SPC :
PRINIVIL TAB 20MG/TAB BTx10
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
PRINIVIL
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
PRINIVIL δισκία 5 mg
Κάθε δισκίο περιέχει διϋδρική λισινοπρίλη που ισοδυναμεί με 5 mg άνυδρης
λισινοπρίλης ως δραστική ουσία.
Έκδοχα με γνωστή επίδραση:
Μαννιτόλη 20,6 mg
PRINIVIL δισκία 10 mg
Κάθε δισκίο περιέχει διϋδρική λισινοπρίλη που ισοδυναμεί με 10 mg άνυδρης
λισινοπρίλης ως δραστική ουσία.
Έκδοχα με γνωστή επίδραση:
Μαννιτόλη 41,2 mg
PRINIVIL δισκία 20 mg
Κάθε δισκίο περιέχει διϋδρική λισινοπρίλη που ισοδυναμεί με 20 mg άνυδρης
λισινοπρίλης ως δραστική ουσία.
Έκδοχα με γνωστή επίδραση:
Μαννιτόλη 41 mg
PRINIVIL δισκία 40 mg
Κάθε δισκίο περιέχει διϋδρική λισινοπρίλη που ισοδυναμεί με 40 mg άνυδρης
λισινοπρίλης ως δραστική ουσία.
Έκδοχα με γνωστή επίδραση:
Μαννιτόλη 35 mg
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλέπε παράγραφο 6.1
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκίο.
PRINIVIL δισκία 5 mg
Τα δισκία είναι λευκά, στρογγυλά, επίπεδα στη μία πλευρά και διχοτομούμενα
στην άλλη πλευρά.
PRINIVIL δισκία 20 mg
Τα δισκία είναι χρώματος ροδακινί, στρογγυλά, επίπεδα, διχοτομούμενα.
PRINIVIL δισκία 10 mg
PRINIVIL δισκία 40 mg
4.1 KΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
Θεραπευτικές ενδείξεις
Υπέρταση
Θεραπεία της υπέρτασης.
Καρδιακή ανεπάρκεια
Θεραπεία της συμπτωματικής καρδιακής ανεπάρκειας.
Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου
Θεραπεία μικρής διάρκειας (6 εβδομάδων) σε αιμοδυναμικά
σταθεροποιημένους ασθενείς μέσα σε 24 ώρες από το έμφραγμα του
μυοκαρδίου.
Νεφρικές επιπλοκές του σακχαρώδη διαβήτη
Θεραπεία της νεφρικής νόσου σε υπερτασικούς ασθενείς με σακχαρώδη
διαβήτη τύπου 2 και αρχόμενη νεφροπάθεια (βλέπε παράγραφο 5.1).
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Το PRINIVIL πρέπει να χορηγείται από το στόμα ως εφάπαξ δόση ημερησίως.
Όπως και με άλλες θεραπευτικές αγωγές που λαμβάνονται μία φορά την
ημέρα, το PRINIVIL πρέπει να λαμβάνεται περίπου την ίδια ώρα κάθε ημέρα.
Η απορρόφηση των δισκίων PRINIVIL δεν επηρεάζεται από την τροφή.
Η δοσολογία πρέπει να εξατομικεύεται σύμφωνα με το προφίλ του
ασθενούς και την ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης (βλέπε παράγραφο
4.4).
Υπέρταση
Το PRINIVIL μπορεί να χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με
άλλες κατηγορίες αντιϋπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων (βλέπε
παραγράφους 4.3, 4.4, 4.5 και 5.1).
Δόση έναρξης
Σε ασθενείς με υπέρταση η συνήθης συνιστώμενη δόση είναι 10 mg.
Ασθενείς με έντονα ενεργοποιημένο το σύστημα ρενίνης –αγγειοτασίνης-
αλδοστερόνης (και ειδικά με νεφραγγειακή υπέρταση, έλλειψη άλατος και /ή
όγκου υγρών, καρδιακή αντιστάθμιση ή σοβαρή υπέρταση) μπορεί να
παρουσιάσουν εκσεσημασμένη πτώση της αρτηριακής πίεσης μετά τη
χορήγηση της δόσης έναρξης.
Μία αρχική δόση 2,5-5 mg συνιστάται σε τέτοιους ασθενείς και η έναρξη της
θεραπείας πρέπει να γίνεται με ιατρική παρακολούθηση. Μία χαμηλότερη
αρχική δόση απαιτείται επί παρουσίας νεφρικής δυσλειτουργίας (βλέπε
παρακάτω Πίνακα 1).
Δόση συντήρησης
Η συνήθης αποτελεσματική δόση συντήρησης είναι 20 mg χορηγούμενη ως
εφάπαξ δόση ημερησίως. Γενικά, εάν το επιθυμητό θεραπευτικό αποτέλεσμα
δεν μπορεί να επιτευχθεί μέσα σε διάστημα 2 έως 4 εβδομάδων σε
συγκεκριμένη δοσολογία, η δόση μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω.
Η μέγιστη δόση η οποία χρησιμοποιήθηκε σε μακράς διάρκειας ελεγχόμενες
κλινικές μελέτες ήταν 80 mg/ημερησίως.
Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με διουρητικά
Συμπτωματική υπόταση μπορεί να εμφανισθεί μετά την έναρξη της
θεραπείας με PRINIVIL. Αυτό είναι πιθανότερο να συμβεί σε ασθενείς οι
οποίοι λαμβάνουν τώρα θεραπεία με διουρητικά. Ως εκ τούτου, συνιστάται
προσοχή, επειδή αυτοί οι ασθενείς μπορούν να έχουν έλλειμμα όγκου υγρών
και/ή άλατος.
Εάν είναι δυνατόν, η θεραπεία με διουρητικά πρέπει να διακόπτεται 2 έως 3
ημέρες πριν από την έναρξη της θεραπείας με PRINIVIL. Σε υπερτασικούς
ασθενείς, στους οποίους η διουρητική θεραπεία δεν μπορεί να διακοπεί, η
θεραπεία με PRINIVIL πρέπει να αρχίσει με τη δόση των 5 mg. Η νεφρική
λειτουργία και το κάλιο του ορού πρέπει να παρακολουθούνται. Η μετέπειτα
δοσολογία του PRINIVIL. πρέπει να προσαρμόζεται σύμφωνα με την απόκριση
της αρτηριακής πίεσης. Εάν απαιτείται, η διουρητική θεραπεία μπορεί να
επαναρχίσει (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5).
Αναπροσαρμογή της Δοσολογίας σε Νεφρική Δυσλειτουργία
Η δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία πρέπει να βασίζεται
στην
κάθαρση κρεατινίνης όπως αναγράφεται στον παρακάτω Πίνακα 1:
Πίνακας 1. Αναπροσαρμογή της Δοσολογίας σε Νεφρική Δυσλειτουργία
__________________________________________________________________
Κάθαρση κρεατινίνης (ml/min) Αρχική δόση
(mg/ημέρα)
__________________________________________________________________
Λιγότερη από 10 ml/min (συμπεριλαμβανομένων
των ασθενών σε αιμοδιύλιση) 2.5 mg*
10-30 ml/min 2.5-5 mg
31-80 ml/min 5-10 mg
__________________________________________________________________
*H δοσολογία και/ή συχνότητα χορήγησης πρέπει να προσαρμόζεται
εξαρτώμενη από την ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης.
Η δόση μπορεί να τιτλοποιηθεί αυξανόμενη έως ότου ρυθμιστεί η αρτηριακή
πίεση ή μέχρι το μέγιστο των 40 mg ημερησίως.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Χρήση σε υπερτασικούς παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6-16 ετών.
Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 2,5 mg μία φορά την ημέρα σε ασθενείς
20 έως < 50 kg, και 5 mg μία φορά την ημέρα σε ασθενείς ≥ 50 kg. Η
δοσολογία πρέπει να προσαρμόζεται ατομικά έως την μέγιστη δόση των
20mg ημερησίως σε ασθενείς που έχουν βάρος 20 έως < 50 kg και 40 mg σε
ασθενείς που έχουν βάρος ≥ 50 kg. Οι δόσεις πάνω από 0,61mg/kg (ή πλέον
των 40mg) δεν έχουν μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλέπε
παράγραφο 5.1).
Σε παιδιά με μειωμένη νεφρική λειτουργία, πρέπει να εξετάζεται το
ενδεχόμενο μίας μικρότερης δόσης έναρξης ή μεγαλύτερο διάστημα
δοσολογίας
Καρδιακή ανεπάρκεια
Σε ασθενείς με συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια το PRINIVIL πρέπει να
χορηγείται ως επιπρόσθετη θεραπεία μαζί με διουρητικά και όπου είναι
κατάλληλο, δακτυλίτιδα ή β-αναστολείς. Η χορήγηση του PRINIVIL μπορεί
να αρχίσει με αρχική δόση 2.5 mg μία φορά την ημέρα, χορηγούμενα υπό
ιατρική παρακολούθηση έτσι ώστε να προσδιορίζεται το αρχικό
αποτέλεσμα στην αρτηριακή πίεση. Η δόση του PRINIVIL πρέπει να
αυξάνεται:
Κατά ποσότητες όχι μεγαλύτερες από 10 mg
Σε διαστήματα όχι μικρότερα των 2 εβδομάδων
Μέχρι την υψηλότερη δόση που ανέχεται ο ασθενής, έως τη
μέγιστη δόση των 35 mg μία φορά την ημέρα.
Η ρύθμιση της δόσης πρέπει να βασίζεται στην κλινική απόκριση εκάστου
ασθενούς.
Σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης συμπτωματικής υπότασης, π.χ.
ασθενείς με έλλειμμα άλατος με ή χωρίς υπονατριαιμία, ασθενείς με
ελαττωμένο όγκο υγρών ή ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε έντονη
διουρητική θεραπεία, θα πρέπει αν είναι δυνατόν, αυτές οι καταστάσεις να
διορθώνονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με PRINIVIL.
Η νεφρική λειτουργία και το κάλιο του ορού πρέπει να ελέγχονται (βλέπε
παράγραφο 4.4).
Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου
Οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν, όπως αρμόζει, την καθιερωμένη
συνιστώμενη θεραπεία, όπως θρομβολυτικά, ασπιρίνη και β-αναστολείς.
Ενδοφλέβια ή διαδερμικά χορηγούμενη τρινιτρική γλυκερίνη μπορεί να
χρησιμοποιηθεί μαζί με το PRINIVIL.
Δόση έναρξης (πρώτες 3 ημέρες μετά το έμφραγμα)
Η θεραπεία με PRINIVIL μπορεί να αρχίσει μέσα σε 24 ώρες από την έναρξη
των συμπτωμάτων. Η θεραπεία δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με
συστολική αρτηριακή πίεση μικρότερη από 100 mmHg.
Η πρώτη δόση του PRINIVIL είναι 5 mg χορηγούμενο από το στόμα,
ακολουθούμενα από 5 mg μετά από 24 ώρες, 10 mg μετά από 48 ώρες και στη
συνέχεια 10 mg μία φορά την ημέρα. Ασθενείς με χαμηλή συστολική
αρτηριακή πίεση (120 mmHg ή μικρότερη) κατά την έναρξη της θεραπείας ή
κατά τη διάρκεια των 3 πρώτων ημερών μετά το έμφραγμα, πρέπει να
λαμβάνουν χαμηλότερη δόση: 2,5mg από το στόμα (βλέπε παράγραφο 4.4).
Σε περιπτώσεις νεφρικής δυσλειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης <80 ml/min),
η αρχική δόση του PRINIVIL πρέπει να προσαρμοσθεί σύμφωνα με την
κάθαρση κρεατινίνης του ασθενούς (βλέπε Πίνακα 1).
Δόση συντήρησης
Η δόση συντήρησης είναι 10 mg χορηγούμενα μία φορά την ημέρα.
Εάν εμφανισθεί υπόταση (συστολική αρτηριακή πίεση μικρότερη ή ίση με
100 mmHg), μπορεί να χορηγηθεί ημερήσια δόση συντήρησης 5mg με
προσωρινές μειώσεις σε 2.5 mg, εάν απαιτείται.
Εάν εμφανισθεί παρατεταμένη υπόταση (συστολική αρτηριακή πίεση
μικρότερη από 90 mmHg για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο από 1 ώρα), το
PRINIVIL πρέπει να διακοπεί.
Η θεραπεία πρέπει να συνεχισθεί για 6 εβδομάδες και να επανεκτιμώνται οι
ασθενείς. Ασθενείς που θα παρουσιάσουν συμπτώματα καρδιακής
ανεπάρκειας, πρέπει να συνεχίσουν με το PRINIVIL (βλέπε παράγραφο 4.2).
Νεφρικές Επιπλοκές του Σακχαρώδους Διαβήτη
Σε υπερτασικούς ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και αρχόμενη
νεφροπάθεια, η δόση είναι 10 mg PRINIVIL μία φορά ημερησίως η οποία
μπορεί να αυξηθεί σε 20 mg μία φορά ημερησίως, εάν είναι απαραίτητο για
να επιτευχθεί διαστολική αρτηριακή πίεση κάτω των 90 mmHg.
Σε περιπτώσεις νεφρικής δυσλειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης <80 ml/min),
η αρχική δόση PRINIVIL θα πρέπει να καθορισθεί ανάλογα με την κάθαρση
κρεατινίνης (βλέπε Πίνακα 1).
Παιδιατρική χρήση
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σχετικά με την αποτελεσματικότητα και
ασφάλεια σε υπερτασικά παιδιά ηλικίας > των 6 ετών, αλλά καμία
εμπειρία σχετικά με άλλες ενδείξεις (βλέπε παράγραφο 5.1). Η λισινοπρίλη
δεν συνιστάται σε παιδιά για άλλες ενδείξεις εκτός από την υπέρταση.
Η λισινοπρίλη δεν συνιστάται σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών ή σε
παιδιά με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR <30ml/min/1.73m
2
) (βλέπε
παράγραφο 5.2).
Χρήση στους ηλικιωμένους
Σε κλινικές μελέτες δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά σε σχέση με την
ηλικία, όσον αφορά το προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του
φαρμάκου. Ωστόσο, όταν η προχωρημένη ηλικία σχετίζεται με μείωση της
νεφρικής λειτουργίας, οι οδηγίες που αναφέρονται στον Πίνακα 1 πρέπει να
χρησιμοποιούνται για να προσδιορίζεται η αρχική δόση του PRINIVIL.
Κατόπιν, η δόση πρέπει να προσαρμόζεται σύμφωνα με την ανταπόκριση της
αρτηριακής πίεσης.
Σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού
Δεν υπάρχει εμπειρία σχετικά με την χρήση του PRINIVIL σε ασθενείς με
πρόσφατη μεταμόσχευση νεφρού. Ως εκ τούτου, η θεραπεία με PRINIVIL δεν
συνιστάται.
4.3 Αντενδείξεις
To PRINIVIL αντενδείκνυται σε ασθενείς με
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα
που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
Υπερευαισθησία σε οποιονδήποτε άλλο αναστολέα του μετατρεπτικού
ενζύμου της αγγειοτασίνης ( ΜΕΑ)
Ιστορικό αγγειοοιδήματος, που σχετίζεται με προηγούμενη θεραπεία
με αναστολέα ΜΕΑ
Κληρονομικό ή ιδιοπαθές αγγειοοίδημα
Δεύτερο ή τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.6)
Η ταυτόχρονη χρήση του PRINIVIL με προϊόντα που περιέχουν
αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή
νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (βλέπε παραγράφους
4.5 και 5.1).
4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Συμπτωματική υπόταση
Συμπτωματική υπόταση έχει παρατηρηθεί σπάνια σε ασθενείς με μη
επιπλεγμένη υπέρταση. Σε υπερτασικούς ασθενείς που παίρνουν PRINIVIL,
είναι περισσότερο πιθανό να συμβεί υπόταση, εάν ο ασθενής έχει μειωμένο
όγκο υγρών, π.χ. μετά από θεραπεία με διουρητικά, δίαιτα με περιορισμό
άλατος, αιμοκάθαρση, διάρροια ή έμετο ή έχει σοβαρή υπέρταση εξαρτώμενη
από την ρενίνη (βλέπε παράγραφο 4.5 και 4.8 Σε ασθενείς με καρδιακή
ανεπάρκεια, με ή χωρίς σχετιζόμενη νεφρική ανεπάρκεια, έχει παρατηρηθεί
συμπτωματική υπόταση. Αυτό είναι πιθανότερο να συμβεί σε εκείνους τους
ασθενείς με περισσότερο σοβαρού βαθμού καρδιακή ανεπάρκεια, που
χαρακτηρίζεται από τη χρήση υψηλών δόσεων διουρητικών της αγκύλης,
υπονατριαιμία ή νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο
για συμπτωματική υπόταση, η έναρξη της θεραπείας και η προσαρμογή της
δοσολογίας πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
Παρόμοια μέτρα εφαρμόζονται για τους ασθενείς με ισχαιμική καρδιοπάθεια
ή αγγειοεγκεφαλική νόσο, στους οποίους υπερβολική πτώση της αρτηριακής
πίεσης μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα έμφραγμα του μυοκαρδίου ή
αγγειοεγκεφαλικό επεισόδιο.
Εάν εμφανισθεί υπόταση, ο ασθενής πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση
και αν κριθεί αναγκαίο, να του χορηγηθεί ενδοφλεβίως διάλυμα
φυσιολογικού ορού.
Μία παροδική υποτασική απόκριση δεν είναι αντένδειξη για περαιτέρω
χορήγηση, που μπορεί συνήθως να συνεχισθεί χωρίς δυσκολία, εφόσον
αυξηθεί η αρτηριακή πίεση μετά την αποκατάσταση του όγκου των υγρών.
Σε μερικούς ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, που έχουν φυσιολογική ή
χαμηλή αρτηριακή πίεση, μπορεί να εμφανισθεί επιπλέον μείωση της
συστηματικής αρτηριακής πίεσης με τη χορήγηση του PRINIVIL. Αυτό το
αποτέλεσμα αναμένεται και συνήθως δεν είναι αιτία διακοπής της
θεραπείας. Εάν η υπόταση γίνει συμπτωματική, μπορεί να είναι απαραίτητη
η μείωση της δοσολογίας ή η διακοπή του PRINIVIL.
Yπόταση σε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου
Δεν πρέπει να γίνεται έναρξη θεραπείας με PRINIVIL σε ασθενείς με οξύ
έμφραγμα του μυοκαρδίου, που βρίσκονται σε κίνδυνο σοβαρής περαιτέρω
αιμοδυναμικής επιδείνωσης μετά από θεραπεία με ένα αγγειοδιασταλτικό.
Αυτοί είναι ασθενείς που εμφανίζουν συστολική αρτηριακή πίεση 100 mmHg
ή μικρότερη ή καρδιογενές shock. Κατά τις πρώτες τρεις ημέρες μετά το
έμφραγμα, η δόση πρέπει να ελαττώνεται εάν η συστολική αρτηριακή πίεση
είναι 120 mmHg ή μικρότερη. Οι δόσεις συντήρησης πρέπει να ελαττώνονται
σε 5 mg ή προσωρινά σε 2.5 mg, εάν η συστολική αρτηριακή πίεση είναι 100
mmHg ή μικρότερη. Εάν η υπόταση επιμείνει (συστολική αρτηριακή πίεση
μικρότερη από 90 mmHg για περισσότερο από 1 ώρα), το PRINIVIL πρέπει να
διακοπεί.
Στένωση αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας/υπερτροφική
μυοκαρδιοπάθεια
Όπως και με τους άλλους αναστολείς ΜΕΑ το PRINIVIL πρέπει να δίνεται με
προσοχή σε ασθενείς με στένωση της μιτροειδούς βαλβίδας και απόφραξη
στη ροή εξόδου της αριστεράς κοιλίας όπως επί στένωσης της αορτής ή
υπερτροφικής μυοκαρδιοπάθειας.
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <80 ml/min), η
αρχική δόση PRINIVIL πρέπει να προσαρμόζεται με την κάθαρση κρεατινίνης
του ασθενούς (βλέπε. Πίνακα 1 στην παράγραφο 4.2) και κατόπιν σύμφωνα
με την απόκριση του ασθενούς στη θεραπεία. Στους ασθενείς αυτούς, η
μέτρηση των επιπέδων καλίου και κρεατινίνης, είναι μέρος της συνήθους
κλινικής πρακτικής.
Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, η υπόταση που οφείλεται στην έναρξη
της θεραπείας με αναστολείς του ΜΕΑ μπορεί να οδηγήσει σε περαιτέρω
επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας.
Σε αυτήν την περίπτωση έχει αναφερθεί οξεία νεφρική ανεπάρκεια, συνήθως
αναστρέψιμη.
Σε μερικούς ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση των νεφρικών αρτηριών
ή στένωση της νεφρικής αρτηρίας μονήρους νεφρού, που έλαβαν θεραπεία
με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, έχει
παρατηρηθεί αύξηση της ουρίας του αίματος και της κρεατινίνης του ορού, η
οποία είναι συνήθως αναστρέψιμη με τη διακοπή της θεραπείας. Αυτό είναι
ιδιαίτερα πιθανό σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.
Εάν υπάρχει επίσης νεφραγγειακή υπέρταση, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος
για σοβαρή υπόταση και νεφρική ανεπάρκεια. Σ’ αυτούς τους ασθενείς η
θεραπεία πρέπει να αρχίζει κάτω από στενή ιατρική παρακολούθηση, με
χαμηλές δόσεις και προσεκτική ρύθμιση της δόσης.
Επειδή η θεραπεία με διουρητικά μπορεί να είναι ένας συμβάλλων
παράγοντας στα παραπάνω, αυτή θα πρέπει να διακόπτεται και η νεφρική
λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια των πρώτων
εβδομάδων της θεραπείας με PRINIVIL.
Μερικοί υπερτασικοί ασθενείς χωρίς εμφανή προϋπάρχουσα νεφραγγειακή
νόσο έχουν εμφανίσει αυξήσεις της ουρίας του αίματος και της κρεατινίνης
του ορού, συνήθως μικρή και παροδική, ιδιαίτερα όταν το PRINIVIL
χορηγήθηκε μαζί με διουρητικό. Αυτό είναι πιο πιθανό να συμβεί σε
ασθενείς με προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία. Μπορεί να χρειασθεί
μείωση της δόσης και/ή διακοπή του διουρητικού και/ή του PRINIVIL.
Σε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, δεν πρέπει να γίνεται έναρξη θεραπείας
με PRINIVIL, σε ασθενείς με ένδειξη νεφρικής δυσλειτουργίας, η οποία
προσδιορίζεται με συγκεντρώσεις κρεατινίνης ορού πάνω από 177micromol/l
και/ή πρωτεϊνουρία που υπερβαίνει τα 500mg/24h. Εάν εμφανισθεί νεφρική
δυσλειτουργία κατά τη διάρκεια θεραπείας με PRINIVIL (συγκέντρωση
κρεατινίνης ορού πάνω από 265 micromol /l ή διπλασιασμός από την τιμή προ
της θεραπείας), ο γιατρός πρέπει να εξετάσει την διακοπή της θεραπείας με
PRINIVIL.
Yπερευαισθησία/Αγγειοοίδημα
Αγγειοοίδημα του προσώπου, των άκρων, των χειλιών, της γλώσσας, της
γλωττίδας και/ή του λάρυγγα, έχει αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς στους
οποίους χορηγήθηκαν αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της
αγγειοτασίνης, συμπεριλαμβανομένου του PRINIVIL. Αυτό, μπορεί να
εμφανισθεί οποτεδήποτε στη διάρκεια της θεραπείας.
Σε αυτές τις περιπτώσεις, το PRINIVIL πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να
αρχίσει κατάλληλη θεραπεία και παρακολούθηση για να επιβεβαιωθεί ότι
υποχώρησαν τελείως τα συμπτώματα πριν την έξοδο του ασθενή.
Ακόμη και σε εκείνες τις περιπτώσεις όπου το οίδημα περιορίζεται στη
γλώσσα, χωρίς διαταραχή της αναπνευστικής λειτουργίας, οι ασθενείς
μπορεί να χρειασθούν παρατεταμένη παρακολούθηση διότι μπορεί τα
αντισταμινικά και τα κορτικοστεροειδή να μην είναι αποτελεσματικά.
Πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί θάνατοι από αγγειοοίδημα που σχετίζεται με
οίδημα της γλώσσας ή του λάρυγγα. Οι ασθενείς με οίδημα της γλώσσας,
της γλωττίδας ή του λάρυγγα, είναι πιθανόν να παρουσιάσουν απόφραξη
των αεροφόρων οδών, ειδικά εκείνοι με ιστορικό χειρουργικής επέμβασης
στις αεροφόρους οδούς. Σε αυτές τις περιπτώσεις απαιτείται επείγουσα
θεραπευτική αγωγή. Αυτή μπορεί να περιλαμβάνει χορήγηση αδρεναλίνης
και/ή διατήρηση ανοικτών των αεραγωγών. Ο ασθενής πρέπει να βρίσκεται
σε στενή ιατρική παρακολούθηση μέχρι να υποχωρήσουν τελείως και επί
μακρόν τα συμπτώματα.
Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης προκαλούν
μεγαλύτερο ποσοστό αγγειοοιδήματος στους μαύρους ασθενείς από ότι
στους μη μαύρους.
Ασθενείς με ιστορικό αγγειοοιδήματος, που δεν είχε σχετισθεί με θεραπεία
με αναστολέα ΜΕΑ, ίσως διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για αγγειοοίδημα
κατά τη διάρκεια θεραπείας με αναστολέα του Μετατρεπτικού Ενζύμου της
Αγγειοτασίνης (βλέπε παράγραφο 4.3).
Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία συγχορήγησης αναστολέα ΜΕΑ και
αναστολέα mTOR (στόχος ραπαμυκίνης στα θηλαστικά) (π.χ. τεμσιρόλιμους,
σιρόλιμους, εβερόλιμους) μπορεί να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για
αγγειοίδημα.
Αναφυλακτικές αντιδράσεις σε ασθενείς σε αιμοδιύλιση
Σε ασθενείς που υφίστανται αιμοδιύλιση με μεμβράνες υψηλής
διαπερατότητας (π.χ. ΑΝ69®) και συγχρόνως λαμβάνουν αναστολέα του
Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτασίνης, έχουν αναφερθεί
αναφυλακτικές αντιδράσεις. Σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να δίνεται
ιδιαίτερη προσοχή, ώστε να χρησιμοποιείται διαφορετικός τύπος μεμβράνης
διύλισης ή διαφορετική κατηγορία αντιυπερτασικών.
Αναφυλακτικές αντιδράσεις κατά τη διάρκεια της αφαίρεσης LDL
(Λιπιδιοαφαίρεση)
Σπάνια παρουσιάσθηκαν απειλητικές για τη ζωή αναφυλακτικές
αντιδράσεις κατά τη διάρκεια αφαίρεσης LDL με θειϊκή δεξτράνη. Αυτές οι
αντιδράσεις μπορούν να αποφευχθούν με την προσωρινή διακοπή της
θεραπείας με αναστολείς –ΜΕΑ, πριν την κάθε αφαίρεση.
Απευαισθητοποίηση
Ασθενείς που ελάμβαναν αναστολείς του Μετατρεπτικού Ενζύμου της
Αγγειοτασίνης, κατά τη διάρκεια θεραπείας απευαισθητοποίησης (π.χ.
δηλητήριο υμενοπτέρων), εμφάνισαν επιμένουσες αναφυλακτικές
αντιδράσεις. Στους ίδιους ασθενείς, αυτές οι αντιδράσεις αποφεύχθηκαν,
όταν διεκόπη προσωρινά η χορήγηση αναστολέα του Μετατρεπτικού
Ενζύμου της Αγγειοτασίνης, αλλά εμφανίστηκαν πάλι όταν
επαναχορηγήθηκε από αμέλεια.
Ηπατική ανεπάρκεια
Πολύ σπάνια, οι αναστολείς –ΜΕΑ έχουν συσχετισθεί με ένα σύνδρομο το
οποίο αρχίζει με χολοστατικό ίκτερο ή ηπατίτιδα και εξελίσσεται σε
κεραυνοβόλο νέκρωση και (μερικές φορές) θάνατο. Ο μηχανισμός αυτού του
συνδρόμου δεν έχει γίνει κατανοητός. Οι ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν
PRINIVIL και αναπτύσσουν ίκτερο ή αύξηση των ηπατικών ενζύμων πρέπει
να σταματούν το PRINIVIL και να τυγχάνουν της απαραίτητης ιατρικής
παρακολούθησης.
Ουδετεροπενία/Ακοκκιοκυττάρωση
Ουδετεροπενία/Ακοκκυττάρωση, θρομβοκυτοπενία και αναιμία έχουν
αναφερθεί σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν αναστολείς –ΜΕΑ.
Ουδετεροπενία εμφανίζεται σπάνια σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική
λειτουργία και χωρίς άλλους παράγοντες κινδύνου. Η
ουδετεροπενία/ακοκκιοκυττάρωση είναι αναστρέψιμες μετά τη διακοπή του
αναστολέα του ΜΕΑ.
To PRINIVIL πρέπει να χορηγείται με ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με
αγγειακή νόσο του κολλαγόνου, με ανοσοκατασταλτική θεραπεία, θεραπεία
με αλλοπουρινόλη ή προκαϊναμίδη ή συνδυασμό όλων αυτών των
επιπλεκόντων παραγόντων, ειδικά όταν υπάρχει νεφρική δυσλειτουργία.
Μερικοί από αυτούς τους ασθενείς αναπτύσσουν σοβαρές λοιμώξεις, οι
οποίες σε μερικές περιπτώσεις δεν αποκρίνονται στην εντατική αντιβιοτική
θεραπεία. Αν το PRINIVIL χρησιμοποιηθεί σε αυτούς τους ασθενείς, πρέπει να
γίνεται περιοδική παρακολούθηση των λευκών αιμοσφαιρίων και οι
ασθενείς πρέπει να αναφέρουν κάθε ένδειξη λοίμωξης.
Φυλή
Η ανάπτυξη αγγειοοιδήματος από αναστολείς του Μετατρεπτικού Ενζύμου
της Αγγειοτασίνης εμφανίζεται σε μεγαλύτερο ποσοστό τους μαύρους
ασθενείς από ότι στους υπόλοιπους. Όπως και με άλλους αναστολείς –ΜΕΑ
το PRINIVIL μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικό στη μείωση της
αρτηριακής πίεσης σε μαύρους ασθενείς από ότι στους υπόλοιπους. Αυτό
συμβαίνει πιθανότατα λόγω του μεγαλύτερου ποσοστού ασθενών με χαμηλά
επίπεδα ρενίνης ανάμεσα στον πληθυσμό των μαύρων υπερτασικών.
Βήχας
Βήχας έχει αναφερθεί κατά τη χρήση αναστολέων του Μετατρεπτικού
Ενζύμου της Αγγειοτασίνης.
Χαρακτηριστικά, ο βήχας αυτός είναι ξηρός, μη παραγωγικός, επίμονος και
υποχωρεί μετά τη διακοπή της θεραπείας. Ο βήχας που προκαλείται από
αναστολέα του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτασίνης πρέπει να
λαμβάνεται υπόψη στη διαφορική διάγνωση του βήχα.
Xειρουργική επέμβαση/Αναισθησία
To PRINIVIL μπορεί να αναστείλει το σχηματισμό αγγειοτασίνης ΙΙ που
προκαλείται από απελευθέρωση της ρενίνης σε ασθενείς που υφίστανται
σοβαρή χειρουργική επέμβαση, όπως επίσης και κατά τη διάρκεια της
αναισθησίας με αναισθητικά μέσα που προκαλούν υπόταση.
Εάν εμφανισθεί υπόταση, η οποία θεωρηθεί ότι οφείλεται σε αυτόν το
μηχανισμό μπορεί να διορθωθεί με χορήγηση υγρών για αύξηση του όγκου
του πλάσματος.
Υπερκαλιαιμία
Κατά τη διάρκεια της αγωγής με αναστολέα του ΜΕΑ, μπορεί να εμφανισθεί
αύξηση του καλίου του ορού. Ειδικά σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια,
διαβήτη ή ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν συμπληρώματα καλίου,
καλιοσυντηρητικά διουρητικά ή υποκατάστατα άλατος περιέχοντα κάλιο ή
φάρμακα τα οποία συνδέονται με αύξηση των επιπέδων καλίου του
πλάσματος (π.χ. ηπαρίνη), είναι μεγαλύτερος ο κίνδυνος ανάπτυξης
υπερκαλιαιμίας. Εάν όμως η ταυτόχρονη χορήγηση των προαναφερθέντων
παραγόντων θεωρείται απαραίτητη, πρέπει να χρησιμοποιούνται με συχνή
παρακολούθηση των τιμών του καλίου του ορού.
Διαβητικοί ασθενείς
Στους διαβητικούς ασθενείς, στους οποίους χορηγούνται αντιδιαβητικοί
παράγοντες από το στόμα ή ινσουλίνη, θα πρέπει να παρακολουθούνται
στενά κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα θεραπείας με αναστολείς ΜΕΑ
(βλέπε παράγραφο 4.5).
Λίθιο
Γενικώς δεν συνιστάται ο συνδυασμός λιθίου με PRINIVIL(βλέπε παράγραφο
4.5).
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης –
αλδοστερόνης (RASS)
Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ,
αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον
κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας
(συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου,
διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης
(RASS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των
υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ.
παραγράφους 4.5 και 5.1).
Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό
θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή
στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της
αρτηριακής πίεσης.
Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ
δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική
νεφροπάθεια.
Kύηση και γαλουχία
Δεν πρέπει να ξεκινά θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια της
εγκυμοσύνης. Εάν η συνέχιση της θεραπείας με αναστολείς ΜΕΑ θεωρηθεί
απαραίτητη, οι ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη πρέπει να
αλλάξουν θεραπεία και να λάβουν εναλλακτικές αντιϋπερτασικές θεραπείες
που έχουν ένα τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας χορήγησης κατά την
εγκυμοσύνη. Εάν έχει διαγνωσθεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με αναστολείς
ΜΕΑ πρέπει να σταματήσει αμέσως και, εάν θεωρηθεί απαραίτητο, πρέπει
να ξεκινήσει μία εναλλακτική θεραπεία (βλέπε παραγράφους 4.3 κα 4.6).
Η χρήση της λισινοπρίλης δεν ενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης
Διουρητικά
Όταν ένα διουρητικό προστίθεται στη θεραπεία ενός ασθενούς ο οποίος
λαμβάνει PRINIVIL, συνήθως το αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα είναι
αθροιστικό.
Ασθενείς που λαμβάνουν ήδη διουρητικά και ιδιαίτερα όσοι πρόσφατα
άρχισαν θεραπεία με διουρητικά μπορεί περιστασιακά να παρουσιάσουν
υπερβολική μείωση της αρτηριακής πίεσης όταν προστίθεται το PRINIVIL.
Η πιθανότητα της συμπτωματικής υπότασης με το PRINIVIL μπορεί να
ελαχιστοποιηθεί με την διακοπή του διουρητικού πριν την έναρξη της
θεραπείας με το PRINIVIL (βλέπε παράγραφο 4.2 και 4.4)
Συμπληρώματα καλίου, καλιοσυντηρητικά διουρητικά ή
υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο
Αν και στις κλινικές μελέτες το κάλιο του ορού συνήθως παρέμενε σε
φυσιολογικά όρια, εμφανίσθηκε υπερκαλιαιμία σε ορισμένους ασθενείς.
Οι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση υπερκαλιαιμίας περιλαμβάνουν
νεφρική ανεπάρκεια, σακχαρώδη διαβήτη και ταυτόχρονη χρήση
καλιοσυντηρητικών διουρητικών (π.χ σπιρονολακτόνης, τριαμτερένης ή
αμιλορίδης), συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα αλάτων που περιέχουν
κάλιο. Ειδικότερα σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία η χρήση
συμπληρωμάτων καλίου, καλιοσυντηρητικών διουρητικών ή υποκατάστατων
αλάτων που περιέχουν κάλιο μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική αύξηση του
καλίου του ορού.
Εάν το PRINIVIL χορηγείται με ένα μη καλιοσυντηρητικό διουρητικό τότε η
οφειλόμενη στο διουρητικό υποκαλιαιμία μπορεί να βελτιωθεί.
Λίθιο
Έχουν αναφερθεί κατά την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων ΜΕΑ με
λίθιο, αναστρέψιμες αυξήσεις των συγκεντρώσεων του λιθίου στον ορό και
τοξικότητα. Ταυτόχρονη χρήση θειαζιδικών διουρητικών μπορεί να αυξήσει
τον κίνδυνο τοξικότητας του λιθίου και να επιτείνει την ήδη αυξημένη
τοξικότητα του λιθίου με τους αναστολείς –ΜΕΑ.
Η χρήση λιθίου και PRINIVIL δεν συνιστάται, αλλά αν η συγχορήγηση
αποδειχθεί απαραίτητη, τα επίπεδα του λιθίου του ορού πρέπει να
παρακολουθούνται προσεκτικά (βλέπε παράγραφο 4.4).
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ)
συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος 3g/ημέρα
Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) συμπεριλαμβανομένων
των εκλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης-2 (αναστολείς COX-2)
μπορεί να μειώσουν την δράση των διουρητικών και άλλων
αντιϋπερτασικών φαρμάκων. Ως εκ τούτου,
η χρόνια χορήγηση των ΜΣΑΦ μπορεί να μειώσει το αντιυπερτασικό
αποτέλεσμα ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ ή ενός
αναστολέα ΜΕΑ.
Τα ΜΣΑΦ και οι αναστολείς ΜΕΑ ασκούν μία επιπρόσθετη δράση στην
αύξηση του καλίου του ορού, και μπορεί να οδηγήσουν στην επιδείνωση της
νεφρικής λειτουργίας. Αυτές οι επιδράσεις είναι συνήθως αναστρέψιμες.
Σε μερικούς ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (π.χ. ηλικιωμένοι
ασθενείς ή ασθενείς με μειωμένο όγκο υγρών, συμπεριλαμβανομένων
εκείνων που λαμβάνουν διουρητική θεραπεία) οι οποίοι λαμβάνουν μη
στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) συμπεριλαμβανομένων των
εκλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης-2, η συγχορήγηση των
ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ ή των αναστολέων ΜΕΑ
μπορεί να οδηγήσει σε περαιτέρω επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας,
συμπεριλαμβανομένης πιθανής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας. Αυτές οι
επιδράσεις είναι συνήθως αναστρέψιμες. Συνεπώς, ο συνδυασμός πρέπει να
χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία.
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης –
αλδοστερόνης (RAΑS)
Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός
του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAΑS) μέσω της
συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων
αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα
ανεπιθύμητων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη
νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε
σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης-
αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAΑS) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).
Άλλοι Αντιϋπερτασικοί παράγοντες
Ταυτόχρονη χρήση αυτών των παραγόντων μπορεί να αυξήσει την
υποτασική δράση του PRINIVIL. Ταυτόχρονη χρήση με τρινιτρική γλυκερίνη
και άλλα νιτρώδη ή άλλα αγγειοδιασταλτικά μπορεί να μειώσει ακόμα
περισσότερο την αρτηριακή πίεση.
Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά/αντιψυχωτικά/αναισθητικά
Ταυτόχρονη χρήση ορισμένων αναισθητικών φαρμάκων, τρικυκλικών
αντικαταθλιπτικών και αντιψυχωσικών με αναστολείς –ΜΕΑ μπορεί να
οδηγήσει σε επιπλέον μείωση της αρτηριακής πίεσης (βλέπε παράγραφο 4.4)
Συμπαθητικομιμητικά
Μπορεί να ελαττώσουν τις αντιϋπερτασικές ιδιότητες των αναστολέων του
ΜΕΑ.
Αντιδιαβητικά φάρμακα
Επιδημιολογικές μελέτες υποστηρίζουν ότι η ταυτόχρονη χορήγηση
αναστολέων του ΜΕΑ και αντιδιαβητικών φαρμάκων (ινσουλινών, από το
στόμα χορηγούμενων υπογλυκαιμικών σκευασμάτων), μπορεί να προκαλέσει
αυξημένη αποτελεσματικότητα στη μείωση της γλυκόζης του αίματος με
κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Το φαινόμενο αυτό είναι περισσότερο πιθανό να
συμβεί τις πρώτες εβδομάδες της συνδυασμένης θεραπείας και σε ασθενείς
με νεφρική δυσλειτουργία.
Ακετυλοσαλικυλικό οξύ, θρομβολυτικά, β-αναστολείς, νιτρώδη
Το PRINIVIL μπορεί να χορηγείται ταυτόχρονα με ακετυλοσαλικυλικό οξύ
(σε καρδιολογικές δόσεις), θρομβολυτικά, β-αναστολείς, νιτρώδη.
Ενώσεις χρυσού
Αντιδράσεις παρόμοιες με αυτές των νιτριτοειδών ενώσεων (συμπτώματα
που περιλαμβάνουν έξαψη του προσώπου, ναυτία, έμετο και υπόταση) έχουν
αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ενώσεις χρυσού
ενέσιμης μορφής (νάτριο θειομηλικού χρυσού) και ταυτόχρονη θεραπεία με
αναστολέα ΜΕΑ συμπεριλαμβανομένης της εναλαπρίλης.
Αναστολείς mTOR (mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors)
Ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με αναστολέα mTOR (π.χ.
τεμσιρόλιμους, σιρόλιμους, εβερόλιμους) μπορεί να βρίσκονται σε αυξημένο
κίνδυνο για αγγειοίδημα. (βλέπε
Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση)
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Η χρήση των αναστολέων ΜΕΑ δεν συνιστάται κατά το πρώτο τρίμηνο της
κύησης (βλέπε παράγραφο 4.4). Η χρήση των αναστολέων ΜΕΑ
αντενδείκνυται κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλέπε
παραγράφους 4.3 και 4.4).
Τα επιδημιολογικά δεδομένα αναφορικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης
έπειτα από έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου
τριμήνου της κύησης δεν οδήγησαν σε κάποιο σαφές συμπέρασμα. Ωστόσο,
δεν μπορεί να αποκλεισθεί μία μικρή αύξηση του κινδύνου.
Οι ασθενείς που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να μεταβαίνουν σε
εναλλακτική αντιυπερτασική αγωγή, η οποία έχει τεκμηριωμένο προφίλ
ασφάλειας κατά τη χορήγηση στην εγκυμοσύνη, εκτός αν κρίνεται
απαραίτητη η συνέχιση της θεραπείας με αναστολέα ΜΕΑ.
Όταν διαγνωσθεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ πρέπει να
σταματήσει αμέσως και, εάν θεωρηθεί απαραίτητο, πρέπει να ξεκινήσει μία
εναλλακτική θεραπεία.
Η έκθεση στη θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του δεύτερου
και τρίτου τριμήνου της κύησης είναι γνωστό ότι προκαλεί
εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία,
ολιγοΰδράμνιο, καθυστέρηση της οστεοποίησης του κρανίου) και νεογνική
τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλαιμία) (βλέπε
παράγραφο 5.3).
Εάν υπάρχει έκθεση στους αναστολείς ΜΕΑ από το δεύτερο τρίμηνο της
κύησης, συνιστάται να γίνει έλεγχος μέσω υπερηχογραφήματος της
νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου.
Τα βρέφη των οποίων οι μητέρες έλαβαν αναστολείς ΜΕΑ, πρέπει να
παρακολουθούνται προσεκτικά για υπόταση (βλέπε παραγράφους 4.3 και
4.4).
Γαλουχία
Επειδή δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με την χρήση του
PRINIVIL κατά τη γαλουχία το PRINIVIL δεν συνιστάται και είναι προτιμητέες
εναλλακτικές θεραπείες με καλύτερα τεκμηριωμένα προφίλ ασφάλειας κατά
τη γαλουχία, ιδιαίτερα κατά τον θηλασμό ενός νεογέννητου ή πρόωρου
βρέφους.
4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, ότι κατά την οδήγηση οχημάτων ή το
χειρισμό μηχανημάτων μπορεί να εμφανισθεί περιστασιακά ζάλη ή κόπωση.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν παρατηρηθεί και αναφερθεί
κατά τη διάρκεια θεραπείας με PRINIVIL και άλλους αναστολείς ΜΕΑ με την
ακόλουθη συχνότητα:
Πολύ συχνές (> 1/10), συχνές (≥1/100, <1/10), όχι συχνές (> 1/1.000,
<1/100), σπάνιες ((> 1/10.000, <1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000)
συμπεριλαμβανομένων και των μεμονωμένων αναφορών.
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος
Σπάνιες: μείωση των επιπέδων της αιμοσφαιρίνης και του αιματοκρίτη
Πολύ σπάνιες: ελαττωμένη δραστηριότητα του μυελού των οστών, αναιμία,
θρομβοκυτοπενία, λευκοπενία, ουδετεροπενία, ακοκκιοκυταραιμία (βλέπε
παράγραφο 4.4), αιμολυτική αναιμία, λεμφαδενοπάθεια, αυτοάνοση νόσος.
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Πολύ σπάνιες: υπογλυκαιμία.
Νευρικό σύστημα και ψυχιατρικές διαταραχές
Συχνές: ζάλη, κεφαλαλγία
Όχι συχνές: αλλαγές της διάθεσης, παραισθησία, ίλιγγος, διαταραχές της
γεύσης, διαταραχές του ύπνου
Σπάνιες: διανοητική σύγχυση.
Καρδιακές και αγγειακές διαταραχές
Συχνές: ορθοστατικές επιδράσεις (συμπεριλαμβανομένης της υπότασης)
Όχι συχνές: έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειοεγκεφαλικό επεισόδιο,
πιθανόν ως δευτερογενή συμβάματα λόγω της σοβαρής υπότασης σε
ασθενείς υψηλού κινδύνου (βλέπε παράγραφο 4.4), αίσθημα παλμών,
ταχυκαρδία, σύνδρομο Raynaud.
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, θώρακα, μεσοθωρακίου
Συχνές: βήχας
Όχι συχνές: ρινίτιδα
Πολύ σπάνιες: βρογχόσπασμος, παραρρινοκολπίτιδα, αλλεργική
κυψελίτιδα/ηωσινοφιλική πνευμονία.
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Συχνές: διάρροια, εμετός
Όχι συχνές: ναυτία, κοιλιακό άλγος και δυσπεψία
Σπάνιες: ξηροστομία
Πολύ σπάνιες: παγκρεατίτιδα, εντερικό αγγειοοίδημα, ηπατοκυτταρική ή
χολοστατική ηπατίτιδα, ίκτερος και ηπατική ανεπάρκεια.
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Όχι συχνές: εξάνθημα, κνησμός
Σπάνιες: υπερευαισθησία/ αγγειονευρωτικό οίδημα: αγγειονευρωτικό οίδημα
του προσώπου, των άκρων, των χειλιών, της γλώσσας, της γλωττίδας και/ή
του λάρυγγα (βλέπε παράγραφο 4.4), κνίδωση, αλωπεκία, ψωρίαση.
Πολύ σπάνιες: εφίδρωση, πέμφιγα, τοξική επιδερμική νεκρόλυση, σύνδρομο
Stevens Johnson, πολύμορφο ερύθημα.
Διαταραχές του νεφρικού και ουροποιητικού συστήματος
Συχνές: νεφρική δυσλειτουργία
Σπάνιες: ουραιμία, οξεία νεφρική ανεπάρκεια
Πολύ σπάνιες: ολιγουρία/ανουρία
Διαταραχές αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Όχι συχνές: ανικανότητα
Σπάνιες: γυναικομαστία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Όχι συχνές: κόπωση, αδυναμία
Παρακλινικές εξετάσεις
Όχι συχνές: αύξηση στην ουρία αίματος, αυξήσεις της κρεατινίνης ορού,
αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων, υπερκαλιαιμία
Σπάνιες: αύξηση της χολερυθρίνης ορού, υπονατριαιμία
Έχει αναφερθεί ένα σύμπλεγμα συμπτωμάτων το οποίο περιλαμβάνει ένα ή
και περισσότερα συμπτώματα από τα ακόλουθα: πυρετός, αγγειίτιδα,
μυαλγία, αρθραλγία/αρθρίτιδα, θετικούς τίτλους αντιπυρηνικών
αντισωμάτων (ΑΝΑ), αυξημένη ταχύτητα καθίζησης ερυθρών (ΤΚΕ),
ηωσινοφιλία και λευκοκυττάρωση, εξάνθημα , φωτοευαισθησία ή μπορεί να
εμφανισθούν άλλες δερματολογικές εκδηλώσεις.
Δεδομένα ασφάλειας από κλινικές μελέτες υποστηρίζουν ότι η λισινοπρίλη
είναι γενικά καλά ανεκτή σε υπερτασικούς παιδιατρικούς ασθενείς , και το
προφίλ ασφάλειας σ΄αυτή την ηλικιακή κατηγορία είναι συγκρίσιμο με αυτό
των ενηλίκων.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης
οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας στον
Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Μεσογείων 284, 15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ:
+ 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 210 6549585, Ιστότοπος: www . eof . gr).
4.9 Υπερδοσολογία
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για υπερδοσολογία στους ανθρώπους. Τα
συμπτώματα της υπερδοσολογίας με αναστολείς ΜΕΑ είναι υπόταση,
κυκλοφορική καταπληξία, διαταραχές ηλεκτρολυτών, νεφρική ανεπάρκεια,
υπεραερισμός, βραδυκαρδία, αίσθημα παλμών, βραδυκαρδία, ζάλη, άγχος
και βήχας.
Η συνιστώμενη θεραπεία της υπερδοσολογίας είναι η ενδοφλέβια έγχυση
φυσιολογικού ορού. Εάν εμφανισθεί υπόταση ο ασθενής πρέπει να
τοποθετείται στη θέση αντιμετώπισης καταπληξίας. Εάν είναι διαθέσιμα,
πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο ενδοφλέβιας χορήγησης αγγειοτασίνης
ΙΙ και/ή κατεχολαμινών.
Εάν η λήψη είναι πρόσφατη, πρέπει να εφαρμόζονται μέτρα για την αποφυγή
της απορρόφησης του PRINIVIL (π.χ έμετος, πλύση στομάχου, χορήγηση
προσροφητικών ουσιών και θειϊκού νατρίου). To PRINIVIL μπορεί να
απομακρυνθεί από την κυκλοφορία με αιμοκάθαρση (βλέπε παράγραφο 4.4).
Η χρήση βηματοδότη ενδείκνυται για την αντιμετώπιση της βραδυκαρδίας
που ανθίσταται στα φαρμακευτικά μέσα.
Τα ζωτικά σημεία, οι ηλεκτρολύτες ορού και η συγκέντρωση της κρεατινίνης
πρέπει να παρακολουθούνται συχνά.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: 3.4.2.1.Καρδιαγγειακό σύστημα.
Αντιυπερτασικό. Παράγοντες που επιδρούν στο σύστημα ρενίνης –
αγγειοτενσίνης . Αναστολείς ΜΕΑ
Κωδικός ΑΤC: C09AA03
Το PRINIVIL είναι αναστολέας της πεπτιδυλικής διπεπτιδάσης.
Το PRINIVIL είναι αναστολέας του Μετατρεπτικού Ενζύμου της
Αγγειοτασίνης (ΜΕΑ) που καταλύει την μετατροπής της αγγειοτασίνης Ι στο
αγγειοσυσπαστικό πεπτίδιο, Αγγειοτασίνη ΙΙ. Η Αγγειοτασίνη ΙΙ διεγείρει
την παραγωγή της αλδοστερόνης από τον επινεφριδιακό φλοιό.
Η αναστολή του ΜΕΑ έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων της
Αγγειοτασίνης ΙΙ, που συνεπάγεται μείωση της αγγειοσυσπαστικής
δραστηριότητας και ελάττωση έκκρισης της αλδοστερόνης. Η τελευταία
μείωση μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συγκέντρωσης του καλίου του
ορού.
Παρόλο που ο μηχανισμός, μέσω του οποίου η λισινοπρίλη μειώνει την
αρτηριακή πίεση, θεωρείται η καταστολή του συστήματος ρενίνης-
αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, η λισινοπρίλη έχει αντιϋπερτασικό
αποτέλεσμα ακόμα και σε υπερτασικούς ασθενείς με χαμηλά επίπεδα
ρενίνης. Οι ΜΕΑ είναι ταυτόσημοι της κινινάσης ΙΙ, ένα ένζυμο το οποίο
αποδομεί την βραδυκινίνη. Παραμένει να διευκρινισθεί εάν τα αυξημένα
επίπεδα βραδυκινίνης, ένα ισχυρό αγγειοδιασταλτικό πεπτίδιο, παίζουν
ρόλο στις θεραπευτικές ιδιότητες της λισινοπρίλης.
Στη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, μελετήθηκε η επίδραση της
λισινοπρίλης στη θνησιμότητα και νοσηρότητα, συγκρίνοντας την υψηλή
δόση (32.5mg ή 35mg μία φορά την ημέρα) με μία χαμηλή δόση (2.5mg ή 5mg
μία φορά την ημέρα). Σε μία μελέτη 3.164 ασθενών, με διάμεση περίοδο
παρακολούθησης για τους επιζώντες ασθενείς 46 μήνες, η υψηλή δόση του
PRINIVIL προκάλεσε μείωση στο συνδυασμένο τελικό σημείο κατά 12% του
κινδύνου θνησιμότητας από όλες τις αιτίες και ενδονοσοκομειακής
νοσηλείας από όλες τις αιτίες (p=0,002) και μείωση κατά 8% του κινδύνου
θνησιμότητας από όλες τις αιτίες και ενδονοσοκομειακής νοσηλείας για
καρδιαγγειακά προβλήματα (p=0,036), σε σύγκριση με τη χαμηλή δόση.
Παρατηρήθηκε μείωση του κινδύνου θνησιμότητας από όλες τις αιτίες (8%,
p=0,128) και του κινδύνου θνησιμότητας από το καρδιαγγειακό (10%,
p=0,073). Σε μετανάλυση, ο αριθμός ενδονοσοκομειακών νοσηλειών για
καρδιακή ανεπάρκεια μειώθηκε κατά 24% (P=0,0029) στους ασθενείς που
έλαβαν υψηλή δόση λισινοπρίλης σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν
χαμηλή δόση. Τα πλεονεκτήματα όσον αφορά στα συμπτώματα ήταν
παρόμοια στους ασθενείς με υψηλές και χαμηλές δόσεις λισινοπρίλης.
Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι η συνολική εικόνα των
ανεπιθύμητων ενεργειών για τους ασθενείς που έλαβαν υψηλή ή χαμηλή
δόση λισινοπρίλης ήταν παρόμοια ως προς τη φύση και τον αριθμό.
Αναμενόμενα συμβάντα που προκύπτουν από την αναστολή του ΜΕΑ, όπως
υπόταση ή τροποποίηση της νεφρικής λειτουργίας, ήταν αντιμετωπίσιμα και
σπάνια οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας. Ο βήχας ήταν λιγότερο συχνός
στους ασθενείς που έλαβαν υψηλή δόση λισινοπρίλης σε σύγκριση με
αυτούς που έλαβαν χαμηλή δόση.
Στη μελέτη GISSI-3, στην οποία χορηγήθηκε 2x2 παραγοντικός σχεδιασμός,
συγκρίθηκαν τα αποτελέσματα της χορήγησης λισινοπρίλης και της
τρινιτρικής γλυκερίνης, σαν μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό έναντι ελέγχου,
για 6 εβδομάδες, σε 19.394 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε η θεραπεία
μέσα σε 24 ώρες μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, με το PRINIVIL
παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική μείωση της θνησιμότητας κατά 11%
έναντι του εικονικού φαρμάκου (p=0,03). H μείωση του κινδύνου με
τρινιτρική γλυκερίνη δεν ήταν σημαντική, αλλά στην ομάδα που ελάμβανε
το συνδυασμό λισινοπρίλης με τρινιτρική γλυκερίνη παρατηρήθηκε
σημαντική μείωση του κινδύνου της θνησιμότητας κατά 17% έναντι
ελέγχου, (p=0,02). Στις υποομάδες των ηλικιωμένων (ηλικίας >70 ετών) και
στις γυναίκες οι οποίοι είναι ασθενείς με προκαθορισμένη υψηλή
θνησιμότητα, παρατηρήθηκε σημαντικό όφελος στο συνδυασμένο τελικό
σημείο της θνησιμότητας και της καρδιακής λειτουργίας. Στο συνδυασμένο
αυτό τελικό σημείο για όλους τους ασθενείς περιλαμβανομένων και των
υπο-ομάδων ασθενών υψηλής επικινδυνότητας στους 6 μήνες, παρατηρήθηκε
επίσης σημαντικό όφελος για τις ομάδες ασθενών που έλαβαν λισινοπρίλη
ή λισινοπρίλη και τρινιτρική γλυκερίνη στις 6 εβδομάδες, καταδεικνύοντας
επίδραση στην πρόληψη για την λισινοπρίλη.
Oπως θα ήταν αναμενόμενο κάθε αγγειοδιασταλτική θεραπεία, αυξημένη
συχνότητα υπότασης και διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας
συσχετίσθηκαν με την θεραπεία λισινοπρίλης, χωρίς να προκύπτει
αναλογική αύξηση της θνησιμότητας.
Σε μία διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη η οποία
συνέκρινε την λισινοπρίλη, με έναν ανταγωνιστή διαύλων ασβεστίου σε
355 υπερτασικούς διαβητικούς ασθενείς τύπου 2 με αρχόμενη νεφροπάθεια
και μικρολευκωματινουρία, η λισινοπρίλη 10mg-20mg χορηγούμενη μία φορά
την ημέρα, για 12 μήνες. μείωσε την συστολική/διαστολική αρτηριακή πίεση
κατά 13/10mmHg και κατά 40% τον ρυθμό απέκκρισης της λευκωματίνης στα
ούρα. Όταν συγκρίθηκε με ανταγωνιστή διαύλων ασβεστίου, οποίος επέφερε
παρόμοια μείωση της αρτηριακής πίεσης, αυτοί που έλαβαν θεραπεία με
λισινοπρίλη επέδειξαν σημαντικά μεγαλύτερη μείωση του ρυθμού
απέκκρισης λευκωματίνης από τα ούρα, αποδεικνύοντας ότι ο μηχανισμός
αναστολής του ΜΕΑ της λισινοπρίλης μείωσε την μικρολευκωματινουρία
μέσω άμεσου μηχανισμού στους νεφρικούς ιστούς και μειώνει τη
μικρολευκωματινουρία, επιπρόσθετα του αντιϋπερτασικού αποτελέσματος.
Η θεραπεία με τη λισινοπρίλη δεν επηρεάζει το γλυκαιμικό έλεγχο όπως
φαίνεται από την απουσία σημαντικής επίδρασης στα επίπεδα της
γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c).
Σε μία κλινική μελέτη που περιελάμβανε 115 παιδιατρικούς ασθενείς με
υπέρταση, ηλικίας 6-16 ετών, ασθενείς που ζύγιζαν λιγότερο από 50 kg
έλαβαν ή 0,625 mg, 2,5 mg ή 20 mg λισινοπρίλης μία φορά ημερησίως, και
ασθενείς που ζύγιζαν 50 kg ή περισσότερο έλαβαν ή 1,25 mg, 5 mg ή 40 mg
λισινοπρίλης μία φορά ημερησίως. Κατά το τέλος 2 εβδομάδων, η
λισινοπρίλη χορηγούμενη μία φορά ημερησίως μείωσε την χαμηλή αρτηριακή
πίεση κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο με σταθερή αντιυπερτασική
αποτελεσματικότητα εμφανή σε δόσεις μεγαλύτερες των 1,25 mg.
Αυτό το αποτέλεσμα επιβεβαιώθηκε σε μία φάση απόσυρσης, όπου η
διαστολική πίεση αυξήθηκε περίπου σε 9 mm Hg περισσότερο σε ασθενείς
που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο από ό,τι συνέβη σε
ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να παραμείνουν σε μέτριες και υψηλές
δόσεις λισινοπρίλης.Το δοσοεξαρτώμενο αντιυπερτασικό αποτέλεσμα της
λισινοπρίλης ήταν σταθερό ανάμεσα σε αρκετές δημογραφικές υποομάδες:
ηλικία, στάδιο Tanner, φύλο, και φυλή.
Διπλός αποκλεισμός
Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (OΝgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA
NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση
του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων
αγγειοτενσίνης ΙΙ.
Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό
καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη
τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου.
Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου
2 και διαβητική νεφροπάθεια.
Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις
νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ
παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής
βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία.
Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα
αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και
αποκλειστές των υποδοχέων αγγειτενσίνης ΙΙ.
Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων
αγγειτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε
ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.
Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης
αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν
αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη
διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο.
Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων
εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και
τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην
ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά
ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική
δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από
ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η λισινοπρίλη είναι ένας δραστικός αναστολέας ΜΕΑ χορηγούμενος από το
στόμα, που δεν περιέχει σουλφυδρίλιο.
Απορρόφηση
Μετά τη χορήγηση λισινοπρίλης από το στόμα, οι μέγιστες συγκεντρώσεις
στον ορό επιτυγχάνονται μέσα σε περίπου 7 ώρες, παρ’όλο που υπήρξε μία
τάση προς μικρή καθυστέρηση στο χρόνο που απαιτείται για να επιτευχθούν
οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό, στους ασθενείς με οξύ έμφραγμα του
μυοκαρδίου.
Με βάση την ανάκτηση από τα ούρα, ο μέσος βαθμός απορρόφησης της
λισινοπρίλης είναι περίπου 25%, με διαφοροποίηση μεταξύ των ασθενών (6-
60%), σε όλο το δοσολογικό εύρος που εξετάσθηκε (5-80mg). Η απόλυτη
βιοδιαθεσιμότητα μειώνεται περίπου στο 16% σε ασθενείς με καρδιακή
ανεπάρκεια. Η απορρόφηση της λισινοπρίλης δεν επηρεάζεται από την
παρουσία τροφής.
Κατανομή
Η λισινοπρίλη δεν φαίνεται να συνδέεται με πρωτεΐνες του ορού εκτός από
ότι με το κυκλοφορούν μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ).
Μελέτες με αρουραίους δείχνουν ότι η λισινοπρίλη διαπερνά ελάχιστα τον
αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
Απομάκρυνση
Η λισινοπρίλη δεν μεταβολίζεται και το φάρμακο που απορροφήθηκε
αποβάλλεται πλήρως αναλλοίωτο στα ούρα. Μετά από πολλαπλές δόσεις η
λισινοπρίλη έχει χρόνο ημίσειας ζωής συσσώρευσης 12,6 ώρες.
Η κάθαρση της λισινοπρίλης σε υγιείς ασθενείς είναι περίπου 50ml/min. Οι
φθίνουσες συγκεντρώσεις στον ορό, παρουσιάζουν παρατεταμένη τελική
φάση που δεν συμβάλλει στη συσσώρευση του φαρμάκου. Αυτή η τελική
φάση παρουσιάζει κορέσιμη δέσμευση με το ΜΕΑ και δεν είναι
δοσοεξαρτώμενη.
Ηπατικής δυσλειτουργία
Η ηπατική δυσλειτουργία σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, είχε ως
αποτέλεσμα τη μείωση της απορρόφησης της λισινοπρίλης (περίπου 30%
όπως υπολογίσθηκε με την ανάκτηση στα ούρα) αλλά λόγω της μειωμένης
κάθαρσης του φαρμάκου υπάρχει αυξημένη έκθεση του ασθενούς σε σχέση
με τους υγιείς (περίπου 50%).
Νεφρική δυσλειτουργία
Η νεφρική δυσλειτουργία μειώνει την απομάκρυνση της λισινοπρίλης, η
οποία αποβάλλεται μέσω των νεφρών, αλλά αυτή η μείωση είναι κλινικά
σημαντική μόνον όταν ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης είναι κάτω από
30ml/min. Σε περιπτώσεις ασθενών με ήπια ή μέτρια μείωση της νεφρικής
λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης 30-80ml/min) οι μέσες τιμές της ΑUC
αυξήθηκαν μόνο κατά 13%, ενώ σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική
δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 5-30ml/min) παρατηρήθηκε σημαντική
αύξηση κατά 4,5φορές των μέσων τιμών της AUC.
H λισινοπρίλη μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοκάθαρση. Κατά την
αιμοκάθαρση διάρκειας 4 ωρών οι συγκεντρώσεις της λισινοπρίλης στο
πλάσμα μειώθηκαν κατά μέσο όρο 60%, με κάθαρση κατά την αιμοδιύλιση
μεταξύ 40 και 55ml/min.
Καρδιακή ανεπάρκεια
Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια έχουν μεγαλύτερη έκθεση στη
λισινοπρίλη σε σύγκριση με τους υγιείς (αύξηση του AUC κατά μέσο όρο
125%), όμως με βάση την ανάκτηση από τα ούρα, ο βαθμός απορρόφησης της
λισινοπρίλης μειώνεται περίπου 16% όταν συγκρίνονται με υγιείς.
Ηλικιωμένοι
Οι ηλικιωμένοι ασθενείς εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα στο αίμα και
μεγαλύτερες τιμές για την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-
χρόνου (αυξήθηκε περίπου 60%), από ότι οι νεότεροι ασθενείς.
Παιδιατρική
Το προφίλ της φαρμακοκινητικής της λισινοπρίλης μελετήθηκε σε 20
παιδιατρικούς υπερτασικούς ασθενείς, ηλικίας μεταξύ 6 και 16 ετών, με GFR
πάνω από 30 ml/min/1.73m
2
Μετά από δόσεις των 0,1 έως 0,2 mg/kg, ισορροπία της μέγιστης
συγκέντρωσης λισινοπρίλης στο πλάσμα παρουσιάσθηκε εντός 6 ωρών, και
το εύρος της απορρόφησης με βάση την ανάκτηση από τα ούρα ήταν περίπου
28%. Αυτές οι τιμές ήταν παρόμοιες με αυτές που ελήφθησαν προηγουμένως
σε ενήλικες.
Η AUC και η C
max
σε παιδιά σ΄αυτή τη μελέτη ήταν σύμφωνες με αυτές που
ελήφθησαν σε ενήλικες.
5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια
Τα προκλινικά στοιχεία με βάση συμβατικές μελέτες γενικής
φαρμακολογίας, δεν έδειξαν κίνδυνο για τον άνθρωπο, τοξικότητα στην
επαναλαμβανόμενη δόση, γονιδιακή τοξικότητα και καρκινογόνο δράση.
Οι αναστολείς του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτασίνης, ως
κατηγορία φαρμάκων έδειξαν ότι επάγουν ανεπιθύμητες ενέργειες, στα
τελικά στάδια ανάπτυξης του εμβρύου , οι οποίες οδηγούν σε θάνατο του
εμβρύου και συγγενείς ανωμαλίες που επηρεάζουν ειδικά το κρανίο. Έχουν
επίσης αναφερθεί εμβρυϊκή τοξικότητα, ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης
και ανοικτός αρτηριακός πόρος. Οι ανωμαλίες αυτές της ανάπτυξης
θεωρείται ότι προέρχονται μερικώς από την απευθείας δράση των
αναστολέων –ΜΕΑ στο εμβρυϊκό σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης- και
μερικώς λόγω της ισχαιμίας που προκαλείται από την υπόταση της μητέρας
και μειώσεων της εμβρυοπλακουντιακής ροής αίματος και της παροχής
οξυγόνου/θρεπτικών συστατικών στο έμβρυο.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
PRINIVIL δισκία 5 mg,
Mannitol
Dibasic calcium phosphate
Corn starch
Pregelatinized starch
Magnesium stearate
PRINIVIL δισκία 10 mg,
Mannitol
Dibasic calcium phosphate
Iron Oxide Yellow CI 77492 E172
Starch maize
Starch maize Pregelatinized
Magnesium stearate
PRINIVIL δισκία 20 mg Mannitol
Dibasic calcium phosphate
Corn starch
Pregelatinized starch
Magnesium stearate
Red iron oxide (E172)
Yellow iron oxide (E172)
PRINIVIL δισκία 40 mg,
Mannitol
Dibasic calcium phosphate
Iron Oxide Red CI 77492 E172
Starch maize
Starch maize Pregelatinized
Magnesium stearate
6.3 Ασυμβατότητες
Καμία γνωστή
6.4 Χρόνος ζωής
30 μήνες
6.5 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Να φυλάσσεται σε θερμοκρασία ≤25a C για να προστατεύεται από την
υγρασία.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Privinil 5 mg
Συσκευασίες των 14, 20, 28 ή 30 διχοτομούμενων δισκίων , που διατίθενται
σε PVC/Alu blisters.
PRINIVIL 20 mg
Συσκευασίες των 10, 14 ή 28 διχοτομούμενων δισκίων , που διατίθενται σε
PVC/Alu blisters.
Τα Privinil 10 και 40 mg δεν κυκλοφορούν.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.
ΟΔΟΣ ΤΑΤΟΪΟΥ
18ο ΧΛΜ Εθνικής Οδού Αθηνών-Λαμίας
146 10 Νέα Ερυθραία
Τηλ.:210 800.9.111
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
5 mg : 43094/18-06-2013
10 mg : 48371/18-06-2013
20 mg : 48369/18-06-2013
40 mg : 48370/18-06-2013
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
5 mg : 31-10-89
10 mg : 5-6-92
20 mg : 31-10-89
40 mg : 31-10-89
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ (ΜΕΡΙΚΗΣ) ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
