυξητική τάση
στις μεγαλύτερες αυτές δόσεις σε σύγκριση με αυτή που παρατηρείται με τις
συνήθεις δόσεις σε υγιή άτομα. Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις πλάσματος και η
μεγαλύτερη ημιπερίοδος ζωής της κλαριθρομυκίνης που παρατηρούνται στις
δόσεις αυτές συμφωνούν με τη γνωστή μη-γραμμική φαρμακοκινητική
συμπεριφορά της κλαριθρομυκίνης.
Kλινική εμπειρία σε ασθενείς με μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις: Μία
προκαταρκτική μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς (μερικοί από αυτούς ήταν HIV
οροθετικοί) με μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις έδειξε ότι η κλαριθρομυκίνη ήταν
22
μία ασφαλής και αποτελεσματική θεραπεία όταν χορηγούνταν είτε ως
μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με ζιδοβουδίνη ή διδεοξυϊνοσίνη. Το
παιδιατρικό εναιώρημα κλαριθρομυκίνης χορηγήθηκε με δόση 7,5 ή 15 ή
30 mg/kg ανά ημέρα σε δύο διηρημένες δόσεις.
Παρατηρήθηκαν μερικές στατιστικώς σημαντικές επιδράσεις στις
φαρμακοκινητικές παραμέτρους όταν η κλαριθρομυκίνη χορηγήθηκε με
αντιρετροϊκούς παράγοντες. Εντούτοις, αυτές οι μεταβολές ήταν ήσσονος
σημασίας και δεν αξιολογούνται ως κλινικά σημαντικές. Δόσεις
κλαριθρομυκίνης έως και 30 mg/kg ανά ημέρα αποδείχθηκαν καλά ανεκτές.
Η κλαριθρομυκίνη ήταν αποτελεσματική στη θεραπεία των διάχυτων
λοιμώξεων από M
.
avium
complex σε παιδιατρικούς ασθενείς με AIDS, ενώ σε
μερικούς ασθενείς αποδείχθηκε συνεχιζόμενη αποτελεσματικότητα της
θεραπείας σε χρονικό διάστημα πάνω από 1 έτος.
Kλινική εμπειρία σε ασθενείς με μη-μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις: Σε
κλινικές μελέτες, δόση κλαριθρομυκίνης 7,5 mg/kg βάρους σε δύο διηρημένες
δόσεις (bid) αποδείχτηκε ασφαλής και αποτελεσματική στη θεραπεία των
παιδιατρικών ασθενών με λοιμώξεις για τις οποίες απαιτείται από του
στόματος αντιβιοτική θεραπεία. Έχουν αξιολογηθεί πάνω από 1200 παιδιά,
ηλικίας από 6 μηνών έως 12 ετών, με μέση ωτίτιδα, φαρυγγίτιδα, λοιμώξεις του
δέρματος και λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος.
Σε αυτές τις μελέτες, δόση κλαριθρομυκίνης 7,5 mg/kg βάρους σε δύο διηρημένες
δόσεις (bid) έδειξε συγκρίσιμη κλινική και βακτηριολογική αποτελεσματικότητα
σε παράγοντες αναφοράς που περιελάμβαναν πενικιλλίνη V, αμοξυκιλλίνη,
αμοξυκιλλίνη/κλαβουλανικό, ερυθρομυκίνη αιθυλσουκκινική, κεφακλόρη και
κεφαδροξίλη.
Σύγχρονη χορήγηση με ομεπραζόλη: Πραγματοποιήθηκε μελέτη με
κλαριθρομυκίνη στη δοσολογία των 500 mg 3 φορές ημερησίως σε συνδυασμό με
ομεπραζόλη 40 mg εφάπαξ ημερησίως. Κατά τη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης
ως μονοθεραπείας σε δοσολογία 500 mg 3 φορές ημερησίως και σε
σταθεροποιημένη κατάσταση οι μέσες τιμές της C
max
και C
min
ήταν της τάξεως
των 3,8 μg/ml και 1,8 μg/ml αντίστοιχα. Επίσης οι μέσες τιμές της AUC
0-8
της
κλαριθρομυκίνης ήταν 22,9 μg x h/ml, του T
max
και της ημιπεριόδου ζωής ήταν 2,1
h και 5,3 h αντίστοιχα.
Στην ίδια μελέτη όταν χορηγήθηκε κλαριθρομυκίνη 500 mg 3 φορές ημερησίως
σε συνδυασμό με την ομεπραζόλη στη δοσολογία των 40 mg εφάπαξ ημερησίως,
παρατηρήθηκε αύξηση της ημιπεριόδου ζωής και AUC
0-24
της ομεπραζόλης. Στο
σύνολο των εθελοντών η μέση AUC
0-24
της ομεπραζόλης αυξήθηκε κατά 89%
και η μέση ημιπερίοδος ζωής της κατά 34% κατά τη σύγχρονη χορήγησή της με
κλαριθρομυκίνη σε σύγκριση με τη χορήγησή της ομεπραζόλης μόνης. Κατά τη
χορήγησή της με την ομεπραζόλη και σε σταθεροποιημένη κατάσταση η C
max
, C
min
και AUC
0-8
της κλαριθρομυκίνης αυξήθηκαν κατά 10%, 27% και 15%
αντίστοιχα σε σύγκριση με τις τιμές που επετεύχθησαν κατά τη χορήγηση
κλαριθρομυκίνης με placebo.
Σε σταθεροποιημένη κατάσταση οι συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης στη
γαστρική βλέννα 6 ώρες μετά από τη χορήγησή της ήταν κατά 25 φορές
μεγαλύτερες στην ομάδα θεραπείας κλαριθρομυκίνης-ομεπραζόλης σε σύγκριση
με την ομάδα κλαριθρομυκίνης μόνης. Έξι ώρες μετά τη χορήγηση, οι μέσες
συγκεντρώσεις κλαριθρομυκίνης στο γαστρικό ιστό υπήρξαν 2 φορές
μεγαλύτερες κατά τη σύγχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και ομεπραζόλης σε
σύγκριση με τη χορήγηση κλαριθρομυκίνης με placebo.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
23
Οξεία τοξικότητα
:
Σε δύο διαφορετικές μελέτες σε ποντίκια η LD
50
της
κλαριθρομυκίνης I.V. ήταν της τάξεως των 184 mg/kg και 227 mg/kg. Αυτή ήταν
μερικές φορές υψηλότερη από την LD
50
σε αρουραίους (64 mg βάσης/kg). Οι
τιμές αυτές ήταν χαμηλότερες από τις αντίστοιχες τιμές μετά από χορήγηση
μέσω άλλων οδών σε ποντίκια. Συμπτώματα τοξικότητας και στα δύο
πειραματόζωα ήσαν: μειωμένη δραστηριότητα, αταξία, ακούσιες κινήσεις,
τρόμος, δύσπνοια και σπασμοί.
Η αυτοψία και οι ιστοπαθολογικές εξετάσεις των επιζώντων ποντικών της
μελέτης όπου διαπιστώθηκε μια LD
50
των 184 mg/kg δεν έδειξε αλλαγές
συσχετιζόμενες με τη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης I.V. Όμως στις άλλες
μελέτες σε ποντικούς και αρουραίους υπήρξαν εμφανή ευρήματα πνευμονικού
οιδήματος με σημεία διάχυτου σκούρου κόκκινου αποχρωματισμού των
πνευμονικών λοβών σε μερικά ζώα που πέθαναν άμεσα. Παρόλο που η χορήγηση
του φαρμάκου είχε παρόμοια αποτελέσματα και στους ποντικούς και στους
αρουραίους, ήταν περισσότερο τοξική στους αρουραίους. Ο ακριβής μηχανισμός
τοξικότητας δεν μπόρεσε να προσδιορισθεί. Παρόλο που τα σημεία οξείας
τοξικότητας έδειξαν αντίδραση από το κεντρικό νευρικό σύστημα, τα εμφανή
ευρήματα της νεκροψίας έδειξαν αλλαγές στους πνεύμονες σε μερικούς
ποντικούς και αρουραίους.
Η οξεία τοξικότητα ενδοφλέβιας χορήγησης μερικών μεταβολιτών εκτιμήθηκε
στους ποντικούς και αναφέρεται στον κάτωθι πίνακα:
Ουσία
LD
50
( mg / kg )
Μητρική ουσία 184 και 227
Μεταβολίτης Μ
1
(desmethyl) 200
Μεταβολίτης Μ
4
(descladinosyl) 256
Μεταβολίτης Μ
5
(isohydroxy) 337
Τα συμπτώματα τοξικότητας περιελάμβαναν αναστολή της κίνησης,
αναπνευστική δυσχέρεια και κλονικούς σπασμούς. Είναι προφανές ότι η
τοξικότητα των μεταβολιτών αυτών είναι συγκρίσιμη με εκείνη της
κλαριθρομυκίνης τόσο ποιοτικά όσο και ποσοτικά.
Οξύς φλεβικός ερεθισμός: Τα διαλύματα κλαριθρομυκίνης I.V.
αξιολογήθηκαν για πιθανή αιτία ερεθισμού στις επιφανειακές φλέβες αυτιού
κουνελιών. Αυτή η μελέτη έδειξε ότι η χορήγηση εφάπαξ δόσεων πολύ υψηλών
συγκεντρώσεων (7,5 έως 30 mg βάση/ml) ήταν μετρίως ερεθιστικές.
Υποξεία τοξικότητα: Μελέτες υποξείας τοξικότητας, διάρκειας πλέον του
ενός μηνός, με ενδοφλέβια χορήγηση και σε δόσεις 15, 50 και 160 mg/kg βάρους
την ημέρα, πραγματοποιήθηκαν σε αρουραίους και 5, 15 και 40 mg/kg βάρους την
ημέρα σε πιθήκους. Οι υψηλότερες δόσεις που χορηγήθηκαν στις μελέτες
προσδιορισμού του θεραπευτικού εύρους στους αρουραίους (εύρος 20-
640 mg/kg/ημέρα) και στους πιθήκους (εύρος 5-80 mg/kg/ημέρα) έδειξαν
συστηματική τοξικότητα στο ήπαρ, χοληφόρα και νεφρούς. Αυτά είναι τα ίδια
με τα όργανα στόχους που βρέθηκαν στις μελέτες όπου χορηγήθηκε η
24
κλαριθρομυκίνη από του στόματος.
Η εμφάνιση σοβαρού φλεβικού ερεθισμού στις μελέτες διάρκειας ενός μηνός
στους αρουραίους και στους πιθήκους με δόσεις 160 mg/kg βάρους και 40 mg/kg
βάρους αντίστοιχα δεν επέτρεψαν τη χορήγηση αρκετά υψηλών δόσεων ώστε να
αποδειχθεί η τοξικότητα στα όργανα στόχους. Αυτό συνέβη παρά τις
προσπάθειες αύξησης της δόσης, αυξάνοντας τον όγκο και μειώνοντας την
ταχύτητα έγχυσης.
Οι ατοξικές δόσεις σε αρουραίους και πιθήκους που προσδιορίστηκαν στις
μελέτες υποξείας τοξικότητας διάρκειας ενός μηνός ήταν 50 και 15 mg/kg/ημέρα
αντίστοιχα και αυτό οφειλόταν στο φλεβικό ερεθισμό σε υψηλότερες δόσεις.
Εμβρυοτοξικότητα σε αρουραίους:
Χορηγήθηκε κλαριθρομυκίνη βάση
ενδοφλεβίως σε αρουραίους σε δόση 15, 50 και 160 mg /kg/ημέρα μέσω της
φλέβας στην ουρά. Διαπιστώθηκαν σημαντικά συμπτώματα τοξικότητας στη
μητέρα σε δόσεις 160 mg/kg/ημέρα (μείωση βάρους και μειωμένη πρόσληψη
τροφής) και σε δόσεις 50 mg/kg/ημέρα (μειωμένη πρόσληψη τροφής). Τοπική
επίδραση στα πειραματόζωα που έλαβαν υψηλές δόσεις περιελάμβανε
πρησμένη, μωλωπισμένη, νεκρωτική και απώλεια τμήματος της ουράς. Δεν
σημειώθηκε επίδραση στο σημείο εμφύτευσης των εμβρύων ή στις εμβρυϊκές
απορροφήσεις. Δεν διαπιστώθηκαν σπλαχνικές ή σκελετικές ανωμαλίες
οφειλόμενες στη χορήγηση του φαρμάκου εκτός από δοσοεξαρτώμενη τάση στην
αύξηση του ποσοστού των αρσενικών εμβρύων στα οποία δεν είχαν κατέλθει οι
όρχεις. Ως εκ τούτου, παρά τη σημαντική τοξικότητα στη μητέρα που
εκδηλώθηκε με φλεβικό ερεθισμό, μειωμένη πρόσληψη τροφής και μείωση του
βάρους δε διαπιστώθηκε εμβρυοτοξικότητα, εμβρυοθνησιμότητα ή τερατογένεση
με οποιαδήποτε δόση.
Εμβρυοτοξικότητα στα κουνέλια: Σε ομάδες ζευγαρωμένων κουνελιών
δόθηκε κλαριθρομυκίνη βάση ενδοφλεβίως σε δόσεις 3, 10 και 30 mg/kg/ημέρα.
Ένα θηλυκό στο οποίο χορηγήθηκε δόση 3 mg/kg/ημέρα πέθανε στην 29η ημέρα
της κύησης. Παρατηρήθηκε φλεβικός ερεθισμός στις ομάδες ελέγχου και στις
ομάδες υπό θεραπεία. Η εμφάνιση και η σοβαρότητα του ερεθισμού
συσχετίσθηκαν άμεσα με τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο διάλυμα
χορήγησης. Συμπτώματα τοξικότητας στη μητέρα εμφανίσθηκαν σε δόσεις
30 mg/kg/ημέρα (μείωση βάρους και μειωμένη πρόσληψη τροφής). Η συχνότητα
των αποβολών στην ομάδα θεραπείας με 30 mg/kg/ημέρα ήταν σημαντικά
υψηλότερη από την αντίστοιχη της ομάδας ελέγχου, αλλά όλα τα αποβληθέντα
έμβρυα βρέθηκαν κατά το πλείστον φυσιολογικά. Οι ατοξικές δόσεις για τη
μητέρα και το έμβρυο ήσαν αντίστοιχα 10 και 30 mg/kg/ημέρα.
Εμβρυοτοξικότητα στους πιθήκους: Έχει παρατηρηθεί ότι η
κλαριθρομυκίνη προκαλεί αποβολή του εμβρύου όταν χορηγείται περίπου στο
δεκαπλάσιο της συνήθους ανώτατης ημερήσιας δόσης στον άνθρωπο (500 mg
δύο φορές την ημέρα), αρχίζοντας τη θεραπεία κατά την 20ή ημέρα της κύησης.
Αυτή η δράση έχει αποδοθεί στην τοξικότητα του φαρμάκου στη μητέρα στις
πολύ υψηλές δόσεις. Μια συμπληρωματική μελέτη σε εγκύους πιθήκους και σε
δόσεις περίπου 2,5 έως 5 φορές μεγαλύτερες της συνήθους μέγιστης ημερήσιας
25
δόσης (500 mg δύο φορές την ημέρα) δεν προκάλεσε βλάβη στο κύημα.
Mεταλλαξιογένεση
:
Μελέτες για αξιολόγηση του μεταλλαξιογόνου δυναμικού
της κλαριθρομυκίνης πραγματοποιήθηκαν σε δοκιμασίες τόσο με μη
ενεργοποιημένα όσο και με ενεργοποιημένα μιτοχόνδρια ήπατος επιμύων (Ames
Test). Τα αποτελέσματα των μελετών αυτών δεν έδειξαν μεταλλαξιογόνο
δυναμικό σε συγκεντρώσεις του φαρμάκου μέχρι το πολύ 25 mcg ανά τρυβλίο.
Σε συγκέντρωση των 50 mcg, το φάρμακο ήταν τοξικό για όλα τα στελέχη που
δοκιμάστηκαν.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Lactobionic acid, sodium hydroxide.
6.2 Ασυμβατότητες
Καμία γνωστή.
6.3 Διάρκεια ζωής
36 μήνες πριν ανοιχθεί ο περιέκτης, σε θερμοκρασία μικρότερη ή ίση των 30
ο
C,
προφυλαγμένο από το φως.
Μετά την ανασύσταση διατηρείται 48 ώρες σε θερμοκρασία 5°C ή 24 ώρες σε
θερμοκρασία 25°C.
Μετά την τελική αραίωση διατηρείται 48 ώρες σε θερμοκρασία 5°C ή 6 ώρες σε
θερμοκρασία 25°C.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Τα άθικτα φιαλίδια Κlaricid IV φυλάσσονται προφυλαγμένα από το φως.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Γυάλινο φιαλίδιο χωρητικότητας 15 ml που περιέχει 500 mg λυοφιλοποιημένης
σκόνης κλαριθρομυκίνης.
6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού
Το τελικό διάλυμα για έγχυση παρασκευάζεται ως εξής:
1. Παρασκευάζεται το αρχικό διάλυμα KLARICID I.V. με προσθήκη 10 ml
«αποστειρωμένου ενεσίμου ύδατος» στο φιαλίδιο 500 mg σκόνης.
Χρησιμοποιείται μόνο «αποστειρωμένο ενέσιμο ύδωρ» διότι άλλοι διαλύτες
μπορεί να προκαλέσουν ίζημα κατά την ανασύσταση. Να μη χρησιμοποιούνται
διαλύτες που περιέχουν συντηρητικά ή ανόργανα άλατα. Σημείωση: ΄Οταν
γίνεται η ανασύσταση του προϊόντος όπως περιγράφεται παραπάνω, το τελικό
διάλυμα περιέχει δραστικό αντιμικροβιακό συντηρητικό: κάθε ml περιέχει 50 mg
κλαριθρομυκίνης.
2. Έχει αποδειχθεί χημική και φυσική σταθερότητα του προϊόντος για 48 ώρες
στους 5° C και για 24 ώρες στους 25° C. Από μικροβιολογικής άποψης το
ανασυσταθέν προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν
χρησιμοποιηθεί άμεσα, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση
26
είναι ευθύνη του χρήστη και δεν θα πρέπει κανονικά να ξεπερνούν τις 24 ώρες
σε θερμοκρασία 2°-8° C, εκτός εάν η ανασύσταση/διάλυση έχει γίνει σε
ελεγχόμενες και πιστοποιημένες άσηπτες συνθήκες.
3. Το προϊόν που προκύπτει από την ανασύσταση (500 mg σε 10 ml «ενεσίμου
ύδατος») προστίθεται σε τουλάχιστον 250 ml ενός από τα παρακάτω διαλύματα
πριν από τη χορήγηση: Δεξτρόζη 5% σε διάλυμα Ringer, δεξτρόζη 5%, Lactated
Ringer΄s, δεξτρόζη 5% σε χλωριούχο νάτριο 0,3%, normosol-M σε δεξτρόζη 5%,
normosol-R σε δεξτρόζη 5%, δεξτρόζη 5% σε χλωριούχο νάτριο 0,45% και
χλωριούχο νάτριο 0,9%.
4. Έχει αποδειχθεί χημική και φυσική σταθερότητα του προϊόντος για 48 ώρες
στους 5° C και για 6 ώρες στους 25° C. Από μικροβιολογικής άποψης το
ανασυσταθέν προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν
χρησιμοποιηθεί άμεσα, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση
είναι ευθύνη του χρήστη και δε θα πρέπει κανονικά να ξεπερνούν τις 24 ώρες σε
θερμοκρασία 2°-8° C, εκτός εάν η ανασύσταση/διάλυση έχει γίνει σε
ελεγχόμενες και πιστοποιημένες άσηπτες συνθήκες.
Δεν πρέπει να προστίθεται κανένα φάρμακο ή χημική ουσία στο διάλυμα
KLARICID I.V. αν δεν έχει ελεγχθεί προηγουμένως η επίδραση της προσθήκης στη
χημική ή φυσική σταθερότητα του διαλύματος.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
ΑΒΒΟΤΤ LABORATORIES (ΕΛΛΑΣ) Α.Β.Ε.Ε.
Αγ. Δημητρίου 63,
174 56 Άλιμος
Τηλ.: 210 9985 222
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
36469/10/18-03-2011
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
30-08-2002 / 18-03-2011
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
{ΗΗ/ΜΜ/ΧΧΧΧ}
27
