Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικός πληθυσμός
Κλινικές μελέτες φαρμακοκινητικής σε παιδιά ηλικίας από πρόωρα έως 15 ετών έγιναν με δισκία, πόσιμο
διάλυμα ή σιρόπι οξατομίδης. Οι δόσεις που χορηγούνταν κυμαίνονταν από 0,5 έως 1 mg/kg για εφάπαξ
δόση και 0,5 έως 1 mg/kg/ημέρα για μελέτες πολλαπλών δόσεων. Τα φαρμακοκινητικά αποτελέσματα που
προέκυψαν ήταν γενικά παρόμοια με αυτά των ενηλίκων. Μία συνολική ημερήσια δόση 1 mg/kg αναμένεται
να οδηγήσει σε θεραπευτικά επίπεδα στο πλάσμα. Οι συγκεντρώσεις ορού της οξατομίδης διέφεραν
σημαντικά μεταξύ των ατόμων.
Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω)
Η φαρμακοκινητική της οξατομίδης σε ηλικιωμένους ασθενείς δεν έχει διερευνηθεί.
Νεφρική ανεπάρκεια
Η φαρμακοκινητική της οξατομίδης σε άτομα με νεφρική ανεπάρκεια δεν έχει διερευνηθεί.
Ηπατική ανεπάρκεια
Η φαρμακοκινητική της οξατομίδης σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει διερευνηθεί. Λόγω της
ηπατικής αποβολής και των πιθανών ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών, η χρήση της οξατομίδης
αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. 4.3 Aντενδείξεις).
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Η οξατομίδη έχει δοκιμαστεί σε σημαντικό αριθμό από προκλινικές μελέτες ασφάλειας
συμπεριλαμβανομένων: μελέτες τοξικότητας εφάπαξ δόσεως μετά από του στόματος χορήγηση (ποντικός,
αρουραίος, ινδικό χοιρίδιο, σκύλος) και μετά από ενδοφλέβια χορήγηση (ποντικός, αρουραίος, ινδικό
χοιρίδιο), μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων μετά από του στόματος χορήγηση μέχρι 12
μήνες στο σκύλο και 18 μήνες στον αρουραίο, μελέτες αναπαραγωγής μετά από του στόματος χορήγηση για
τον έλεγχο της γονιμότητας και της γενικής αναπαραγωγικής ικανότητας στον αρουραίο, μελέτες
τερατογένεσης και εμβρυοτοξικότητας σε αρουραίους και κουνέλια, περιγεννητική/μεταγεννητική
αναπαραγωγή σε αρουραίους. H καρκινογένεση έχει αξιολογηθεί μετά από εφ’ όρου ζωής από στόματος
χορήγηση σε ποντικό (18 μήνες) και αρουραίο (24 μήνες). Η μεταλλαξιογένεση έχει αξιολογηθεί σε ένα
ισχυρό σύνολο μελετών, οι οποίες περιλαμβάνουν in vitro στάδιo και/ή μελέτες γονιδιακής μετάλλαξης στη
Salmonella typhimurium και σε λέμφωμα κυττάρων του ποντικού, καθώς και σε in vivo χρωμοσωμικές
παρεκκλίσεις σε μικροπυρήνες ερυθροκυττάρων του μυελού των οστών αρουραίου και κυρίαρχες
δοκιμασίες θνησιμότητας σε ποντικούς και Drosophilia. Επίσης, έχουν διεξαχθεί πρωταρχικές μελέτες
δερματικού και οφθαλμικού ερεθισμού σε κουνέλια.
Οι τιμές LD
50
μετά από εφάπαξ από στόματος δόση στον ποντικό ήταν >2560 mg/kg {ή >1.505 φορές τη
Μέγιστη Συνιστώμενη Ημερήσια Δόση στον Άνθρωπο (ΜRHD) των 1,7 mg/kg βασισμένη σε άνθρωπο
βάρους 70 kg}, στον αρουραίο >1670 mg/kg (>982 × ΜRHD), στο ινδικό χοιρίδιο ~ 313 mg/kg (~ 184 ×
ΜRHD) και στο σκύλο > 1.280 mg/kg, υποδεικνύοντας πολύ χαμηλή από στόματος τοξικότητα. Οι τιμές
LD
50
μετά από ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση ήταν περίπου 22-34 mg/kg στα είδη υπό δοκιμή, με το ινδικό
χοιρίδιο να αποτελεί το πιο ευαίσθητο είδος. Τα αποτελέσματα τοξικότητας μετά από επαναλαμβανόμενη
από στόματος δόση, υποδεικνύουν ότι το επίπεδο μη πρόκλησης τοξικότητας ήταν 40 mg/kg (25,5 × ΜRHD)
μετά από 3 μήνες και 20 mg/kg (11,8 × ΜRHD) μετά από 18 μήνες χορήγησης σε αρουραίο. Οι τοξικές
επιδράσεις που παρατηρήθηκαν περιλάμβαναν μειωμένο βάρος σώματος και οργάνων, μεταβολές στους
βιοχημικούς δείκτες, κάποια δυσλειτουργία στην εκκριτική διαδικασία του στομάχου, των νησιδίων του
παγκρέατος ή των σιελογόνων αδένων και μετά από 12-18 μήνες θνητότητα προφανώς σχετιζόμενη με
εντερίτιδα. Στο σκύλο, τα 10 mg/kg (5,9 × ΜRHD) ήταν ένα επίπεδο μη πρόκλησης τοξικότητας, μόνο με
μειωμένη όρεξη και μια χαμηλότερη αύξηση σωματικού βάρους η οποία παρατηρείται μετά από χορήγηση
20 mg/kg/ημέρα για χρονική περίοδο μέχρι 52 εβδομάδες. Η δόση των 40 mg/kg/ημέρα στο σκύλο ήταν
9