ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ (SPC)

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

FARMORUBICIN

2. ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Farmorubicin 10mg/5ml φιαλίδιο, Ενέσιμο διάλυμα: Κάθε φιαλίδιο

περιέχει 10mg υδροχλωρικής επιρουβικίνης

Farmorubicin 50mg/25ml φιαλίδιο, Ενέσιμο διάλυμα: Κάθε φιαλίδιο

περιέχει 50mg υδροχλωρικής επιρουβικίνης

Farmorubicin 10mg/φιαλίδιο, Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα:

Κόνις και διαλύτης για ενέσιμο διάλυμα

Κόνις για ενέσιμο διάλυμα

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Η επιρουβικίνη είναι ένας αντιμιτωτικός κυτταροστατικός παράγοντας.

Χορηγούμενη μόνη της, σε χημειοθεραπευτικά σχήματα προκαλεί ύφεση σε ένα

ευρύ φάσμα καρκίνων στο οποίο περιλαμβάνονται ο καρκίνος του μαστού, των

ωοθηκών, του στομάχου, του παχέος εντέρου και του ορθού, τα σαρκώματα των

μαλακών μορίων, τα λεμφώματα, οι λευχαιμίες και το πολλαπλούν μυέλωμα. Ως

μονοθεραπεία σε υψηλές δόσεις δίδει θεραπευτικές ανταποκρίσεις στον

ενδοφλέβια ένεση ή ενδοκυστικώς.

4.2.1 Ενδοφλέβια Χορήγηση

Η δοσολογία υπολογίζεται συνήθως με βάση την επιφάνεια του σώματος

(mg/m

2

). Η συνολική δόση της επιρουβικίνης που χορηγείται ανά κύκλο μπορεί

να διαφέρει ανάλογα με τη χρήση της σε κάθε δοσολογικό σχήμα (π.χ. αν

χορηγείται σαν μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα κυτταροτοξικά

φάρμακα) και ανάλογα με τη θεραπευτική ένδειξη (π.χ. στη θεραπεία του

καρκίνου του μαστού ή του πνεύμονα η επιρουβικίνη χορηγείται επίσης και σε

δόσεις υψηλότερες από τις συμβατικές).

προκαλέσει σοβαρή κυτταρίτιδα, φυσαλλιδοποίηση και νέκρωση των ιστών. Δεν

συνιστάται απευθείας ένεση λόγω του κινδύνου εξαγγείωσης, που μπορεί να

προκληθεί ακόμη και παρουσία επαρκούς εμφάνισης αίματος κατά την

αναρρόφηση της σύριγγας.

Συμβατική δόση

Όταν η επιρουβικίνη χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία, η συνιστώμενη δόση

ανά κύκλο σε ενήλικες είναι 60-120 mg/m

2

Η συνολική δόση ανά κύκλο μπορεί να χορηγηθεί σε εφάπαξ δόση ή να

κατανεμηθεί σε 2-3 διαδοχικές ημέρες. Σε καταστάσεις φυσιολογικής ανάνηψης

του μαστού με υψηλές δόσεις σε μονοθεραπεία και σε συνδυασμένη θεραπεία

πρέπει να χορηγείται σύμφωνα με τα ακόλουθα σχήματα:

 Μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα (χωρίς προηγούμενη θεραπεία): 120

mg/m

 Μη-μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα (επιδερμοειδής,

μεγαλοκυτταρικός και αδενοκαρκίνωμα, χωρίς προηγούμενη θεραπεία):

135 mg/m

2

, ημέρα 1, 2, 3, κάθε 3 έως 4 εβδομάδες.

 Καρκίνος μαστού: Δόσεις μέχρι 135 mg/m

σε μονοθεραπεία και 120

χορήγηση δόσεων από 100 mg/m

2

μέχρι 120 mg/m

2

κάθε 3 έως 4

εβδομάδες.

Χαμηλότερες δόσεις (60-70 mg/m

2

για τα σχήματα συμβατικών δόσεων και 105-

120 mg/m

οποίων η λειτουργία του μυελού των οστών είναι ήδη επιβαρυμένη, λόγω

προηγούμενης χημειοθεραπείας, σε ηλικιωμένους ασθενείς ή επί παρουσίας

νεοπλασματικής διήθησης του μυελού των οστών. Όταν η επιρουβικίνη

οδό αυτή. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κρεατινίνη ορού > 5

mg/dL) η έναρξη της θεραπείας πρέπει να γίνεται με χαμηλότερες δόσεις.

Δεδομένου ότι η κυριότερη οδός απέκκρισης της επιρουβικίνης είναι το

ηπατοχολικό σύστημα, η δοσολογία πρέπει να ελαττώνεται σε ασθενείς με

ηπατική ανεπάρκεια για αποφυγή αύξησης της συνολικής τοξικότητας. Οδηγίες

για την ελάττωση της δοσολογίας σε αυτούς τους ασθενείς παρέχονται στην

παράγραφο 4.4.

4.2.2 Ενδοκυστική Χορήγηση

Για τη θεραπεία επιφανειακών όγκων της ουροδόχου κύστης, συνιστάται

θεραπεία 8 εβδομαδιαίων ενσταλάξεων των 50 mg (σε 25-50 mL φυσιολογικού

mg. Για την προφύλαξη υποτροπής διουρηθρικώς αφαιρεθέντος επιφανειακού

όγκου, μπορεί να χορηγηθούν 50 mg 4 φορές, από μία κάθε εβδομάδα και εν

βλεννογόνο της κύστης. Για αποφυγή ανεπιθύμητης αραίωσης με τα ούρα, ο

ασθενής δεν πρέπει να πιει κανένα υγρό για δώδεκα ώρες πριν από την

ενστάλαξη. Επίσης, ο ασθενής πρέπει να καθοδηγείται να ουρεί μετά το τέλος

της ενστάλλαξης.

Η ενδοκυστική χορήγηση δεν είναι κατάλληλη για τη θεραπεία διηθητικών

όγκων που έχουν διεισδύσει το μυϊκό χιτώνα του τοιχώματος της ουροδόχου

κύστης.

4.3 Αντενδείξεις

προϊόντος, σε άλλες ανθρακυκλίνες ή ανθρακενοδιόνες.

Οι καταστάσεις κατά τις οποίες οι ασθενείς δεν πρέπει να υποβάλλονται σε

- πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου

- σοβαρές αρρυθμίες

- προηγούμενη θεραπεία με επιρουβικίνη και/ή άλλες ανθρακυκλίνες και

ανθρακενοδιόνες στις μέγιστες αθροιστικές δόσεις (βλέπε παράγραφο 4.4)

- ασθενείς με οξείες συστηματικές λοιμώξεις

- ασταθής στηθάγχη

- μυοκαρδιοπάθεια

Ενδοκυστική χρήση:

- λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος

- φλεγμονή της ουροδόχου κύστης

Η επιρουβικίνη πρέπει να χορηγείται μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικών

γιατρών με εμπειρία στη χημειοθεραπεία.

Οι ασθενείς πρέπει να έχουν ανακάμψει από οξείες τοξικότητες προηγούμενης

κυτταροτοξικής θεραπείας (όπως στοματίτιδα, ουδετεροπενία, θρομβοπενία και

γενικευμένες λοιμώξεις) πριν την έναρξη της θεραπείας με επιρουβικίνη.

Η σοβαρότητα της ουδετεροπενίας και στοματίτιδας/βλεννογονίτιδας μπορεί να

αυξηθεί όσο η θεραπεία με υψηλές δόσεις επιρουβικίνης (π.χ. ≥90mg/m

έως 4 εβδομάδες) προκαλεί ανεπιθύμητες ενέργειες γενικά παρόμοιες με αυτές

που παρατηρούνται σε συμβατικές δόσεις (<90mg/m

κάθε 3 έως 4 εβδομάδες).

Οι παράγοντες κινδύνου καρδιοτοξικότητας περιλαμβάνουν ενεργή ή μη

καρδιαγγειακή νόσο, προηγούμενη ή ταυτόχρονη ακτινοθεραπεία στην περιοχή

(βλέπε παράγραφο 4.5), με αυξημένο κίνδυνο στους ηλικιωμένους.

Καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορίας II-IV κατά την Καρδιολογική Εταιρία Νέας

21

μέρα. Μπορεί επίσης να παρουσιαστούν θρομβοπενία και αναιμία. Οι

θάνατο.

Δευτεροπαθής Λευχαιμία

Δευτεροπαθής λευχαιμία με ή χωρίς προλευχαιμική φάση έχει αναφερθεί σε

ασθενείς που ελάμβαναν ανθρακυκλίνες συμπεριλαμβανομένης της

επιρουβικίνης. Η δευτεροπαθής λευχαιμία είναι περισσότερο συχνή όταν αυτά

τα φάρμακα χορηγούνται σε συνδυασμό με αντινεοπλασματικούς παράγοντες

που προκαλούν βλάβη στο DNA, σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία όταν οι

ασθενείς είναι βαρέως προθεραπευμένοι με κυτταροτοξικά φάρμακα ή όταν οι

δόσεις των ανθρακυκλινών έχουν αυξηθεί κλιμακωτά. Αυτές οι λευχαιμίες

μπορεί να έχουν λανθάνουσα περίοδο 1 έως 3 έτη (βλέπε παράγραφο 5.1

εβδομάδα της θεραπείας.

Ηπατική Λειτουργία

ηπατοχολικό σύστημα.Τα επίπεδα ολικής χολερυθρίνης ορού και τα επίπεδα της

AST πρέπει να αξιολογούνται πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με

επιρουβικίνη. Ασθενείς με αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης ή AST μπορεί να

τοξικότητας. Σε αυτούς τους ασθενείς συνιστώνται χαμηλότερες δόσεις (βλέπε

παραγράφους 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης και 5.2

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες, Φαρμακοκινητική σε Ειδικούς

Πληθυσμούς). Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν πρέπει να

λαμβάνουν επιρουβικίνη (βλέπε παράγραφο 4.3 Αντενδείξεις). Οι

Νεφρική λειτουργία

Η κρεατινίνη ορού πρέπει να αξιολογείται πριν και κατά τη διάρκεια της

θεραπείας. Η προσαρμογή της δοσολογίας είναι απαραίτητη σε ασθενείς με

κρεατινίνη ορού >5 mg/dL (βλέπε παράγραφο 4.2 Δοσολογία και τρόπος

χορήγησης).

Επίδραση στη Θέση της Ένεσης

Μπορεί να προκληθεί φλεβοσκλήρυνση από ένεση σε μικρό αγγείο ή από

προηγούμενες ενέσεις στην ίδια φλέβα. Ο κίνδυνος για

φλεβίτιδα/θρομβοφλεβίτιδα στη θέση της ένεσης μπορεί να ελαχιστοποιηθεί αν

ακολουθηθεί η διαδικασία χορήγησης που συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.2

Δοσολογία και τρόπος χορήγησης).

πρέπει να διακοπεί αμέσως. Η ανεπιθύμητη ενέργεια της εξαγγείωσης των

ανθρακυκλινών μπορεί να προληφθεί ή να μειωθεί με την άμεση χρήση

συγκεκριμένης θεραπείας π.χ. δεξραζοξάνη (παρακαλώ ανατρέξτε στις σχετικές

οδηγίες χρήσης).Ο πόνος του ασθενούς μπορεί να ανακουφισθεί ψύχοντας την

περιοχή και διατηρώντας την κρύα, με χρήση υαλουρονικού οξέος και DMSO. Ο

ασθενής πρέπει να παρακολουθείται προσεχτικά κατά τη διάρκεια της περιόδου

που ακολουθεί, καθώς η νέκρωση μπορεί να συμβεί αρκετές εβδομάδες μετά την

εξαγγείωση, πρέπει να ληφθεί η συμβουλή ενός πλαστικού χειρούργου για

πιθανή εκτομή.

Άλλα

κάποιες περιπτώσεις θανατηφόρα) έχουν αναφερθεί συγκυριακά με τη χρήση

της επιρουβικίνης.

όγκου). Τα επίπεδα αίματος του ουρικού οξέος, του καλίου, του φωσφόρου του

ασβεστίου και της κρεατινίνης πρέπει να αξιολογούνται μετά την αρχική

θεραπεία. Η ενυδάτωση, η αλκαλοποίηση των ούρων και η προφύλαξη με

αλλοπουρινόλη με σκοπό την αποτροπή της υπερουριχαιμίας μπορούν να

ελαχιστοποιήσουν πιθανές επιπλοκές του συνδρόμου λύσης του όγκου.

Ανοσοκατασταλτικές Επιδράσεις/Αυξημένη Ευαισθησία σε Λοιμώξεις

Η χορήγηση εμβολίων ζώντων ή ζώντων-εξασθενημένων μικροοργανισμών σε

ανοσοκατεσταλμένους από χημειοθεραπευτικούς παράγοντες ασθενείς

περιλαμβανομένης της επιρουβικίνης, μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές ή

θανατηφόρες λοιμώξεις (βλέπε παράγραφο 4.5). Ο εμβολιασμός με εμβόλιο

θεραπεία με επιρουβικίνη πρέπει να λαμβάνουν κατάλληλα αντισυλληπτικά

μέτρα. Οι ασθενείς που επιθυμούν να κάνουν παιδιά μετά την ολοκλήρωση της

θεραπείας, πρέπει να λάβουν γενετική συμβουλευτική, εάν αυτό κριθεί

κατάλληλο και υπάρχει η δυνατότητα.

Επιπρόσθετες Προειδοποιήσεις και Προφυλάξεις για Άλλες Οδούς

Χορήγησης

Ενδοκυστική οδός

Η χορήγηση της επιρουβικίνης μπορεί να προκαλέσει συμπτώματα χημικής

κυστίτιδας (όπως δυσουρία, πολυουρία, νυκτουρία, στραγγουρία (επώδυνη και

περιορισμένη ούρηση), αιματουρία, ενόχληση ουροδόχου κύστης, νέκρωση του

τοιχώματος της ουροδόχου κύστης), σύσπαση της ουροδόχου κύστης. Απαιτείται

ιδιαίτερη προσοχή για προβλήματα καθετηριασμού (π.χ, απόφραξη ουρήθρας

λόγω εκτεταμένων ενδοκυστικών όγκων).

Η ενδοαρτηριακή χορήγηση της επιρουβικίνης (αρτηριακός εμβολιασμός με

χρήση καθετήρα για τις εντοπισμένες ή τις περιοχικές θεραπείες του

πρωτοπαθούς ηπατοκυτταρικού καρκίνου ή ηπατικών μεταστάσεων) ίσως

προκαλέσει (επιπρόσθετα της συστηματικής τοξικότητας ποιοτικά παρόμοια με

αυτή που παρατηρείται μετά από ενδοφλέβια χορήγηση της επιρουβικίνης)

Έκδοχα

Η επιρουβικίνη, κόνις για ενέσιμο διάλυμα, περιέχει methyl parahydroxybenzoate.

Αυτό μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις (που μπορεί να

εμφανιστούν μετά τη θεραπεία) και σε σπάνιες περιπτώσεις, αναπνευστικές

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες

μορφές αλληλεπίδρασης

Η επιρουβικίνη χρησιμοποιείται κυρίως σε συνδυασμό με άλλα κυτταροτοξικά

φάρμακα. Αθροιστική τοξικότητα μπορεί να προκληθεί, ειδικά όσον αφορά τις

(βλέπε 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση). Η

χρήση της επιρουβικίνης σε θεραπεία συνδυασμού με άλλα ενδεχομένως

χειρισμούς μπορεί να επηρεάσουν το μεταβολισμό, τη φαρμακοκινητική, τη

θεραπευτική αποτελεσματικότητα και/ή την τοξικότητα της επιρουβικίνης

(βλέπε 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση).

Οι ανθρακυκλίνες, συμπεριλαμβανομένης και της επιρουβικίνης, δεν πρέπει να

χορηγούνται σε συνδυασμό με άλλους καρδιοτοξικούς παράγοντες, εκτός και

αν η καρδιακή λειτουργία του ασθενούς παρακολουθείται στενά. Οι ασθενείς

που λαμβάνουν ανθρακυκλίνες έπειτα από διακοπή της θεραπείας με άλλους

καρδιοτοξικούς παράγοντες, ειδικά με εκείνους με μακρά ημίσεια ζωή, όπως η

τραστουζουμάμπη, μπορεί να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης

καρδιοτοξικότητας. Η ημίσεια ζωή της τραστουζουμάμπης είναι περίπου 28,5

ανθρακυκλίνες για διάστημα έως και 24 εβδομάδες μετά τη διακοπή της

χρησιμοποιηθούν πριν από το χρόνο αυτό, συνιστάται προσεκτική

παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας.

σε τέτοια εμβόλια μπορεί να είναι μειωμένη.

Η σιμετιδίνη αυξάνει την AUC της επιρουβικίνης κατά 50% και η χορήγησή της

κυτταροστατικοί παράγοντες, σουλφοναμίδη, χλωραμφενικόλη,

διφαινυλυντοΐνη, παράγωγα της αμινοπυριδίνης, αντιρετροϊκοί παράγοντες).

Αύξηση της μυελοκαταστολής μπορεί να εμφανισθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν

θεραπεία συνδυασμού ανθρακυκλίνης και δεξραζοξάνης.

Δεν πρέπει να αναμιγνύεται με ηπαρίνη γιατί πρόκειται για χημικώς ασύμβατες

ουσίες που σε ορισμένη αναλογία μπορεί να σχηματίσουν ίζημα. Η επιρουβικίνη

μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με άλλους χημειοθεραπευτικούς

παράγοντες, δεν συνιστάται όμως η ανάμιξη των φαρμάκων αυτών μέσα στην

ίδια σύριγγα.

4.6 Κύηση και γαλουχία

Η επιρουβικίνη μπορεί να προκαλέσει αμηνόρροια ή πρόωρη εμμηνόπαυση σε

προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.

Εγκυμοσύνη

χορηγείται από την ενδοφλέβια οδό. Η ενδοκυστική χορήγηση έχει αποδειχθεί

εφικτή. Μετά από αυτήν την οδό χορήγησης, η δίοδος της επιρουβικίνης στην

ταχέως και σε μεγάλο βαθμό στα εξωαγγειακά διαμερίσματα, όπως φαίνεται

από τον πολύ βραχύ χρόνο ημιζωής κατανομής και από τον όγκο κατανομής σε

κατάσταση ισορροπίας που υπερβαίνει τα 40 L/kg. Ωστόσο, παρά τον ευρύ όγκο

κατανομής της, η επιρουβικίνη δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε

ανιχνεύσιμες ποσότητες.

Μεταβολισμός:

Η επιρουβικίνη μεταβολίζεται σε σημαντικό βαθμό, κυρίως από

το ήπαρ. Οι κυριότεροι μεταβολίτες που έχουν ταυτοποιηθεί είναι η epirubicinol

(13-OH επιρουβικίνη), που εμφανίζει ορισμένο βαθμό κυτταροστατικής δράσης,

και τα γλυκουρονίδια της επιρουβικίνης και της epirubicinol. Τα επίπεδα στο

πλάσμα του κυριότερου μεταβολίτη, της epirubicinol, είναι χαμηλότερα από

γλυκουρονιδίωση ξεχωρίζει την επιρουβικίνη από την doxorubicin και μπορεί να

ευθύνεται για τη μειωμένη τοξικότητά της.

mg/m

2

ακολουθούν τριεκθετικό μειούμενο πρότυπο, με βραδεία τελική φάση (t

κυμαίνεται από 0,9 μέχρι 1,4 λίτρα/λεπτό. Η επιρουβικίνη αποβάλλεται κυρίως

από το ήπαρ: περίπου το 38% της χορηγηθείσης δόσης ανακτάται σε χολή 24

ωρών σε μορφή επιρουβικίνης (περίπου 19%), epirubicinol και άλλων

μεταβολιτών. Στο ίδιο χρονικό διάστημα, μόνον το 9 μέχρι 12% της δόσης

αποβάλλεται στα ούρα σαν αμετάβλητο φάρμακο ή μεταβολίτες. Μετά από 72

ώρες, οι αριθμοί είναι περίπου 43% στη χολή και περίπου 16% στα ούρα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η LD

50

επιρουβικίνης ήταν 29,3 και 14,2 mg/kg για ποντίκια και αρουραίους,

ήπαρ και τα γεννητικά όργανα σε αρσενικά και θηλυκά ζώα. Όσον αφορά την

καρδιά, από τις μελέτες υποξείας τοξικότητας και καρδιοτοξικότητας

αποδείχθηκε ότι η επιρουβικίνη είναι καρδιοτοξική σε όλα τα είδη

πειραματόζωων που μελετήθηκαν. Η επιρουβικίνη, όμοια με τις άλλες

ανθρακυκλίνες και κυτταροτοξικά φάρμακα, βρέθηκε καρκινογόνος σε

αρουραίους. Η επιρουβικίνη βρέθηκε γονιδιοτοξική στις περισσότερες από τις in

vitro ή in vivo δοκιμασίες που διεξάχθηκαν, τοξική στα γεννητικά όργανα, και

εμβρυοτοξική σε αρουραίους. Καμία παραμόρφωση δεν παρατηρήθηκε στους

αρουραίους και στα κουνέλια. Ωστόσο, η επιρουβικίνη, όμοια με τις άλλες

ανθρακυκλίνες και κυτταροτοξικά φάρμακα, θα πρέπει να θεωρείται δυνητικά

τοπική μελέτη ασφάλειας σε ποντίκια και σε αρουραίους καταδείχθηκε ότι η

εξαγγείωση του φαρμάκου προκαλεί νέκρωση ιστών. Από μελέτες σε

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ