SPC :
ATARAX ORAL.SOL 10MG/5ML FLx150ML
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ
ATARAX
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε δισκίο περιέχει 25mg υδροξυζίνης διυδροχλωρικής.
Tα 5ml ποσίμου διαλύματος περιέχουν 10mg υδροξυζίνης διυδροχλωρικής.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο 25 mg.
Λευκό, επίμηκες, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, με γραμμή
διχοτόμησης.
Πόσιμο διάλυμα.
Διαυγές, άχρωμο διάλυμα.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Atarax ενδείκνυται
Για βραχυχρόνια συμπτωματική αντιμετώπιση αγχωδών εκδηλώσεων, σε
ενήλικες
Για τη συμπτωματική αντιμετώπιση κνησμού
Ως ηρεμιστικό κατά την προεγχειρητική αγωγή
4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης.
Δοσολογία
Το Atarax θα πρέπει να χρησιμοποιείται στη χαμηλότερη
αποτελεσματική δόση και για το μικρότερο δυνατό διάστημα.
Ενήλικες:
- Για βραχυχρόνια συμπτωματική αντιμετώπιση αγχωδών
εκδηλώσεων:
50mg ημερησίως διηρημένα σε τρεις μεμονωμένες χορηγήσεις των
12,5-12,5-25mg.
- Για συμπτωματική αντιμετώπιση κνησμού:
1
Δόση έναρξης 25mg πριν από την ανάπαυση. Εάν κριθεί απαραίτητο
μπορούν να δοθούν στη συνέχεια δόσεις μέχρι το ανώτερο 25mg, 3-
4 φορές ημερησίως.
- Ως ηρεμιστικό κατά την προεγχειρητική αγωγή:
50-100mg ημερησίως σε 1 έως 2 χορηγήσεις:
Εφάπαξ χορήγηση 1 ώρα πριν από την επέμβαση. Μπορεί να
προηγηθεί μία χορήγηση το βράδυ πριν από τη χορήγηση
αναισθησίας.
Σε ενήλικες και παιδιά σωματικού βάρους άνω των 40 kg, η μέγιστη
ημερήσια δόση είναι 100 mg.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιά (από 12 μηνών)
-
1mg/kg σ.β. ημερησίως, αυξανόμενο αν είναι απαραίτητο
μέχρι το ανώτερο 2mg/kg σ.β. ημερησίως, σε διηρημένες
δόσεις.
- Ως ηρεμιστικό κατά την προεγχειρητική αγωγή:
Εφάπαξ χορήγηση 1mg/kg σ.β. μία ώρα πριν από την επέμβαση.
Μπορεί να προηγηθεί χορήγηση 1mg/kg σ.β. τη νύχτα πριν από τη
χορήγηση αναισθησίας.
Σε παιδιά σωματικού βάρους έως και 40 kg, η μέγιστη ημερήσια δόση είναι
2 mg/kg.
Σε παιδιά σωματικού βάρους άνω των 40 kg, η μέγιστη ημερήσια δόση είναι
100 mg.
Ειδικός πληθυσμός
Η δοσολογία πρέπει να προσαρμόζεται μέσα στα συνιστώμενα όρια
δόσεων, ανάλογα με την απάντηση του ασθενούς στην θεραπεία.
Ηλικιωμένοι
Στους ηλικιωμένους συνιστάται έναρξη της θεραπείας με το ήμισυ
της συνιστώμενης δόσης, λόγω παρατεταμένης δράσης.
Στους ηλικιωμένους, η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 50 mg (βλέπε
παράγραφο 4.4).
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Η δοσολογία πρέπει να ελαττώνεται σε ασθενείς με μέτρια έως βαριά
νεφρική ανεπάρκεια, λόγω μειωμένης αποβολής του μεταβολίτου
σετιριζίνη.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με δυσλειτουργία του ήπατος συνιστάται η ελάττωση της
ημερήσιας δόσεις κατά 33%.
2
4.3. Αντενδείξεις
Ιστορικό υπερευαισθησίας στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε
από τα έκδοχα, στη σετιριζίνη, σε άλλα παράγωγα της πιπεραζίνης,
στην αμινοφυλλίνη ή την αιθυλενοδιαμίνη.
Ασθενείς που πάσχουν από πορφυρία.
Ασθενείς με γνωστή επίκτητη ή συγγενή παράταση του διαστήματος QT.
Ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για παράταση του
διαστήματος QT, περιλαμβανομένης γνωστής καρδιαγγειακής νόσου,
σημαντικής διαταραχής του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών (υποκαλιαιμία,
υπομαγνησιαιμία), οικογενειακού ιστορικού αιφνίδιου καρδιακού
θανάτου, σημαντικής βραδυκαρδίας και ταυτόχρονης χρήσης φαρμάκων
που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT και/ή επάγουν
κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (Torsade de Pointes) (βλέπε
παραγράφους 4.4 και 4.5).
Κύησηκαι γαλουχία (βλέπε παράγραφο 4.6).
4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με οργανική βλάβη του
εγκεφάλου, αυξημένη πιθανότητα για σπασμούς ή επιληψία.
Τα παιδιά είναι πιθανότερο να εμφανίσουν ανεπιθύμητες ενέργειες
από το ΚΝΣ (βλέπε 4.8). Σπασμοί έχουν αναφερθεί συχνότερα σε
παιδιά παρά σε ενηλίκους.
Λόγω αντιχολινεργικών ιδιοτήτων, η υδροξυζίνη χορηγείται με
προσοχή σε ασθενείς με γλαύκωμα, υπερτροφία του προστάτου,
επίσχεση ούρων, μειωμένη κινητικότητα του γαστρεντερικού
σωλήνος, βαρειά μυασθένεια ή άνοια.
Απαιτείται τροποποίηση της δόσης σε σύγχρονη χορήγηση της
υδροξυζίνης με άλλα κατασταλτικά του ΚΝΣ ή αντιχολινεργικά
φάρμακα (βλέπε παράγραφο 4.5).
Η σύγχρονη κατανάλωση οινοπνεύματος και υδροξυζίνης πρέπει να
αποφεύγεται (βλέπε παράγραφο 4.5).
Καρδιαγγειακές επιδράσεις
Η υδροξυζίνη έχει συσχετιστεί με παράταση του διαστήματος QT στο
ηλεκτροκαρδιογράφημα. Κατά τη μετεγκριτική παρακολούθηση, έχουν
υπάρξει περιστατικά παράτασης του διαστήματος QT και κοιλιακής
ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (torsade de pointes) σε ασθενείς που λάμβαναν
υδροξυζίνη. Οι περισσότεροι από αυτούς τους ασθενείς είχαν άλλους
παράγοντες κινδύνου, διαταραχές των ηλεκτρολυτών και λάμβαναν
ταυτόχρονα θεραπεία η οποία ενδέχεται να έχει συνεισφέρει (βλέπε
παράγραφο 4.8).
3
Η υδροξυζίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται στη χαμηλότερη
αποτελεσματική δόση και για το μικρότερο δυνατό διάστημα.
Η θεραπεία με υδροξυζίνη θα πρέπει να διακόπτεται εάν εμφανιστούν
σημεία ή συμπτώματα που ενδέχεται να συσχετίζονται με καρδιακή
αρρυθμία και οι ασθενείς θα πρέπει να αναζητούν αμέσως ιατρική
φροντίδα.
Στους ασθενείς θα πρέπει να δίδεται η οδηγία να αναφέρουν αμέσως
οποιαδήποτε καρδιακά συμπτώματα.
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Η υδροξυζίνη δεν συνιστάται σε ηλικιωμένους ασθενείς λόγω της
μειωμένης αποβολής της υδροξυζίνης σε αυτόν τον πληθυσμό σε σύγκριση
με τους ενήλικες και του μεγαλύτερου κινδύνου εκδήλωσης ανεπιθύμητων
ενεργειών (π.χ. αντιχολινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες) (βλέπε
παραγράφους 4.2 και 4.8).
Ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με δυσλειτουργία του ήπατος ή με μέτρια έως βαριά
νεφρική ανεπάρκεια συνιστάται ελάττωση της δόσης (βλέπε
παράγραφο 4.2).
Τα δισκία περιλαμβάνουν λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά
προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή
δυσαπορρόφησης γλυκόζης – γαλακτόζης δεν πρέπει να παίρνουν το
φάρμακο αυτό.
Το πόσιμο διάλυμα περιέχει 0,75 g σακχαρόζης ανά ml. Οι ασθενείς
με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη,
δυσαπορρόφησης γλυκόζης – γαλακτόζης ή ανεπάρκεια σουκράσης –
ισομαλτάσης δεν πρέπει να παίρνουν το φάρμακο αυτό.
Σε δόση άνω των 6,5 ml του πόσιμου διαλύματος, σε ασθενείς με
σακχαρώδη διαβήτη πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η περιεκτικότητα σε
σακχαρόζη. Η σακχαρόζη μπορεί να είναι επιβλαβής για τα δόντια.
Το πόσιμο διάλυμα περιέχει μικρές ποσότητες (0,1 % όγκους)
αιθανόλης (αλκοόλης). Η συγκέντρωση αλκοόλης μετά τη χορήγηση
100 ml πόσιμου διαλύματος (που ισοδυναμεί με 200 mg υδροξυζίνης)
ανέρχεται στα 100 mg, που ισοδυναμούν με 2 ml μπύρας ή 1 ml
κρασιού. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς που
υποφέρουν από αλκοολισμό, σε εγκύους γυναίκες ή γυναίκες που
θηλάζουν, σε παιδιά και σε ομάδες υψηλού κινδύνου όπως ασθενείς
με ηπατοπάθειες ή επιληψία.
4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και
άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
4
Η σύγχρονη χορήγηση της υδροξυζίνης με κατασταλτικά του ΚΝΣ
και αντιχολινεργικά ενισχύει τη δράση των φαρμάκων αυτών και
επιβάλλει την εξατομίκευση και προσαρμογή της δοσολογίας.
Το οινόπνευμα ενισχύει τη δράση της υδροξυζίνης.
Η υδροξυζίνη ανταγωνίζεται της δράσης της βήτα-ιστίνης και των
αναστολέων της χολινεστεράσης. Επιβάλλεται η διακοπή της
θεραπείας τουλάχιστον 5 ημέρες πριν από τις διαγνωστικές
δοκιμασίες για αλλεργία και την πρόκληση βρογχοσπάσμου με
μεταχολίνη, για να αποφευχθεί ο επηρεασμός των αποτελεσμάτων
αυτών των δοκιμασιών.
Η χορήγηση της υδροξυζίνης σε συνδυασμό με αναστολείς της
μονοαμινο-οξειδάσης πρέπει να αποφεύγεται.
Η υδροξυζίνη εμποδίζει την αύξηση της αρτηριακής πίεσης η οποία
προκαλείται από την αδρεναλίνη. Στους αρουραίους ανταγωνίζεται
την αντισπασμωδική δράση της φαινυτοίνης.
Η σιμετιδίνη σε δόση 600mg x 2ημερησίως αυξάνει τις συγκεντρώσεις
της υδροξυζίνης στον όρο του αίματος κατά 36%, ενώ ελαττώνει
κατά 20% τις μέγιστες συγκεντρώσεις του μεταβολίτου σετιριζίνη.
Η υδροξυζίνη είναι αναστολέας του κυττοχρώματος CYP2D6 και
μπορεί σε μεγάλες δόσεις να προκαλέσει αλληλεπιδράσεις με τα
υποστρώματα του CYP2D6.
Η υδροξυζίνη σε συγκέντωση 100μΜ δεν αναστέλλει τις ισομορφές
1Α1 και 1Α6 της UDP-γλυκουρονυλτρανσφεράσης στα μικροσώματα
του ανθρώπινου ήπατος. Αναστέλλει όμως τις ισομορφές 2C9, 2C19
και 34Α του κυτοχρώματος Ρ
450
σε συγκεντρώσεις (ΙC 50) από 103
μέχρι 140μM, που αντιστοιχούν σε 46 μέχρι 52μg/ml) που υπερβαίνουν
κατά πολύ τα ανώτατα στο πλάσμα.. Οι τιμές αυτές υπερβαίνουν
κατά πολύ τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Η σετιριζίνη,
μεταβολίτης της υδροξυζίνης, σε συγκέντωση 100μΜ, δεν αναστέλλει
το κυτόχρωμα Ρ450 (1Α2, 2Α6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 και 3A4) του
ανθρώπινου ήπατος ή τις ισομορφές της UDP-
γλυκουρονυλστρανσφεράσης. Επομένως είναι απίθανο να επηρεάζει η
υδροξυζίνη το μεταβολισμό φαρμάκων, τα οποία αποτελούν
υπόστρωμα για αυτά τα ένζυμα.
Συνδυασμοί που αντενδείκνυνται
Η συγχορήγηση της υδροξυζίνης με φάρμακα που είναι γνωστό ότι
παρατείνουν το διάστημα QT και/ή επάγουν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην
ριπιδίου (Torsade de Pointes) π.χ. αντιαρρυθμικά κατηγορίας IA (π.χ.
κινιδίνη, δισοπυραμίδη) και III (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη), με ορισμένα
αντιισταμινικά, με ορισμένα αντιψυχωσικά (π.χ. αλοπεριδόλη), με ορισμένα
αντικαταθλιπτικά (π.χ. σιταλοπράμη, εσιταλοπράμη), με ορισμένα
ανθελονοσιακά (π.χ. μεφλοκίνη), με ορισμένα αντιβιοτικά (π.χ.
ερυθρομυκίνη, λεβοφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη), με ορισμένους
αντιμυκητιασικούς παράγοντες (π.χ. πενταμιδίνη), με ορισμένα φάρμακα
5
για το γαστρεντερικό (π.χ. προυκαλοπρίδη), με ορισμένα φάρμακα που
χρησιμοποιούνται στον καρκίνο (π.χ. τορεμιφαίνη, βανδετανίμπη) ή με
μεθαδόνη, αυξάνει τον κίνδυνο καρδιακής αρρυθμίας. Ως εκ τούτου, ο
συνδυασμός αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).
Συνδυασμοί που απαιτούν προσοχή στη χρήση
Απαιτείται προσοχή με τα φάρμακα που επάγουν βραδυκαρδία και
υποκαλιαιμία.
Καθώς η υδροξυζίνη μεταβολίζεται από την αλκοολική αφυδρογονάση και
το CYP3A4/5, μπορεί να αναμένεται αύξηση των συγκεντρώσεων της
υδροξυζίνης στο αίμα όταν συγχορηγείται με φάρμακα που είναι γνωστό ότι
είναι ισχυροί αναστολείς αυτών των ενζύμων.
Επειδή η υδροξυζίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ, μπορεί να αναμένεται
αύξηση των συγκεντρώσεών της στο αίμα, όταν συγχορηγηθεί με
άλλα φάρμακα που είναι γνωστό ότι είναι ισχυροί αναστολείς την
ηπατικών ενζύμων. Εντούτοις, όταν αναστέλλεται μία μόνο
μεταβολική οδός, αυτή μπορεί να αντισταθμίζεται εν μέρει από την
άλλη μεταβολική οδό.
4.6. Εγκυμοσύνη και γαλουχία
Εγκυμοσύνη
Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγική
λειτουργία.
Η υδροξυζίνη διαπερνά το φραγμό του πλακούντα προκαλώντας
υψηλότερες συγκεντρώσεις στο έμβρυο από ότι στη μητέρα.
Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν επιδημιολογικά δεδομένα σχετικά με την
έκθεση στο φάρμακο κατά τη διάρκεια της κύησης.
Τοκετός
Σε νεογνά των οποίων οι μητέρες έλαβαν υδροξυζίνη κατά το τέλος
της κύησης ή/και κατά τον τοκετό, παρατηρήθηκαν τα ακόλουθα
συμπτώματα αμέσως ή λίγες μόνο ώρες μετά τη γέννηση: υποτονία,
κινητικές διαταραχές συμπεριλαμβανομένων εξωπυραμιδικών
διαταραχών, κλονικούς σπασμούς, καταστολή του ΚΝΣ, νεογνική
υποξία ή επίσχεση ούρων.
Δια τούτο η υδροξυζίνη δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια
της εγκυμοσύνης και κατά τον τοκετό.
Γαλουχία
Η σετιριζίνη, το δραστικό συστατικό της υδροξυζίνης απεκκρίνεται
στο μητρικό γάλα. Αν και δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες μελέτες
όσον αφορά την απέκκριση της υδροξυζίνης στο ανθρώπινο γάλα,
παρατηρήθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στα θηλάζοντα
νεογέννητα / βρέφη μητέρων, που ελάμβαναν θεραπεία με υδροξυζίνη.
Επομένως, η υδροξυζίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της
γαλουχίας. Η γαλουχία πρέπει να σταματήσει εάν η χορήγηση της
υδροξυζίνης κρίνεται απαραίτητη.
6
4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού
μηχανημάτων
Η υδροξυζίνη μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα αντίδρασης και
συγκέντρωσης. Οι ασθενείς (που λαμβάνουν υδροξυζίνη) πρέπει να
προειδοποιούνται για αυτήν την πιθανότητα και να τους γίνεται
σύσταση να απέχουν από την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων.
Σύγχρονη κατανάλωση οινοπνεύματος ή άλλων κατασταλτικών του
ΚΝΣ με την υδροξυζίνη πρέπει να αποφεύγεται, επειδή επειδεινώνει
αυτές τις καταστάσεις.
4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες
Σύνοψη
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες σχετίζονται κυρίως με την κατασταλτική
δράση της υδροξυζίνης επί του ΚΝΣ ή την παράδοξη διέγερση του
ΚΝΣ, με την αντιχολινεργική δράση ή με αντιδράσεις
υπερευαισθησίας.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών
A
. Κλινικές δοκιμές
Από του στόματος χορήγηση υδροξυζίνης: Στον παρακάτω πίνακα
παρατίθενται οι ανεπιθύμητες ενέργειες, που αναφέρονται σε ποσοστό
τουλάχιστον 1% των ασθενών που έλαβαν υδροξυζίνη, σε ελεγχόμενες
με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές, στις οποίες εισήχθησαν 735
ασθενείς, που είχαν εκτεθεί στην υδροξυζίνη και έλαβαν έως και 50
mg
ημερησίως και 630 ασθενείς, που είχαν εκτεθεί σε εικονικό φάρμακο.
Ανεπιθύμητ
ες ενέργειες
% AE % AE
(PT)
Υδροξυζίνη
Εικονικό
Φάρμακο
Υπνηλία
13,74 2,70
Κεφαλαλγία
1,63 1,90
Κόπωση
1,36 0,63
Ξηροστομία 1,22 0,63
Περιγραφή των επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι παρακάτω ανεπιθύμητες αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί με
τη σετιριζίνη, τον κύριο μεταβολίτη της υδροξυζίνης:
θρομβοπενία, επιθετικότητα, κατάθλιψη, τικ, δυστονία,
παραισθησία, κρίση περιστροφής οφθαλμικών βολβών,
7
διάρροια, δυσουρία, ενούρηση, εξασθένιση, οίδημα, σωματικό
βάρος αυξημένο και μπορούσαν εν δυνάμει να παρατηρηθούν με
την υδροξυζίνη.
B. Εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά
Στον παρακάτω πίνακα παρατίθενται οι ανεπιθύμητες ενέργειες, ανά
οργανικό σύστημα και κατηγορία συχνότητας, που προέκυψαν κατά τη
χρήση μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά.
Η συχνότητα εκτιμήθηκε με βάση τους εξής ορισμούς: πολύ συχνές (>
1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000 έως < 1/100),
σπάνιες (≥ 1/10000, έως <1/1000), πολύ σπάνιες (< 1/10000), μη
γνωστές (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα
δεδομένα).
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Σπάνια: υπερευαισθησία
Πολύ σπάνια: αναφυλακτικό σόκ
Ψυχιατρικές διαταραχές
Όχι συχνές: διέγερση, σύγχυση,
Σπάνιες: αποπροσανατολισμός, ψευδαισθήσεις
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Συχνές: καταστολή
Όχι συχνές: ζάλη, αϋπνία, τρόμος,
Σπάνιες: σπασμός, δυσκινησία
Οφθαλμικές διαταραχές
Σπάνιες: διαταραχές προσαρμογής, θάμβος οράσεως
Καρδιακές διαταραχές
Μη γνωστές: Κοιλιακές αρρυθμίες (π.χ. κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην
ριπιδίου), παράταση του διαστήματος QT (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αγγειακές διαταραχές
Σπάνια: υπόταση
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του
μεσοθωρακίου
Πολύ σπάνια: βρογχόσπασμος.
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Όχι συχνή: ναυτία
Σπάνιες: δυσκοιλιότητα, έμετος
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
Σπάνια: μη φυσιολογικές ηπατικές δοκιμασίες
8
Όχι γνωστή: ηπατίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Σπάνιες: κνησμός, ερυθηματώδες εξάνθημα ή κηλιδο-βλατιδώδες
εξάνθημα, κνίδωση, δερματίτις
Πολύ σπάνιες: οσύνδρομο Stevens-Johnson, , πολύμορφο ερύθημα,
οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση, αγγειονευρωτικό
οίδημα, τοπικό φαρμακευτικό εξάνθημα, αυξημένη εφίδρωση.
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
Σπάνια: κατακράτηση ούρων
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Όχι συχνές: κακουχία, πυρεξία
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη
χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι
σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-
κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες
του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε
πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό
Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR – 15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ.: +30
2132040380/337, Φαξ: +30 2106549585. Ιστότοπος: http://www.eof.gr
4.9. Υπερδοσολογία
Τα συμπτώματα που παρατηρούνται μετά από μια σημαντική
υπερδοσολογία υδροξυζίνης σχετίζονται κυρίως με υπερβολική
αντιχολινεργική δράση, καταστολή του ΚΝΣ ή παράδοξη διέγερση του
ΚΝΣ. Περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, ταχυκαρδία, πυρεξία, υπνηλία,
διαταραχή του αντανακλαστικού της κόρης του οφθαλμού, τρόμο,
σύγχυση, ή παραισθήσεις.
Ενδέχεται να ακολουθήσουν ελάττωση του επιπέδου συνείδησης,
καταστολή της αναπνοής, σπασμοί, υπόταση ή καρδιακή αρρυθμία.
Ακολούθως μπορεί να επέλθουν βαθύτερο κώμα και
καρδιοαναπνευστική κατέρειψη.
Επιβάλλεται ο προσεκτικός έλεγχος των αεραγωγών, της αναπνοής
και της κυκλοφορίας με συνεχή ΗΚΓ καταγραφή. Η παρακολούθηση
της καρδιακής λειτουργίας και της αρτηριακής πίεσης συνεχίζεται
μέχρις ότου ο ασθενής παραμείνει ελεύθερος συμπτωμάτων για 24
ώρες. Ασθενείς με διαταραχή της νοητικής λειτουργίας πρέπει να
ελέγχονται για ταυτόχρονη λήψη άλλων φαρμάκων ή οινοπνεύματος
και πρέπει να τους χορηγείται οξυγόνο, ναλοξόνη, γλυκόζη και
θειαμίνη εάν κρίνεται αναγκαίο.
Εάν χρειάζεται αγγειοκινητικό φάρμακο, χρησιμοποιείται
νορεπινεφρίνη ή μεταραμινόλη. Δεν πρέπει να γίνει χρήση
επινεφρίνης.
9
Δεν πρέπει να χορηγείται σιρόπι ιπεκακουάνας σε ασθενείς με
συμπτώματα ή σε εκείνους που ενδέχεται να εμφανίσουν λήθαργο,
κώμα ή σπασμούς, επειδή υπάρχει κίνδυνος πνευμονίας απο
αναρρόφηση.
Συνιστάται πλύση στομάχου έπειτα από ενδοτραχειακή
διασωλήνωση, εφόσον έχει λάβει από το στόμα κλινικώς σημαντική
ποσότητα φαρμάκου. Ενεργοποιημένος άνθρακας μπορεί να εισαχθεί
στο στομάχι, αν και η αποτελεσματικότητα του δεν υποστηρίζεται
από επαρκή δεδομένα.
Η χρησιμότητα της αιμοδιύλισης αμφισβητείται.
Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο.
Βιβλιογραφικά δεδομένα δείχνουν ότι σε περίπτωση σοβαρών
απειλητικών για τη ζωή και παρατεταμένων αντιχολινεργικών
εκδηλώσεων που δεν ανταποκρίνονται σε άλλα φάρμακα, μια
δοκιμαστική θεραπευτική δόση φυσοστιγμίνης μπορεί να είναι
χρήσιμη. Η φυσοστιγμίνη δεν πρέπει να χορηγηθεί μόνο για να
κρατηθεί ο ασθενής σε εγρήγορση. Εάν ο ασθενής έχει λάβει
ταυτόχρονα κυκλικά αντικαταθλιπτικά, η χρήση φυσοστιγμίνης
μπορεί να επιφέρει σπασμούς και μη ανατάξιμη καρδιακή παύση.
Επίσης αποφύγετε τη φυσοστιγμίνη σε ασθενείς με διαταραχή της
καρδιακής αγωγιμότητας.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία
Κωδικός ATC N05BB01
Η υδροξυζίνη είναι ένας αγχολυτικός παράγοντας.
To δραστικό συστατικό του, η διυδροχλωρική υδροξυζίνη, είναι ένα
παράγωγο του διφαινυλμεθανίου, που δεν έχει χημική συγγένεια με
τις φαινοθειαζίνες, τη ρεσερπίνη, τη μεπροβαμάτη ή τις
βενζοδιαζεπίνες.
Μηχανισμός δράσης
Η υδροχλωρική υδροξυζίνη δεν καταστέλλει τον εγκεφαλικό φλοιό, η
δράση της οφείλεται σε καταστολή της δραστηριότητας ορισμένων
σημαντικών κέντρων στην υποφλοϊική περιοχή του κεντρικού
νευρικού συστήματος.
Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Υπάρχουν πειραματικές αποδείξεις και κλινική επιβεβαίωση της
αντισταμινικής και βρογχοδιασταλτικής δράσης της υδροξυζίνης.
Έχει επίσης αποδειχθεί η αντιεμετική δράση της, τόσο με τη
δοκιμασία της απομορφίνης όσο και με το τέστ του veriloid.
Φαρμακολογικές και κλινικές μελέτες δείχνουν ότι η υδροξυζίνη σε
θεραπευτική δόση δεν αυξάνει τη γαστρική έκκριση ή την οξύτητα,
ενώ στις περισσότερες περιπτώσεις έχει ήπια αντιεκκριτική
δραστηριότητα. Εχει αποδειχθεί τόσο σε υγιείς ενηλίκους όσο και σε
10
παιδιά ελάττωση των αντιδράσεων πομφού και ερυθήματος, που
προκαλούνται από ενδοδερμική ένεση ισταμίνης ή αντιγόνων. Η
υδροξυζίνη έχει επίσης δείξει την αποτελεσματικότητα της στην
ανακούφιση από τον κνησμό, που οφείλεται σε διάφορες μορφές
κνίδωσης, εκζέματος και δερματίτιδας.
Σε περίπτωση διαταραχής των ηπατικών λειτουργίων, η
αντιισταμινική δράση εφάπαξ δόσης υδροξυζίνης μπορεί να
παραταθεί μέχρι 96 ώρες από τη λήψη.
Ηλεκτροεγκεφαλικές καταγραφές σε υγιείς εθελοντές τεκμηριώνουν
την αγχολυτική-πραϋντική εικόνα της υδροξυζίνης. Η αγχολυτική
δράση επιβεβαιώθηκε σε ασθενείς με τη χρήση διάφορων κλασικών
ψυχομετρικών δοκιμασιών. Πολλαπλές καταγραφές στο κατ’άλλους
υπνογράφημα ασθενών με άγχος και αϋπνία απέδειξαν αύξηση του
ολικού χρόνου ύπνου, ελάττωση του ολικού χρόνου των νυχτερινών
αφυπνίσεων και ελάττωση του λανθάνοντος χρόνου επέλευσης του
ύπνου, τόσον έπειτα από εφάπαξ δόση όσο και έπειτα από
επαναλαμβανόμενες δόσεις 50mg.
Ελάττωση της μυϊκής τάσης διαπιστώθηκε σε αγχώδεις ασθενείς με
ημερήσια δόση 3x50mg. Δεν διαπιστώθηκε έκπτωση της μνήμης. Δεν
εμφανίστηκαν συμπτώματα και σημεία απόσυρσης σε αγχώδεις
ασθενείς έπειτα από θεραπεία 4 εβδομάδων.
Εναρξη δράσης
Η αντισταμινική δράση αρχίζει περίπου έπειτα από 1 ώρα με τις από
του στόματος φαρμακοτεχνικές μορφές. Το κατασταλτικό
αποτέλεσμα αρχίζει έπειτα από 5-10 λεπτά με τις από του στόματος
υγρές μορφές και έπειτα από 30-45 λεπτά με τα δισκία.
Η υδροξυζίνη εμφανίζει επίσης σπασμολυτική και συμπαθολυτική
δράση. Εμφανίζει μικρού βαθμού συγγένεια με τους μουσκαρινικούς
υποδοχείς και ήπια αναλγητική δραστηριότητα.
5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Η υδροξυζίνη απορροφάται ταχύτατα από το γαστρεντερικό. Το
ανώτατο επίπεδο στο πλάσμα (Cmax) επιτυγχάνεται δύο περίπου ώρες
μετά τη λήψη από το στόμα. Εφάπαξ δόση απο το στόμα 25 και 50mg
σε ενηλίκους επιτυγχάνεται Cmax 30 και 70ng/ml, αντιστοίχως. Ο
ρυθμός και η έκταση της έκθεσης στην υδροξυζ.ίνη είναι παρόμοια,
όταν χορηγείται σε μορφή δισκίου ή πόσιμου διαλύματος. Σε
επαναλαμβανόμενη χορήγηση μία φορά την ημέρα οι συγκεντρώσεις
στο πλάσμα αυξάνονται κατά 30%. Η βιοδιαθεσιμότητα της
υδροξυζίνης σε χορήγηση από το στόμα σε σύγκριση με την ενδομυϊκή
χορήγηση είναι περίπου 80%. Έπειτα από εφάπαξ ενδομυϊκή
χορήγηση 50mg η Cmax είναι 65ng/ml.
Κατανομή
Η υδροξυζίνη εμφανίζει ευρεία κατανομή στο σώμα και μεγαλύτερες
ακόμα γενικά συγκεντρώσεις στους ιστούς από ό,τι στο πλάσμα. Ο
φαινομενικός όγκος κατανομής στους ενηλίκους είναι 7 μέχρι 16Ι/kg.
11
Η υδροξυζίνη εισχωρεί και στο δέρμα έπειτα από χορήγηση απο το
στόμα, οι δε δερματικές συγκεντρώσεις της είναι ανώτερες εκείνων
του πλάσματος, τόσο σε εφάπαξ χορήγηση όσο και σε
επαναλαμβανόμενες δόσεις.
Η υδροξυζίνη διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό καθώς και τον
πλακούντα, προκαλώντας μεγαλύτερες συγκεντρώσεις στο κύημα από
ό,τι στη μητέρα.
Βιομετασχηματισμός
Η υδροξυζίνη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό. Η κύρια μεταβολική
οδός παράγει σετιριζίνη, ένα καρβοξυλικό μεταβολίτη (45% της από
του στόματος δόσης). Ο μεταβολίτης αυτός διαθέτει σημαντικές
περιφερικές Η
1
ανταγωνιστικές ιδιότητες. Έχουν ταυτοποιηθεί
πολλοί άλλοι μεταβολίτες, μεταξύ των οποίων ένας Ν-dealkylated
μεταβολίτης και ένας 0-dealkylated μεταβολίτης με ημιπερίοδο ζωής στο
πλάσμα 59 ώρες.
Αποβολή
Ο χρόνος υποδιπλασιασμού της υδροξυζίνης στους ενηλίκους είναι
περίπου 14 ώρες (όρια: 7 μέχρι 20 ώρες). Η φαινομενική ολική
κάθαρση, υπολογιζόμενη από τα αποτελέσματα πολλών μελετών,
είναι 13ml/min/kg. Μόνο το 0,8% της δόσης αποβάλλεται αμετάβλητο
στα ούρα. Ο μείζων μεταβολίτης σετιριζίνη αποβάλλεται κυρίως
αμετάβλητος στα ούρα (25% και 16% της δόσης της υδροξυζίνης από
το στόμα ή ενδομυϊκώς, αντιστοίχως).
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Η φαρμακοκινητική της υδροξυζίνης μελετήθηκε σε 9 υγιείς
ηλικιωμένους (69,5 ± 3,7 έτη) έπειτα από εφάπαξ δόση 0,7mg/kg από
το στόμα. Η ημιπερίοδος αποβολής της υδροξυζίνης παρατάθηκε σε
29 ώρες και ο όγκος κατανομής αυξήθηκε σε 22,5Ι/kg. Επομένως
συνιστάται η ελάττωση της ημερήσιας δόσης της υδροξυζίνης σε
ηλικιωμένους ασθενείς (βλέπε 4,2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική της υδροξυζίνης
εκτιμήθηκε σε 12 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6,1 ± 4,6 ετών, με
σωματικό βάρος 22,0 ± 12,0kg, έπειτα από εφάπαξ δόση 0,7mg/kg από
το στόμα. Η φαινομενική πλασματική κάθαρση ήταν περίπου 2,5
φορές μεγαλύτερη από εκείνη των ενηλίκων. Η ημιπερίοδος ζωής
είναι βραχύτερη από ότι στους ενηλίκους: περίπου 4 ώρες σε ασθενείς
1 έτους και περίπου 11 ώρες σε ασθενείς 14 ετών. Γι’αυτό
επιβάλλεται ανάλογη προσαρμογή της δοσολογίας στον παιδιατρικό
πληθυσμό (βλέπε 4,2)
Ηπατική ανεπάρκεια
Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία δευτεροπαθώς λόγω
πρωτοπαθούς χολικής κίρρωσης, η ολική κάθαρση υδροξυζίνης ήταν
περίπου 66% εκείνης των υγιών ατόμων.
Η ημιπερίοδος ζωής ήταν αυξημένη σε 37 ώρες και τα επίπεδα του
καρβοξυλικού μεταβολίτου σετιριζίνη στον ορό του αίματος ήταν
12
υψηλότερα απο εκείνα υγιών ασθενών, με φυσιολογική ηπατική
λειτουργία.Η ημερήσια δόση ή η συχνότητα λήψης της υδροξυζίνης
πρέπει να ελαττώνεται σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε
4,2).
Νεφρική ανεπάρκεια
Η φαρμακοκινητική της υδροξυζίνης μελετήθηκε σε 8 ασθενείς με
βαριά νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατιτίνης 24 ± 7ml/min). Η
έκταση της έκθεσης (AUC) στην υδροξυζίνη δεν εμφάνισε ουσιώδη
μεταβολή, ενώ εκείνη στον καρβοξυλικό μεταβολίτη σετιριζίνη
αυξήθηκε. Η αιμοκάθαρση δεν απομακρύνει επαρκώς αυτόν τον
μεταβολίτη. Για την αποφυγή σημαντική συσσώρευσης του
μεταβολίτου σετιριζίνη έπειτα από χορήγηση πολλαπλών δόσεις
υδροξυζίνης, η ημερήσια δόση της υδροξυζίνης επιβάλλεται να
ελαττώνεται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε 4,2).
5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Οι μελέτες οξείας, υποξείας και χρόνιας τοξικότητας δεν
αποκάλυψαν ανησυχητικά αποτελέσματα σε τρωκτικά, σκύλους και
πιθήκους. Στους αρουραίους και τα ποντίκια η LD
50
είναι αντιστοίχως
690 και 550 mg/kg από το στόμα και 81 και 56mg/kg σε ενδοφλέβια
χορήγηση.
Εφάπαξ δόσεις 80 mg/kg και άνω σε σκύλους από το στόμα
προκάλεσαν σημεία καταστολής, αταξία, σπασμούς και τρόμους.
Στους πιθήκους δοσεις που υπερβαίνουν 50mg/kg από το στόμα
προκάλεσαν εμετό χωρίς κανένα άλλο σημείο μέχρι τα 400 mg/kg ενώ
ενδοφλέβιες δόσεις 15mg/kg προκάλεσαν παροδική αταξία και
σπασμούς με πλήρη υποχώρηση του συμπλέγματος εντός 5 λεπτών
μετά τη χορήγηση της δόσης. Ενδαρτηριακή ένεση προκαλεί
σημαντικές τοπικές ιστικές βλάβες στα κουνέλια.
Σε απομονωμένες ίνες Purkinje σκυλου, η υδροξυζίνη σε δόση 3μΜ
αύξησε τη διάρκεια δυναμικού δράσης, κάτι που δείχνει ότι υπήρχε
αλληλεπίδραση με τους διαύλους καλίου, που εμπλέκονται στη φάση
επαναπόλωσης. Σε υψηλότερη συγκέντρωση των 30μΜ,
παρατηρήθηκε έντονη μείωση της διάρκειας δυναμικού δράσης, κάτι
που δείχνει πιθανή αλληλεπίδραση με τα ρεύματα ασβεστίου και/ή
νατρίου. Η υδροξυζίνη προκάλεσε αναστολή του ρεύματος καλίου
(I
Kr
) στους διαύλους του ανθρώπινου γονιδίου hERG, που εκφράζονται
στα κύτταρα θηλαστικών, με IC50 62µM, δηλ. συγκέντρωση μεταξύ 10
και 60 φορές υψηλότερη από τις θεραπευτικές συγκεντρώσεις.
Επίσης, οι συγκεντρώσεις υδροξυζίνης, που απαιτούνται για την
επίτευξη επιδράσεων στην ηλεκτροφυσιολογία της καρδιάς είναι 10
έως 100 φορές υψηλότερες από εκείνες, που απαιτούνται για τον
αποκλεισμό των Η1 και 5-ΗΤ2 υποδοχέων. Σε ελεύθερους, με
επίγνωση σκύλους, οι οποίοι παρακολουθούνταν με τηλεμετρία, η
υδροξυζίνη και τα εναντιομερή της προκάλεσαν παρόμοια
καρδιαγγειακά προφίλ αν και υπήρχαν κάποιες μικρές διαφορές. Σε
πρώτη μελέτη τηλεμετρίας σε σκύλο, η υδροξυζίνη (21 mg/kg po)
13
αύξησε ελαφρώς την καρδιακή συχνότητα και μείωσε τα διαστήματα
PR και QT. Δεν επηρεάσθηκαν τα διαστήματα QRS και QTc και,
επομένως, σε κανονικές θεραπευτικές δόσεις, οι ελαφρές αυτές
αλλαγές δεν είναι πιθανόν να προκαλούν προβληματισμό από κλινική
άποψη. Παρατηρήθηκαν παρόμοιες επιδράσεις στην καρδιακή
συχνότητα και στο διάστημα PR σε δεύτερη μελέτη τηλεμετρίας σε
σκύλους, όπου η απουσία των δράσεων της υδροξυζίνης στο διάστημα
QTc επιβεβαιώθηκε μέχρι την εφάπαξ από του στόματος δόση των 36
mg/kg.
Σε αρουραίους, η χορηγούμενη επί 30 ημέρες υδροξυζίνη, ήταν
ικανοποιητικά ανεκτή σε δόση 20 mg/kg/ημέρα, υποδορίως, αλλά στα
200 mg/kg/ημέρα από το στόμα παρατηρήθηκαν ορισμένες
συννοσηρότητες.
Η χρόνια τοξικότητα της υδροξυζίνης μελετήθηκε σε αρουραίους σε
δόση 50mg/kg ημερησίως από το στόμα με κατανάλωση 100 g τροφής
επί 24 εβδομάδες, χωρίς να προκληθούν κλινικά σημεία ή
ιστοπαθολογικές ανωμαλίες. Δόσεις 10 mg/kg/ημέρα επί 70 ημέρες
ελάττωσαν τη συγκέντρωση και τη βιωσιμότητα των
σπερματοζωαρίων. Σε σκύλους, δόσεις από το στόμα μέχρι
20mg/kg/ημέρα επί 6 μήνες δεν συνοδεύτηκαν από συμπτώματα ή
κάποιες βιολογικές ή ιστοπαθολογικές ανωμαλίες.
Μελέτες τερατογένεσης έγιναν σε έγκυα τρωκτικά: δόσεις
μεγαλύτερες απο 50mg/kg συνδυάστηκαν με αποβολές ή διαμαρτίες
στη διάπλαση των κυημάτων, οι οποίες οφείλονταν στη συσσώρευση
του μεταβολίτη νορχλωρκυκλιζίνη. Οι τερατογόνες δόσεις της
υδροξυζίνης είναι πολύ υψηλότερες απο τις θεραπευτικές δόσεις για
τον άνθρωπο. Η δοκιμασία Ames δεν έδειξε μεταλλαξιογόνο δράση της
υδροξυζίνης. Το κυτταροτοξικό δυναμικό της υδροξυζίνης θεωρείται
ασθενές, ενώ δεν έχει δειχθεί καρκινογόνος επίδραση.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
6.1. Κατάλογος εκδόχων
Δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο 25 mg
Lactose monohydrate, Cellulose microcrystalline, Magnesium stearate, Silicon anhydrous
colloidal, Opadry Y-1-7000 (αποτελείται από Titanium dioxide E171, Hypromellose
2915 5cp, Macrogol 400).
Πόσιμο διάλυμα
Ethanol (96%), sucrose, sodium benzoate, levomenthol, hazelnut flavour CE 12895,
water purified
6.2. Ασυμβατότητες
Να μην αναμιγνύετε ποτέ στην ίδια σύριγγα την υδροξυζίνη με
νατριούχο θειοπεντάλη και γενικά με διαλύματα των οποίων το ΡΗ
είναι μεγαλύτερο του 7.
14
6.3. Διάρκεια ζωής
Δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο 25mg/δισκίο: 5 χρόνια
Πόσιμο διάλυμα 10mg/5ml: 2 χρόνια
6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Το προϊόν να φυλάσσεται στον εξωτερικό περιέκτη, για να
προστατεύεται από το φως.
6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη
Δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο 25 mg: Blister από aluminium foil
και PVC
Πόσιμο διάλυμα 10 mg/5ml: Φιαλίδια γυάλινα, κίτρινου χρώματος
τύπου ΙΙΙ
6.6. Οδηγίες χρήσης και χειρισμού
Δεν είναι απαραίτητες
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
UCB AE, Αγίου Δημητρίου 63, 17456 Άλιμος Τηλ. 2109974000
Τηλ. 2109974000
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο 25 mg
47915/14-10-2008
Πόσιμο διάλυμα 10 mg /5 ml
47909/14-10-2008
9. ΗΜΕΡ/ΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
14-10-2008
10. ΗΜΕΡ/ΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΕΩΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
26-11-2009
15
