SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών ACTILYSE P.SV.INJ.F 50MG/VIAL BTx1 VIAL+1 VIALx50ML SOLVENT

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

Εύκολο SMS στο 13033 για μετακινήσεις Τύπου Β

SPC : ACTILYSE P.SV.INJ.F 50MG/VIAL BTx1 VIAL+1 VIALx50ML SOLVENT

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Actilyse 10mg κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα ή διάλυμα για έγχυση

Actilyse 20mg κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα ή διάλυμα για έγχυση

Actilyse 50mg κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα ή διάλυμα για έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Ένα φιαλίδιο με κόνι περιέχει:

10 mg αλτεπλάση (που αντιστοιχούν σε 5.800.000 IU) ή

20 mg αλτεπλάση (που αντιστοιχούν σε 11.600.000 IU) ή

50 mg αλτεπλάση (που αντιστοιχούν σε 29.000.000 IU), αντίστοιχα.

Η αλτεπλάση παράγεται με τεχνική γενετικού ανασυνδυασμού DNA

χρησιμοποιώντας κυτταρική σειρά ωοθηκών Κινέζικου κρικητού. H ειδική

δραστικότητα της αλτεπλάσης σύμφωνα με το σχετικό υλικό αναφοράς είναι

580.000 IU/mg. Αυτό επιβεβαιώθηκε σε σύγκριση με το δεύτερο διεθνές πρότυπο

του (ΠΟΥ) WHO για το t-PA. Η προδιαγραφή για την ειδική δραστικότητα της

αλτεπλάσης είναι από 522.000 ως 696.000 IU/mg.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα ή διάλυμα για έγχυση.

Η κόνις είναι μια άχρωμη έως απαλό κίτρινο λυοφιλοποιημένο ίζημα. Το

ανασυσταθέν παρασκεύασμα είναι ένα διάφανο και άχρωμο έως υποκίτρινο

διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Θρομβολυτική θεραπεία σε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου

 δοσολογικό σχήμα διάρκειας 90 λεπτών (επιταχυνόμενη χορήγηση, βλ.

παράγραφο 4.2): για ασθενείς στους οποίους η θεραπεία δύναται να αρχίσει

μέσα σε 6 ώρες από την έναρξη των συμπτωμάτων

 δοσολογικό σχήμα 3 ωρών (βλ. παράγραφο 4.2): για ασθενείς στους οποίους η

θεραπεία δύναται να αρχίσει μεταξύ 6-12 ώρες από την έναρξη των

συμπτωμάτων, με την προϋπόθεση ότι η διάγνωση έχει επιβεβαιωθεί πλήρως.

Έχει αποδειχθεί ότι το Actilyse μειώνει τη θνησιμότητα στις 30 ημέρες, σε

ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Θρομβολυτική αγωγή σε οξεία μαζική πνευμονική εμβολή με αιμοδυναμική

αστάθεια

Η διάγνωση πρέπει να επιβεβαιωθεί όταν αυτό είναι δυνατόν με αντικειμενικό

τρόπο όπως με αγγειογραφία πνευμόνων ή με μη επεμβατικές διαδικασίες όπως

scanning πνευμόνων. Δεν υπάρχει απόδειξη για θετικές επιδράσεις στη

θνησιμότητα και όψιμη νοσηρότητα που σχετίζεται με πνευμονική εμβολή.

Ινωδολυτική θεραπεία του οξέος ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινήσει όσο το δυνατό συντομότερα εντός 4,5 ωρών

μετά την έναρξη των συμπτωμάτων εγκεφαλικού επεισοδίου και μετά τον

αποκλεισμό ενδοκρανιακής αιμορραγίας μέσω καταλλήλων απεικονιστικών

τεχνικών (π.χ. κρανιακή τομογραφία με χρήση ηλεκτρονικού υπολογιστή ή άλλη

διαγνωστική απεικονιστική μέθοδος με ευαισθησία στην παρουσία αιμορραγίας).

Η επίδραση της θεραπείας είναι χρονοεξαρτώμενη. Ως εκ τούτου η έναρξη της

θεραπείας όσο το δυνατό συντομότερα αυξάνει την πιθανότητα ευνοϊκής έκβασης.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Αctilyse θα πρέπει να χορηγείται όσο το δυνατόν γρηγορότερα από την έναρξη

των συμπτωμάτων. Για τη δοσολογία θα πρέπει να εφαρμόζονται οι ακόλουθες

οδηγίες.

Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου

Δοσολογία

α) δοσολογικό σχήμα διάρκειας 90 λεπτών (επιταχυνόμενη χορήγηση) για ασθενείς

με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, στους οποίους η θεραπεία μπορεί να αρχίσει

μέσα σε 6 ώρες από την έναρξη των συμπτωμάτων:

Συγκέντρωση

αλτεπλάσης

1 mg/ml 2 mg/ml

ml ml

15mg ως ενδοφλέβιο bolus 15 7,5

50mg ως έγχυση εντός των πρώτων 30

λεπτών

50 25

ακολουθούμενη από έγχυση 35mg εντός

60 λεπτών, μέχρι τη μεγίστη δόση των

100mg

35 17,5

Σε ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο των 65 kg η δόση θα πρέπει να

προσαρμοσθεί ανάλογα με το σωματικό βάρος σύμφωνα με τον ακόλουθο πίνακα:

Συγκέντρωση

αλτεπλάσης

1 mg/ml 2 mg/ml

ml ml

15mg ως ενδοφλέβιο bolus 15 7,5

ml/kg bw ml/kg bw

και 0,75mg/kg βάρους σώματος (bw)

εντός 30 λεπτών (μεγίστη δόση 50mg)

0,75 0,375

ακολουθουμένη από έγχυση 0,5mg/kg

βάρους σώματος (bw) εντός 60 λεπτών

(μεγίστη δόση 35mg)

0,5 0,25

β) δοσολογικό σχήμα διάρκειας 3 ωρών για ασθενείς, στους οποίους η θεραπεία

μπορεί να αρχίσει μέσα σε 6 με 12 ώρες από την εμφάνιση των συμπτωμάτων:

Συγκέντρωση

αλτεπλάσης

1 mg/ml 2 mg/ml

ml ml

10mg ως ενδοφλέβιο bolus 10 5

50mg σαν έγχυση εντός της πρώτης ώρας 50 25

ml/30 min ml/30 min

ακολουθουμένη από έγχυση 10mg εντός

30 λεπτών, μέχρι τη μεγίστη δόση των

100mg εντός 3 ωρών

10 5

Σε ασθενείς με σωματικό βάρος κάτω των 65kg η συνολική δόση δε θα πρέπει να

υπερβεί το 1,5mg/kg.

Η μέγιστη δοσολογία αλτεπλάσης είναι 100mg.

Eπικουρική αγωγή:

Αντιθρομβωτική επικουρική αγωγή συνιστάται σύμφωνα με τις

ισχύουσες διεθνείς οδηγίες για την αντιμετώπιση ασθενών με έμφραγμα του

μυοκαρδίου με ανάσπαση του διαστήματος ST.

Τρόπος χορήγησης

To ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως.

Τα φιαλίδια των 2mg αλτεπλάσης δεν ενδείκνυνται για χρήση σε αυτή την ένδειξη.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση πριν από τη χορήγηση, βλ.παράγραφο 6.6.

Πνευμονική εμβολή

Δοσολογία

Εντός 2 ωρών πρέπει να χορηγηθεί μία συνολική δόση αλτεπλάσης 100mg. Η

μεγαλύτερη εμπειρία υπάρχει με το ακόλουθο δοσολογικό σχήμα:

Συγκέντρωση

αλτεπλάσης

1 mg/ml 2 mg/ml

ml ml

10mg ως ενδοφλέβιο bolus εντός 1-2

λεπτών

10 5

ακολουθούμενη από ενδοφλέβια έγχυση

90mg εντός 2 ωρών

90 45

Η συνολική δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 1,5 mg/kg σε ασθενείς με σωματικό

βάρος κάτω των 65 kg.

Επικουρική αγωγή:

Μετά την αγωγή με Actilyse πρέπει να αρχίσει (ή να αρχίσει εκ

νέου) αγωγή με ηπαρίνη όταν οι τιμές αΡΤΤ είναι χαμηλότερες από το διπλάσιο

του ανωτέρου φυσιολογικού ορίου. Η έγχυση πρέπει να προσαρμοσθεί ώστε να

διατηρείται το αΡΤΤ μεταξύ 50 – 70 δευτερολέπτων (1,5 έως 2,5 φορές της τιμής

αναφοράς).

Τρόπος χορήγησης

To ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως.

Τα φιαλίδια των 2mg αλτεπλάσης δεν ενδείκνυνται για χρήση σε αυτή την ένδειξη.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση πριν από τη χορήγηση, βλ.παράγραφο 6.6.

Οξύ ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

Η θεραπεία θα πρέπει να εφαρμοστεί μόνο υπό την ευθύνη και παρακολούθηση

ιατρού εκπαιδευμένου και έμπειρου στην αντιμετώπιση νόσων του νευρικού και

αγγειακού συστήματος, βλ. παράγραφο 4.3 και 4.4.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση είναι 0,9 mg αλτεπλάσης/kg σωματικού βάρους (μέγιστη δόση:

90 mg) χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση σε χρονικό διάστημα 60 λεπτών, με

10% της συνολικής δόσης να χορηγείται ως ενδοφλέβιο bolus κατά την έναρξη της

αγωγής.

Η θεραπεία με Actilyse πρέπει να ξεκινήσει το συντομότερο δυνατό εντός 4,5 ωρών

από την έναρξη των συμπτωμάτων. Πέραν των 4,5 ωρών μετά την έναρξη των

συμπτωμάτων εγκεφαλικού επεισοδίου υπάρχει αρνητικός λόγος οφέλους/

κινδύνου που σχετίζεται με τη χορήγηση Actilyse και ως εκ τούτου δε θα πρέπει να

χορηγείται (βλ. παράγραφο 5.1).

Επικουρική αγωγή:

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα αυτού του

θεραπευτικού σχήματος με ταυτόχρονη χορήγηση ηπαρίνης και

ακετυλοσαλικυλικού οξέος εντός των 24 ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων

δεν έχει διερευνηθεί. Η χορήγηση ακετυλοσαλικυλικού οξέος ή ηπαρίνης

ενδοφλεβίως θα πρέπει να αποφεύγεται τις πρώτες 24 ώρες μετά τη θεραπεία με

Actilyse. Εάν απαιτείται χορήγηση ηπαρίνης για άλλες ενδείξεις (π.χ. προφύλαξη

από εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση) η δόση δε θα πρέπει να υπερβαίνει τις 10.000

IU ανά ημέρα, χορηγούμενη υποδορίως.

Τρόπος χορήγησης

To ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως.

Τα φιαλίδια των 2mg αλτεπλάσης δεν ενδείκνυνται για χρήση σε αυτή την ένδειξη.

Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση πριν από τη χορήγηση, βλ.παράγραφο 6.6.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Actilyse σε παιδιά και εφήβους δεν έχει

ακόμα τεκμηριωθεί. Το Actilyse αντενδείκνυται για την αγωγή του οξέος

εγκεφαλικού επεισοδίου σε παιδιά και εφήβους (βλ. παράγραφο 4.3).

4.3 Αντενδείξεις

Γενικά, σε όλες τις ενδείξεις, το Actilyse δε θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς

με γνωστή υπερευαισθησία στη δραστική ουσία αλτεπλάση, στη γενταμυκίνη (ένα

κατάλοιπο ίχνος από τη διαδικασία παρασκευής) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που

αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Επιπρόσθετες αντενδείξεις σε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, οξεία πνευμονική

εμβολή και οξύ ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο:

Tο Actilyse αντενδείκνυται στις περιπτώσεις όπου υπάρχει υψηλός κίνδυνος

αιμορραγίας όπως:

 σημαντική αιμορραγική διαταραχή παρούσα ή εντός των προηγούμενων 6

μηνών

 γνωστή αιμορραγική διάθεση

 σε ασθενείς που λαμβάνουν αποτελεσματική αγωγή με αντιπηκτικά από του

στόματος π.χ νατριούχος βαρφαρίνη (βλ. παράγραφο 4.4)

 έκδηλη ή πρόσφατη βαρεία ή επικίνδυνη αιμορραγία

 γνωστό ιστορικό ή υποψία ενδοκρανιακής αιμορραγίας

 υποψία υπαραχνοειδούς αιμορραγίας ή κατάσταση μετά από υπαραχνοειδή

αιμορραγία εξαιτίας ανευρύσματος

 οποιοδήποτε ιστορικό βλάβης του κεντρικού νευρικού συστήματος (π.χ

νεόπλασμα, ανεύρυσμα, ενδοεγκεφαλική ή ενδονωτιαία χειρουργική

επέμβαση)

 πρόσφατη (συντομότερα των 10 ημερών), τραυματική εξωτερική καρδιακή

μάλαξη, καισαρική τομή, πρόσφατη παρακέντηση μη δυναμένου να

συμπιεσθεί αγγείου (π.χ παρακέντηση υποκλειδίου ή σφαγίτιδος φλέβας)

 βαρειά μη ελεγχόμενη αρτηριακή υπέρταση

 βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα, περικαρδίτιδα

 οξεία παγκρεατίτιδα

 αποδεδειγμένη ελκωτική γαστρεντερική νόσος κατά τη διάρκεια των

τελευταίων 3 μηνών, oισοφαγικοί κιρσοί, αρτηριακά ανευρύσματα,

αρτηριακές/ φλεβικές δυσπλασίες

 νεόπλασμα με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας

 βαρεία ηπατική νόσος, συμπεριλαμβανομένης της ηπατικής ανεπάρκειας,

κίρρωση, πυλαία υπέρταση (κιρσοί του οισοφάγου) και ενεργός ηπατίτιδα

 μεγάλη χειρουργική επέμβαση ή σημαντικός τραυματισμός κατά το τελευταίο

3μηνο.

Επιπρόσθετες αντενδείξεις σε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου:

 οποιοδήποτε γνωστό ιστορικό αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου ή

εγκεφαλικό επεισόδιο αγνώστου αιτιολογίας

 οποιοδήποτε γνωστό ιστορικό ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου ή

παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου (ΤΙΑ) εντός των προηγούμενων 6 μηνών,

εκτός από ισχύον οξύ ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο εντός 4,5 ωρών.

Επιπρόσθετες αντενδείξεις σε οξεία πνευμονική εμβολή:

 οποιοδήποτε γνωστό ιστορικό αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου ή

εγκεφαλικό επεισόδιο αγνώστου αιτιολογίας

 οποιοδήποτε γνωστό ιστορικό ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου ή

παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου (ΤΙΑ) εντός των προηγούμενων 6 μηνών,

εκτός από ισχύον οξύ ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο εντός 4,5 ωρών.

Επιπρόσθετες αντενδείξεις σε οξύ ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο:

 συμπτώματα της ισχαιμικής προσβολής τα οποία έχουν αρχίσει περισσότερο

από 4,5 ώρες πριν από την έγχυση ή συμπτώματα των οποίων ο χρόνος

έναρξης δεν είναι γνωστός και μπορεί πιθανά να είναι περισσότερο από 4,5

ώρες πριν (βλ. παράγραφο 5.1)

 μικρό νευρολογικό έλλειμμα ή συμπτώματα ταχέως βελτιούμενα πριν την

έναρξη της έγχυσης

 πολύ βαρύ αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο όπως αξιολογείται κλινικά (π.χ.

NIHSS > 25) και/ή με κατάλληλες απεικονιστικές τεχνικές

 σπασμοί κατά την έναρξη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου

 ενδείξεις ενδοκρανιακής αιμορραγίας στην αξονική τομογραφία (CT-scan)

 συμπτώματα ενδεικτικά υπαραχνοειδούς αιμορραγίας, ακόμη και εάν η

αξονική τομογραφία είναι χωρίς ευρήματα

 χορήγηση ηπαρίνης εντός των προηγούμενων 48 ωρών και χρόνος

θρομβοπλαστίνης που υπερβαίνει το ανώτερο φυσιολογικό όριο για το

συγκεκριμένο εργαστήριο

 ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και

συνακόλουθο διαβήτη

 προηγούμενο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο εντός των τελευταίων 3 μηνών

 αριθμός αιμοπεταλίων κάτω των 100.000/mm

 συστολική αρτηριακή πίεση > 185 ή διαστολική αρτηριακή πίεση >110 mm

Hg, ή επιθετικός χειρισμός (ενδοφλέβια φαρμακευτική αγωγή) απαραίτητος

για τη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε αυτά τα όρια

 γλυκόζη αίματος <50 ή >400 mg/dl

Χρήση σε παιδιά και εφήβους

Το Actilyse αντενδείκνυται στη θεραπεία του οξέος αγγειακού εγκεφαλικού

επεισοδίου σε παιδιατρικούς ασθενείς κάτω των 18 ετών.

Χρήση σε ηλικιωμένους ασθενείς

Το Actilyse αντενδείκνυται στη θεραπεία οξέος αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου

σε ενήλικες άνω των 80 ετών.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η κατάλληλη συσκευασία του προϊόντος αλτεπλάση θα πρέπει να επιλέγεται

προσεκτικά και σύμφωνα με την προοριζόμενη χρήση. Η συσκευασία των 2mg

αλτεπλάσης δεν ενδείκνυται για χρήση στο οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου, οξεία

πνευμονική εμβολή ή οξύ ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο (εξαιτίας του κινδύνου

μεγάλης υποδοσολόγησης). Μόνο οι συσκευασίες των 10, 20 ή 50mg ενδείκνυνται

για χρήση σε αυτές τις ενδείξεις.

Η θρομβολυτική/ ινωδολυτική θεραπεία απαιτεί κατάλληλη παρακολούθηση. Η

χορήγηση του Actilyse θα πρέπει να γίνεται αποκλειστικά υπό την ευθύνη και

παρακολούθηση γιατρών εκπαιδευμένων και με εμπειρία στη χρήση θρομβολυτικών

θεραπειών και οι οποίοι διαθέτουν τα κατάλληλα μηχανήματα παρακολούθησης

της θεραπείας αυτής. Συνιστάται όταν χορηγείται Actilyse να είναι διαθέσιμος

τυπικός εξοπλισμός και φαρμακευτική αγωγή σε κάθε περίπτωση.

Υπερευαισθησία

Δεν έχει παρατηρηθεί παρατεταμένος σχηματισμός αντισωμάτων για το

ανασυνδυασμένο μόριο του ανθρώπινου ιστικού ενεργοποιητή του πλασμινογόνου.

Δεν υπάρχει συστηματική εμπειρία για την επαναχορήγηση του Actilyse.

Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις που σχετίζονται με τη χορήγηση του Actilyse είναι

σπάνιες και μπορεί να προκληθούν από υπερευαισθησία στο δραστικό συστατικό

αλτεπλάση, στη γενταμυκίνη (ένα ίχνος κατάλοιπο της διαδικασίας παραγωγής) ή

σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Το πώμα του γυάλινου φιαλιδίου με τη σκόνη

Actilyse περιέχει φυσικό ελαστικό (ένα παράγωγο του λάτεξ), το οποίο μπορεί να

προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

Αν παρατηρηθεί αναφυλακτοειδής αντίδραση, η έγχυση θα πρέπει να διακοπεί και

η κατάλληλη αγωγή θα πρέπει να ξεκινήσει.

Αιμορραγίες

Αν εκδηλωθεί μία ενδεχομένως επικίνδυνη αιμορραγία, ιδιαίτερα εγκεφαλική

αιμορραγία, πρέπει να διακοπεί η ινωδολυτική αγωγή. Γενικά όμως, δεν είναι

αναγκαία η υποκατάσταση των παραγόντων της πήξεως λόγω του βραχέως χρόνου

ημιζωής και της μικρής επίδρασης στους παράγοντες πήξεως. Οι περισσότεροι

ασθενείς, που εμφανίζουν αιμορραγία, μπορεί να αντιμετωπισθούν με διακοπή της

θρομβολυτικής και αντιπηκτικής θεραπείας, αναπλήρωση όγκου υγρών και πίεση

διά χειρός εφαρμοζόμενη σε ανεπαρκές αγγείο. Η πρωταμίνη θα πρέπει να ληφθεί

υπ’ όψιν αν έχει χορηγηθεί ηπαρίνη εντός 4 ωρών από την έναρξη της αιμορραγίας.

Στους λίγους ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται σε αυτά τα συντηρητικά μέτρα,

μπορεί να ενδείκνυται συνετή χρήση προϊόντων μετάγγισης. Μετάγγιση

κρυοϊζήματος, πρόσφατου κατεψυγμένου πλάσματος και αιμοπεταλίων θα πρέπει

να ληφθούν υπ’ όψιν και να ακολουθεί κλινική και εργαστηριακή επαναξιολόγηση,

μετά από κάθε χορήγηση. Με την έγχυση κρυοϊζήματος, ο επιθυμητός στόχος των

επιπέδων ινωδογόνου είναι 1g/l. Αντιϊνωδολυτικοί παράγοντες μπορεί να

χρησιμοποιηθούν ως τελευταία εναλλακτική θεραπεία.

Ο κίνδυνος ενδοκράνιας αιμορραγίας αυξάνεται σε ηλικιωμένους ασθενείς, για

αυτό σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να γίνεται προσεκτική εκτίμηση του

πιθανού κινδύνου έναντι της αναμενόμενης ωφέλειας.

Όπως με όλους τους θρομβολυτικούς παράγοντες, το προσδοκώμενο θεραπευτικό

όφελος πρέπει να σταθμίζεται ιδιαίτερα προσεκτικά έναντι του πιθανού κινδύνου,

ειδικά σε ασθενείς με

 πρόσφατους μικρούς τραυματισμούς, όπως βιοψίες, παρακεντήσεις μείζονων

αγγείων, ενδομυϊκές ενέσεις και εξωτερική μάλαξη της καρδιάς για

ανάνηψη

 καταστάσεις με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας που δεν αναφέρονται στην

παράγραφο 4.3.

Η χρήση άκαμπτων καθετήρων θα πρέπει να αποφεύγεται.

Ασθενείς που λαμβάνουν από του στόματος αντιπηκτική αγωγή:

Η χρήση του Actilyse μπορεί να ληφθεί υπόψη όταν η δόση ή ο χρόνος από την

τελευταία λήψη αντιπηκτικής αγωγής δεν επιτρέπει την επιβεβαίωση της

κατάλοιπης αποτελεσματικότητας μη πιθανή επιβεβαιωμένη από κατάλληλη(ες)

δοκιμή(ές) της αντιπηκτικής δράσης των εν λόγω προϊόντων παρουσιάζοντας μη

κλινικά σχετική δράση στο σύστημα πήξης (π.χ. INR ≤ 1,3 για ανταγωνιστές της

βιταμίνης Κ ή άλλη σχετική δοκιμασία(ες) για άλλα από του στόματος αντιπηκτικά

είναι εντός του αντίστοιχου ανώτατου φυσιολογικού ορίου).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Επί του παρόντος, υπάρχει περιορισμένη εμπειρία όσον αφορά στη χορήγηση του

Αctilyse σε παιδιά και εφήβους.

Επιπρόσθετες ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις σε οξύ έμφραγμα του

μυοκαρδίου και οξείας πνευμονικής εμβολής:

Δεν πρέπει να χορηγείται δοσολογία που να υπερβαίνει τα 100mg αλτεπλάσης,

διότι έχει συσχετισθεί με αυξημένη εγκεφαλική αιμορραγία. Συνεπώς, χρειάζεται

ιδιαίτερη προσοχή ώστε να διασφαλίζεται ότι η εγχυόμενη δόση αλτεπλάσης είναι

αυτή που περιγράφεται στην παράγραφο 4.2.

Το αναμενόμενο θεραπευτικό όφελος θα πρέπει να εκτιμάται προσεκτικά έναντι

του πιθανού κινδύνου, ειδικά σε ασθενείς με συστολική αρτηριακή πίεση > 160

mm Hg.

Ανταγωνιστές GPΙΙb/IIIa

Συγχορηγούμενη αγωγή με ανταγωνιστές GPΙΙb/IIIa αυξάνει τον κίνδυνο

αιμορραγίας.

Επιπρόσθετες ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις σε οξύ ισχαιμικό αγγειακό

εγκεφαλικό επεισόδιο:

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση:

Η θεραπεία θα πρέπει να εφαρμοστεί μόνο υπό την ευθύνη και παρακολούθηση

ιατρού εκπαιδευμένου και με εμπειρία στην αντιμετώπιση νόσων του νευρικού και

αγγειακού συστήματος. Για την επιβεβαίωση της θεραπευτικής ένδειξης

διαγνωστικά μέτρα εξ’αποστάσεως μπορούν να ληφθούν υπόψη ως κατάλληλα (βλ.

παράγραφο 4.1).

Ειδικές προειδοποιήσεις/ καταστάσεις με μειωμένο λόγο οφέλους/ κινδύνου:

Σε σύγκριση με τις άλλες ενδείξεις οι ασθενείς με οξύ ισχαιμικό αγγειακό

εγκεφαλικό επεισόδιο που λαμβάνουν Actilyse έχουν ένα αξιοσημείωτα αυξημένο

κίνδυνο ενδοκράνιας αιμορραγίας, καθώς η αιμορραγία εμφανίζεται κυρίως στην

περιοχή του εμφράκτου. Αυτό ισχύει κυρίως στις ακόλουθες περιπτώσεις:

 όλες οι περιπτώσεις που αναφέρονται στην παράγραφο 4.3 και γενικά όλες οι

καταστάσεις που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για αιμορραγία

 μικρά ασυμπτωματικά ανευρύσματα των εγκεφαλικών αγγείων

 με καθυστέρηση του χρόνου έναρξης της θεραπείας από την έναρξη των

συμπτωμάτων του εγκεφαλικού επεισοδίου, το καθαρό κλινικό όφελος

μειώνεται και μπορεί να συσχετισθεί με υψηλότερο κίνδυνο ενδοκρανιακής

αιμορραγίας (ICH) και θανάτου σε σύγκριση με ασθενείς που ξεκίνησαν τη

θεραπεία νωρίτερα. Ως εκ τούτου, η χορήγηση του Actilyse δε θα πρέπει να

καθυστερήσει

 ασθενείς που έχουν ήδη λάβει ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ΑΣΟ) πιθανόν να

έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας, ιδιαίτερα εάν η

θεραπεία με Actilyse χορηγηθεί με καθυστέρηση.

Παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) κατά τη διάρκεια της θεραπείας και

για 24 ώρες, φαίνεται δικαιολογημένη ενδοφλέβια αντιυπερτασική θεραπεία

συνιστάται επίσης εάν η συστολική ΑΠ είναι μεγαλύτερη από 180 mm Hg ή η

διαστολική ΑΠ είναι μεγαλύτερη από 105 mm Hg,

Το θεραπευτικό όφελος είναι μειωμένο σε ασθενείς με προηγούμενο αγγειακό

εγκεφαλικό επεισόδιο ή σε όσους υπάρχει μη ελεγχόμενος διαβήτης, και έτσι ο

λόγος οφέλους/ κινδύνου θεωρείται λιγότερο ευνοϊκός, αλλά παραμένει θετικός

και σε αυτούς τους ασθενείς.

Σε ασθενείς με πολύ ήπιο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, οι κίνδυνοι είναι

μεγαλύτεροι από το αναμενόμενο όφελος (βλ. παράγραφο 4.3).

Ασθενείς με πολύ βαρύ αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο βρίσκονται σε υψηλότερο

κίνδυνο για ενδοεγκεφαλική αιμορραγία και θάνατο και δε θα πρέπει να

λαμβάνουν αυτή τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.3).

Ασθενείς με εκτεταμένα έμφρακτα βρίσκονται σε υψηλότερο κίνδυνο για πτωχή

έκβαση περιλαμβανομένων της βαριάς αιμορραγίας και του θανάτου. Σε τέτοιους

ασθενείς, ο λόγος οφέλους/ κινδύνου θα πρέπει να εξετάζεται διεξοδικά.

Σε ασθενείς με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο η πιθανότητα για καλή έκβαση

μειώνεται με την αυξημένη ηλικία, αυξημένη βαρύτητα του αγγειακού εγκεφαλικού

επεισοδίου και τα αυξημένα επίπεδα γλυκόζης αίματος κατά την προσέλευση, ενώ

η πιθανότητα βαριάς αναπηρίας και θανάτου ή των σχετιζομένων ενδοκρανιακών

αιμορραγιών αυξάνει, ανεξάρτητα από τη θεραπεία. Ασθενείς άνω των 80 ετών,

ασθενείς με βαρύ αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (όπως αξιολογείται κλινικά

και/ή με κατάλληλες απεικονιστικές τεχνικές) και ασθενείς με επίπεδα γλυκόζης

αίματος <50 mg/dl ή >400 mg/dl στην αρχή δε θα πρέπει να λάβουν Actilyse (βλ.

παράγραφο 4.3).

Τα διαθέσιμα δεδομένα από την ECASS III και τη συγκεντρωτική ανάλυση

δείχνουν ότι το καθαρό κλινικό όφελος μειώνεται στους ηλικιωμένους με την

αύξηση της ηλικίας σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς, καθώς το όφελος από τη

θεραπεία με Actilyse φαίνεται να μειώνεται και ο κίνδυνος θνησιμότητας φαίνεται

να αυξάνεται με την αύξηση της ηλικίας.

Άλλες ειδικές προειδοποιήσεις:

Η επαναιμάτωση της ισχαιμικής περιοχής μπορεί να προκαλέσει εγκεφαλικό

οίδημα στην περιοχή του εμφράκτου.

Λόγω αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας, η θεραπεία με αναστολείς της

συσσώρευσης των αιμοπεταλίων δε θα πρέπει να αρχίζει εντός των πρώτων 24

ωρών μετά τη θρομβόλυση με αλτεπλάση.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες

μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπιδράσεων μεταξύ του

Actilyse και φαρμακευτικών προϊόντων που χορηγούνται σε ασθενείς με οξύ

έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Ο κίνδυνος αιμορραγίας αυξάνεται αν χορηγηθούν παράγωγα κουμαρίνης, από του

στόματος αντιπηκτικά, αναστολείς της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων, μη

κλασματοποιημένη ηπαρίνη ή χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη ή δραστικές

ουσίες που αλληλεπιδρούν με την πήξη (πριν, κατά τη διάρκεια ή εντός των

πρώτων 24 ωρών μετά τη θεραπεία με Actilyse) (βλ. παράγραφο 4.3).

Ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης,

α-ΜΕΑ (ACE inhibitors) μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης αναφυλακτικής

αντίδρασης, καθώς σε περιπτώσεις που περιγράφηκαν τέτοιες αντιδράσεις, ένα

σχετικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών λάμβανε ταυτόχρονα αναστολείς ΜΕΑ

ταυτόχρονα.

Η συγχορηγούμενη αγωγή με ανταγωνιστές GPΙΙb/IIIa αυξάνει τον κίνδυνο

αιμορραγίας.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση του Actilyse σε έγκυες γυναίκες. Μη

κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με αλτεπλάση σε δόσεις υψηλότερες από

τις δόσεις στον άνθρωπο έδειξαν ανωριμότητα εμβρύου και/ ή εμβρυοτοξικότητα,

δευτερεύουσα της γνωστής φαρμακολογικής δρασης του φαρμάκου. Η αλτεπλάση

δε θεωρείται τερατογόνος (βλ.παράγραφο 5.3).

Σε περιπτώσεις οξειών απειλητικών για τη ζωή νόσων, πρέπει να συνεκτιμάται το

όφελος έναντι ενός πιθανού κινδύνου.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η αλτεπλάση απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.

Γονιμότητα

Δεν είναι διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη γονιμότητα για το Actilyse. Μη

κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με αλτεπλάση δεν έδειξαν ανεπιθύμητη

επίδραση στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Δεν εφαρμόζεται.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που συσχετίζεται με το Actilyse είναι αιμορραγία

σε διαφορετικές μορφές προκαλώντας πτώση στις τιμές του αιματοκρίτη και/ ή της

αιμοσφαιρίνης.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παρακάτω έχουν ταξινομηθεί με βάση

τη συχνότητα και την κατηγορία οργανικού συστήματος. Οι κατηγορίες

συχνότητας καθορίζονται σύμφωνα με τους ακόλουθους κανόνες: Πολύ συχνές

(>1/10), Συχνές (>1/100 έως ≤1/10), Όχι συχνές (>1/1.000 έως ≤1/100), Σπάνιες

(>1/10.000 έως ≤1/1.000), Πολύ σπάνιες (≤1/10.000), Μη γνωστές (δεν μπορούν

να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Εκτός από την ενδοεγκεφαλική/ ενδοκρανιακή αιμορραγία, ως ανεπιθύμητη

ενέργεια στην ένδειξη αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο καθώς και τις αρρυθμίες

επαναιμάτωσης στην ένδειξη έμφραγμα του μυοκαρδίου, δεν υπάρχει κανένας

ιατρικός λόγος ώστε να υποθέσουμε ότι το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών του

Actilyse τόσο ποιοτικά όσο και ποσοτικά στις ενδείξεις πνευμονική εμβολή και οξύ

ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο είναι διαφορετικό από ότι στην ένδειξη

έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες στο έμφραγμα του μυοκαρδίου, στην

πνευμονική εμβολή και στο ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο

Κατηγορία Οργανικού

Συστήματος

Ανεπιθύμητη ενέργεια

Αιμορραγία

πολύ συχνές η ενδοκρανιακή αιμορραγία αποτελεί την κύρια

ανεπιθύμητη ενέργεια κατά τη θεραπευτική αγωγή

του οξέος ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού

επεισοδίου (μέχρι 15 % των ασθενών χωρίς καμία

αύξηση της ολικής θνησιμότητας και χωρίς καμία

σχετική αύξηση στη συνολική θνησιμότητα και

σοβαρή αναπηρία σε συνδυασμό, δηλαδή mRS

μεταξύ 5 και 6).

αιμορραγία από βλάβη στα αιμοφόρα αγγεία

(όπως αιμάτωμα)

συχνές ενδοκρανιακή αιμορραγία (όπως εγκεφαλική

αιμορραγία, εγκεφαλικό αιμάτωμα, αιμορραγικό

εγκεφαλικό επεισόδιο, αιμορραγική μετάπτωση

του εγκεφαλικού επεισοδίου, ενδοκρανιακό

αιμάτωμα, υπαραχνοειδής αιμορραγία) κατά τη

θεραπευτική αγωγή του οξέος ισχαιμικού

εγκεφαλικού επεισοδίου και της οξείας

πνευμονικής εμβολής

αιμορραγία του φάρυγγα

αιμορραγία στο γαστρεντερικό (όπως γαστρική

αιμορραγία, αιμορραγία γαστρικού έλκους,

αιμορραγία από το ορθό, αιματέμεση, μέλαινα,

αιμορραγία από το στόμα, ουλορραγία)

εκχύμωση

αιμορραγία του ουροποιογεννητικού συστήματος

(όπως αιματουρία, αιμορραγία των ουροφόρων

οδών)

αιμορραγία στο σημείο της ένεσης (αιμορραγία

στο σημείο διάτρησης, αιμάτωμα στο σημείο

καθετηριασμού, αιμορραγία στο σημείο

καθετηριασμού)

όχι συχνές πνευμονική αιμορραγία (όπως αιμόπτυση,

αιμοθώρακας, αιμορραγία του αναπνευστικού

συστήματος)

επίσταξη

ωτορραγία

σπάνιες οφθαλμική αιμορραγία

περικαρδιακή αιμορραγία

οπισθοπεριτοναϊκή αιμορραγία (όπως

οπισθοπεριτοναϊκό αιμάτωμα)

μη γνωστές*** αιμορραγία σε παρεγχυματώδη όργανα (όπως

ηπατική αιμορραγία)

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος*

σπάνιες αντιδράσεις υπερευαισθησίας/ αναφυλακτοειδείς

(π.χ. αλλεργικές αντιδράσεις περιλαμβανομένων

εξανθήματος, κνίδωσης, βρογχόσπασμου,

αγγειοοιδήματος, υπότασης, καταπληξίας ή ως

οποιοδήποτε άλλο σύμπτωμα που σχετίζεται με

αλλεργικές αντιδράσεις)

πολύ σπάνιες σοβαρή αναφυλαξία

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

πολύ σπάνιες συμβάντα συσχετιζόμενα με το νευρικό σύστημα

(π.χ. επιληπτικές κρίσεις, σπασμοί, αφασία,

διαταραχές ομιλίας, παραλήρημα, οξύ εγκεφαλικό

σύνδρομο, ταραχή, σύγχυση, κατάθλιψη, ψύχωση)

συχνά σε συσχέτιση με ταυτόχρονες ισχαιμικές ή

αιμορραγικές αγγειοεγκεφαλικές προσβολές

Καρδιακές διαταραχές**

πολύ συχνές υποτροπιάζουσα ισχαιμία/ στηθάγχη, υπόταση και

καρδιακή ανεπάρκεια/πνευμονικό οίδημα

συχνές καρδιακή ανακοπή, καρδιογενής καταπληξία και

νέο έμφραγμα

όχι συχνές αρρυθμίες επαναιμάτωσης (όπως αρρυθμία,

έκτακτες συστολές, κολποκοιλιακός αποκλεισμός

πρώτου βαθμού έως πλήρη κολποκοιλιακό

αποκλεισμό, κολπική μαρμαρυγή/ πτερυγισμός,

βραδυκαρδία, ταχυκαρδία, κοιλιακή αρρυθμία,

κοιλιακή ταχυκαρδία/ μαρμαρυγή,

ηλεκτρομηχανικός διαχωρισμός (EMD)

ανεπάρκεια μιτροειδούς, πνευμονική εμβολή,

άλλες συστηματικές εμβολές/ εγκεφαλική εμβολή,

έλλειμμα μεσοκοιλιακού διαφράγματος

Αγγειακές διαταραχές

σπάνιες εμβολισμός, ο οποίος μπορεί να οδηγήσει σε

αντίστοιχες συνέπειες στα προσβληθέντα όργανα

μη γνωστές***

Διαταραχές του γαστρεντερικού

σπάνιες ναυτία

μη γνωστές*** έμετος

Παρακλινικές εξετάσεις

όχι συχνές αρτηριακή πίεση μειωμένη

μη γνωστές*** θερμοκρασία του σώματος αυξημένη

Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών

μη γνωστές*** εμβολή από λίπος (εμβολισμός από κρυστάλλους

χοληστερόλης), ο οποίος μπορεί να οδηγήσει σε

αντίστοιχες συνέπειες στα προσβληθέντα όργανα

Χειρουργικοί και άλλοι ιατρικοί χειρισμοί

μη γνωστές*** μετάγγιση αίματος

*Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Παροδική ανάπτυξη αντισωμάτων για το Actilyse έχει παρατηρηθεί σε σπάνιες

περιπτώσεις και σε χαμηλούς τίτλους, αλλά δε διαπιστώθηκε κλινική σημασία

αυτού του ευρήματος.

**Καρδιακές διαταραχές

Όπως με άλλους θρομβολυτικούς παράγοντες, τα συμβάντα που περιγράφονται

παρακάτω στην αντίστοιχη παράγραφο έχουν αναφερθεί, ως δευτερογενή

αποτελέσματα εμφράγματος του μυοκαρδίου και/ ή χορήγησης θρομβολυτικών.

Αυτά τα καρδιακά συμβάντα μπορεί να είναι απειλητικά για τη ζωή και μπορεί να

οδηγήσουν στο θάνατο.

***Υπολογισμός συχνότητας

Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια έχει παρατηρηθεί σε εμπειρία μετά την κυκλοφορία.

Με 95% εμπιστοσύνη, η κατηγορία συχνότητας δεν είναι μεγαλύτερη από

«σπάνιες», αλλά μπορεί να είναι μικρότερη. Δεν είναι εφικτός ο ακριβής

υπολογισμός της συχνότητας, καθώς αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν

εμφανίστηκε σε βάση δεδομένων 8.299 ασθενών από κλινικές δοκιμές.

Θάνατος και μόνιμη αναπηρία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που εμφάνισαν

αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (συμπεριλαμβανομένης ενδοκρανιακής

αιμορραγίας) και άλλα σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση

άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη

συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού

προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής

περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες

ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων

Μεσογείων 284

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα

Τηλ: + 30 21 32040380/337

Φαξ: + 30 21 06549585

Ιστότοπος: http://www.eof.gr

Κύπρος

Φαρμακευτικές Υπηρεσίες

Υπουργείο Υγείας

CY-1475 Λευκωσία

Φαξ: + 357 22608649

Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Παρά τη σχετική προς το ινώδες εκλεκτικότητα, είναι δυνατόν να προκύψει μία,

κλινικά σημαντική ελάττωση του ινωδογόνου και των άλλων παραγόντων της

πήξεως του αίματος μετά από υπερδοσολογία. Στις περισσότερες περιπτώσεις,

είναι αρκετό να αναμείνουμε τη φυσιολογική αποκατάσταση αυτών των

παραγόντων, μετά το πέρας της αγωγής με Actilyse. Eάν εν τούτοις, εκδηλωθεί

σοβαρή αιμορραγία ενδείκνυται η έγχυση πρόσφατου ψυχθέντος πλάσματος, και

αν θεωρηθεί αναγκαίο, μπορεί να χορηγηθούν συνθετικά αντιινωδολυτικά.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, κωδικός ATC:

Β01ΑD02

Το δραστικό συστατικό του Actilyse είναι η αλτεπλάση, ένας ανασυνδυασμένος

ενεργοποιητής του ανθρώπινου ιστικού πλασμινογόνου, μία γλυκοπρωτεΐνη, που

ενεργοποιεί το πλασμινογόνο κατ’ευθείαν προς πλασμίνη. Χορηγούμενη

ενδοφλεβίως η αλτεπλάση παραμένει στην κυκλοφορία σχετικά ανενεργή.

Συνδεόμενο με το ινώδες του θρόμβου ενεργοποιείται, επάγοντας τη μετατροπή του

πλασμινογόνου σε πλασμίνη που προκαλεί τη διάλυση του ινώδους του θρόμβου.

Εξαίτιας της σχετικής προς το ινώδες εκλεκτικότητας, η αλτεπλάση σε δόση των

100mg οδηγεί σε μέτρια μείωση των κυκλοφορούντων επιπέδων ινωδογόνου σε

περίπου 60% σε 4 ώρες, η οποία γενικά επανέρχεται σε περισσότερο από 80% μετά

από 24 ώρες. Το πλασμινογόνο και η α2-αντιπλασμίνη μειώνονται σε περίπου 20%

και 35% αντίστοιχα μετά από 4 ώρες και αυξάνονται ξανά σε περισσότερο από

80% σε 24 ώρες. Μία αξιοσημείωτη και παρατεταμένη μείωση του κυκλοφορούντος

επιπέδου ινωδογόνου εμφανίζεται μόνο σε λίγους ασθενείς.

Σε μία μελέτη που περιελάμβανε περισσότερους από 40.000 ασθενείς με οξύ

έμφραγμα του μυοκαρδίου (GUSTO), η χορήγηση 100 mg αλτεπλάσης για 90 λεπτά,

με ταυτόχρονη ενδοφλέβια έγχυση ηπαρίνης, οδήγησε σε μικρότερη θνησιμότητα

μετά από 30 ημέρες (6,3%) συγκρινόμενη με τη χορήγηση στρεπτοκινάσης, 1,5

εκατ. μονάδων για 60 λεπτά, με υποδόρια ή ενδοφλέβια ηπαρίνη (7,3%). Οι

ασθενείς που έλαβαν Actilyse παρουσίασαν υψηλότερο βαθμό διάνοιξης της

σχετιζόμενης αρτηρίας σε 60 & 90 λεπτά μετά τη θρομβόλυση σε σύγκριση με

ασθενείς που έλαβαν στρεπτοκινάση. Δεν υπήρξαν διαφορές στο βαθμό διάνοιξης

στα 180 λεπτά ή για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα.

Η θνησιμότητα στις 30 ημέρες είναι μειωμένη σε σχέση με ασθενείς που δεν

υποβάλλονται σε θρομβολυτική θεραπεία.

Η απελευθέρωση α-υδροξυβουτυρικής-διυδρογενάσης (HBDH) είναι μειωμένη. Η

ολική κοιλιακή λειτουργία καθώς και η περιοχική τοιχωματική κινητικότητα

επηρεάζεται λιγότερο σε σχέση με εκείνη ασθενών που δεν υποβάλλονται σε

θρομβολυτική θεραπεία.

Έμφραγμα του μυοκαρδίου

Συγκριτική μελέτη έναντι placebo σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν 100mg

αλτεπλάσης για πάνω από 3 ώρες (LATE), έδειξε μείωση της θνησιμότητος στις 30

ημέρες σε σύγκριση με placebo, στους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν αγωγή εντός 6-12

ωρών από την εμφάνιση των συμπτωμάτων. Σε περιπτώσεις όπου υπάρχουν

φανερές ενδείξεις εμφράγματος του μυοκαρδίου, θεραπεία που θα ξεκινήσει μέσα

σε 24 ώρες από την εμφάνιση των συμπτωμάτων μπορεί επίσης να έχει ευεργετικό

αποτέλεσμα.

Πνευμονική εμβολή

Σε ασθενείς με οξεία πνευμονική εμβολή συνοδευομένη από αιμοδυναμική

αστάθεια, η θρομβολυτική θεραπεία με Actilyse οδηγεί σε ταχεία μείωση του

μεγέθους του θρόμβου και στη μείωση της πίεσης της πνευμονικής αρτηρίας.

Στοιχεία για θνησιμότητα δεν υφίστανται.

Ασθενείς με οξύ ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

Σε δύο μελέτες που διεξήχθησαν στις ΗΠΑ (NINDS A/B) ένα στατιστικά σημαντικό

μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών, είχαν ευνοϊκή έκβαση με αλτεπλάση σε σύγκριση με

το εικονικό φάρμακο (καμία ή πολύ μικρή αναπηρία). Αυτά τα ευρήματα

επιβεβαιώθηκαν στη μελέτη ECASS-III (δείτε παράγραφο παρακάτω), αφού εν τω

μεταξύ δύο Ευρωπαϊκές μελέτες και μία επιπλέον μελέτη στις ΗΠΑ είχαν αποτύχει

να παρέχουν τις σχετικές αποδείξεις σε συνθήκες κατά βάση μη συμβατές με την

ισχύουσα επισήμανση στην Ευρωπαϊκή Ένωση.

Η μελέτη ECASS III ήταν μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή

μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με οξύ εγκεφαλικό επεισόδιο σε θεραπευτικό

παράθυρο 3 έως 4,5 ωρών. Η χορήγηση της θεραπείας στη μελέτη ECASS III ήταν

σε συμφωνία με την Ευρωπαϊκή ΠΧΠ του Actilyse για την ένδειξη του εγκεφαλικού

επεισοδίου, εκτός από το άνω όριο του χρόνου του θεραπευτικού παραθύρου,

δηλαδή 4,5 ώρες. Το κύριο τελικό σημείο ήταν η αναπηρία στις 90 ημέρες,

διηρημένη ως επιθυμητή (τροποποιημένη κλίμακα Rankin [mRS] 0 έως 1) ή μη

επιθυμητή (mRS 2 έως 6) έκβαση. Τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 821 ασθενείς (418

στην αλτεπλάση/403 στο εικονικό φάρμακο). Περισσότεροι ασθενείς επέτυχαν

ευνοϊκή έκβαση με αλτεπλάση (52,4%) έναντι του εικονικού φαρμάκου (45,2%,

λόγος πιθανοτήτων [OR], 1,34, 95%, διάστημα εμπιστοσύνης CI 1,02 – 1,76;

P=0,038). Η επίπτωση της ενδοκρανιακής αιμορραγίας SICH ήταν υψηλότερη με

αλτεπλάση έναντι του εικονικού φαρμάκου (οποιαδήποτε ενδοκρανιακή

αιμορραγία 27% έναντι 17,6%, p=0,0012, SICH με τον ορισμό ECASS III 2,4%

έναντι 0,2%, p=0,008). Η θνησιμότητα ήταν χαμηλή και όχι σημαντικά

διαφορετική μεταξύ της αλτεπλάσης (7,7%) και του εικονικού φαρμάκου (8,4%;

P=0,681). Αποτελέσματα υποομάδας της μελέτης ECASS III επιβεβαιώνουν ότι

μεγαλύτερος χρόνος έναρξης της θεραπείας από την έναρξη των συμπτωμάτων

(OTT) σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για θνησιμότητα και συμπτωματική

ενδοκρανιακή αιμορραγία. Τα αποτελέσματα της ECASS III δείχνουν ένα θετικό,

καθαρά κλινικό όφελος για το Actilyse στο χρονικό περιθώριο των 3 έως 4,5 ωρών,

ενώ τα συγκεντρωτικά δεδομένα αποδεικνύουν ότι το καθαρά κλινικό όφελος δεν

είναι πλέον ευνοϊκό για την αλτεπλάση σε χρονικό περιθώριο πέραν των 4,5 ωρών.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Actilyse για τη θεραπεία του οξέος

ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου μέχρι χρονικό διάστημα 4,5 ωρών

από την

έναρξη του εγκεφαλικού επεισοδίου έως την έναρξη της θεραπείας

(OTT) έχει

εκτιμηθεί από μία εν εξελίξει επίσημη καταγραφή (SITS-ISTR: The Safe

Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). Σε αυτή τη μελέτη

παρατήρησης τα δεδομένα έκβασης ασφαλείας από 21.566 ασθενείς που έλαβαν

θεραπεία σε χρονικό περιθώριο 0 έως 3 ώρες συγκρίθηκαν με δεδομένα από 2.376

ασθενείς που έλαβαν θεραπεία από 3 έως 4,5 ώρες μετά την έναρξη του οξέος

ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου. Η επίπτωση της συμπτωματικής

ενδοκρανιακής αιμορραγίας (σύμφωνα με τον ορισμό της SITS-MOST) βρέθηκε να

είναι υψηλότερη στο χρονικό διάστημα των 3 έως 4,5 ωρών (2,2%) σε σύγκριση με

το χρονικό διάστημα μέχρι τις 3 ώρες (1,7%). Τα ποσοστά θνησιμότητας στους 3

μήνες ήταν παρόμοια όταν συγκρίθηκαν το χρονικό διάστημα των 3 έως 4,5 ωρών

(12,0%) και το χρονικό διάστημα 0 έως 3,0 ωρών (12,3%) με μη προσαρμοσμένο

OR 0,97 (95% CI: 0,84-1,13, p=0,70) και με προσαρμοσμένο OR 1,26 (95% CI: 1,07-

1,49, p=0,005. Τα δεδομένα παρατήρησης της SITS υποστηρίζουν τα ευρήματα των

κλινικών μελετών για

χρόνο έναρξης του εγκεφαλικού επεισοδίου μέχρι την

έναρξη της θεραπείας

(OTT) ως ένα σημαντικό στοιχείο πρόβλεψης της έκβασης

μετά από θεραπεία οξέος εγκεφαλικου επεισοδίου με αλτεπλάση.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η αλτεπλάση απομακρύνεται γρήγορα από το κυκλοφορούν αίμα (κάθαρση

πλάσματος 550-680 ml/min) και μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ. Ο σχετικός

χρόνος ημιζωής α-t

1/2

είναι 4-5 λεπτά. Αυτό σημαίνει ότι ύστερα από 20 λεπτά, η

στάθμη του Αctilyse στο πλάσμα, είναι μικρότερη του 10% της αρχικής τιμής. Για

την υπολειμματική ποσότητα που παραμένει σε εν τω βάθει διαμερίσματα έχει

μετρηθεί χρόνος ημιζωής β-t

1/2

40 περίπου λεπτά.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες υποχρόνιας τοξικότητας σε αρουραίους και αρκτόμυες (marmosets) δε

διαπιστώθηκαν μη αναμενόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Σε δοκιμασίες

μεταλλαξιογονικότητας δε διαπιστώθηκαν ενδείξεις δυνατότητας προκλήσεως

μεταλλάξεων.

Σε έγκυα ζώα δεν παρατηρήθηκαν τερατογόνες δράσεις μετά από ενδοφλέβια

έγχυση φαρμακολογικώς δραστικών δόσεων. Στα κουνέλια, η εμβρυοτοξικότητα

(θνησιμότητα εμβρύων, καθυστέρηση ανάπτυξης) προκλήθηκε ύστερα από

χορήγηση περισσότερων των 3mg/kg ημερησίως. Στους αρουραίους δεν

παρατηρήθηκαν επιδράσεις επί της περι-μετανεογνικής ανάπτυξης ή επί των

παραμέτρων γονιμότητας με δόσεις μέχρι 10 mg/kg ημερησίως.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Κόνις:

Αργινίνη

Φωσφορικό οξύ

Πολυσορβικό 80

Διαλύτης:

Ενέσιμο ύδωρ

6.2 Ασυμβατότητες

Το ανασυσταθέν διάλυμα μπορεί να αραιωθεί περαιτέρω με στείρο διάλυμα

χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) έως μία ελάχιστη συγκέντρωση αλτεπλάσης

0,2mg/ml.

Δε συνιστάται περαιτέρω αραίωση, χρήση στείρου ενέσιμου ύδατος ή γενικά,

χρήση διαλυμάτων υδατανθράκων που προορίζονται για έγχυση π.χ. δεξτρόζη

λόγω δημιουργίας αυξημένης θολερότητας του ανασυσταθέντος διαλύματος.

Το Actilyse δε θα πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα είτε στο

ίδιο φιαλίδιο έγχυσης είτε στον ίδιο καθετήρα (είτε ακόμα και με ηπαρίνη).

6.3 Διάρκεια ζωής

Μη ανοιγμένα φιαλίδια

3 χρόνια

Ανασυσταθέν διάλυμα

Το ανασυσταθέν διάλυμα έχει αποδειχθεί ότι είναι σταθερό για 24 ώρες σε

θερμοκρασία 2

C -8

C και για 8 ώρες στους 25

Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται άμεσα μετά

την ανασύσταση. Εάν δε χρησιμοποιηθεί άμεσα, ο χρόνος αποθήκευσης κατά τη

χρήση και οι συνθήκες είναι ευθύνη του χρήστη και συνήθως δεν είναι

περισσότερο από 24 ώρες σε θερμοκρασία 2

C -8

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος,

βλ. παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κόνις:

Γυάλινα αποστειρωμένα φιαλίδια των 10ml, 20ml ή 50ml σφραγισμένα με

αποστειρωμένα και επεξεργασμένα με σιλικόνη γκρίζα πώματα, βουτυλικού

τυπου, με καλύπτρες αλουμινίου/ πλαστικού, τύπου †ip-o‡.

Διαλύτης:

Για τις συσκευασίες των 10 mg, 20 mg και 50 mg, το ενέσιμο ύδωρ

χρησιμοποιείται για την πλήρωση φιαλιδίων των 10 ml, 20 ml ή 50 ml ανάλογα με

το μέγεθος των φιαλιδίων της κόνεως. Τα φιαλίδια που περιέχουν το ενέσιμο ύδωρ

είναι πωματισμένα με ειδικά ελαστικά πώματα και σφραγισμένα με καλύπτρες

αλουμινίου/ πλαστικού, τύπου †ip-o‡.

Σωληνίσκος μεταφοράς (εμπεριέχεται μόνο στις συσκευασίες των 20mg και

50mg).

Συσκευασίες:

10 mg

1 φιαλίδιο με 467 mg κόνι για ενέσιμο διάλυμα ή διάλυμα για έγχυση

1 φιαλίδιο με 10 ml ενέσιμου ύδατος

20 mg

1 φιαλίδιο με 933 mg κόνι για ενέσιμο διάλυμα ή διάλυμα για έγχυση

1 φιαλίδιο με 20 ml ενέσιμου ύδατος

1 σωληνίσκος μεταφοράς

50 mg

1 φιαλίδιο με 2.333 mg κόνι για ενέσιμο διάλυμα ή διάλυμα για έγχυση

1 φιαλίδιο με 50 ml ενέσιμου ύδατος

1 σωληνίσκος μεταφοράς

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Για ανασύσταση μέχρι τελικής συγκέντρωσης αλτεπλάσης 1 mg/ml, ο πλήρης

όγκος του διαλύτη, που παρέχεται, θα πρέπει να μεταφερθεί στο φιαλίδιο το οποίο

περιέχει την ξηρά κόνι του Actilyse. Για το σκοπό αυτό, περιλαμβάνεται ο

σωληνίσκος μεταφοράς στις συσκευασίες των 20 mg και των 50 mg. Για τη

συσκευασία των 10 mg, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μια σύριγγα.

Για ανασύσταση μέχρι τελικής συγκέντρωσης αλτεπλάσης 2 mg/ml, μόνο η μισή

ποσότητα του διαλύτη, που παρέχεται, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί (όπως στον

παρακάτω πίνακα). Σε αυτές τις περιπτώσεις, θα πρέπει να χρησιμοποιείται πάντα

μια σύριγγα, για τη μεταφορά της απαιτούμενης ποσότητας του διαλύτη στο

φιαλίδιο που περιέχει την κόνι Actilyse.

Κάτω από άσηπτες συνθήκες, το περιεχόμενο ενός φιαλιδίου για ένεση Actilyse

(10mg ή 20mg ή 50mg) διαλύεται με ενέσιμο ύδωρ σύμφωνα με τον παρακάτω

πίνακα για να εξασφαλιστεί μία τελική συγκέντρωση είτε του 1 mg αλτεπλάσης/ml

ή των 2 mg αλτεπλάσης/ml:

Αctilyse ξηρά ουσία 10mg 20mg 50mg

(α) Όγκος στείρου

ενέσιμου ύδατος που

προστίθεται στην

ξηρά ουσία

10 mL 20 mL 50 mL

Tελική συγκέντρωση: 1mg

αλτεπλάση/m

1mg

αλτεπλάση/m

1mg

αλτεπλάση/m

(β) Όγκος στείρου

ενέσιμου ύδατος που

προστίθεται στην

ξηρά ουσία

5 mL 10 mL 25 mL

Tελική συγκέντρωση: 2mg

αλτεπλάση/m

2mg

αλτεπλάση/m

2mg

αλτεπλάση/m

To ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει κατόπιν να χορηγείται ενδοφλεβίως. Το

ανασυσταθέν διάλυμα 1 mg/mL μπορεί να αραιωθεί περαιτέρω με στείρο ενέσιμο

διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) έως μία ελάχιστη συγκέντρωση των

0,2mg/ml. Μια περαιτέρω αραίωση του ανασυσταθέντος διαλύματος 1 mg/mL με

στείρο ενέσιμο ύδωρ ή γενικά, με τη χρήση διαλυμάτων υδατανθράκων που

προορίζονται για έγχυση π.χ. δεξτρόζη δε συνιστάται. Το Actilyse δε θα πρέπει να

αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα στο ίδιο φιαλίδιο της έγχυσης (ούτε

ακόμα και με ηπαρίνη).

Για ασυμβατότητες, βλ. παράγραφο 6.2.

Το ανασυσταθέν διάλυμα είναι μόνο για μία χρήση. Κάθε αχρησιμοποίητο διάλυμα

ή υπόλειμμα θα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες

σχετικές διατάξεις.

Οδηγίες χρήσης για την ανασύσταση του Actilyse

1 Προχωρήστε στην ανασύσταση

αμέσως πριν τη χορήγηση.

2 Αφαιρέστε το προστατευτικό κάλυμμα

στα δύο φιαλίδια που περιέχουν το

στείρο ύδωρ και την ξηρά ουσία

Actilyse σηκώνοντάς τα με τον

αντίχειρα.

3 Σκουπίστε το ελαστικό πάνω μέρος

κάθε φιαλιδίου με ένα βαμβάκι με

οινόπνευμα.

4 Αφαιρέστε το κάλυμμά από το

σωληνίσκο μεταφοράς*. Μην

απολυμάνετε ή αποστειρώσετε το

σωληνίσκο μεταφοράς, είναι

αποστειρωμένος. Αφαιρέστε το ένα

καπάκι.

Κρατήστε το φιαλίδιο με το στείρο

ύδωρ σε όρθια θέση σε μία σταθερή

επιφάνεια. Ακριβώς από πάνω,

τρυπήστε το ελαστικό πώμα κάθετα

στο κέντρο του με το σωληνίσκο

μεταφοράς, πιέζοντας απαλά αλλά

σταθερά, χωρίς να το στρέψετε.

6 Κρατήστε το φιαλίδιο με το στείρο

ύδωρ και το σωληνίσκο μεταφοράς

σταθερά με το ένα χέρι

χρησιμοποιώντας τα δύο πλευρικά

πτερύγια.

Αφαιρέστε το εναπομένον κάλυμμα

στην κορυφή του σωληνίσκου

μεταφοράς.

7 Κρατήστε το φιαλίδιο με το στείρο

ύδωρ και το σωληνίσκο μεταφοράς

σταθερά με το ένα χέρι

χρησιμοποιώντας τα δύο πλευρικά

πτερύγια.

Κρατήστε το φιαλίδιο με την ξηρά

ουσία Actilyse πάνω από το σωληνίσκο

μεταφοράς και τοποθετήστε το άκρο

του σωληνίσκου μεταφοράς ακριβώς

στο κέντρο του πώματος.

Πιέστε προς τα κάτω το φιαλίδιο με

την ξηρά ουσία ακριβώς πάνω στον

σωληνίσκο μεταφοράς, τρυπώντας

κάθετα το ελαστικό πώμα και απαλά

αλλά σταθερά χωρίς να το στρέψετε.

8 Αναποδογυρίστε τα δύο φιαλίδια και

αφήστε το νερό να στραγγίξει τελείως

μέσα στην ξηρά ουσία.

9 Αφαιρέστε το άδειο φιαλίδιο με το

νερό μαζί με το σωληνίσκο

μεταφοράς.

Αυτά μπορούν να απορριφθούν.

10 Πάρτε το φιαλίδιο με το ανασυσταθέν

Actilyse και περιστρέψτε απαλά για να

διαλύσετε τυχόν υπολείμματα

σκόνης, αλλά μην το ανακινείτε,

καθώς αυτό θα παράξει αφρό.

Εάν υπάρχουν φυσαλίδες, αφήστε το

διάλυμα σε ηρεμία για λίγα λεπτά

ώστε να διαλυθούν.

11 Το διάλυμα αποτελείται από 1mg/mL Actilyse. Θα πρέπει να είναι διαυγές και

άχρωμο έως υποκίτρινο και δεν θα πρέπει να περιέχει σωματίδια.

12 Αφαιρέστε την απαιτούμενη ποσότητα

χρησιμοποιώντας μια βελόνα και μια

σύριγγα.

Μην χρησιμοποιείτε το σημείο

διάτρησης για να αποφύγετε την

διαρροή.

13 Χρησιμοποιήστε αμέσως.

Απορρίψτε τυχόν αχρησιμοποίητο διάλυμα.

(*εάν ο σωληνίσκος μεταφοράς περιλαμβάνεται στο κιτ. Η ανασύσταση μπορεί επίσης να

πραγματοποιηθεί με μια σύριγγα και μια βελόνα.)

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα:

Boehringer Ingelheim Ελλάς Α.Ε.

Ελληνικού 2

167 77 Ελληνικό

Κύπρος

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim/ Rhein

Γερμανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα:

Actilyse 10 mg/vial: 40887/16-5-2016

Actilyse 20 mg/vial: 60405/13/16-5-2016

Actilyse 50 mg/vial: 40886/16-5-2016

Κύπρος:

11853

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: Actilyse 10 mg/vial: 20 Νοεμβρίου

1991

Actilyse 20 mg/vial: 7 Μαρτίου1989

Actilyse 50 mg/vial: 7 Μαρτίου1989

Ημερομηνία Ανανέωσης της Άδειας: Actilyse 10 mg/vial: 16 Μαΐου 2016

Actilyse 20 mg/vial: 16 Μαΐου 2016

Actilyse 50 mg/vial: 16 Μαΐου 2016

Κύπρος:

Ημερομηνία Ανανέωσης της

Άδειας:

04.03.2009

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ