SPC :
SANDIMMUN C/S.SOL.IN 250MG/5ML BTx10 AMPSx5ML
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Sandimmun 50 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς
έγχυση
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση περιέχει
50 mg/ml. Κάθε φύσιγγα του 1 ml περιέχει 50 mg κυκλοσπορίνης.
Κάθε φύσιγγα των 5 ml περιέχει 250 mg κυκλοσπορίνης.
Έκδοχα με γνωστές δράσεις:
Αιθανόλη: 278 mg/ml. Το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος
προς έγχυση Sandimmun 50 mg/ml περιέχει περίπου 34% v/v αιθανόλη (27,8%
m/v αιθανόλη).
Πολυαιθυλενογλυκόλης γλυκερόλης ρικινολεϊκός εστέρας/Πολυοξυλο 35
κικέλαιο: 650 mg/ml.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
Διαυγές, καφέ-κίτρινο, ελαιώδες πυκνό διάλυμα.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Ενδείξεις μεταμόσχευσης
Μεταμόσχευση συμπαγώv oργάvωv
Πρόληψη της απόρριψης του μοσχεύματος μετά από μεταμόσχευση
συμπαγών οργάνων.
Θεραπεία της κυτταρικής απόρριψης μοσχεύματος σε ασθενείς οι οποίοι
προηγουμένως ελάμβαναν άλλους ανoσoκατασταλτικούς παράγοντες.
Μεταμόσχευση μυελoύ τωv oστώv
Πρόληψη της απόρριψης του μoσχεύματoς μετά από αλλογενή
μεταμόσχευση μυελoύ των oστώv και βλαστικών κυττάρων.
Πρόληψη ή θεραπεία της νόσoυ τoυ μoσχεύματoς κατά τoυ ξενιστή
(GVHD).
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία
Το εύρος δοσολογίας που αναφέρεται για την χορήγηση προορίζεται να
χρησιμεύσει μόνο ως κατευθυντήρια οδηγία.
Το Sandimmun πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από ιατρό με εμπειρία
στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία και/ή την μεταμόσχευση οργάνων ή
σε στενή συνεργασία μαζί του.
Μεταμόσχευση
Μεταμόσχευση συμπαγώv oργάvωv
Η συνιστώμενη δόση του Sandimmun πυκνού διαλύματος για παρασκευή
διαλύματος προς έγχυση είναι περίπου το ένα τρίτο της αντίστοιχης της
από του στόματος χορηγούμενης δόσεως και συνιστάται να αλλάζουν οι
ασθενείς στην από του στόματος θεραπεία το ταχύτερο δυνατόν.
Ως αναφορά, η αρχική από του στόματος χορηγούμενη δοσολογία του
Sandimmun ή Sandimmun Neoral είναι 10 έως 15 mg/kg, χορηγούμενη σε
2 διηρημένες δόσεις, η οποία θα πρέπει να αρχίζει εντός 12 ωρών πριν
από τη χειρουργική επέμβαση. Η δοσολογία αυτή θα πρέπει να
διατηρείται ως ημερήσια δόση επί 1 έως 2 εβδομάδες μετεγχειρητικώς
και εν συνεχεία να μειώνεται βαθμιαία σύμφωνα με τα επίπεδα του
φαρμάκου στο αίμα, με βάση τα τοπικά ανοσοκατασταλτικά
πρωτόκολλα, έως ότου επιτευχθεί μια συνιστώμενη δοσολογία
συντήρησης περίπου 2 έως 6 mg/kg χορηγούμενη σε 2 διηρημένες δόσεις.
Όταν το από του στόματος χορηγούμενο Sandimmun ή Sandimmun Neoral
συγχορηγείται με άλλα ανοσοκατασταλτικά (π.χ. με κορτικοστεροειδή ή
ως μέρος τριπλού ή τετραπλού φαρμακευτικού σχήματος), μπορεί να
χορηγείται σε χαμηλότερη δοσολογία (π.χ. 3 έως 6 mg/kg χορηγούμενα
σε 2 διηρημένες δόσεις για την αρχική αγωγή).
Μεταμόσχευση μυελoύ τωv oστώv
Η αρχική δόση πρέπει να χoρηγείται μια μέρα πριν από τη μεταμόσχευση.
Στις περισσότερες περιπτώσεις, για τον σκοπό αυτό προτιμάται το
Sandimmun, πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση. Η
συνιστώμενη ενδοφλέβια δόση είναι 3 έως 5 mg/kg/ημέρα. Η έγχυση
συνεχίζεται σε αυτό το δοσολογικό επίπεδο κατά την άμεση μετα-
μεταμοσχευτική περίοδο, για χρονικό διάστημα έως 2 εβδομάδες, πριν τη
μετάβαση σε θεραπεία συντήρησης από του στόματος με Sandimmun ή
Sandimmun Neoral σε δοσολογία από του στόματος περίπου 12,5 mg/kg την
ημέρα διηρημένη σε 2 δόσεις.
Η θεραπεία συντήρησης πρέπει να συνεχίζεται επί τουλάχιστον 3 μήνες
(και κατά προτίμηση επί 6 μήνες) πριν μειωθεί σταδιακά η δόση μέχρι
μηδενισμού έως 1 χρόνο μετά τη μεταμόσχευση.
Αν το από του στόματος χορηγούμενο Sandimmun ή Sandimmun Neoral
χρησιμοποιείται ως θεραπεία έναρξης, η συνιστώμενη δοσολογία είναι
12,5 έως 15 mg/kg διηρημένη σε 2 δόσεις, αρχίζοντας την προηγούμενη
ημέρα της μεταμόσχευσης.
Μπορεί να απαιτηθούν μεγαλύτερες δόσεις του από του στόματος
χορηγούμενου Sandimmun ή Sandimmun Neoral ή η χρήση Sandimmun σε
ενδοφλέβια έγχυση, σε περίπτωση γαστρεντερικών διαταραχών οι οποίες
πιθανόν να μειώσουν την απορρόφηση.
Σε ορισμένους ασθενείς, εμφανίζεται νόσος μοσχεύματος έναντι του
ξενιστή (GVHD) μετά από τη διακοπή της θεραπείας με κυκλοσπορίνη,
αλλά συνήθως ανταποκρίνεται θετικά στην επανέναρξη της θεραπείας.
Σε αυτές τις περιπτώσεις πρέπει να χορηγείται μια αρχική δόση εφόδου
από του στόματος 10 έως 12,5 mg/kg, ακολουθούμενη από ημερήσια
χορήγηση από του στόματος της δόσης συντήρησης που είχε
προηγουμένως κριθεί ικανοποιητική. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται
χαμηλές δόσεις Sandimmun για τη θεραπεία της ήπιας, χρόνιας GVHD.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Όλες οι ενδείξεις
Η κυκλοσπορίνη υφίσταται ελάχιστη νεφρική απέκκριση και η
φαρμακοκινητική της δεν επηρεάζεται σε μεγάλο βαθμό από τη νεφρική
δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Ωστόσο, λόγω της νεφροτοξικότητάς
της (βλ. παράγραφο 4.8), συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της
νεφρικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4).
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Η κυκλοσπορίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ. Σε ασθενείς με
ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να παρατηρηθεί αύξηση της έκθεσης στην
κυκλοσπορίνη κατά 2 έως 3 φορές περίπου. Σε ασθενείς με σοβαρή
ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δόσης, ώστε να
διατηρηθούν τα επίπεδα στο αίμα εντός του συνιστώμενου εύρους (βλ.
παραγράφους 4.4 και 5.2) και συνιστάται παρακολούθηση των επιπέδων
κυκλοσπορίνης στο αίμα έως την επίτευξη σταθερών επιπέδων.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι κλινικές μελέτες έχουν συμπεριλάβει παιδιά ηλικίας από 1 έτους. Σε
αρκετές μελέτες, οι παιδιατρικοί ασθενείς χρειάσθηκαν και ανέχθηκαν
υψηλότερες δόσεις κυκλοσπορίνης ανά kg σωματικού βάρους από εκείνες
που χορηγούνται σε ενήλικες.
Η χρήση του Sandimmun σε παιδιά για ενδείξεις εκτός μεταμόσχευσης,
εκτός του νεφρωσικού συνδρόμου, δεν μπορεί να προταθεί (βλ.
παράγραφο 4.4).
Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω)
Η εμπειρία με το Sandimmun σε ηλικιωμένους είναι περιορισμένη.
Σε κλινικές μελέτες με κυκλοσπορίνη σε ρευματοειδή αρθρίτιδα,
ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι είχαν μεγαλύτερη πιθανότητα
να αναπτύξουν συστολική υπέρταση κατά τη διάρκεια της θεραπείας και
να εμφανίσουν αυξήσεις της κρεατινίνης ορού ≥50% πάνω από την
αρχική τιμή μετά από 3 έως 4 μήνες θεραπείας.
Η επιλογή της δόσης σε έναν ηλικιωμένο ασθενή πρέπει να γίνεται με
προσοχή, συνήθως ξεκινώντας με τη χαμηλότερη δόση του δοσολογικού
εύρους, λόγω της μεγαλύτερης συχνότητας μειωμένης ηπατικής,
νεφρικής ή καρδιακής λειτουργίας και των συνυπαρχόντων νοσημάτων ή
των συγχορηγούμενων φαρμάκων και της αυξημένης ευαισθησίας σε
λοιμώξεις.
Τρόπος χορήγησης
Ενδοφλέβια χορήγηση.
Τα είδη των περιεκτών που είναι κατάλληλα για το προς έγχυση διάλυμα
αναφέρονται στην παράγραφο 6.2.
Λόγω του κινδύνου αναφυλαξίας (βλ. παράγραφο 4.4) η χρήση του
Sandimmun, πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση,
θα πρέπει να περιορίζεται στους ασθενείς με μεταμόσχευση οργάνων
στους οποίους δεν είναι εφικτό να χορηγηθεί το φαρμακευτικό προϊόν
από του στόματος (π.χ. αμέσως μετά τη χειρουργική επέμβαση) ή σε
εκείνους στους οποίους πιθανόν να έχει επηρεασθεί η απορρόφηση των
από του στόματος μορφών κατά τη διάρκεια επεισοδίων γαστρεντερικών
διαταραχών. Σε τέτοιες περιπτώσεις, συνιστάται η μετάβαση στην από
του στόματος χορήγηση μόλις αυτό καταστεί εφικτό. Μια άλλη
καθιερωμένη χρήση του πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος
προς έγχυση είναι η αρχική θεραπεία των ασθενών που υποβάλλονται σε
μεταμόσχευση μυελού των οστών.
Το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση πρέπει να
αραιώνεται σε αναλογία 1:20 έως 1:100 με φυσιολογικό ορό ή με
γλυκόζη 5% και να χορηγείται με βραδεία ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας
2 έως 6 ωρών.
Μετά το άνοιγμα μιας φύσιγγας, το περιεχόμενο πρέπει να
χρησιμοποιείται αμέσως. Τα αραιωμένα διαλύματα προς έγχυση πρέπει
να απορρίπτονται μετά από 24 ώρες.
Προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται πριν από την προετοιμασία ή
τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος.
Για οδηγίες για την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη
χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6.
4.3 Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που
αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Συγχορήγηση με προϊόντα που περιέχουν υπερικό το διάτρητο (St. John’s
wort) (βλ. παράγραφο 4.5).
Συγχορήγηση με φάρμακα που είναι υποστρώματα της γλυκοπρωτεΐνης-Ρ,
αντλίας εκροής πολλών φαρμάκων ή των πρωτεϊνών μεταφοράς
οργανικών ανιόντων (OATP), και τα οποία σε υψηλές συγκεντρώσεις
πλάσματος σχετίζονται με σοβαρές και/ή απειλητικές για τη ζωή
ανεπιθύμητες ενέγειες, π.χ. βοσεντάνη, ετεξιλική δαβιγατράνη και
αλισκιρένη (βλ. παράγραφο 4.5).
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Ιατρική επίβλεψη
Το Sandimmun πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από ιατρούς με
εμπειρία στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία οι οποίοι μπορούν να
εξασφαλίσουν κατάλληλη παρακολούθηση, η οποία περιλαμβάνει
τακτική πλήρη κλινική εξέταση, μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης και
έλεγχο των εργαστηριακών παραμέτρων ασφαλείας. Οι μεταμοσχευμένοι
ασθενείς που λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να
παρακολουθούνται σε εγκαταστάσεις με κατάλληλο εργαστηριακό και
υποστηρικτικό ιατρικό εξοπλισμό. Ο ιατρός που αναλαμβάνει τη
θεραπεία συντήρησης πρέπει να ενημερώνεται πλήρως για την
παρακολούθηση του ασθενούς.
Πολυοξυλο κικέλαιο και αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις
Το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση Sandimmun
περιέχει πολυοξυλο κικέλαιο, για το οποίο υπάρχουν αναφορές ότι
προκαλεί αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις μετά από ενδοφλέβια χορήγηση.
Αυτές οι αντιδράσεις μπορεί να περιλαμβάνουν έξαψη στο πρόσωπο και
στο άνω τμήμα του θώρακα, και μη καρδιογενές πνευμονικό οίδημα, με
οξεία αναπνευστική δυσχέρεια, δύσπνοια, συριγμό, μεταβολές της
αρτηριακής πίεσης και ταχυκαρδία. Επομένως απαιτείται ιδιαίτερη
προσοχή σε ασθενείς στους οποίους έχουν χορηγηθεί προηγουμένως, με
ενδοφλέβια ένεση ή έγχυση, σκευάσματα που περιέχουν πολυοξυλο
κικέλαιο (π.χ. σκεύασμα που περιέχει Cremophor
®
EL) και σε ασθενείς με
αλλεργική προδιάθεση. Συνεπώς, οι ασθενείς που λαμβάνουν Sandimmun
πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση πρέπει να
βρίσκονται υπό συνεχή παρακολούθηση για τα πρώτα 30 λεπτά
τουλάχιστον μετά την έναρξη της έγχυσης και σε τακτά χρονικά
διαστήματα στη συνέχεια. Σε περίπτωση που παρουσιασθεί αναφυλαξία,
η έγχυση πρέπει να διακοπεί. Υδατικό διάλυμα αδρεναλίνης 1:1000 και μια
συσκευή οξυγόνου πρέπει να βρίσκονται διαθέσιμα δίπλα στο κρεβάτι
του ασθενούς. Η προφυλακτική χορήγηση ενός αντιϊσταμινικού
(αναστολέα H
1
+ H
2
) πριν από το Sandimmun πυκνό διάλυμα για παρασκευή
διαλύματος προς έγχυση έχει επίσης χρησιμοποιηθεί με επιτυχία στην
πρόληψη αναφυλακτοειδών αντιδράσεων.
Λεμφώματα και άλλες κακοήθειες
Όπως συμβαίνει και με άλλα ανοσοκατασταλτικά, η κυκλοσπορίνη
αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης λεμφωμάτων και άλλων κακοηθειών,
ιδιαίτερα εκείνων του δέρματος. Ο αυξημένος κίνδυνος φαίνεται να
σχετίζεται περισσότερο με τον βαθμό και τη διάρκεια της
ανοσοκαταστολής παρά με τη χρήση συγκεκριμένων παραγόντων.
Συνεπώς, το θεραπευτικό σχήμα που περιλαμβάνει πολλά
ανοσοκατασταλτικά (συμπεριλαμβανομένης και της κυκλοσπορίνης)
πρέπει να χορηγείται με προσοχή δεδομένου ότι μπορεί να οδηγήσει σε
λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές και όγκους συμπαγών οργάνων,
κάποιους με μοιραία κατάληξη.
Ενόψει του πιθανού κινδύνου κακοήθειας του δέρματος, οι ασθενείς που
λαμβάνουν Sandimmun, ιδίως εκείνοι που θεραπεύονται για ψωρίαση ή
ατοπική δερματίτιδα, πρέπει να λαμβάνουν προειδοποίηση να
αποφεύγουν την υπερβολική και χωρίς προστασία έκθεση στον ήλιο και
να μην υποβάλλονται ταυτοχρόνως σε θεραπεία με υπεριώδη
ακτινοβολία B ή σε φωτοχημειοθεραπεία με PUVA.
Λοιμώξεις
Όπως συμβαίνει και με άλλα ανοσοκατασταλτικά, η κυκλοσπορίνη
προδιαθέτει τους ασθενείς για ανάπτυξη ποικίλων βακτηριακών,
μυκητιασικών, παρασιτικών και ιογενών λοιμώξεων, συχνά από
ευκαιριακά παθογόνα. Σε ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη έχει
παρατηρηθεί ενεργοποίηση λανθανουσών λοιμώξεων από pοlyοmaνirus
που μπορεί να οδηγήσει σε σχετιζόμενη με pοlyοmaνirus νεφροπάθεια
(PVAN), ιδιαίτερα σε νεφροπάθεια λόγω του ιού BK (BKVN), ή σε
σχετιζόμενη με τον ιό JC προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια
(PML). Αυτές οι καταστάσεις σχετίζονται συχνά με υψηλό ολικό
ανοσοκατασταλτικό φορτίο και θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά
τη διαφορική διάγνωση ανοσοκατεσταλμένων ασθενών με επιδεινούμενη
νεφρική λειτουργία ή νευρολογικά συμπτώματα. Έχουν αναφερθεί
σοβαρές και/ή θανατηφόρες εκβάσεις. Πρέπει να εφαρμόζονται
αποτελεσματικές προληπτικές και θεραπευτικές στρατηγικές, ιδιαίτερα
σε ασθενείς που λαμβάνουν πολλαπλή μακροχρόνια ανοσοκατασταλτική
θεραπεία.
Νεφροτοξικότητα
Μια συχνή και δυνητικώς σοβαρή επιπλοκή, η αύξηση της κρεατινίνης
και της ουρίας ορού, μπορεί να παρουσιαστεί κατά τη διάρκεια της
θεραπείας με Sandimmun. Αυτές οι λειτουργικές μεταβολές είναι
δοσοεξαρτώμενες και αρχικά αναστρέψιμες και συνήθως
ανταποκρίνονται στη μείωση της δόσης. Κατά τη μακροχρόνια θεραπεία,
ορισμένοι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν δομικές αλλοιώσεις των
νεφρών (π.χ. διάμεση ίνωση), οι οποίες σε ασθενείς με μεταμόσχευση
νεφρού πρέπει να διαφοροδιαγνωσθούν από αλλοιώσεις οφειλόμενες σε
χρόνια απόρριψη. Απαιτείται, συνεπώς, συχνή παρακολούθηση της
νεφρικής λειτουργίας σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες
για την εκάστοτε ένδειξη (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Ηπατοτοξικότητα
Το Sandimmun μπορεί επίσης να προκαλέσει δοσοεξαρτώμενες,
αναστρέψιμες αυξήσεις της χολερυθρίνης του ορού και των ηπατικών
ενζύμων (βλ. παράγραφο 4.8). Έχουν υπάρξει αναφορές, τόσο
μεμονωμένες όσο και αυθόρμητες, ηπατοτοξικότητας και ηπατικής
βλάβης, συμπεριλαμβανομένης της χολόστασης, του ίκτερου, της
ηπατίτιδας και της ηπατικής ανεπάρκειας σε ασθενείς που θεραπεύονται
με κυκλοσπορίνη. Οι περισσότερες αναφορές αφορούσαν ασθενείς με
σημαντικές συννοσηρότητες, υποκείμενες καταστάσεις και άλλους
συγχυτικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των επιπλοκών από
λοιμώξεις και συγχορηγούμενων ηπατοτοξικών θεραπειών. Σε ορισμένες
περιπτώσεις, κυρίως σε μεταμοσχευμένους ασθενείς, έχουν αναφερθεί
μοιραίες εκβάσεις (βλ. παράγραφο 4.8). Απαιτείται στενή
παρακολούθηση των παραμέτρων αξιολόγησης της ηπατικής λειτουργίας
και οι μη φυσιολογικές τιμές μπορεί να καταστήσουν αναγκαία τη
μείωση της δόσης (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω)
Σε ηλικιωμένους ασθενείς η νεφρική λειτουργία πρέπει να
παρακολουθείται με ιδιαίτερη προσοχή.
Παρακολούθηση των επιπέδων κυκλοσπορίνης (βλ. παράγραφο 4.2)
Όταν το Sandimmun χρησιμοποιείται σε μεταμοσχευμένους ασθενείς, η
τακτική παρακολούθηση των επιπέδων κυκλοσπορίνης στο αίμα είναι
ένα σημαντικό μέτρο ασφαλείας. Για την παρακολούθηση των επιπέδων
κυκλοσπορίνης στο ολικό αίμα προτιμάται ένα ειδικό μονοκλωνικό
αντίσωμα (μέτρηση της μητρικής ουσίας). Μπορεί ακόμη να
χρησιμοποιηθεί μέθοδος υγρής χρωματογραφίας υψηλής απόδοσης
(HPLC), η οποία επίσης μετράει τη μητρική ένωση. Αν χρησιμοποιείται
πλάσμα ή ορός, πρέπει να ακολουθείται ένα τυποποιημένο πρωτόκολλο
διαχωρισμού (χρόνου και θερμοκρασίας). Για την αρχική παρακολούθηση
των ασθενών με μεταμόσχευση ήπατος πρέπει να χρησιμοποιείται είτε το
ειδικό μονοκλωνικό αντίσωμα είτε να γίνονται παράλληλες μετρήσεις
και με το ειδικό μονοκλωνικό αντίσωμα και με το μη ειδικό μονοκλωνικό
αντίσωμα, ώστε να διασφαλίζεται δοσολογία που παρέχει επαρκή
ανοσοκαταστολή.
Πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψη ότι η συγκέντρωση της κυκλοσπορίνης
στο αίμα, το πλάσμα ή τον ορό είναι μόνο ένας από τους πολλούς
παράγοντες που συμβάλλουν στην κλινική κατάσταση του ασθενούς.
Συνεπώς, τα αποτελέσματα πρέπει να χρησιμεύουν μόνο ως οδηγός για
τη δοσολογία σε συνάρτηση με τις άλλες κλινικές και εργαστηριακές
παραμέτρους.
Υπέρταση
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Sandimmun απαιτείται τακτική
παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης. Εάν εμφανισθεί υπέρταση,
πρέπει να δοθεί κατάλληλη αντιυπερτασική αγωγή. Πρέπει να
προτιμώνται οι αντιυπερτασικοί παράγοντες που δεν επηρεάζουν την
φαρμακοκινητική της κυκλοσπορίνης, π.χ. η ισραδιπίνη (βλ. παράγραφο
4.5).
Αύξηση λιπιδίων αίματος
Επειδή έχει αναφερθεί ότι το Sandimmun προκαλεί αναστρέψιμη ήπια
αύξηση των λιπιδίων του αίματος, συνιστάται η μέτρηση των λιπιδίων
πριν από την αγωγή και μετά τον πρώτο μήνα της θεραπείας. Σε
περίπτωση αυξημένων λιπιδίων πρέπει να εξετάζονται οι δυνατότητες
περιορισμού του διαιτητικού λίπους και, αν ενδείκνυται, ελάττωσης της
δόσης.
Υπερκαλιαιμία
Η κυκλοσπορίνη αυξάνει τον κίνδυνο υπερκαλιαιμίας, ειδικά σε
ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται επίσης προσοχή όταν η
κυκλοσπορίνη συγχορηγείται με καλιοσυντηρητικά φάρμακα (π.χ.
καλιοσυντηρητικά διουρητικά, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου
της αγγειοτενσίνης (ΑΜΕΑ), ανταγωνιστές των υποδοχέων της
αγγειοτενσίνης ΙΙ) ή με καλιούχα φαρμακευτικά προϊόντα, καθώς επίσης
και σε ασθενείς που ακολουθούν δίαιτα πλούσια σε κάλιο. Σε αυτές τις
περιπτώσεις συνιστάται έλεγχος των επιπέδων καλίου.
Υπομαγνησιαιμία
Η κυκλοσπορίνη αυξάνει την κάθαρση του μαγνησίου. Αυτό μπορεί να
οδηγήσει σε συμπτωματική υπομαγνησιαιμία, ειδικά στη περιεγχειρητική
περίοδο της μεταμόσχευσης. Συνεπώς, συνιστάται έλεγχος των επιπέδων
μαγνησίου του ορού κατά την περιεγχειρητική περίοδο της
μεταμόσχευσης, ιδίως παρουσία νευρολογικών συμπτωμάτων/σημείων.
Εάν κριθεί απαραίτητο, πρέπει να χορηγείται συμπλήρωμα μαγνησίου.
Υπερουριχαιμία
Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με υπερουριχαιμία.
Εμβόλια από ζώντες εξασθενημένους μικροοργανισμούς
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κυκλοσπορίνη, ο εμβολιασμός μπορεί
να είναι λιγότερο αποτελεσματικός. Η χρήση εμβολίων από ζώντες
εξασθενημένους μικροοργανισμούς πρέπει να αποφεύγεται (βλ.
παράγραφο 4.5).
Αλληλεπιδράσεις
Απαιτείται προσοχή όταν η κυκλοσπορίνη συγχορηγείται με φάρμακα που
αυξάνουν ή μειώνουν σημαντικά τις συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης
στο πλάσμα, μέσω αναστολής ή επαγωγής του CYP3A4 και/ή της P-
γλυκοπρωτεΐνης (βλ. παράγραφο 4.5).
Η νεφροτοξικότητα πρέπει να παρακολουθείται κατά την έναρξη της
συγχορήγησης της κυκλοσπορίνης με δραστικές ουσίες που αυξάνουν τα
επίπεδα της κυκλοσπορίνης ή με δραστικές ουσίες που εμφανίζουν
συνεργική νεφροτοξικότητα (βλ. παράγραφο 4.5).
Η συγχορήγηση κυκλοσπορίνης και τακρόλιμους πρέπει να αποφεύγεται
(βλ. παράγραφο 4.5).
Η κυκλοσπορίνη είναι αναστολέας του CYP3A4, της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης
αντλίας εκροής πολλών φαρμάκων και των πρωτεϊνών µεταφοράς
οργανικών ανιόντων (OATP) και μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα πλάσματος
των συγχορηγούμενων φαρμάκων που είναι υποστρώματα αυτού του
ενζύμου και/ή μεταφορείς. Απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση της
κυκλοσπορίνης με τέτοια φάρμακα ή θα πρέπει να αποφεύγεται η
ταυτόχρονη χρήση τους (βλ. παράγραφο 4.5). Η κυκλοσπορίνη αυξάνει την
έκθεση στους αναστολείς της HMG-CoA ρεδουκτάσης (στατίνες). Σε
περίπτωση συγχορήγησης με κυκλοσπορίνη, η δοσολογία των στατινών θα
πρέπει να μειώνεται και η ταυτόχρονη χρήση ορισμένων στατινών θα
πρέπει να αποφεύγεται σύμφωνα με τις συστάσεις στην επισήμανσή τους.
Η θεραπεία με στατίνες είναι αναγκαίο να αναστέλλεται προσωρινά ή να
διακόπτεται σε ασθενείς με σημεία και συμπτώματα μυοπάθειας ή σε
εκείνους με προδιαθεσικούς παράγοντες για σοβαρή νεφρική βλάβη,
συμπεριλαμβανομένης και της νεφρικής ανεπάρκειας από ραβδομυόλυση
(βλ. παράγραφο 4.5).
Μετά από ταυτόχρονη χορήγηση κυκλοσπορίνης και
λερκανιδιπίνης,
η
AUC της λερκανιδιπίνης τριπλασιάστηκε και η AUC της κυκλοσπορίνης
αυξήθηκε κατά 21%. Ως εκ τούτου, πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη
χορήγηση κυκλοσπορίνης και λερκανιδιπίνης. Η χορήγηση της
κυκλοσπορίνης 3 ώρες μετά την λερκανιδιπίνη δεν επέφερε μεταβολή
στην AUC της λερκανιδιπίνης, αλλά η AUC της κυκλοσπορίνης αυξήθηκε
κατά 27%. Αυτός ο συνδυασμός πρέπει συνεπώς να χορηγείται με
προσοχή αφήνοντας ένα μεσοδιάστημα τουλάχιστον 3 ωρών.
Ειδικά έκδοχα: Πoλυoξυλo 35 κικέλαιο
Το Sandimmun περιέχει πoλυoξυλo 35 κικέλαιο, το οποίο μπορεί να
προκαλέσει στομαχικές διαταραχές και διάρροια.
Ειδικά έκδοχα: Αιθανόλη
Το Sandimmun περιέχει περίπου 34,4% νοl. αιθανόλης. Μία δόση 100 mg
Sandimmun περιέχει 556 mg αιθανόλης, που ισοδυναμούν με σχεδόν
15 ml μπύρας ή 5 ml κρασιού. Αυτό μπορεί να είναι επιβλαβές για
αλκοολικούς ασθενείς και πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε εγκύους ή
θηλάζουσες γυναίκες, σε ασθενείς με ηπατική νόσο ή επιληψία ή αν ο
ασθενής είναι παιδί.
Παιδιατρική χρήση σε ενδείξεις εκτός μεταμόσχευσης
Εκτός της θεραπείας του νεφρωσικού συνδρόμου, δεν υπάρχει επαρκής
διαθέσιμη εμπειρία με το Sandimmun. Δεν μπορεί να γίνει σύσταση για
τη χρήση του σε παιδιά ηλικίας κάτω των 16 ετών για ενδείξεις εκτός
μεταμόσχευσης πλην του νεφρωσικού συνδρόμου.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και
άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις
Από τα πολλά φάρμακα που έχει αναφερθεί ότι αλληλεπιδρούν με την
κυκλοσπορίνη, παρατίθενται ακολούθως εκείνα των οποίων οι
αλληλεπιδράσεις είναι τεκμηριωμένες και έχουν κλινικές επιπτώσεις.
Διάφοροι παράγοντες είναι γνωστό ότι είτε αυξάνουν είτε μειώνουν τα
επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο πλάσμα ή στο ολικό αίμα, συνήθως με
αναστολή ή επαγωγή των ενζύμων που εμπλέκονται στον μεταβολισμό
της κυκλοσπορίνης, ειδικά του CYP3A4.
Η κυκλοσπορίνη είναι επίσης αναστολέας του CYP3A4, της
γλυκοπρωτεΐνης -Ρ που αποτελεί αντλία εκροής πολλών φαρμάκων και
των πρωτεϊνών μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) και μπορεί να
αυξήσει τα επίπεδα στο πλάσμα συγχορηγούμενων φαρμάκων που είναι
υποστρώματα και/ή μεταφορείς αυτού του ενζύμου.
Φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μειώνουν ή αυξάνουν τη
βιοδιαθεσιμότητα της κυκλοσπορίνης: Σε μεταμοσχευμένους ασθενείς
απαιτούνται συχνές μετρήσεις των επιπέδων κυκλοσπορίνης και, αν
είναι αναγκαίο, προσαρμογές των δόσεων της κυκλοσπορίνης, ιδιαίτερα
κατά την έναρξη ή τη διακοπή του συγχορηγούμενου φαρμάκου. Σε
ασθενείς εκτός μεταμόσχευσης είναι λιγότερο παγιωμένη η σχέση
ανάμεσα στα επίπεδα αίματος και στις κλινικές επιδράσεις. Εάν
χορηγούνται ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι
αυξάνουν τα επίπεδα κυκλοσπορίνης, μπορεί η συχνή αξιολόγηση της
νεφρικής λειτουργίας και η προσεκτική παρακολούθηση των
σχετιζόμενων με την κυκλοσπορίνη ανεπιθύμητων ενεργειών να είναι
πιο κατάλληλες από τη μέτρηση των επιπέδων στο αίμα.
Φάρμακα που μειώνουν τα επίπεδα κυκλοσπορίνης
Όλοι οι επαγωγείς του CYP3A4 και/ή της P-γλυκοπρωτεΐνης αναμένεται
να μειώσουν τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης. Παραδείγματα φαρμάκων
που μειώνουν τα επίπεδα κυκλοσπορίνης είναι:
Βαρβιτουρικά, καρβαμαζεπίνη, οξυκαρβαζεπίνη, φαινυτοΐνη, ναφσιλλίνη,
ενδοφλέβια σουλφαδιμιδίνη, προμπουκόλη, ορλιστάτη, υπερικό το
διάτρητο (βότανο St. Jοhn’s wοrt), τικλοπιδίνη, σουλφινπυραζόνη,
τερβιναφίνη, βοσεντάνη
.
Προϊόντα που περιέχουν
υπερικό το διάτρητο
(St Jοhn’s wοrt) δεν πρέπει
να χορηγούνται ταυτοχρόνως με το Sandimmun εξαιτίας του κινδύνου
μείωσης των επιπέδων κυκλοσπορίνης στο αίμα και επομένως μείωσης
της δραστικότητας (βλ. παράγραφο 4.3).
Η
ριφαμπικίνη
επάγει τον εντερικό και ηπατικό μεταβολισμό της
κυκλοσπορίνης. Οι δόσεις της κυκλοσπορίνης μπορεί να χρειασθεί να
αυξηθούν κατά 3 έως 5 φορές στη διάρκεια της συγχορήγησης.
Η οκτρεοτίδη μειώνει την απορρόφηση της από του στόματος
κυκλοσπορίνης και μπορεί να είναι αναγκαία η μείωση της δόσης της
κυκλοσπορίνης κατά 50% ή η αλλαγή σε ενδοφλέβια χορήγηση.
Φάρμακα που αυξάνουν τα επίπεδα κυκλοσπορίνης
Όλοι οι αναστολείς του CYP3A4 και/ή της P-γλυκοπρωτεΐνης μπορεί να
οδηγήσουν σε αυξημένα επίπεδα κυκλοσπορίνης. Παραδείγματα είναι:
Νικαρδιπίνη, μετοκλοπραμίδη, από του στόματος αντισυλληπτικά,
μεθυλπρεδνιζολόνη (υψηλές δόσεις), αλλοπουρινόλη, χολικό οξύ και
παράγωγά του, αναστολείς πρωτεάσης, ιματινίβη, κολχικίνη,
νεφαζοδόνη
.
Μακρολιδικά αντιβιοτικά
: Η
ερυθρομυκίνη
μπορεί να αυξήσει την έκθεση
στην κυκλοσπορίνη 4 έως 7 φορές, ενίοτε με αποτέλεσμα
νεφροτοξικότητα. Η
κλαριθρομυκίνη
έχει αναφερθεί ότι διπλασιάζει την
έκθεση στην κυκλοσπορίνη. Η α
ζιθρομυκίνη
αυξάνει τα επίπεδα
κυκλοσπορίνης κατά περίπου 20%.
Αζόλες
: Η
κετοκοναζόλη,
η
φλουκοναζόλη,
η
ιτρακοναζόλη και
η
βορικοναζόλη
θα μπορούσαν να υπερδιπλασιάσουν την έκθεση στην
κυκλοσπορίνη.
Η
βεραπαμίλη
αυξάνει τις συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης στο αίμα 2
έως 3 φορές.
Η συγχορήγηση με
τελαπρεβίρη
οδήγησε σε αύξηση κατά 4,64 φορές της
έκθεσης στην κυκλοσπορίνη κανονικοποιημένης δόσης (AUC).
Η
αμιοδαρόνη
αυξάνει σημαντικά τη συγκέντρωση της κυκλοσπορίνης
στο πλάσμα και συγχρόνως αυξάνει την κρεατινίνη ορού. Αυτή η
αλληλεπίδραση μπορεί να επιμένει για μεγάλο χρονικό διάστημα μετά τη
διακοπή της αμιοδαρόνης, εξαιτίας του πολύ μεγάλου χρόνου ημίσειας
ζωής της (περίπου 50 ημέρες).
Η
δαναζόλη
έχει αναφερθεί ότι αυξάνει τη συγκέντρωση της
κυκλοσπορίνης στο αίμα κατά περίπου 50%.
Η
διλτιαζέμη
(σε δόσεις 90 mg/ημέρα) μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση
της κυκλοσπορίνης στο πλάσμα κατά έως και 50%.
Η ιματινίβη
μπορεί να αυξήσει την έκθεση στην κυκλοσπορίνη και την
C
max
κατά περίπου 20%.
Αλληλεπιδράσεις με τροφές
Η ταυτόχρονη κατανάλωση γκρέιπφρουτ και χυμού γκρέιπφρουτ έχει
αναφερθεί ότι αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα της κυκλοσπορίνης.
Συνδυασμοί με αυξημένο κίνδυνο νεφροτοξικότητας
Συνιστάται προσοχή όταν χορηγείται κυκλοσπορίνη μαζί με άλλες
δραστικές ουσίες που εμφανίζουν νεφροτοξική συνέργεια, όπως:
αμινογλυκοσίδες
(συμπεριλαμβανομένων της
γενταμυκίνης
και της
τομπραμυκίνης
),
αμφοτερικίνη Β, σιπροφλοξασίνη, βανκομυκίνη,
τριμεθοπρίμη (+ σουλφαμεθοξαζόλη), παράγωγα του φιμπρικού οξέος
(π.χ. μπεζαφιμπράτη, φενοφιμπράτη), μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη
φάρμακα (συμπεριλαμβανομένης της δικλοφαινάκης, ναπροξένης,
σουλινδάκης), μελφαλάνη, ανταγωνιστές των H
2
υποδοχέων (π.χ.
σιμετιδίνη, ρανιτιδίνη), μεθοτρεξάτη
(βλ. παράγραφο 4.4).
Κατά την ταυτόχρονη χρήση ενός φαρμάκου που μπορεί να ασκεί
συνεργική νεφροτοξική δράση, πρέπει να διενεργείται τακτικός έλεγχος
της νεφρικής λειτουργίας. Σε περίπτωση σημαντικής νεφρικής
δυσλειτουργίας η δοσολογία του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού
προϊόντος πρέπει να μειώνεται ή να εξετάζεται το ενδεχόμενο
εναλλακτικής θεραπείας.
Η συγχορήγηση κυκλοσπορίνης και τακρόλιμους πρέπει να αποφεύγεται
εξαιτίας του κινδύνου νεφροτοξικότητας και της φαρμακοκινητικής
αλληλεπίδρασης μέσω CYP3A4 και/ή P-gp (βλ. παράγραφο 4.4).
Επιδράσεις της κυκλοσπορίνης σε άλλα φάρμακα
Η κυκλοσπορίνη είναι αναστολέας του CYP3A4, της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης
(P-gp) μεταφορέα εκροής πολλών φαρμάκων και των πρωτεϊνών
μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP). Η ταυτόχρονη χορήγηση
φαρμάκων που είναι υποστρώματα του CYP3A4, της P-gp και των OATP με
κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα στο πλάσμα των
συγχορηγούμενων φαρμάκων που είναι υποστρώματα αυτού του ενζύμου
και/ή μεταφορέα.
Μερικά παραδείγματα αναφέρονται παρακάτω:
Η κυκλοσπορίνη μπορεί να μειώσει την κάθαρση της
διγοξίνης, της
κολχικίνης, των αναστολέων της
HMG
-
CoA
ρεδουκτάσης (στατινών)
και
της
ετοποσίδης
. Εάν κάποιο από αυτά τα φάρμακα χορηγείται
ταυτόχρονα με την κυκλοσπορίνη, απαιτείται στενή κλινική
παρακολούθηση ώστε να είναι εφικτή η έγκαιρη διάγνωση των τοξικών
επιδράσεων των φαρμακευτικών προϊόντων και η επακόλουθη μείωση
της δόσης τους ή διακοπή τους. Όταν συγχορηγούνται με κυκλοσπορίνη,
η δοσολογία των στατινών πρέπει να μειώνεται και η συγχορήγηση
ορισμένων στατινών να αποφεύγεται σύμφωνα με τις συστάσεις της
επισήμανσής τους. Στον Πίνακα 1 περιγράφονται οι μεταβολές στην
έκθεση στις ευρέως χρησιμοποιούμενες στατίνες όταν αυτές
συγχορηγούνται με κυκλοσπορίνη. Η θεραπεία με στατίνες πρέπει να
αναστέλλεται προσωρινά ή να διακόπτεται σε ασθενείς με σημεία και
συμπτώματα μυοπάθειας ή με προδιαθεσικούς παράγοντες κινδύνου για
σοβαρή νεφρική βλάβη, συμπεριλαμβανομένης και της νεφρικής
ανεπάρκειας, συνεπεία ραβδομυόλυσης.
Πίνακας 1 Περίληψη των μεταβολών στην έκθεση στις στατίνες που
συνήθως συγχορηγούνται με
κυκλοσπορίνη
Στατίνη Διαθέσιμες
δόσεις
Μεταβολή στην
έκθεση κατά τη
συγχορήγηση με
κυκλοσπορίνη
Ατορβαστατίνη 10-80 mg 8-10
Σιμβαστατίνη
10-80 mg 6-8
Φλουβαστατίνη 20-80 mg 2-4
Λοβαστατίνη
20-40 mg 5-8
Πραβαστατίνη 20-80 mg 5-10
Ροσουβαστατίνη
5-40 mg 5-10
Πιταβαστατίνη
1-4 mg 4-6
Συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση κυκλοσπορίνης με
λερκανιδιπίνη (βλ. παράγραφο 4.4).
Μετά από συγχορήγηση κυκλοσπορίνης και
αλισκιρένης
, ένα υπόστρωμα
της Pgp, η C
max
της αλισκιρένης αυξήθηκε κατά περίπου 2,5 φορές και η
AUC κατά περίπου 5 φορές. Ωστόσο, το φαρμακοκινητικό προφίλ της
κυκλοσπορίνης δεν μεταβλήθηκε σημαντικά. Η συγχορήγηση
κυκλοσπορίνης και αλισκιρένης δεν συνιστάται η (βλ. παράγραφο 4.3).
Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χορήγηση
ετεξιλικής δαβιγατράνης
εξαιτίας της ανασταλτικής δράσης της κυκλοσπορίνης στην P-gp (βλ.
παράγραφο 4.3).
Η συγχορήγηση της
νιφεδιπίνης
με κυκλοσπορίνη μπορεί να έχει ως
αποτέλεσμα την αυξημένη συχνότητα υπερπλασίας των ούλων σε
σύγκριση με αυτή που εμφανίζεται όταν η κυκλοσπορίνη χορηγείται μόνη
της.
Η συγχορήγηση
δικλοφαινάκης
και κυκλοσπορίνης έχει βρεθεί ότι
αυξάνει σημαντικά τη βιοδιαθεσιμότητα της δικλοφαινάκης, με πιθανή
συνέπεια αναστρέψιμη νεφρική δυσλειτουργία. Η αύξηση της
βιοδιαθεσιμότητας της δικλοφαινάκης πιθανόν να προκαλείται από τη
μείωση της υψηλής δράσης πρώτης διόδου. Εάν
ΜΣΑΦ
με χαμηλή δράση
πρώτης διόδου (π.χ. ακετυλοσαλικυλικό οξύ) συγχορηγούνται με
κυκλοσπορίνη, δεν αναμένεται καμία αύξηση στη βιοδιαθεσιμότητά τους.
Έχουν παρατηρηθεί αυξήσεις της κρεατινίνης ορού σε μελέτες στις
οποίες χορηγούσαν
εβερόλιμους
ή
σιρόλιμους
σε συνδυασμό με πλήρη
δοσολογία κυκλοσπορίνης σε μικρογαλάκτωμα. Η δράση αυτή είναι
συχνά αναστρέψιμη με μείωση της δόσης της κυκλοσπορίνης. Το
εβερόλιμους ή το σιρόλιμους είχαν μικρή μόνο επίδραση στη
φαρμακοκινητική της κυκλοσπορίνης. Η συγχορήγηση κυκλοσπορίνης
αυξάνει σημαντικά τα επίπεδα εβερόλιμους ή σιρόλιμους στο αίμα.
Απαιτείται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χρήση
καλιοσυντηρητικών
φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. καλιοσυντηρητικών διουρητικών,
αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) ή
φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν κάλιο
καθώς μπορεί να
προκαλέσουν σημαντική αύξηση του καλίου στον ορό (βλ. παράγραφο
4.4).
Η κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει την συγκέντρωση της
ρεπαγλινίδης
στο πλάσμα και συνεπώς να αυξήσει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας.
Η συγχορήγηση
βοσεντάνης
και κυκλοσπορίνης σε υγιείς εθελοντές
αύξησε την έκθεση στη βοσεντάνη σε πολλαπλάσιες τιμές και μείωσε την
έκθεση στην κυκλοσπορίνη κατά 35%. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση
κυκλοσπορίνης και βοσεντάνης (βλ. την παραπάνω υποπαράγραφο
«Φάρμακα που μειώνουν τα επίπεδα κυκλοσπορίνης» και την παράγραφο
4.3).
Η χορήγηση πολλαπλών δόσεων
αμπρισεντάνης
και κυκλοσπορίνης σε
υγιείς εθελοντές είχε ως αποτέλεσμα σχεδόν διπλασιασμό της έκθεσης
στην αμπρισεντάνη, ενώ η έκθεση στην κυκλοσπορίνη αυξήθηκε οριακά
(περίπου 10%).
Σημαντική αύξηση της έκθεσης στις
ανθρακυκλίνες (π.χ. δοξορουβικίνη,
μιτοξανδρόνη, δαουνορουβικίνη
) παρατηρήθηκε σε ογκολογικούς
ασθενείς με ενδοφλέβια συγχορήγηση ανθρακυκλίνης και πολύ υψηλών
δόσεων κυκλοσπορίνης.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κυκλοσπορίνη οι εμβολιασμοί μπορεί
να είναι λιγότερο αποτελεσματικοί και η χρήση εμβολίων με ζώντες
εξασθενημένους μικροοργανισμούς πρέπει να αποφεύγεται.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα σε αρουραίους
και κουνέλια.
Η εμπειρία με το Sandimmun
σε εγκύους γυναίκες είναι περιορισμένη.
Έγκυες γυναίκες που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικές θεραπείες μετά
από μεταμόσχευση, στις οποίες συμπεριλαμβάνεται η κυκλοσπορίνη και
σχήματα που περιέχουν κυκλοσπορίνη, διατρέχουν κίνδυνο πρόωρου
τοκετού (<37 εβδομάδες).
Είναι διαθέσιμος περιορισμένος αριθμός παρατηρήσεων σε παιδιά που
έχουν εκτεθεί σε κυκλοσπορίνη
in utero,
μέχρι την ηλικία των 7 ετών
περίπου. Σε αυτά τα παιδιά η νεφρική λειτουργία και η αρτηριακή πίεση
ήταν φυσιολογικές. Ωστόσο, δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά
ελεγχόμενες μελέτες σε εγκύους γυναίκες και, επομένως, το Sandimmun
δεν πρέπει να χορηγείται κατά την κύηση εκτός εάν το ενδεχόμενο
όφελος για τη μητέρα δικαιολογεί τον ενδεχόμενο κίνδυνο για το έμβρυο.
Η περιεκτικότητα των σκευασμάτων Sandimmun σε αιθανόλη πρέπει
επίσης να λαμβάνεται υπόψη στις έγκυες γυναίκες (βλ. παράγραφο 4.4).
Θηλασμός
Η κυκλοσπορίνη διέρχεται στο μητρικό γάλα. Η περιεκτικότητα των
σκευασμάτων Sandimmun σε αιθανόλη πρέπει επίσης να λαμβάνεται
υπόψη στις θηλάζουσες γυναίκες (βλ. παράγραφο 4.4). Οι μητέρες που
λαμβάνουν θεραπεία με Sandimmun δεν πρέπει να θηλάζουν λόγω της
πιθανής πρόκλησης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στα θηλάζοντα
νεογνά/βρέφη από το Sandimmun. Πρέπει να αποφασισθεί εάν θα
διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί το φάρμακο, λαμβάνοντας υπόψη το
όφελος της θεραπείας για την μητέρα.
Γονιμότητα
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για την επίδραση του Sandimmun στην
ανθρώπινη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανών
Δεν υπάρχουν δεδομένα για τις επιδράσεις του Sandimmun στην
ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές
μελέτες και σχετίζονται με τη χορήγηση κυκλοσπορίνης περιλαμβάνουν
νεφρική δυσλειτουργία, τρόμο, υπερτρίχωση, υπέρταση, διάρροια,
ανορεξία, ναυτία και έμετο.
Πολλές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία με
κυκλοσπορίνη είναι δοσοεξαρτώμενες και ανταποκρίνονται στη μείωση
της δόσης. Στις διάφορες ενδείξεις το συνολικό φάσμα των
ανεπιθύμητων ενεργειών είναι ουσιαστικά το ίδιο∙ υπάρχουν, ωστόσο,
διαφορές στη συχνότητα και σοβαρότητα. Ως αποτέλεσμα των
υψηλότερων αρχικών δόσεων και της μακρόχρονης θεραπείας
συντήρησης που απαιτείται μετά τη μεταμόσχευση, οι ανεπιθύμητες
ενέργειες είναι πιο συχνές και συνήθως πιο σοβαρές σε
μεταμοσχευμένους ασθενείς από ότι σε ασθενείς που λαμβάνουν
θεραπεία για άλλες ενδείξεις.
Αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί μετά από ενδοφλέβια
χορήγηση (βλ. παράγραφο 4.4).
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Οι ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικές θεραπείες,
συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης και των θεραπευτικών
σχημάτων που περιέχουν κυκλοσπορίνη, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο
λοιμώξεων (ιογενών, βακτηριακών, μυκητιασικών, παρασιτικών) (βλ.
παράγραφο 4.4). Μπορεί να παρουσιασθούν γενικευμένες και
εντοπισμένες λοιμώξεις. Μπορεί ακόμη να επιδεινωθούν προϋπάρχουσες
λοιμώξεις και η επανενεργοποίηση λοιμώξεων από pοlyοmaνirus μπορεί
να οδηγήσει σε σχετιζόμενη με pοlyοmaνirus νεφροπάθεια (PVAN) ή σε
σχετιζόμενη με τον ιό JC προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια
(PML). Έχουν αναφερθεί σοβαρές και/ή θανατηφόρες εκβάσεις.
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα (περιλαμβάνονται
κύστεις και πολύποδες)
Ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικές θεραπείες, στις οποίες
συμπεριλαμβάνονται η κυκλοσπορίνη και τα θεραπευτικά σχήματα που
περιέχουν κυκλοσπορίνη, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης
λεμφωμάτων ή λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών και άλλων
κακοηθειών, ιδιαίτερα του δέρματος. Η συχνότητα των κακοηθειών
αυξάνεται με την αύξηση των δόσεων και της διάρκειας της θεραπείας
(βλ. παράγραφο 4.4). Ορισμένες κακοήθειες μπορεί να είναι
θανατηφόρες.
Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου από
κλινικές μελέτες
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου από κλινικές μελέτες (Πίνακας
1) καταγράφονται σύμφωνα με την κατηγορία/οργανικό σύστημα
σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA. Σε κάθε κατηγορία/οργανικό
σύστημα οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου κατατάσσονται ανά
συχνότητα, με πρώτες τις πιο συχνές αντιδράσεις. Σε κάθε κατηγορία
συχνότητας οι φαρμακευτικές ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται
με σειρά φθίνουσας βαρύτητας. Επιπλέον, η αντίστοιχη κατηγορία
συχνότητας για κάθε φαρμακευτική ανεπιθύμητη ενέργεια βασίζεται
στην ακόλουθη σύμβαση (CIΟMS III): πολύ συχνές (≥1/10), συχνές
(≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες
(≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν
μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Πίνακας 1: Φαρμακευτικές ανεπιθύμητες ενέργειες από
κλινικές μελέτες
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Συχνές Λευκοπενία
Όχι συχνές Θρομβοπενία, αναιμία
Σπάνιες Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο, μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική
αναιμία
Μη γνωστές* Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια, θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
Πολύ συχνές Υπερλιπιδαιμία
Συχνές Υπεργλυκαιμία, ανορεξία, υπερουριχαιμία, υπερκαλιαιμία,
υπομαγνησιαιμία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Πολύ συχνές Τρόμος, κεφαλαλγία
Συχνές Σπασμοί, παραισθησία
Όχι συχνές Εγκεφαλοπάθεια, συμπεριλαμβανομένου του Συνδρόμου Οπίσθιας
Αναστρέψιμης Εγκεφαλοπάθειας (PRES), σημεία και συμπτώματα
όπως σπασμοί, σύγχυση, αποπροσανατολισμός, μειωμένη
αποκρισιμότητα, διέγερση, αϋπνία, οπτικές διαταραχές, φλοιώδης
τύφλωση, κώμα, πάρεση και παρεγκεφαλιδική αταξία
Σπάνιες Κινητική πολυνευροπάθειαα
Πολύ σπάνιες Οίδημα του οπτικού δίσκου συμπεριλαμβανομένου του οιδήματος
της οπτικής θηλής, με δυνητική οπτική βλάβη δευτεροπαθή
καλοήθους ενδοκρανιακής υπέρτασης
Μη γνωστές* Ημικρανία
Αγγειακές διαταραχές
Πολύ συχνές Υπέρταση
Συχνές Έξαψη
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Συχνές Ναυτία, έμετος, κοιλιακή δυσφορία/άλγος, διάρροια, υπερπλασία
ούλων, πεπτικό έλκος
Σπάνιες Παγκρεατίτιδα
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Συχνές Μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4).
Μη γνωστές* Ηπατοτοξικότητα και ηπατική βλάβη στην οποία
συμπεριλαμβάνονται η χολόσταση, ο ίκτερος, η ηπατίτιδα και η
ηπατική ανεπάρκεια με μοιραία έκβαση ορισμένες φορές (βλ.
παράγραφο 4.4)
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Πολύ συχνές Δασυτριχισμός
Συχνές Ακμή, υπερτρίχωση
Όχι συχνές Αλλεργικά εξανθήματα
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Συχνές Μυαλγία, μυϊκές κράμπες
Σπάνιες
Μη γνωστές*
Μυϊκή αδυναμία, μυοπάθεια
Άλγος κάτω άκρων
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Πολύ συχνές Νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4)
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
Σπάνιες Διαταραχές εμμήνου ρύσεως, γυναικομαστία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Συχνές Πυρεξία, κόπωση
Όχι συχνές Οίδημα, αύξηση σωματικού βάρους
* Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται από την εμπειρία μετά την
κυκλοφορία του φαρμάκου, των οποίων δεν είναι γνωστή η συχνότητα
λόγω έλλειψης του πραγματικού πληθυσμού αναφοράς.
Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία
στην αγορά
Έχουν υπάρξει μεμονωμένες και αυθόρμητες αναφορές
ηπατοτοξικότητας και ηπατοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της
χολόστασης, του ικτέρου, της ηπατίτιδας και της ηπατικής ανεπάρκειας,
σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με κυκλοσπορίνη. Οι περισσότερες
αναφορές αφορούσαν ασθενείς με σημαντική συν- νοσηρότητα,
υποκείμενες καταστάσεις και άλλους επιβαρυντικούς παράγοντες
συμπεριλαμβανομένων των επιπλοκών από λοιμώξεις και
συγχορηγούμενων ηπατοτοξικών θεραπειών. Σε ορισμένες περιπτώσεις,
κυρίως σε μεταμοσχευμένους ασθενείς, έχουν αναφερθεί μοιραίες
εκβάσεις (βλ. παράγραφο 4.4).
Οξεία και χρόνια νεφροτοξικότητα
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπείες με αναστολείς καλσινευρίνης
(CNI), συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης και των θεραπευτικών
σχημάτων που περιέχουν κυκλοσπορίνη, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο
οξείας ή χρόνιας νεφροτοξικότητας. Έχουν υπάρξει αναφορές από
κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά
που σχετίζονται με τη χρήση του Sandimmun. Σε περιπτώσεις οξείας
νεφροτοξικότητας αναφέρθηκαν διαταραχές της ομοιόστασης ιόντων,
όπως υπερκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία και υπερουριχαιμία. Τα
περιστατικά στα οποία αναφέρθηκαν χρόνιες μορφολογικές μεταβολές
περιελάμβαναν υαλίνωση αρτηριδίων, σωληναριακή ατροφία και διάμεση
ίνωση (βλ. παράγραφο 4.4).
Άλγος κάτω άκρων
Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις άλγους των κάτω άκρων
σχετιζόμενες με την κυκλοσπορίνη. Το άλγος των κάτω άκρων έχει
επίσης παρατηρηθεί ως τμήμα του Συνδρόμου Άλγους Επαγόμενου από
Αναστολέα της Καλσινευρίνης (CIPS).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι κλινικές μελέτες έχουν συμπεριλάβει παιδιά ηλικίας από 1 έτους, με
χορήγηση της καθιερωμένης δοσολογίας κυκλοσπορίνης και συγκρίσιμο
προφίλ ασφάλειας με αυτό των ενηλίκων.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους
επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του
εθνικού συστήματος αναφοράς:
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337
Φαξ: + 30 21 06549585
Ιστότοπος: http :// www . eof . gr
4.9 Υπερδοσολογία
Η από του στόματος LD
50
της κυκλοσπορίνης είναι 2.329 mg/kg στους
ποντικούς, 1.480 mg/kg στους αρουραίους και >1.000 mg/kg στα
κουνέλια. Η ενδοφλέβια LD
50
είναι 148 mg/kg στους ποντικούς,
104 mg/kg στον αρουραίους και 46 mg/kg στα κουνέλια.
Συμπτώματα
Η εμπειρία από οξεία υπερδοσολογία της κυκλοσπορίνης είναι
περιορισμένη. Από του στόματος δόσεις κυκλοσπορίνης μέχρι 10 g
(περίπου 150 mg/kg) έχουν γίνει ανεκτές με σχετικά ήπιες κλινικές
επιπτώσεις, όπως έμετο, υπνηλία, κεφαλαλγία, ταχυκαρδία και, σε
λίγους ασθενείς, μέτριας βαρύτητας αναστρέψιμη νεφρική
δυσλειτουργία. Ωστόσο, έχουν αναφερθεί σοβαρά συμπτώματα
δηλητηρίασης μετά από ακούσια παρεντερική υπερδοσολογία της
κυκλοσπορίνης σε πρόωρα νεογνά.
Θεραπεία
Σε όλες τις περιπτώσεις υπερδοσολογίας πρέπει να λαμβάνονται γενικά
υποστηρικτικά μέτρα και να χορηγείται συμπτωματική θεραπεία. Η
πρόκληση εμέτου και η πλύση στομάχου μπορεί να είναι χρήσιμες μέσα
στις πρώτες ώρες μετά από πρόσληψη από του στόματος. Η
κυκλοσπορίνη δεν είναι επιδεκτική αιμοκάθαρσης σε μεγάλο βαθμό, ούτε
απομακρύνεται επαρκώς κατά την αιμοπροσρόφηση με ενεργό άνθρακα.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες,
αναστολείς καλσινευρίνης, κωδικός ATC: L04AD01
Η κυκλοσπορίνη (επίσης γνωστή ως κυκλοσπορίνη Α) είναι ένα κυκλικό
πολυπεπτίδιο αποτελούμενο από 11 αμινοξέα. Είναι μία ισχυρή
ανοσοκατασταλτική ουσία, η οποία στα ζώα παρατείνει την επιβίωση
των αλλογενών μοσχευμάτων του δέρματος, της καρδιάς, των νεφρών,
του παγκρέατος, του μυελού των οστών, του λεπτού εντέρου ή των
πνευμόνων. Από μελέτες προκύπτει ότι η κυκλοσπορίνη αναστέλλει την
ανάπτυξη των αντιδράσεων κυτταρικής μεσολάβησης, όπως η ανοσία
κατά του αλλομοσχεύματος, η όψιμη δερματική υπερευαισθησία, η
πειραματική αλλεργική εγκεφαλομυελίτιδα, η πειραματική αρθρίτιδα του
Freund, η νόσος μοσχεύματος κατά ξενιστή (GVHD), καθώς και η Τ-
κυτταροεξαρτώμενη παραγωγή αντισωμάτων. Σε κυτταρικό επίπεδο
αναστέλλει την παραγωγή και έκλυση λεμφοκινών,
συμπεριλαμβανομένης της ιντερλευκίνης-2 (αυξητικός παράγοντας Τ-
κυττάρων, TCGF). Η κυκλοσπορίνη φαίνεται να δεσμεύει τα ηρεμούντα
λεμφοκύτταρα στην φάση G
ο
ή G
1
του κυτταρικού κύκλου, και να
αναστέλλει την προκαλούμενη από αντιγόνα έκλυση λεμφοκινών από τα
ενεργοποιημένα Τ- κύτταρα.
Όλες οι διαθέσιμες ενδείξεις υποδηλώνουν ότι η κυκλοσπορίνη δρα
ειδικά και αναστρέψιμα στα λεμφοκύτταρα. Σε αντίθεση με τις
κυτταροστατικές ουσίες, δεν καταστέλλει την αιμοποίηση και δεν έχει
καμία επίδραση στη λειτουργία των φαγοκυττάρων.
Στον άνθρωπο έχουν γίνει επιτυχείς μεταμοσχεύσεις συμπαγών οργάνων
και μυελού των οστών χορηγώντας κυκλοσπορίνη για την πρόληψη και
τη θεραπεία της απόρριψης και της GVHD. Η κυκλοσπορίνη έχει
χρησιμοποιηθεί επιτυχώς τόσο σε θετικούς για ηπατίτιδα C (HCV) όσο
και σε HCV-αρνητικούς λήπτες ηπατικού μοσχεύματος. Θετικά
αποτελέσματα της θεραπείας με κυκλοσπορίνη έχουν επίσης καταδειχθεί
σε μια ποικιλία καταστάσεων που είναι γνωστό ή είναι πιθανό να έχουν
αυτοάνοσο υπόβαθρο.
Παιδιατρικός πληθυσμός: Η κυκλοσπορίνη έχει αποδειχθεί
αποτελεσματική στο κορτικο-εξαρτώμενο νεφρωσικό σύνδρομο.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Κατανομή
Η κυκλoσπoρίνη κατανέμεται ευρέως εκτός του όγκου αίματος, με μέσο
φαινόμενο όγκο κατανομής 3.5 l/kg. Στο αίμα, το 33 έως 47% βρίσκεται
στο πλάσμα, το 4 έως 9% στα λεμφοκύτταρα, το 5 έως 12% στα
κοκκιοκύτταρα, και το 41 έως 58% στα ερυθροκύτταρα. Στο πλάσμα,
ποσοστό 90% περίπου είναι συνδεδεμένο με πρωτεΐνες, κυρίως
λιποπρωτεΐνες.
Βιομετασχηματισμός
Η κυκλοσπορίνη μεταβολίζεται σε 15 περίπου μεταβολίτες. Ο
μεταβολισμός συντελείται κυρίως στο ήπαρ μέσω του κυτοχρώματος
P450 3A4 (CYP3A4), και οι κύριες μεταβολικές οδοί συνίστανται στην
μονο- και δι-υδροξυλίωση και στη Ν-απομεθυλίωση σε ποικίλες θέσεις
του μορίου. Όλοι οι μεταβολίτες που έχουν ταυτοποιηθεί μέχρι σήμερα
περιέχουν την ακέραιη πεπτιδική δομή της μητρικής ουσίας, κάποιοι
διαθέτουν ήπια ανοσοκατασταλτική δραστικότητα (έως το ένα δέκατο
του αμετάβλητου φαρμάκου).
Αποβολή
Υπάρχει μεγάλη διακύμανση στα δεδομένα που έχουν αναφερθεί για τον
τελικό χρόνο ημίσειας ζωής της κυκλοσπορίνης ανάλογα με τη
εφαρμοζόμενη μέθοδο και τον υπό μελέτη πληθυσμό. Ο τελικός χρόνος
ημίσειας ζωής κυμαινόταν από 6,3 ώρες σε υγιείς εθελοντές έως 20,4
ώρες σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική νόσο. Η αποβολή γίνεται κυρίως
μέσω της χολής και μόνο το 6% μιας από του στόματος δόσης
απεκκρίνεται στα ούρα και λιγότερο από 1% απεκκρίνεται ως
αμετάβλητη ουσία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Η ημιπερίοδος
αποβολής σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού ήταν περίπου 11 ώρες, με
εύρος μεταξύ 4 και 25 ωρών.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Σε μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού
σταδίου, η συστηματική κάθαρση ήταν περίπου τα δύο τρίτα της μέσης
συστηματικής κάθαρσης των ασθενών με φυσιολογική νεφρική
λειτουργία. Λιγότερο από το 1% της χορηγούμενης δόσης απομακρύνεται
με αιμοκάθαρση.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να παρατηρηθεί αύξηση
της έκθεσης στην κυκλοσπορίνη κατά 2 έως 3 φορές περίπου. Σε μία
μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική νόσο και κίρρωση
αποδεδειγμένη με βιοψία, ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν
20,4 ώρες (εύρος μεταξύ 10,8 και 48,0 ωρών) συγκριτικά με 7,4 έως
11,0 ώρες σε υγιή άτομα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε παιδιατρικούς ασθενείς, στους
οποίους χορηγήθηκε Sandimmun ή Sandimmun, είναι πολύ περιορισμένα. Σε
15 ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, ηλικίας 3-16 ετών, η κάθαρση της
κυκλοσπορίνης ολικού αίματος μετά από ενδοφλέβια χορήγηση Sandimmun
ήταν 10,6±3,7 ml/min/kg (δοκιμασία: Cyclo-trac ειδική RIA). Σε μια μελέτη
7 ασθενών με μεταμόσχευση νεφρού, ηλικίας 2-16 ετών, η κάθαρση της
κυκλοσπορίνης κυμάνθηκε από 9,8-15,5 ml/min/kg. Σε 9 ασθενείς με
μεταμόσχευση ήπατος, ηλικίας 0,6 - 5,6 ετών, η κάθαρση ήταν
9,3±5,4 ml/min/kg (δοκιμασία: HPLC). Συγκριτικά με τον πληθυσμό των
ενηλίκων μεταμοσχευμένων, στον παιδιατρικό πληθυσμό οι διαφορές στη
βιοδιαθεσιμότητα του Sandimmun Neoral και του Sanndimmun είναι
συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν στους ενήλικες.
5.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας
Για την κυκλοσπορίνη δεν υπάρχουν ενδείξεις μεταλλαξιογόνου ή
τερατογόνου δράσης στα τυποποιημένα συστήματα ελέγχου με από του
στόματος χορήγηση (σε αρουραίους έως 17 mg/kg/ημέρα και σε κουνέλια
έως 30 mg/kg/ημέρα, από του στόματος). Σε τοξικές δόσεις (σε
αρουραίους στα 30 mg/kg/ημέρα και σε κουνέλια στα 100 mg/kg/ημέρα
από του στόματος), η κυκλοσπορίνη ήταν εμβρυοτοξική, όπως
διαπιστώθηκε από την αυξημένη προγεννητική και μεταγεννητική
θνητότητα και το μειωμένο βάρος του τελειόμηνου εμβρύου μαζί με
σχετική καθυστέρηση σκελετικής ανάπτυξης.
Σε δύο δημοσιευμένες ερευνητικές μελέτες, τα κουνέλια που εκτέθηκαν
σε κυκλοσπορίνη
in uterο
(10 mg/kg/ημέρα υποδορίως) εμφάνισαν
μειωμένο αριθμό νεφρώνων, νεφρική υπερτροφία, συστηματική υπέρταση
και προϊούσα νεφρική ανεπάρκεια μέχρι την ηλικία των 35 εβδομάδων.
Έγκυοι αρουραίοι που έλαβαν 12 mg/kg/ημέρα κυκλοσπορίνης
ενδοφλεβίως (διπλάσια από τη συνιστώμενη ενδοφλέβια δόση στον
άνθρωπο) εμφάνισαν έμβρυα με αυξημένη επίπτωση ελλείμματος
μεσοκοιλιακού διαφράγματος. Αυτά τα ευρήματα δεν έχουν καταδειχθεί
σε άλλα είδη και η σημασία τους για τον άνθρωπο είναι άγνωστη. Καμία
διαταραχή της γονιμότητας δεν επιδείχθηκε σε μελέτες σε άρρενες και
θήλεις αρουραίους.
Η κυκλοσπορίνη ελέγχθηκε σε αρκετές δοκιμασίες γονοτοξικότητας in
vitro και in
vivo
χωρίς καμία ένδειξη κλινικά σημαντικής μεταλλαξιογόνου
δράσης.
Μελέτες καρκινογένεσης διεξήχθησαν σε άρρενες και θήλεις αρουραίους
και ποντικούς. Στη μελέτη 78 εβδομάδων σε ποντικούς, σε δόσεις των 1,
4 και 16 mg/kg/ημέρα, υπήρξε ένδειξη στατιστικώς σημαντικής τάσης
για εμφάνιση λεμφοκυτταρικών λεμφωμάτων σε θήλεις και η επίπτωση
των ηπατοκυτταρικών καρκινωμάτων σε άρρενες στη μεσαία δόση
υπερέβη σημαντικά την τιμή ελέγχου. Στη μελέτη διάρκειας 24 μηνών σε
αρουραίους που έγινε με δόσεις 0,5, 2 και 8 mg/kg/ημέρα, τα αδενώματα
των νησιδίων του παγκρέατος υπερέβησαν σημαντικά το ποσοστό
ελέγχου στο χαμηλό δοσολογικό επίπεδο. Τα ηπατοκυτταρικά
καρκινώματα και τα αδενώματα των νησιδίων του παγκρέατος δεν
σχετίζονταν με τη δόση.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Αιθανόλη άνυδρη
Πολυαιθυλενογλυκόλης γλυκερόλης ρικινολεϊκός εστέρας/πολυοξυλο 35
κικέλαιο
6.2 Ασυμβατότητες
Το πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση Sandimmun
περιέχει πολυαιθυλενογλυκόλης γλυκερόλης ρικινολεϊκό
εστέρα/πολυοξυλο 35 κικέλαιο, το οποίο μπορεί να προκαλέσει απόσπαση
φθαλικών ενώσεων από το πολυβινυλοχλωρίδιο. Εάν υπάρχουν
διαθέσιμοι, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται γυάλινοι περιέκτες για την
έγχυση. Πλαστικές φιάλες θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο εάν
πληρούν τους όρους της ισχύουσας Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας για τους
«Αποστειρωμένους πλαστικούς περιέκτες για ανθρώπινο αίμα και
συστατικά του αίματος» ή «Κενούς αποστειρωμένους περιέκτες
πλαστικοποιημένου πολυβινυλοχλωριδίου για ανθρώπινο αίμα και
συστατικά του αίματος». Οι περιέκτες και τα πώματα πρέπει να είναι
ελεύθερα ελαίου σιλικόνης και λιπαρών ουσιών.
6.3 Διάρκεια ζωής
4 χρόνια
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες
θερμοκρασίας για την φύλαξή του. Να φυλάσσεται στην αρχική
συσκευασία. Όταν ανοιχθεί μία φύσιγγα, το περιεχόμενό της πρέπει να
χρησιμοποιείται αμέσως. Μετά την αραίωση, το διάλυμα πρέπει να
χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι συνθήκες
και η διάρκεια της φύλαξης είναι στην ευθύνη του χρήστη και η φύλαξη
δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 24 ώρες στους 2 έως 8 C, εκτός εάν η
αραίωση έχει διεξαχθεί κάτω από ελεγχόμενες και πιστοποιημένες
άσηπτες συνθήκες.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Φύσιγγα από άχρωμο γυαλί (τύπου I).
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Το πυκνό διάλυμα πρέπει να αραιώνεται σε αναλογία 1:20 έως 1:100 με
φυσιολογικό ορό ή με γλυκόζη 5%, και να χορηγείται με βραδεία
ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας περίπου 2 έως 6 ωρών. Τα αραιωμένα
διαλύματα προς έγχυση πρέπει να απορρίπτονται μετά από 24 ώρες.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να
απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές
διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
NOVARTIS (HELLAS) Α.Ε.Β.Ε.
Εθvική oδός Νo 1, 12
ο
χλμ
144 51 Μεταμόρφωση Αττικής
Τηλ. 210 28 11 712
8. ΑΡΙΘΜΟΙ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
