SPC :
CILROTON ORAL.SOL 5MG/5ML FLx200ML(ΓΥΑΛ.ΦΙΑΛ)
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα
επιτρέψει τον ταχύ προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από
τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν
οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8
για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών.
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Cilroton, 10 mg δισκία επικαλλυμένα με λεπτό υμένιο
Cilroton, 5 mg/5 ml πόσιμο διάλυμα
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Ένα δισκίο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο περιέχει 10 mg δομπεριδόνης
Το πόσιμο διάλυμα περιέχει δομπεριδόνη 1 mg ανά ml
Έκδοχα με γνωστή δράση:
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: λακτόζη μονοϋδρική
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκίο δομπεριδόνης επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο.
Λευκό έως υποκίτρινο, κυκλικό, αμφίκυρτο δισκίο.
Πόσιμο διάλυμα
Λευκό ομοιογενές διάλυμα
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Cilroton ενδείκνυται για την ανακούφιση των συμπτωμάτων ναυτίας και
εμέτου.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Το Cilroton πρέπει να χρησιμοποιείται στην ελάχιστη δυνατή δόση και για το
μικρότερο χρονικό διάστημα που είναι απαραίτητο για τον έλεγχο της ναυτίας
και του εμέτου.
Συνιστάται η λήψη Cilroton από το στόμα πριν από τα γεύματα. Εάν λαμβάνεται
μετά τα γεύματα, η απορρόφηση του φαρμάκου καθυστερεί ελαφρά.
Οι ασθενείς θα πρέπει να επιδιώκουν να λαμβάνουν κάθε δόση σε
προκαθορισμένη ώρα. Εάν μια προγραμματισμένη δόση χαθεί, τότε η δόση αυτή
μπορεί να παραληφθεί και το συνηθισμένο δοσολογικό σχήμα μπορεί να
επαναληφθεί. H δόση δεν μπορεί να διπλασιαστεί ώστε να αναπληρώσει μια
δόση που παραλήφθηκε.
Συνήθως, η μέγιστη διάρκεια θεραπείας δεν πρέπει να υπερβεί τη μία εβδομάδα.
1
Ενήλικες και έφηβοι ( ηλικίας άνω των 12 ετών και βάρους μεγαλύτερου ή ίσου
των 35 kg).
Δισκία, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο
1 δισκίο των 10 mg έως τρεις φορές ημερησίως με μέγιστη δόση τα 30 mg την
ημέρα.
Πόσιμο διάλυμα
10 ml (του 1 mg/ml πόσιμου εναιωρήματος) έως τρεις φορές ημερησίως με μέγιστη
δόση τα 30 ml την ημέρα.
Νεογνά, νήπια, παιδιά (μικρότερα των 12 ετών) και έφηβοι βάρους μικρότερο
των 35 kg
Πόσιμο διάλυμα
Η δόση είναι 0,25 mg/kg ανά πρόσληψη. Αυτή θα πρέπει να δοθεί το ελάχιστο 4-6
ώρες χωριστά, μέχρι τρεις φορές ημερησίως και να μην υπερβαίνει τη συνολική
ποσότητα των 0,75mg/kg την ημέρα. Για παράδειγμα, για ένα παιδί που ζυγίζει
10 kg, η δόση είναι 2,5 mg ανά πρόσληψη και μπορεί να δοθεί μέχρι 3 φορές την
ημέρα χωρίς να υπερβαίνει τη συνολική ποσότητα των 7,5 mg την ημέρα.
Η από του στόματος δομπεριδόνη θα πρέπει να ληφθεί πριν από τα γεύματα.
Εάν ληφθεί μετά τα γεύματα, τότε η απορρόφηση του φαρμάκου μπορεί να
καθυστερήσει.
Δισκία, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο
Λόγω της ανάγκης για ακρίβεια στη δοσολογία, τα δισκία είναι ακατάλληλα για
χρήση σε παιδιά και έφηβους που ζυγίζουν κάτω από 35 κιλά. Για αυτούς τους
ασθενείς συνίσταται η χρήση του πόσιμου διαλύματος.
Ηπατική δυσλειτουργία
Το Cilroton αντενδείκνυται σε μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε
παράγραφο 4.3). Ωστόσο, η τροποποίηση της δοσολογίας σε ήπια ηπατική
δυσλειτουργία δεν απαιτείται. (βλέπε παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Εφόσον ο χρόνος ημίσειας ζωής της απέκκρισης της δομπεριδόνης επιμηκύνεται
σε περιπτώσεις σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας με την επαναλαμβανόμενη
χορήγηση, η συχνότητα χορήγησης δόσεων Cilroton πρέπει να μειώνεται σε μία ή
δύο φορές ημερησίως ανάλογα με τη βαρύτητα της δυσλειτουργίας ενώ η δόση
μπορεί να μειωθεί.
4.3 Αντενδείξεις
Η δομπεριδόνη αντενδείκνυται στις ακόλουθες καταστάσεις:
γνωστή υπερευαισθησία στη δομπεριδόνη ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα
όγκος της υπόφυσης που απελευθερώνει προλακτίνη (προλακτίνωμα).
όταν η διέγερση της γαστρικής κινητικότητας μπορεί να είναι επιβλαβής,
π.χ. σε ασθενείς με γαστρεντερική αιμορραγία, μηχανική απόφραξη ή
διάτρηση.
σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο
5.2).
σε ασθενείς που έχουν υφιστάμενη επιμήκυνση των ερεθισματαγωγών
διαστημάτων, ειδικότερα του μεσοδιαστήματος QTc, σε ασθενείς με
σημαντικές ηλεκτρολυτικές διαταραχές ή υποκείμενες καρδιακές
2
διαταραχές όπως η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο
4.4)
σε συγχορήγηση με όλα τα φάρμακα για την επιμήκυνση του διαστήματος
QT, με εξαίρεση την απομορφίνη (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5)
σε συγχορήγηση με πιθανούς αναστολείς του κυτοχρώματος CYP3A4
(ανεξαρτήτως της επίδρασης τους στην επιμήκυνση του QT) (βλέπε
παράγραφο 4.5)
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Νεφρική Δυσλειτουργία
Εφόσον ο χρόνος ημίσειας ζωής της απέκκρισης της δομπεριδόνης επιμηκύνεται
σε περιπτώσεις σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας με την επαναλαμβανόμενη
χορήγηση, η συχνότητα χορήγησης δόσεων δομπεριδόνης πρέπει να μειώνεται σε
μία ή δύο φορές ημερησίως ανάλογα με τη βαρύτητα της ανεπάρκειας ενώ η
δόση ενδέχεται να μειωθεί.
Καρδιαγγειακές επιδράσεις
Η δομπεριδόνη έχει συσχετισθεί με επιμήκυνση του διαστήματος QT σε
ηλεκτροκαρδιογράφημα.
Κατά τη διάρκεια παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία, έχουν υπάρξει πολύ
σπάνιες περιπτώσεις επιμήκυνσης του QT και κοιλιακές αρρυθμίες δίκην
ριπιδίου σε ασθενείς που λαμβάνουν δομπεριδόνη. Αυτές οι αναφορές
συμπεριέλαβαν ασθενείς με παράγοντες κινδύνου, ηλεκτρολυτικές διαταραχές
και ταυτόχρονη αγωγή που μπορεί να ήταν συνεισφέροντες παράγοντες
(βλ.παράγραφο 4.8).
Ορισμένες επιδημιολογικές μελέτες έδειξαν ότι η δομπεριδόνη συσχετιζόταν με
αυξημένο κίνδυνο σοβαρών κοιλιακών αρρυθμιών ή ξαφνικού καρδιακού
θανάτου (βλέπε παράγραφο 4.8). Ο κίνδυνος μπορεί να είναι υψηλότερος σε
ασθενείς ηλικίας άνω των 60 ετών ή με ημερήσιες δόσεις μεγαλύτερες των 30
mg, και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη αγωγή επιμήκυνσης του QT ή
αναστολείς του CYP3A4.
Η δομπεριδόνη θα πρέπει να χορηγείται στη μικρότερη αποτελεσματική δόση σε
ενήλικες και παιδιά.
Η χρήση της δομπεριδόνης και άλλων φαρμάκων τα οποία παρατείνουν τα
διαστήματα QTc αντενδείκνυται σε ασθενείς που εμφανίζουν υφιστάμενη
επιμήκυνση των ερεθισματαγωγών διαστημάτων, ιδιαίτερα του QTc, σε
ασθενείς με σημαντικές διαταραχές ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία,
υπερκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία) ή βραδυκαρδία, ή σε ασθενείς με υποκείμενες
καρδιακές νόσους όπως η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια λόγω αυξημένου
κινδύνου κοιλιακών αρρυθμιών (βλ. παράγραφο 4.3).
Οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές (υποκαλιαιμία, υπερκαλιαιμία,
υπομαγνησιαιμία) ή η βραδυκαρδία είναι γνωστό ότι αυξάνουν τον
προαρρυθμικό κίνδυνο.
Η θεραπεία με δομπεριδόνη θα πρέπει να διακοπεί εάν παρατηρηθούν σημεία ή
συμπτώματα που μπορεί να σχετίζονται με καρδιακή αρρυθμία, και οι ασθενείς
θα πρέπει να συμβουλευτούν τον γιατρό τους.
Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναφέρουν εγκαίρως οποιαδήποτε
καρδιακά συμπτώματα.
3
Χρήση με απομορφίνη
Η δομπεριδόνη αντενδείκνυται με φάρμακα που παρατείνουν το QT
συμπεριλαμβανομένης της απομορφίνης, εκτός εάν το όφελος από τη
συγχορήγηση με απομορφίνη αντισταθμίζει τους κινδύνους και μόνο εάν
πληρούνται αυστηρά οι προτεινόμενες προφυλάξεις για τη συγχορήγηση που
αναφέρονται στην ΠΧΠ της απομορφίνης. Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της
απομορφίνης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παρόλο που οι νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι σπάνιες (βλέπε
παράγραφο 4.8), ο κίνδυνος νευρολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών είναι
υψηλότερος σε παιδιά νεαρής ηλικίας εφόσον οι λειτουργίες του μεταβολισμού
και ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός δεν έχουν αναπτυχθεί πλήρως κατά τους
πρώτους μήνες της ζωής. Για το λόγο αυτό , συνίσταται η δόση να καθορίζεται
με ακρίβεια και να ακολουθείται αυστηρά σε νεογνά, βρέφη και παιδιά (δείτε
παράγραφο 4.2).
Η υπερδοσολογία δύναται να προκαλέσει εξωπυραμιδικά συμπτώματα αλλά
πρέπει να λαμβάνονται υπόψη και άλλες αιτίες
Προφυλάξεις κατά τη Χρήση
Τα δισκία τα οποία είναι επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο περιέχουν λακτόζη και
μπορεί να είναι ακατάλληλα για ασθενείς με δυσανεξία στη λακτόζη,
γαλακτοζαιμία ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης/γαλακτόζης.
Το πόσιμο διάλυμα περιέχει σορβιτόλη και ενδέχεται να είναι ακατάλληλο για
ασθενείς με δυσανεξία στη σορβιτόλη.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Όταν τα αντιόξινα ή τα αντιεκκριτικά φάρμακα χορηγούνται ταυτόχρονα, δεν
πρέπει να λαμβάνονται ταυτόχρονα με πόσιμα σκευάσματα του Cilroton (βάση
δομπεριδόνης), δηλ. πρέπει να λαμβάνονται μετά τα γεύματα και όχι πριν από
αυτά.
Συγχορήγηση με Λεβοντόπα
Αν και δεν κρίνεται απαραίτητη η ρύθμιση της δοσολογίας της λεβοντόπα, έχει
παρατηρηθεί μια αύξηση (το ανώτατο 30%-40%) στη συγκέντρωση του
πλάσματος όταν η δομπεριδόνη ελήφθη ταυτόχρονα με λεβοντόπα
Το κύριο μεταβολικό μονοπάτι της δομπεριδόνης είναι δια μέσου του CYP3A4.
Δεδομένα in vitro δηλώνουν ότι η ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων η οποία
αναστέλλει σημαντικά αυτό το ένζυμο μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένα επίπεδα
δομπεριδόνης στο πλάσμα.
Αυξημένος είναι ο κίνδυνος εμφάνισης επιμήκυνσης του διαστήματος QT, λόγω
φαρμακοδυναμικών και/ή φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων.
Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση των παρακάτω ουσιών
Όλες οι φαρμακευτικές ουσίες που επιμηκύνουν το διάστημα QTc (κίνδυνος
κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου)
Κατηγορία ΙΑ αντιαρρυθμικών (π.χ δισοπυραμίδη, υδροκινιδίνη, κινιδίνη)
4
Κατηγορία ΙΙΙ αντιαρρυθμικών (π.χ αμιοδαρόνη, δοφετιλίδη, δρονεδαρόνη,
ιμπουτιλίδη, σοταλόλη)
Ορισμένα αντιψυχωτικά (π.χ αλοπεριδόλη, πιμοζίδη, σερτινδόλη)
Ορισμένα αντικαταθλιπτικά (π.χ σιταλοπράμη, εσιταλοπράμη)
Ορισμένα αντιβιοτικά (π.χ ερυθρομυκίνη, λεβοφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη,
σπειραμυκίνη)
Ορισμένοι αντιμυκητιασικοί παράγοντες (π.χ φλουκοναζόλη,πενταμιδίνη)
Ορισμένοι αντιμαλαριακοί παράγοντες (ειδικότερα αλοφαντρίνη,
λουμενφαντρίνη)
Ορισμένα γαστρεντερικά φάρμακα (π.χ σισαπρίδη, δολασετρόνη,
προυκαλοπρίδη)
Ορισμένα αντισταμινικά (πχ μεκιταζίνη, μιζολαστίνη)
Ορισμένα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στον καρκίνο (πχ τορεμιφένη,
βαντετανίμπη, βινκαμικίνη)
Ορισμένα άλλα φάρμακα (πχ βεπριδίλη, διφαιμανίλη, μεθαδόνη)
(βλ.παράγραφο 4.3)
Απομορφίνη, εκτός εάν το όφελος από τη συγχορήγηση αντισταθμίζει τους
κινδύνους και μόνο εάν πληρούνται αυστηρά οι προτεινόμενες προφυλάξεις για
τη συγχορήγηση. Παρακαλούμε ανατρέξτε στην ΠΧΠ της απομορφίνης.Πιθανοί
αναστολείς του CYP3A4 (ανεξαρτήτως των επιδράσεων επιμήκυνσης του QT) πχ:
Αναστολείς πρωτεάσης (π.χ ριτοναβίρη,σακουιναβίρη,τελαπρεβίρη)
Συστηματικά αντιμυκητιασικά αζόλης (πχ ιτρακοναζόλη,
κετοκοναζόλη,ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη)
Συγκεκριμένα αντιβιοτικά μακρολίδης (κλαρυθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη)
(βλ.παράγραφο4.3)
Δεν συνίσταται η ταυτόχρονη χορήγηση των παρακάτω ουσιών:
Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 πχ διλτιαζέμη, βεραπαμίλη και κάποιες
μακρολίδες
Eφίσταται προσοχή στην ταυτόχρονη χρήση των παρακάτω ουσιών:
Προσοχή στα φάρμακα για την βραδυκαρδία και υποκαλιαιμία, καθώς και με τις
ακόλουθες μακρολίδες που μεσολαβούν στην επιμήκυνση του διαστήματος QT
όπως η αζυθρομυκίνη και ροξυθρομυκίνη (η κλαρυθρομυκίνη αντενδείκνυται
καθώς είναι πιθανός αναστολέας του CYP3A4).
Η παραπάνω λίστα ουσιών είναι αντιπροσωπευτική και όχι διεξοδική.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση
Υπάρχουν περιορισμένα μετεγκριτικά στοιχεία για τη χρήση της δομπεριδόνης
σε εγκύους. Μελέτη σε επίμυες κατέδειξε αναπαραγωγική τοξικότητα σε υψηλή
δόση που ήταν τοξική για τη μητέρα. Ο δυνητικός κίνδυνος για τους ανθρώπους
δεν είναι γνωστός. Συνεπώς, το Cilroton πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο κατά τη
διάρκεια της εγκυμοσύνης όταν αυτό δικαιολογείται από το προσδοκώμενο
θεραπευτικό όφελος.
Θηλασμός
Η δομπεριδόνη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα και τα θηλάζοντα βρέφη
λαμβάνουν λιγότερο από 0,1% της μητρικής χορηγούμενης δόσης. Η περίπτωση
ανεπιθύμητων ενεργειών, κυρίως καρδιακών επιδράσεων δεν μπορεί να
αποκλειστεί ύστερα από την έκθεση μέσω του μητρικού γάλακτος. Θα πρέπει να
5
ληφθεί η απόφαση είτε για την διακοπή του θηλασμού ή την διακοπή/αποχή από
την θεραπεία με δομπεριδόνη λαμβάνοντας υπόψιν το όφελος του θηλασμού για
το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα. Εφιστάται προσοχή σε
περιπτώσεις παραγόντων κινδύνου επιμήκυνσης του διαστήματος QT σε
θηλάζοντα βρέφη.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανημάτων
Έχει παρατηρηθεί ζάλη και υπνηλία μετά τη χρήση της δομπεριδόνης (βλέπε
παράγραφο 4.8). Για το λόγο αυτό, οι ασθενείς συμβουλεύονται να μην οδηγούν
ή να χρησιμοποιούν μηχανήματα ή να ασχολούνται με άλλες δραστηριότητες
που απαιτούν πνευματική εγρήγορση και συντονισμό, μέχρι να καθορίσουν πώς
τους επηρεάζει το Cilroton.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Η ασφάλεια του Cilroton αξιολογήθηκε σε κλινικές μελέτες και σε εμπειρία μετά
την κυκλοφορία. Οι κλινικές δοκιμές συμπεριέλαβαν 1275 ασθενείς με δυσπεψία,
γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση (ΓΟΠ), σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου (ΣΕΕ),
ναυτία και έμετο ή άλλες σχετικές παθήσεις σε 31 διπλές-τυφλές ελεγχόμενες με
εικονικό φάρμακο μελέτες. Όλοι οι ασθενείς ήταν ηλικίας τουλάχιστον 15 ετών
και έλαβαν τουλάχιστον μια δόση Cilroton (με βάση τη δομπεριδόνη). Η μέση
συνολική ημερήσια δόση ήταν 30 mg (εύρος 10 έως 80 mg), και η μέση διάρκεια
έκθεσης ήταν 28 ημέρες (εύρος 1 έως 28 ημέρες). Αποκλείστηκαν μελέτες για τη
διαβητική γαστροπάρεση ή για συμπτώματα δευτεροπαθή σε χημειοθεραπεία ή
παρκινσονισμό.
Εφαρμόζονται οι ακόλουθοι όροι και συχνότητες: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές
(≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000, <1/1.000) και
πολύ σπάνιες (<1/10.000). Εκεί όπου η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί από
δεδομένα κλινικών μελετών, καταχωρείται ως "Άγνωστη".
Κατηγορία
οργάνου
συστήματος
Ανεπιθύμητη αντίδραση του φαρμάκου
Συχνότητα
Συχνές Λιγότερο Συχνές Άγνωστες
Διαταραχές του
ανοσοποιητικο
ύ συστήματος
Αναφυλακτι
κή
αντίδραση
(περιλαμβαν
ομένου του
αναφυλακτικ
ού σοκ)
Ψυχιατρικές
διαταραχές
Απώλεια ερωτικής
επιθυμίας
(λίμπιντο)
Άγχος,
Ταραχή,
Nευρικότητα
Διαταραχές του
νευρικού
συστήματος
Ζάλη
Υπνηλία
Κεφαλαλγία
εξωπυραμιδικές
Σπασμοί
Σύνδρομο
ανήσυχων
ποδιών*
6
διαταραχές
Διαταραχές
όρασης
Οφθαλμογυρ
ική κρίση
Καρδιακές
διαταραχές
Κοιλιακές
αρρυθμίες,
αιφνίδιος
καρδιακός
θάνατος,
επιμήκυνση
του
διαστήματος
QTc (βλέπε
παράγραφο
4.4)
Γαστρεντερικέ
ς Διαταραχές
Ξηροστομί
α
Διάρροια
Δερματικές
Διαταραχές και
Διαταραχές
Υποδόριου
Ιστού
Εξάνθημα
Κνησμός
Κνίδωση
Aγγειοοίδημ
α
Διαταραχές
των νεφρών
και του
ουροποιητικού
συστήματος
Κατακράτησ
η ούρων
Διαταραχές του
αναπαραγωγικ
ού συστήματος
και των
μαστών
Γαλακτόρροια
Μαστοδυνία
Ευαισθησία των
μαστών
Γυναικομαστ
ία,
Aμηνόρροια
Γενικές
διαταραχές και
παθήσεις
σημείου
χορήγησης
Αδυναμία
Έρευνες
Μη
φυσιολογικέ
ς εξετάσεις
ηπατικής
λειτουργίας,
αυξημένα
επίπεδα
προλακτίνης
στο αίμα
* έξαρση του συνδρόμου ανήσυχων ποδιών σε ασθενείς με νόσο του Parkinson
Σε 45 μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηκε δομπεριδόνη σε υψηλές δόσεις, για
μεγαλύτερη διάρκεια και για συμπληρωματικές ενδείξεις στις οποίες
περιλαμβάνεται η διαβητική γαστροπάρεση, η συχνότητα ανεπιθύμητων
ενεργειών (εκτός της ξηροστομίας) ήταν σημαντικά υψηλότερη. Αυτό ήταν
ιδιαίτερα προφανές για φαρμακολογικά προβλέψιμες ανεπιθύμητες ενέργειες οι
οποίες συνδέονταν με αυξημένη προλακτίνη. Επιπλέον των αντιδράσεων που
αναφέρονται προηγουμένως, παρατηρήθηκαν επίσης ακαθισία, εκκρίσεις των
7
μαστών, διόγκωση των μαστών, οίδημα των μαστών, κατάθλιψη,
υπερευαισθησία, διαταραχές γαλουχίας και άτακτη εμμηνορρυσία.
Εξωπυραμιδική διαταραχή εμφανίζεται συχνά σε νεογνά και βρέφη. Άλλες
ανεπιθύμητες ενέργειες σπασμών και ταραχής που συνδέονται με το κεντρικό
νευρικό σύστημα αναφέρονται, επίσης, σε νεογνά και παιδιά.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες ως εξής (βλ. λεπτομέρειες παρακάτω).
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων
Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 213 2040380/337
Φαξ: + 30 210 6549585
Ιστότοπος: http://www.eof.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα
Η υπερδοσολογία αναφέρεται κυρίως σε βρέφη και παιδιά. Τα συμπτώματα
υπερδοσολογίας ενδέχεται να περιλαμβάνουν ταραχή, διαταραχή επιπέδου
συνείδησης, σπασμούς, απώλεια προσανατολισμού, υπνηλία και εξωπυραμιδικές
εκδηλώσεις.
Θεραπεία
Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για τη δομπεριδόνη. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας
θα πρέπει να δοθεί αμέσως κανονική συμπτωματική θεραπεία. Θα πρέπει να
γίνει παρακολούθηση του ηλεκτροκαρδιογραφήματος λόγω της πιθανότητας
επιμήκυνσης του διαστήματος QT. Η γαστρική πλύση καθώς και η χορήγηση
ενεργού άνθρακα ενδέχεται να είναι χρήσιμες. Συνιστάται στενή ιατρική
εποπτεία και υποστηρικτική θεραπεία. Τα αντιπαρκινσονικά φάρμακα
αντοχολινεργικού τύπου μπορούν να βοηθήσουν στον έλεγχο των
εξωπυραμιδικών εκδηλώσεων.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Προωθητικά, Κωδικός ATC: A03F A03
Η δομπεριδόνη είναι ανταγωνιστής της ντοπαμίνης με αντι-εμετικές ιδιότητες.
Η δομπεριδόνη δεν διαπερνά ταχέως τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Στους
χρήστες της δομπεριδόνης, ιδιαίτερα στους ενήλικες, οι εξωπυραμιδικές
ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πολύ σπάνιες, αλλά η δομπεριδόνη διευκολύνει
την απελευθέρωση της προλακτίνης από την υπόφυση. Η αντι-εμετική της
δράση ενδέχεται να οφείλεται σε συνδυασμό περιφερικής (γαστροκινητικής)
δράσης και ανταγωνισμού υποδοχέων ντοπαμίνης στη ζώνη πυροδότησης
χημειοϋποδοχέων, η οποία βρίσκεται εκτός του αιματοεγκεφαλικού φραγμού
στην έσχατη πτέρυγα. Μελέτες σε ζώα, μαζί με χαμηλές συγκεντρώσεις οι
8
οποίες εντοπίστηκαν στον εγκέφαλο, δείχνουν κυρίως περιφερική δράση της
δομπεριδόνης στους υποδοχείς της ντοπαμίνης. Μελέτες στον άνθρωπο έδειξαν
ότι η δομπεριδόνη που λαμβάνεται από το στόμα αυξάνει την πίεση στο
κατώτερο τμήμα του οισοφάγου, βελτιώνει την αντροδωδεκαδακτυλική
κινητικότητα και επιταχύνει τη γαστρική κένωση. Δεν επιδρά στις γαστρικές
εκκρίσεις.
Μια διεξοδική μελέτη του διαστήματος QT πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τις
κατευθυντήριες οδηγίες ICH-E14. Αυτή η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε υγιή
υποκείμενα και περιελάμβανε εικονικό φάρμακο, ενεργό σύγκριση και θετικό
έλεγχο με μέγιστο όριο δόσης τα 80mg δομπεριδόνης την ημέρα (10 ή 20mg
χορηγούμενα 4 φορές την ημέρα). Αυτή η μελέτη βρήκε μια μέγιστη διαφορά του
QTc μεταξύ δομπεριδόνης και εικονικού φαρμάκου στο μέσο-LS κατά την αλλαγή
του αρχικού σημείου των 3,4msec για 20 mg δομπεριδόνης που χορηγήθηκαν 4
φορές την ημέρα την 4η ημέρα. Το διπλής επιφάνειας 90% CI (1,0 εως 5,9 msec)
δεν ξεπέρασε τα 10 msec. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές επιδράσεις του
QTc σε αυτή τη μελέτη όταν χορηγήθηκε δομπεριδόνη μέχρι 80mg/ημέρα
(περισσότερο από το διπλάσιο της μέγιστης συνιστώμενης δοσολογίας).
Παραταύτα, δύο προηγούμενες μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου
έδειξαν μερικά στοιχεία επιμήκυνσης του QTc όταν η δομπεριδόνη δόθηκε ως
μονοθεραπεία (χορήγηση 10 mg 4 φορές την ημέρα).Η μεγαλύτερη ισόχρονη μέση
διαφορά του QTc μεταξύ δομπεριδόνης και εικονικού φαρμάκου ήταν 5,4 msec
( 95% CI : 1.7 εως 12.4) και 7,5 msec( 95% CI : 0,6 εως 14,4), αντιστοίχως.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Η δομπεριδόνη απορροφάται ταχέως ύστερα από του στόματος χορήγηση, με
μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα να επιτυγχάνεται ύστερα από 1 ώρα περίπου
μετά τη δοσολογία. Οι τιμές της Cmax και AUC της δομπεριδόνης αυξήθηκαν
αναλογικά με τη δόση, στο εύρος δόσης 10 mg εως 20 mg. Παρατηρήθηκε μια
διπλάσια και τριπλάσια συσσώρευση στην AUC της δομπεριδόνης με
επαναλαμβανόμενη δοσολογία 4 φορές την ημέρα (κάθε 5 ώρες) για 4 ημέρες.
Παρόλο που η βιοδιαθεσιμότητα της δομπεριδόνης ενισχύεται σε φυσιολογικά
άτομα όταν αυτή λαμβάνεται μετά το γεύμα, οι ασθενείς με γαστροεντερικά
προβλήματα πρέπει να λαμβάνουν τη δομπεριδόνη 15-30 λεπτά πριν από το
γεύμα. Η μειωμένη γαστρική οξύτητα εμποδίζει την απορρόφηση της
δομπεριδόνης. Η βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα έχει μειωθεί από προηγούμενη
συγχορήγηση σιμετιδίνης και διττανθρακικού νατρίου.
Κατανομή
Η δομπεριδόνη προσδένεται κατά 91-93% στις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Μελέτες κατανομής που πραγματοποιήθηκαν με ραδιοϊσότοπα έδειξαν ευρεία
κατανομή ιστού αλλά χαμηλή συγκέντρωση στον εγκέφαλο. Μικρές ποσότητες
του φαρμάκου διαπερνούν τον πλακούντα σε επίμυες.
Βιομετασχηματισμός
Η δομπεριδόνη υποβάλλεται σε ταχύ και εκτενή μεταβολισμό από το ήπαρ μέσω
υδροξυλίωσης και Ν-αποαλκυλίωσης.
Ι
n vitro πειράματα μεταβολισμού με
διαγνωστικούς αναστολείς έδειξαν ότι το CYP3A4 είναι μια σημαντική μορφή
του κυτοχρώματος P-450 το οποίο εμπλέκεται στη Ν-αποαλκυλίωση της
δομπεριδόνης ενώ τα CYP3A4, CYP1A2 και CYP2E1 συμμετέχουν στην αρωματική
υδροξυλίωση της δομπεριδόνης.
9
Αποβολή
Η απέκκριση από τα ούρα και τα κόπρανα αντιστοιχεί στο 31 και το 66% της
δόσης από το στόμα, αντίστοιχα. Το ποσοστό του φαρμάκου που απεκκρίνεται
αμετάβλητο είναι μικρό (10% της ποσότητας που αποβάλλεται στα κόπρανα και
περίπου 1% της απέκκρισης στα ούρα). Ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα
μετά τη λήψη δόσεων από το στόμα είναι 7-9 ώρες σε υγιή άτομα αλλά
παρατείνεται σε ασθενείς με βαριά νεφρική ανεπάρκεια.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία 7-9 κατά Pugh ,
κατηγορία Β κατά Child-Pugh) οι AUC και C
max
της δομπεριδόνης είναι 2,9 και 1,5
φορές υψηλότερες αντίστοιχα σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Το μη
προσδεδεμένο τμήμα έχει αυξηθεί κατά 25% ενώ ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής
επιμηκύνεται από 15 σε 23 ώρες. Τα άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία έχουν
κάπως χαμηλότερη συστηματική έκθεση σε σύγκριση με τα υγιή άτομα με βάση
τις C
max
και AUC χωρίς μεταβολή της πρόσδεσης στην πρωτεΐνη ή του τελικού
χρόνου ημίσειας ζωής. Δεν μελετήθηκαν άτομα με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.
Η δομπεριδόνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική
ανεπάρκεια (βλ.παράγραφο 4.3)
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε άτομα με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <
30ml/min/1.73m2) ο χρόνος ημίσειας ζωής της δομπεριδόνης αυξήθηκε από 7,4 σε
20,8 ώρες, αλλά τα επίπεδα του φαρμάκου στο πλάσμα ήταν χαμηλότερα σε
σχέση με υγιείς εθελοντές.
Από τη στιγμή που πολύ μικρή ποσότητα αμετάβλητου φαρμάκου (περίπου 1%)
απεκκρίνεται μέσω των νεφρών. είναι απίθανο η δόση μιας μόνο χορήγησης να
χρειαστεί αναπροσαρμογή σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.
Παραταύτα, σε επαναλαμβανόμενη χορήγηση, η συχνότητα δοσολογίας θα
πρέπει μειωθεί σε μια ή δυο φορές ημερησίως ανάλογα με τη σοβαρότητα της
δυσλειτουργίας, ενώ και η δόση θα πρέπει επίσης να μειωθεί.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα φαρμακοκινητικής στον παιδιατρικό
πληθυσμό
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες in vitro και in vivo καταδεικνύουν έναν γενικά
μέτριο κίνδυνο επιμήκυνσης του διαστήματος QT στους ανθρώπους και ο οποίος
συνδέεται με τη δομπεριδόνη. Σε πειράματα in vitro σε απομονωμένα κύτταρα
που επιμολύνθηκαν με HERG τα ποσοστά έκθεσης ήταν μεταξύ 26 και 47 φορές
υψηλότερα, βάσει των τιμών IC50 αναστέλλοντας τα ρεύματα μέσω των διαύλων
ταχέων ρευμάτων καλίου (Ikr) σε σύγκριση με τις ελεύθερες συγκεντρώσεις στο
πλάσμα σε ανθρώπους μετά τη χορήγηση της μέγιστης ημερήσιας δόσης των 10
mg (τρεις φορές ημερησίως). Τα περιθώρια ασφαλείας για την παράταση της
διάρκειας του δυναμικού δράσης σε πειράματα in vitro σε απομονωμένους
καρδιακούς ιστούς υπερέβησαν τις ελεύθερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα στους
ανθρώπους με τη μέγιστη ημερήσια δόση (10 mg τρεις φορές ημερησίως) κατά 45
φορές. Ωστόσο, τα περιθώρια ασφαλείας σε προαρυθμικά μοντέλα in vitro (με την
τεχνική της απομονωθείσας καρδιάς με τη διάταξη του Langendorff) υπερέβησαν
τις ελεύθερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα στους ανθρώπους με μέγιστη
ημερήσια δόση (10 mg τρεις φορές ημερησίως) κατά 9 εως 45 φορές. Σε in vivo
μοντέλα, τα επίπεδα μη-επίδρασης της επιμήκυνσης του QTc σε σκύλους και
10
επαγωγής αρρυθμιών σε μοντέλα κουνελιών στα οποία είχε προκληθεί
ευαισθησία για συστροφή των αιχμών (torsades de points) υπερέβησαν τις
ελεύθερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα στους ανθρώπους με τη μέγιστη ημερήσια
δόση των 10 mg (τρεις φορές ημερησίως) κατά 22 και 435 φορές αντίστοιχα. Σε
αναισθητοποιημένα μοντέλα ινδικών χοιριδίων που προκλήθηκε αργή
ενδοφλέβια διάχυση, δεν υπήρχαν επιδράσεις στο QTc σε ολικές συγκεντρώσεις
πλάσματος των 45,4ng/ml, οι οποίες είναι 3 φορές υψηλότερες σε σύγκριση με
τα συνολικά επίπεδα πλάσματος σε ανθρώπους με τη μέγιστη ημερήσια δόση
(χορήγηση 10 mg τρεις φορές ημερησίως. Η συσχέτιση της τελευταίας μελέτης
για ανθρώπους που αφορά την έκθεση σε από του στόματος χορηγούμενη
δομπεριδόνη είναι αβέβαια.
Εάν υπάρχει αναστολή του μεταβολισμού μέσω του CYP3A4, οι ελεύθερες
συγκεντρώσεις της δομπεριδόνης στο πλάσμα μπορούν να αυξηθούν έως και 3
φορές.
Σε υψηλή, τοξική για τη μητέρα δόση (περισσότερες από 40 φορές υψηλότερη της
συνιστώμενης δόσης για τον άνθρωπο), παρατηρούνται αντιδράσεις
τερατογένεσης στον επίμυ. Δεν παρατηρήθηκε τερατογένεση στα ποντίκια και
τα κουνέλια.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
: λακτόζη άνυδρη, άμυλο αραβοσίτου,
κυτταρίνη μικροκρυσταλλική, άμυλο γεωμήλων προζελατινοποιημένο,
πολυβιδόνη, μαγνήσιο στεατικό, έλαια φυτικά υδρογονωμένα, νάτριο
λαουρυλοθειϊκό, υπρομελλόζη 2910 5 CPS.
Πόσιμο
διάλυμα
: Σορβιτόλης διάλυμα, κυτταρίνη μυκροκρυσταλλική και
καρμελλόζη νατριούχος, παραϋδροξυβενζοϊκού οξέος μεθυλεστέρας Ε218,
παραϋδροξυβενζοϊκού οξέος προπυλεστέρας Ε216, σακχαρίνη νατριούχος,
πολυσορβικό 20, νατρίου υδροξείδιο, ύδωρ κεκαθαρμένο.
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
E
πικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
:
3 χρόνια
Πόσιμο διάλυμα:
3 έτη. Χρόνος ζωής μετά το άνοιγμα της συσκευασίας: 3 μήνες
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Δισκία επικαλυμμένα με υμένιο, πόσιμο διάλυμα:
Δεν απαιτούνται ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
11
Δισκία επικαλυμμένα με υμένιο
:
Κουτί που περιέχει κυψελίδες (blisters) αλουμινίου/PVC με 30 δισκία (Bl, 3x10).
Πόσιμο διάλυμα:
Γυάλινο φιαλίδιο που περιέχει 200ml πόσιμο διάλυμα, χρώματος καραμελέ, με
πώμα ασφαλείας.
Η συσκευασία του πόσιμου διαλύματος περιέχει επίσης πλαστικό δοσομετρητή.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Πόσιμο διάλυμα:
Αναμείξτε πλήρως το περιεχόμενο της φιάλης απαλά με περιστροφική κίνηση
για την αποφυγή σχηματισμού αφρού.
Δισκία επικαλυμμένα με υμένιο
:
Βλέπε παράγραφο 4.2.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Johnson & Johnson Hellas Consumer AE,
Αιγιαλείας & Επιδαύρου 4, 15125, Μαρούσι, Αθήνα
Τηλ.: 210 6875528
8. ΑΡΙΘΜΟΣ/ΟΙ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Δισκία επικαλυμμένα με υμένιο:
70681/5-11-2008
Πόσιμο διάλυμα:
57067/07/5-11-2008
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ
ΑΔΕΙΑΣ Κ
07-03-2006
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
H έκδοση αυτή του κειμένου εγκρίθηκε Δεκέμβριο 2017
12
