SPC - Περίληψη χαρακτηριστικών TEGRETOL SYR 100MG/5ML FLx250ML

eRx.gr

|Αρχική|

|Σκεύασμα|

Εύκολο SMS στο 13033 για μετακινήσεις Τύπου Β

SPC : TEGRETOL SYR 100MG/5ML FLx250ML

ΠΕΡΊΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΏΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΌΝΤΟΣ

Tegretol

(Καρβαμαζεπίνη)

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

TEGRETOL

200 mg δισκία

TEGRETOL

200 mg και 400 mg δισκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης,

επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο

TEGRETOL

100 mg / 5 mL σιρόπι

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Δραστική ουσία: Καρβαμαζεπίνη.

Κάθε δισκίο περιέχει 200 mg καρβαμαζεπίνης.

Κάθε δισκίο ελεγχόμενης αποδέσμευσης, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο

(τεμαχιζόμενο) περιέχει 200 mg ή 400 mg καρβαμαζεπίνης.

Τα 5 ml ( = 1 μεζούρα) σιροπιού περιέχουν 100 mg καρβαμαζεπίνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκία

Δισκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο

(τεμαχιζόμενα)

Σιρόπι

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Eπιληψία

- Απλές ή σύνθετες εστιακές κρίσεις (με ή χωρίς απώλεια συνειδήσεως) με ή

χωρίς δευτεροπαθή γενίκευση.

- Γενικευμένοι τονικλονικοί σπασμοί καθώς επίσης και συνδυασμοί αυτών

των τύπων σπασμών.

Το Tegretol είναι κατάλληλο και για μονοθεραπεία και για θεραπεία

συνδυασμού.

Το Tegretol συνήθως δεν είναι αποτελεσματικό σε αφαιρέσεις (petit mal) και

μυοκλονικούς σπασμούς (βλ. παράγραφο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και

προφυλάξεις κατά τη χρήση).

Άλλες ενδείξεις (μόνο οι από του στόματος μορφές)

Ιδιοπαθής νευραλγία του τριδύμου, ιδιοπαθής νευραλγία του γλωσσο-

φαρυγγικού.

Πρόληψη των υποτροπών της διπολικής διαταραχής.

4.2 Δ οσολογία και τρόπος χορήγησης

Επιληψία

Όποτε είναι δυνατό, το Τegretol πρέπει να χορηγείται σαν μονοθεραπεία.

Πρέπει να γίνεται έναρξη της θεραπείας με χαμηλή ημερήσια δοσολογία, που

στη συνέχεια αυξάνεται αργά μέχρι να επιτευχθεί το άριστο αποτέλεσμα.

Η δόση της καρβαμαζεπίνης θα πρέπει να προσαρμόζεται στις ανάγκες του

κάθε ασθενούς ώστε να επιτυγχάνεται επαρκής έλεγχος των κρίσεων. Ο

προσδιορισμός των επιπέδων στο πλάσμα μπορεί να βοηθήσει στον καθορισμό

της άριστης δοσολογίας. Για τη θεραπεία της επιληψίας, η δόση της

καρβαμαζεπίνης συνήθως απαιτεί ολική συγκέντρωση καρβαμαζεπίνης στο

πλάσμα από περίπου 4 έως 12 μικρογραμμάρια/mL (17 έως 50 micromoles/L)

(βλ. παράγραφο 4.4 Eιδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση).

Όταν προστίθεται το Τegretol σε εφαρμοζόμενη ήδη αντιεπιληπτική θεραπεία,

αυτό πρέπει να γίνεται σταδιακά, ενώ θα διατηρείται ή, εάν είναι ανάγκη, θα

αναπροσαρμόζεται η δοσολογία των άλλων αντιεπιληπτικών (βλ. παράγραφο

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης και παράγραφο 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες).

Γενικός πληθυσμός / Ενήλικες

Δοσολογία στην επιληψία

Μορφές από το στόμα

Αρχικά 100 - 200 mg, μία φορά ή δύο φορές την ημέρα.

Αύξηση της δοσολογίας αργά (200 mg κάθε 4 - 7 ημέρες) μέχρι - γενικά στα 400

mg, 2 - 3 φορές την ημέρα - να επιτευχθεί το βέλτιστο αποτέλεσμα. Σε

ορισμένους ασθενείς 1600 mg την ημέρα μπορεί να είναι κατάλληλα (μέγιστη

ημερήσια δόση 1600 mg).

Δοσολογία στη νευραλγία του τριδύμου (μόνον οι από του στόματος

μορφές)

Η αρχική δόση των 200 έως 400 mg, πρέπει να αυξάνεται αργά ανά μία ημέρα

μέχρι να επιτευχθεί απαλλαγή από τον πόνο (συνήθως με 200 mg, 3 έως 4

φορές την ημέρα). Στη συνέχεια η δοσολογία πρέπει σταδιακά να μειωθεί στο

χαμηλότερο δυνατό επίπεδο συντήρησης. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι

1200 mg/ημέρα. Όταν έχει επιτευχθεί ανακούφιση από τον πόνο, θα πρέπει να

γίνονται προσπάθειες για σταδιακή διακοπή της θεραπείας, μέχρι το επόμενο

επεισόδιο.

Δοσολογία στην πρόληψη της υποτροπής της διπολικής διαταραχής

(μόνον οι από του στόματος μορφές)

Δοσολογικό φάσμα: περίπου 400 - 1600 mg την ημέρα.

Η συνηθισμένη δοσολογία είναι 400 - 600 mg την ημέρα, χορηγούμενα σε 2 - 3

διαιρεμένες δόσεις. Κατά τη θεραπεία προφύλαξης από διπολική διαταραχή

συνιστώνται μικρές αυξήσεις της δοσολογίας για να επιτευχθεί η βέλτιστη

δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία / Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη φαρμακοκινητική της

καρβαμαζεπίνης σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός / Παιδιά και έφηβοι

Δοσολογία στην επιληψία

Μορφές από του στόματος

Για παιδιά ηλικίας 4 ετών ή μικρότερα, συνιστάται μία αρχική δόση 20 έως 60

mg/ημέρα, που αυξάνεται κατά 20 έως 60 mg κάθε δεύτερη ημέρα. Για παιδιά

ηλικίας άνω των 4 ετών, η θεραπεία μπορεί να αρχίσει με 100 mg/ημέρα, που

αυξάνεται κατά 100 mg με εβδομαδιαία μεσοδιαστήματα.

Δόση συντήρησης: 10 - 20 mg/kg σωματικού βάρους την ημέρα, σε διαιρεμένες

δόσεις δηλ.:

- Mέχρι ηλικία 1 έτους: 100 - 200 mg την ημέρα (= 5 - 10 ml = 1 - 2 μεζούρες

σιροπιού)

- Ηλικία 1 - 5 ετών: 200 - 400 mg την ημέρα (= 10 - 20 ml = 2x1-2 μεζούρες

σιροπιού)

- Ηλικία 6 - 10 ετών: 400 - 600 mg την ημέρα (= 20 - 30 ml = 2-3 x 2 μεζούρες

σιροπιού)

- Ηλικία 11 - 15 ετών: 600 - 1000 mg την ημέρα (= 30 - 50 ml = 3 x 2-3

μεζούρες σιροπιού) (συν μία επιπρόσθετη μεζούρα των 5 ml στην περίπτωση

χορήγησης 1000 mg).

- Ηλικία ˃ 15 ετών: 800 - 1200 mg την ημέρα (όμοια με τη δόση των

ενηλίκων).

Μέγιστη συνιστώμενη δόση

Μέχρι την ηλικία των 6 ετών: 35 mg/kg/ημέρα

Ηλικία 6-15 ετών: 1000 mg/ημέρα

˃ 15 ετών: 1200 mg/ημέρα.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Δοσολογία στη νευραλγία του τριδύμου (μόνον οι από του

στόματος μορφές)

Λόγω των φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων και των διαφορών στη

φαρμακοκινητική των αντιεπιληπτικών φαρμάκων, η δοσολογία του

Tegretol θα πρέπει να επιλέγεται με προσοχή στους ηλικιωμένους ασθενείς.

Σε ηλικιωμένους ασθενείς συνιστάται μία αρχική δόση 100 mg δύο φορές

την ημέρα. Η αρχική δόση των 100 mg, δύο φορές την ημέρα, θα πρέπει να

αυξάνεται αργά ανά μία ημέρα μέχρι να επιτευχθεί ανακούφιση από τον

πόνο (συνήθως με 200 mg, 3 - 4 φορές την ημέρα). Στη συνέχεια, η

δοσολογία θα πρέπει να μειώνεται σταδιακά στο χαμηλότερο δυνατό

επίπεδο συντήρησης. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι 1200 mg/ημέρα.

Όταν έχει επιτευχθεί ανακούφιση από τον πόνο, θα πρέπει να γίνονται

προσπάθειες για σταδιακή διακοπή της θεραπείας, μέχρι το επόμενο

επεισόδιο.

Τρόπος χορήγησης

Τα δισκία και το σιρόπι (να ανακινείται πριν από τη χρήση) μπορούν να

ληφθούν κατά τη διάρκεια, μετά ή μεταξύ των γευμάτων. Τα δισκία θα πρέπει

να λαμβάνονται με λίγο υγρό.

Τα δισκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο (είτε

ολόκληρα, είτε μόνο μισό δισκίο εάν έτσι ορισθεί από τον ιατρό) πρέπει να

καταπίνονται αμάσητα με λίγο υγρό. Το σιρόπι (μία μεζούρα = 5 ml = 100 mg,

μισή μεζούρα = 2,5 ml = 50 mg) είναι ιδιαίτερα κατάλληλο για ασθενείς, που

έχουν δυσκολία στην κατάποση δισκίων ή που χρειάζονται προσεκτική αρχική

προσαρμογή της δοσολογίας.

Εξαιτίας της βραδείας, ελεγχόμενης αποδέσμευσης της δραστικής ουσίας από

τα δισκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο αυτά

σχεδιάστηκαν ώστε να λαμβάνονται σύμφωνα με δοσολογικό σχήμα δύο

χορηγήσεων την ημέρα.

Επειδή μία συγκεκριμένη δόση Tegretol σιρόπι θα επιφέρει μεγαλύτερες

μέγιστες συγκεντρώσεις από ό,τι η ίδια δόση σε μορφή δισκίων, συνιστάται η

έναρξη με χαμηλές δόσεις, οι οποίες στη συνέχεια αυξάνονται αργά, ώστε να

αποφεύγονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες.

Μετάβαση ασθενών από Τegretol δισκία σε σιρόπι: Αυτό πρέπει να γίνεται με

τη χορήγηση του ίδιου αριθμού mg την ημέρα σε μικρότερες, συχνότερες δόσεις

(π.χ. σιρόπι τρεις φορές την ημέρα αντί δισκίων δύο φορές την ημέρα).

Μετάβαση ασθενών από συμβατικά δισκία σε δισκία ελεγχόμενης

αποδέσμευσης, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο: Η κλινική εμπειρία αποδεικνύει

ότι σε μερικούς ασθενείς η δοσολογία στη μορφή δισκίων ελεγχόμενης

αποδέσμευσης, επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο μπορεί να πρέπει να αυξηθεί.

Πριν αποφασισθεί η έναρξη της θεραπείας, οι ασθενείς ταϊλανδικής και

κινεζικής καταγωγής της φυλής Han θα πρέπει να εξετάζονται για παρουσία

Ανθρώπινου Λευκοκυτταρικού Αντιγόνου (HLA) –Β*1502, καθώς το

αλληλόμορφο αυτό αποτελεί ισχυρό παράγοντα πρόγνωσης κινδύνου

εμφάνισης σοβαρού συνδρόμου Stevens-Johnson σχετιζόμενου με την

καρβαμαζεπίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

4.3 Αντενδείξεις

 Γνωστή υπερευαισθησία στην καρβαμαζεπίνη ή στα συγγενή ως

προς τη δομή φάρμακα (π.χ. τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά) ή σε

άλλα συστατικά του φαρμάκου.

 Ασθενείς με κολποκοιλιακό αποκλεισμό.

 Ασθενείς με ιστορικό καταστολής του μυελού των οστών.

 Ασθενείς με ιστορικό ηπατικής πορφυρίας (π.χ. οξεία διαλείπουσα

πορφυρία, επαλλάσσουσα πορφυρία, βραδεία δερματική πορφυρία)

 Η χρήση του Tegretol αντενδείκνυται σε συνδυασμό με

αναστολείς της μονοαμινο-οξειδάσης (ΜΑΟ). Χρονική περιόδος

τουλάχιστον 2 εβδομάδων πρέπει να μεσολαβεί μεταξύ των δύο

θεραπειών ή περισσότερο, εφόσον το επιτρέπει η κλινική

κατάσταση (βλ. παράγραφο 4.5 "Αλληλεπιδράσεις με άλλα

φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης").

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Το Τegretol πρέπει να χορηγείται μόνο υπό ιατρική παρακολούθηση. Το

Τegretol πρέπει να χορηγείται μόνο μετά από σοβαρή εκτίμηση της αναλογίας

οφέλους-κινδύνου και υπό στενό έλεγχο σε ασθενείς με ιστορικό καρδιακής,

ηπατικής ή νεφρικής βλάβης, ανεπιθύμητων αιματολογικών αντιδράσεων σε

άλλα φάρμακα ή διακεκομμένης θεραπείας με Tegretol.

Αιματολογικές επιδράσεις

Ακοκκιοκυτταραιμία και απλαστική αναιμία έχουν συσχετισθεί με τη χρήση

του Tegretol. Εντούτοις λόγω της πολύ μικρής συχνότητας εμφάνισης αυτών

των καταστάσεων, είναι δύσκολο να γίνει ουσιαστική εκτίμηση κινδύνου για

το Tegretol. Ο συνολικός κίνδυνος στο γενικό πληθυσμό που δεν υποβλήθηκε

σε θεραπεία έχει υπολογισθεί σε 4,7 άτομα ανά εκατομμύριο το χρόνο για την

ακοκκιοκυτταραιμία και 2 άτομα ανά εκατομμύριο το χρόνο για την απλαστική

αναιμία.

Παροδική ή επίμονη μείωση των αιμοπεταλίων ή των λευκών αιμοσφαιρίων

εμφανίζεται περιστασιακά έως συχνά, σε σχέση με τη χρήση του Tegretol.

Ωστόσο, στην πλειονότητα των περιπτώσεων, αυτές οι επιδράσεις

αποδεικνύονται παροδικές και δεν είναι πιθανόν να αποτελούν ένδειξη

έναρξης, είτε απλαστικής αναιμίας, είτε ακοκκιοκυτταραιμίας. Παρόλα αυτά,

πρέπει να γίνεται πλήρης αιματολογικός έλεγχος πριν από την έναρξη της

θεραπείας, που να περιλαμβάνει αιμοπετάλια (και πιθανόν

δικτυοερυθροκύτταρα και σίδηρο ορού) ως εργαστηριακές εξετάσεις αναφοράς

και να επαναλαμβάνεται περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας παρατηρηθούν οριστικά χαμηλές ή

μειωμένες τιμές των λευκών αιμοσφαιρίων ή των αιμοπεταλίων, ο ασθενής και

η πλήρης αιματολογική εικόνα του πρέπει να τεθούν υπό στενή

παρακολούθηση. Εάν εμφανισθεί οποιαδήποτε ένδειξη σημαντικής καταστολής

του μυελού των οστών, το Τegretol πρέπει να διακοπεί.

Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα πρώιμα τοξικά σημεία και

συμπτώματα ενός πιθανού αιματολογικού προβλήματος, καθώς επίσης για τα

συμπτώματα δερματολογικών ή ηπατικών αντιδράσεων. Εάν εμφανισθούν

αντιδράσεις, όπως πυρετός, κυνάγχη, εξάνθημα, έλκη στο στόμα, εύκολη

πρόκληση μωλώπων, πετέχειες ή πορφυρικές αιμορραγίες, πρέπει να συστηθεί

στον ασθενή να συμβουλευθεί αμέσως τον γιατρό του.

Σοβαρές Δερματολογικές αντιδράσεις

Σοβαρές δερματολογικές αντιδράσεις, περιλαμβανομένης τοξικής

επιδερμικής νεκρόλυσης (ΤΕΝ ή σύνδρομο Lyell) και συνδρόμου Stevens-

Johnson (SJS), έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια με το Tegretol. Οι ασθενείς με

σοβαρές δερματολογικές αντιδράσεις μπορεί να χρειασθεί να εισαχθούν σε

νοσοκομείο, καθώς αυτές οι καταστάσεις μπορεί να είναι απειλητικές για

τη ζωή και μπορεί να αποβούν μοιραίες. Οι περισσότερες περιπτώσεις

συνδρόμου Lyell’s (TEN) και συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS),

παρουσιάζονται στους αρχικούς μήνες της θεραπείας με Tegretol. Αυτές οι

αντιδράσεις εκτιμάται ότι συμβαίνουν σε 1 έως 6 ανά 10.000 νέους

χρήστες σε χώρες με Καυκάσιους πληθυσμούς κυρίως. Εάν εμφανισθούν

σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά σοβαρών δερματικών αντιδράσεων (π.χ.

σύνδρομο Stevens-Johnson, σύνδρομο Lyell (TEN / SJS), το Tegretol πρέπει

να διακοπεί αμέσως και να εξετάζεται η περίπτωση εναλλακτικής

θεραπείας.

Φαρμακογονιδιωματική

Υπάρχουν όλο και περισσότερα στοιχεία για το ρόλο των διαφόρων

αλληλόμορφων HLA στην προδιάθεση των ασθενών για εκδήλωση

ανεπιθύμητων ενεργειών από το ανοσοποιητικό σύστημα.

Συσχέτιση με το HLA-A*3101

Το αλληλόμορφο του Ανθρώπινου Λευκοκυτταρικού αντιγόνου (HLA)-

A*3101 μπορεί να αποτελέσει παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση

δερματικών ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως η SJS, ΤΕΝ, DRESS, AGEP και

κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα.

Αναδρομικές ευρείες μελέτες γονιδιώματος σε πληθυσμούς από την

Ιαπωνία και τη Βόρεια Ευρώπη κατέδειξαν συσχέτιση μεταξύ των σοβαρών

δερματικών αντιδράσεων (SJS, ΤΕΝ, DRESS, AGEP και κηλιδοβλατιδώδες

εξάνθημα) που σχετίζονται με τη χρήση καρβαμαζεπίνης και την παρουσία

του αλληλόμορφου HLA-A*3101 σε αυτούς τους ασθενείς.

Η συχνότητα του αλληλόμορφου HLA-A*3101 ποικίλλει ευρέως μεταξύ των

εθνοτικών πληθυσμών και η συχνότητά του είναι περίπου 2 έως 5% σε

Ευρωπαϊκούς πληθυσμούς και περίπου 10% σε Ιαπωνικούς πληθυσμούς. Η

συχνότητα αυτού του αλληλόμορφου γονιδίου εκτιμάται ότι είναι μικρότερη

από το 5% στην πλειονότητα των πληθυσμών της Αυστραλίας, της Ασίας,

της Αφρικής και της Βόρειας Αμερικής με ορισμένες εξαιρέσεις στο 5-12%.

Συχνότητα άνω του 15% έχει εκτιμηθεί σε μερικές ομάδες εθνικοτήτων στη

Νότια Αμερική (Αργεντινή και Βραζιλία), στη Βόρεια Αμερική (ΗΠΑ Ναβάχο

και Sioux, και στο Μεξικό Sonora Seri) και στη Νότια Ινδία (Ταμίλ Nadu) και

συχνότητα μεταξύ 10% -15% σε άλλους αυτόχθονες πληθυσμούς σε αυτές

τις ίδιες περιοχές.

Οι συχνότητες των αλληλομόρφων που αναφέρονται εδώ αντιπροσωπεύουν

το ποσοστό των χρωμοσωμάτων στον καθορισμένο πληθυσμό που φέρει το

εν λόγω αλληλόμορφο, γεγονός που σημαίνει ότι το ποσοστό των ασθενών

που φέρουν ένα αντίγραφο του αλληλομόρφου σε τουλάχιστον ένα από τα

δύο χρωμοσώματά τους (δηλ. η «συχνότητα φορέα») είναι σχεδόν διπλάσιο

από τη συχνότητα του αλληλόμορφου. Ως εκ τούτου, το ποσοστό των

ασθενών που μπορεί να είναι σε κίνδυνο είναι σχεδόν διπλάσιο από τη

συχνότητα του αλληλόμορφου.

Ο έλεγχος για την παρουσία του αλληλόμορφου HLA-A*3101 θα πρέπει να

εξετάζεται σε ασθενείς με καταγωγή από πληθυσμούς υψηλού γενετικού

κινδύνου (για παράδειγμα, σε ασθενείς από Ιαπωνικούς και Καυκάσιους

πληθυσμούς, σε ασθενείς που ανήκουν στους αυτόχθονες πληθυσμούς της

Αμερικής, σε Ισπανόφωνους πληθυσμούς, σε άτομα από τη Νότια Ινδία και

σε άτομα με αραβική καταγωγή), πριν από την έναρξη της θεραπείας με

Tegretol (βλέπε παρακάτω Πληροφορίες για επαγγελματίες υγείας). Η χρήση

του Tegretol θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς που είναι θετικοί για

HLA-A*3101, εκτός εάν τα οφέλη υπερτερούν σαφώς των κινδύνων. Δεν

συνιστάται γενικά έλεγχος για οποιονδήποτε ασθενή χρησιμοποιεί ήδη

Tegretol, καθώς ο κίνδυνος εμφάνισης SJS / ΤΕΝ, AGEP, DRESS και

κηλιδοβλατιδώδους εξανθήματος περιορίζεται σε μεγάλο βαθμό στους

πρώτους μήνες της θεραπείας, ανεξάρτητα από την παρουσία του HLA-

A*3101.

Συσχέτιση με το HLA-Β*1502

Αναδρομικές μελέτες απέδειξαν ότι η παρουσία του αλληλόμορφου

Ανθρώπινου Λευκοκυτταρικού Αντιγόνου (HLA)-B*1502 συνδέεται στενά με

τον κίνδυνο ανάπτυξης των σοβαρών δερματικών ανεπιθύμητων ενεργειών

που είναι γνωστές ως σύνδρομο Stevens-Johnson σε ασθενείς κινεζικής-Han

και ταϊλανδικής καταγωγής, που υποβάλλονται σε θεραπεία με

καρβαμαζεπίνη. Η συχνότητα του αλληλόμορφου HLA-B*1502 κυμαίνεται

από 2 έως 12% στους κινεζικούς πληθυσμούς Han και είναι περίπου 8%

στους πληθυσμούς Thai.

Υψηλότερες συχνότητες αναφοράς συνδρόμου Stevens-Johnson (σπάνια,

αντί για πολύ σπάνια) αναφέρθηκαν σε μερικές χώρες της Ασίας (π.χ.

Ταϊβάν, Μαλαισία και Φιλιππίνες) στις οποίες η συχνότητα του

αλληλόμορφου HLA-B*1502 στον πληθυσμό είναι υψηλότερη (π.χ. άνω του

15% στις Φιλιππίνες και ορισμένους πληθυσμούς της Μαλαισίας).

Συχνότητες του αλληλόμορφου έως περίπου 2% και 6% έχουν αναφερθεί

στην Κορέα και την Ινδία, αντίστοιχα. Η συχνότητα του αλληλόμορφου

HLA-B*1502 είναι αμελητέα σε άτομα Ευρωπαϊκής καταγωγής, σε αρκετούς

Αφρικανικούς πληθυσμούς, αυτόχθονες Αμερικανούς, Ισπανικούς

πληθυσμούς που εξετάσθηκαν και σε Ιάπωνες (<1%).

Οι συχνότητες του αλληλόμορφου που αναφέρονται εδώ αντιπροσωπεύουν

το ποσοστό των χρωμοσωμάτων στους συγκεκριμένους πληθυσμούς που

φέρουν το εν λόγω αλληλόμορφο, γεγονός που σημαίνει ότι το ποσοστό των

ασθενών που φέρουν ένα αντίγραφο του αλληλόμορφου σε τουλάχιστον ένα

από τα χρωμοσώματά τους (π.χ. η «συχνότητα φορέα») είναι σχεδόν

διπλάσιο της συχνότητας του αλληλόμορφου. Συνεπώς, το ποσοστό των

ασθενών που πιθανόν να είναι υψηλού κινδύνου είναι σχεδόν διπλάσιο της

συχνότητας του αλληλόμορφου.

Ο έλεγχος για την παρουσία του αλληλόμορφου HLA- B*1502 θα πρέπει να

εξετάζεται σε ασθενείς με καταγωγή από πληθυσμούς υψηλού γενετικού

κινδύνου, πριν από την έναρξη της θεραπείας με Tegretol (βλέπε παρακάτω

Πληροφορίες για επαγγελματίες υγείας). Η χρήση του Tegretol θα πρέπει να

αποφεύγεται σε ασθενείς που εξετάσθηκαν και είναι θετικοί για HLA-

B*1502, εκτός εάν τα οφέλη υπερτερούν σαφώς των κινδύνων. Το

αλληλόμορφο HLA-B*1502 μπορεί να αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την

εμφάνιση TEN/SJS σε Κινέζους ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν άλλα

αντιεπιληπτικά φάρμακα τα οποία σχετίζονται με TEN/SJS. Θα πρέπει να

δίδεται η ανάλογη προσοχή ώστε να αποφεύγεται η χρήση άλλων φαρμάκων

που σχετίζονται με TEN/SJS σε ασθενείς θετικούς στο HLA-B*1502, όταν

εναλλακτικές θεραπείες είναι εξίσου αποδοτικές. Ο έλεγχος δε συνιστάται

γενικά σε ασθενείς πληθυσμών στους οποίους η επίπτωση του HLA-B*1502

είναι χαμηλή. Ο έλεγχος γενικά δεν συνιστάται για οποιονδήποτε ασθενή

που ήδη χρησιμοποιεί Tegretol καθώς ο κίνδυνος για TEN/SJS περιορίζεται

κυρίως στους αρχικούς μήνες της θεραπείας, ανεξάρτητα από την παρουσία

του HLA-B*1502.

Ο εντοπισμός των ατόμων που φέρουν το HLA-B*1502 αλληλόμορφο και η

αποφυγή της θεραπείας με καρβαμαζεπίνη σε αυτά τα άτομα έχει

αποδειχθεί ότι μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης των SJS / ΤΕΝ που

προκαλούνται από τη χρήση καρβαμαζεπίνης.

Περιορισμός γενετικού ελέγχου

Τα αποτελέσματα του γενετικού ελέγχου δεν πρέπει ποτέ να

υποκαταστήσουν την πρέπουσα κλινική παρακολούθηση και χειρισμό του

ασθενούς. Πολλοί Ασιάτες ασθενείς θετικοί στο ΗLA-B*1502 που

υποβάλλονται σε θεραπεία με Tegretol δεν θα παρουσιάσουν TEN/SJS, ενώ

ασθενείς αρνητικοί στο HLA-B*1502 κάθε εθνικότητας μπορεί να

παρουσιάσουν TEN/SJS. Ομοίως, πολλοί ασθενείς θετικοί στο ΗLA-Α*3101

που υποβάλλονται σε θεραπεία με Tegretol δεν θα παρουσιάσουν SJS, ΤΕΝ,

DRESS, AGEP ή κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, ενώ ασθενείς αρνητικοί στο

HLA-Α*3101 κάθε εθνικότητας μπορεί να παρουσιάσουν αυτές τις σοβαρές

δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Ο ρόλος άλλων πιθανών παραγόντων

στην εμφάνιση, και νοσηρότητα από αυτές τις σοβαρές δερματικές

ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως η δοσολογία των αντιεπιληπτικών

φαρμάκων, η συμμόρφωση, τα συγχορηγούμενα φάρμακα, άλλες

συνυπάρχουσες νόσοι και το επίπεδο της δερματολογικής παρακολούθησης

δεν έχουν μελετηθεί.

Πληροφορίες για τους Επαγγελματίες της Υγείας

Εάν γίνεται έλεγχος για την παρουσία του αλληλόμορφου HLA-B*1502

συνιστάται απεικόνιση γονότυπου HLA-B*1502 υψηλής ανάλυσης. Ο

έλεγχος είναι θετικός εάν ανιχνευτεί είτε ένα, είτε και τα δύο από τα δύο

αλληλόμορφα του HLA-B*1502 και αρνητικός αν δεν ανιχνευτεί κανένα από

τα δύο αλληλόμορφα του HLA-B*1502.

Ομοίως, εάν γίνεται έλεγχος για την παρουσία του αλληλόμορφου HLA-

A*3101 συνιστάται απεικόνιση γονότυπου HLA-A*3101 υψηλής ανάλυσης,

αντίστοιχα. Ο έλεγχος είναι θετικός εάν ανιχνευτεί είτε ένα, είτε και τα

δύο από τα δύο HLA-Α*3101 αλληλόμορφα και αρνητικός αν δεν ανιχνευτεί

κανένα από τα δύο αλληλόμορφα του HLA-A*3101.

Άλλες δερματολογικές αντιδράσεις

Ήπιες δερματικές αντιδράσεις, π.χ. μεμονωμένο κηλιδώδες ή

κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, μπορεί επίσης να προκληθούν και είναι κατά

το πλείστο παροδικές και ακίνδυνες. Συνήθως εξαφανίζονται μέσα σε λίγες

ημέρες ή εβδομάδες, είτε κατά τη συνέχιση της θεραπείας ή μετά από

μείωση της δοσολογίας. Παρόλα αυτά, καθώς μπορεί να είναι δύσκολη η

διαφοροποίηση των πρώιμων σημείων σοβαρότερων δερματικών

αντιδράσεων από άλλες ήπιας και παροδικής μορφής, ο ασθενής πρέπει να

τίθεται υπό στενή επιτήρηση με στόχο την άμεση διακοπή του φαρμάκου αν

η αντίδραση επιδεινωθεί με τη συνέχιση της χρήσης.

Το αλληλόμορφο HLA-A*3101 έχει βρεθεί ότι συσχετίζεται με λιγότερο

σοβαρές ανεπιθύμητες δερματικές αντιδράσεις από την καρβαμαζεπίνη και

μπορεί να προβλέψει τον κίνδυνο αυτών των αντιδράσεων από την

καρβαμαζεπίνη, όπως σύνδρομο υπερευαισθησίας αντισυσπαστικών ή μη

σοβαρό εξάνθημα (κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα). Ωστόσο, δεν έχει

αποδειχθεί ότι το αλληλόμορφο HLA-B*1502 προβλέπει τον κίνδυνο αυτών

των προαναφερόμενων δερματικών αντιδράσεων.

Υπερευαισθησία

Το Τegretol μπορεί να πυροδοτήσει αντιδράσεις υπερευαισθησίας, μεταξύ των

οποίων φαρμακευτικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα

(DRESS), επανενεργοποίηση του HHV6 που σχετίζεται με DRESS, μία

καθυστερημένη πολυοργανική διαταραχή υπερευαισθησίας με πυρετό,

εξάνθημα, αγγειίτιδα, λεμφαδενοπάθεια, ψευδο-λέμφωμα, αρθραλγία,

λευκοπενία, ηωσινοφιλία, ηπατο-σπληνομεγαλία, παθολογικές τιμές των

δεικτών της ηπατικής λειτουργίας και σύνδρομο εξαφάνισης ενδοηπατικών

χοληφόρων οδών (καταστροφή και εξαφάνιση των ενδοηπατικών χοληφόρων

οδών), τα οποία μπορεί να συμβούν σε διάφορους συνδυασμούς. Επίσης, μπορεί

να επηρεαστούν και άλλα όργανα (π.χ. πνεύμονες, νεφροί, πάγκρεας,

μυοκάρδιο, παχύ έντερο) (βλ. παράγραφο 4.8 ανεπιθύμητες ενέργειες).

Το αλληλόμορφο HLA-A*3101 έχει βρεθεί ότι συσχετίζεται με την εμφάνιση του

συνδρόμου υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένου του κηλιδοβλατιδώδους

εξανθήματος.

Οι ασθενείς που παρουσίασαν αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην

καρβαμαζεπίνη πρέπει να ενημερώνονται ότι περίπου 25 με 30% αυτών των

ασθενών μπορεί να παρουσιάσουν αντιδράσεις υπερευαισθησίας με την

οξκαρβαζεπίνη (Trileptal).

Διασταυρούμενη υπερευαισθησία μπορεί να προκύψει μεταξύ καρβαμαζεπίνης

και φαινυτοΐνης.

Γενικά, αν παρουσιαστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν

υπερευαισθησία, το Τegretol πρέπει να διακόπτεται αμέσως.

Κρίσεις

Το Τegretol πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μικτές

κρίσεις, που περιλαμβάνουν αφαιρέσεις, είτε τυπικές, είτε άτυπες. Σε όλες

αυτές τις καταστάσεις το Tegretol μπορεί να επιδεινώσει τις κρίσεις. Σε

περίπτωση παροξυσμού των κρίσεων το Tegretol πρέπει να διακόπτεται.

Μπορεί να εμφανισθεί αύξηση στη συχνότητα των κρίσεων κατά τη μετάβαση

από κάποιας από του στόματος μορφή σε υπόθετα.

Ηπατική λειτουργία

Αρχικές και περιοδικές αξιολογήσεις της ηπατικής λειτουργίας πρέπει να

γίνονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Tegretol, ειδικά σε ασθενείς με

ιστορικό ηπατικής νόσου και σε ηλικιωμένους ασθενείς. Το φάρμακο θα πρέπει

να διακοπεί αμέσως σε περίπτωση επιδεινούμενης ηπατικής δυσλειτουργίας ή

ενεργού ηπατικής νόσου.

Νεφρική λειτουργία

Συνιστάται πλήρης ανάλυση ούρων και προσδιορισμοί BUN, τόσο πρίν την

έναρξη της θεραπείας όσο και περιοδικά.

Υπονατριαιμία

Υπονατριαιμία είναι γνωστό ότι εμφανίζεται με την καρβαμαζεπίνη. Σε

ασθενείς με προϋπάρχουσα νεφρική κατάσταση που συνδέεται με χαμηλό

νάτριο ή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με φάρμακα που

μειώνουν το νάτριο (π.χ. διουρητικά, φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται

με μη φυσιολογική έκκριση ADH), τα επίπεδα του νατρίου στον ορό θα πρέπει

να μετρώνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με καρβαμαζεπίνη. Στη

συνέχεια, τα επίπεδα του νατρίου στον ορό θα πρέπει να μετρώνται μετά από

περίπου δύο εβδομάδες και στη συνέχεια σε μηνιαία διαστήματα για τους

πρώτους τρεις μήνες κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ή ανάλογα με την

κλινική ανάγκη. Αυτοί οι παράγοντες κινδύνου μπορεί να ισχύουν κυρίως σε

ηλικιωμένους ασθενείς. Εάν παρατηρηθεί υπονατριαιμία, ο περιορισμός του

νερού είναι ένα σημαντικό μέτρο αντιμετώπισης, εάν ενδείκνυται κλινικά.

Υποθυρεοειδισμός

Η καρβαμαζεπίνη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις των θυρεοειδικών

ορμονών στον ορό μέσω ενζυμικής επαγωγής και απαιτείται αύξηση της δόσης

της θεραπείας υποκατάστασης της θυρεοειδικής λειτουργίας σε ασθενείς με

υποθυρεοειδισμό. Ως εκ τούτου, προτείνεται η παρακολούθηση της λειτουργίας

του θυρεοειδούς ώστε να προσαρμοστεί η δοσολογία της θεραπείας

υποκατάστασης της θυρεοειδικής λειτουργίας.

Αντιχολινεργική δράση

Το Τegretol εμφανίζει ήπια αντιχολινεργική δράση. Ασθενείς με αυξημένη

ενδοφθάλμια πίεση και κατακράτηση ούρων θα πρέπει να παρακολουθούνται

στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8 Ανεπιθύμητες

ενέργειες).

Ψυχιατρικές επιδράσεις

Η πιθανότητα ενεργοποίησης μίας λανθάνουσας ψύχωσης και σε ηλικιωμένους

ασθενείς σύγχυσης ή εκνευρισμού πρέπει να ληφθεί υπόψη.

Αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά

Αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό

αγωγή με αντιεπιληπτικά φάρμακα για διάφορες ενδείξεις. Μια μετα-ανάλυση

των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών μελετών

αντιεπιληπτικών φαρμάκων έχει δείξει μικρή αύξηση του κινδύνου εκδήλωσης

αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφοράς. Οι μηχανισμοί ανάπτυξης αυτού του

κινδύνου δεν είναι γνωστοί. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς πρέπει να

παρακολουθούνται για συμπτώματα αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφοράς

και να εξετάζεται το ενδεχόμενο κατάλληλης θεραπείας. Συνιστάται στους

ασθενείς (και σε αυτούς που τους φροντίζουν) να αναζητούν ιατρική συμβουλή

σε περίπτωση εμφάνισης συμπτωμάτων αυτοκτονικού ιδεασμού ή

συμπεριφοράς.

Ενδοκρινολογικές επιδράσεις

Εχουν αναφερθεί αιμορραγίες διαφυγής σε γυναίκες που παίρνουν Tegretol και

χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά δισκία. Η αποτελεσματικότητα των

από του στόματος αντισυλληπτικών μπορεί να επηρεασθεί αρνητικά από το

Τegretol. Γυναίκες στην αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να συμβουλεύονται το

γιατρό τους για να χρησιμοποιούν άλλους τρόπους αντισύλληψης όσο

λαμβάνουν το Tegretol.

Παρακολούθηση των επιπέδων στο πλάσμα

Aν και οι συσχετίσεις μεταξύ δοσολογίας και επιπέδων καρβαμαζεπίνης στο

πλάσμα και μεταξύ επιπέδων στο πλάσμα και κλινικής αποτελεσματικότητας ή

ανοχής είναι μάλλον ασήμαντες, ο έλεγχος των επιπέδων στο πλάσμα μπορεί

να είναι χρήσιμος στις ακόλουθες καταστάσεις: δραματική αύξηση στη

συχνότητα των κρίσεων/επιβεβαίωση της συμμόρφωσης του ασθενή, κατά τη

διάρκεια της κύησης, όταν γίνεται θεραπεία σε παιδιά ή εφήβους, σε υποψία

διαταραχών απορρόφησης και σε υποψία τοξικότητας, όταν χρησιμοποιούνται

περισσότερα από ένα φάρμακα (βλ. παράγραφο 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα

φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης).

Μείωση της δόσης και αποτελέσματα διακοπής του φαρμάκου

Η απότομη διακοπή του Tegretol μπορεί να προκαλέσει έκλυση σπασμών και

για το λόγο αυτό η καρβαμαζεπίνη θα πρέπει να διακόπτεται σταδιακά σε μια

περίοδο 6 μηνών.

Εάν πρέπει να σταματήσει απότομα η θεραπεία με Τegretol σε ασθενείς με

επιληψία, η μετάβαση στο νέο αντιεπιληπτικό φάρμακο πρέπει να γίνει με

κάλυψη ενός κατάλληλου φαρμάκου.

Αλληλεπιδράσεις

Η συγχορήγηση αναστολέων του CYP 3Α4 ή των αναστολέων της εποξειδο-

υδρολάσης με καρβαμαζεπίνη μπορεί να επιφέρει ανεπιθύμητες ενέργειες

(αύξηση των συγκεντρώσεων της καρβαμαζεπίνης στο πλάσμα ή του 10,11

εποξειδίου της καρβαμαζεπίνης, αντίστοιχα). Η δοσολογία του Tegretol θα

πρέπει να προσαρμόζεται αντίστοιχα ή/και να παρακολουθούνται τα επίπεδα

του πλάσματος.

Η συγχορήγηση επαγωγέων του CYP 3Α4 με καρβαμαζεπίνη μπορεί να μειώσει

τα επίπεδα της καρβαμαζεπίνης στο πλάσμα και το θεραπευτικό της

αποτέλεσμα, ενώ η διακοπή των επαγωγέων του CYP 3Α4 μπορεί να αυξήσει τα

επίπεδα της καρβαμαζεπίνης στο πλάσμα. Η δοσολογία του Tegretol θα πρέπει

να προσαρμόζεται.

Η καρβαμαζεπίνη είναι ισχυρός επαγωγέας του CYP 3Α4 και άλλων ενζυμικών

συστημάτων φάσης Ι και φάσης ΙΙ στο ήπαρ και για το λόγο αυτό μπορεί να

μειώσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα συγχορηγούμενων φαρμάκων που

μεταβολίζονται κυρίως από το CYP 3Α4 επάγοντας το μεταβολισμό τους (βλ.

παράγραφο 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ενημερώνονται ότι η

ταυτόχρονη χρήση του Tegretol με ορμονικά αντισυλληπτικά μπορεί να

καταστήσει αυτόν τον τύπο αντισύλληψης αναποτελεσματικό (βλ. παράγραφο

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία). Συνιστώνται εναλλακτικές μη ορμονικές

μορφές αντισύλληψης όταν χρησιμοποιείται το Tegretol.

Ειδικά έκδοχα

Το σιρόπι Tegretol περιέχει παραϋδρόξυβενζοικά τα οποία μπορεί να

προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις (πιθανώς καθυστερημένες). Περιέχει

επίσης σορβιτόλη και για το λόγο αυτό δεν θα πρέπει να χορηγείται σε

ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και

άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Το κυτόχρωμα Ρ450 3 Α4 (CYP 3A4) είναι το κύριο ένζυμο που καταλύει τον

σχηματισμό του εποξειδίου της καρβαμαζεπίνης - 10,11. Η συγχορήγηση των

αναστολέων του CYP 3Α4, πιθανά έχει ως αποτέλεσμα τις αυξημένες

συγκεντρώσεις πλάσματος οι οποίες μπορεί να επιφέρουν ανεπιθύμητες

αντιδράσεις.

Η συγχορήγηση των επαγωγέων του CYP 3Α4 μπορεί να αυξήσει το ρυθμό

μεταβολισμού της καρβαμαζεπίνης, οδηγώντας έτσι σε πιθανή μείωση του

επιπέδου της καρβαμαζεπίνης στον ορό και πιθανή μείωση του θεραπευτικού

αποτελέσματος.

Παρομοίως η διακοπή ενός επαγωγέα του CYP 3Α4 μπορεί να μειώσει το ρυθμό

μεταβολισμού της καρβαμαζεπίνης, οδηγώντας σε αύξηση των επιπέδων της

καρβαμαζεπίνης στο πλάσμα.

Η καρβαμαζεπίνη είναι ισχυρός επαγωγέας του CYP 3Α4 και άλλων ενζυμικών

συστημάτων φάσης Ι και φάσης ΙΙ στο ήπαρ και για το λόγο αυτό μπορεί να

μειώσει το επίπεδο στο πλάσμα συγχορηγούμενων φαρμάκων που

μεταβολίζονται κυρίως από το CYP 3Α4 επάγοντας το μεταβολισμό τους.

Η ανθρώπινη μικροσωμική εποξειδο-υδρολάση έχει αναγνωριστεί ως το

υπεύθυνο ένζυμο για τον σχηματισμό του 10,11 τανσδιολ-παραγώγου από το

10,11 εποξείδιο της καρβαμαζεπίνης. Η συγχορήγηση αναστολέων της

ανθρώπινης μικροσωμικής εποξειδο-υδρολάσης μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα

αυξημένες συγκεντρώσεις του10,11 εποξείδιου της καρβαμαζεπίνης στο

πλάσμα.

Αλληλεπιδράσεις που έχουν ως αποτέλεσμα αντένδειξη

Η χρήση του Tegretol αντενδείκνυται σε συνδυασμό με αναστολείς της

μονοάμινο-οξειδάσης (ΜΑΟΙs). Οι ΜΑΟΙs πρέπει να διακόπτονται το λιγότερο

για δύο εβδομάδες πριν χορηγηθεί το Tegretol, ή για περισσότερο εάν η κλινική

κατάσταση το επιτρέπει (βλέπε παράγραφο 4.3 Αντενδείξεις)

Ουσίες που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα της καρβαμαζεπίνης στο

πλάσμα

Επειδή τα αυξημένα επίπεδα καρβαμαζεπίνης στο πλάσμα μπορεί να έχουν σαν

αποτέλεσμα ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. ίλιγγος, υπνηλία, αταξία, διπλωπία)

η δοσολογία του Tegretol πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα ή/και να ελέγχονται

τα επίπεδα στο πλάσμα όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με τις δραστικές

ουσίες που περιγράφονται παρακάτω:

Αναλγητικά και αντιφλεγμονώδη φάρμακα: δεξτροπροποξυφαίνη, ιβουπροφαίνη

Ανδρογόνα: δαναζόλη

Αντιβιοτικά: μακρολιδικά αντιβιοτικά (ερυθρομυκίνη, τρολεανδομυκίνη,

ζοσαμυκίνη, κλαριθρομυκίνη, σιπροφλοξασίνη)

Αντικαταθλιπτικά: πιθανά η δεσιπραμίνη, φλουοξετίνη, φλουβοξαμίνη,

νεφαδοζόνη, παροξετίνη, τραζοδόνη, βιλοξαζίνη

Αντιεπιληπτικά: στιριπεντόλη, βιγκαμπατρίνη

Αντιμυκητιασικά: αζόλες (π.χ. ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, φλουκοναζόλη,

βορικοναζόλη). Εναλλακτικά αντιεπιληπτικά φάρμακα μπορεί να συνιστώνται

σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με βορικοναζόλη ή ιτρακοναζόλη.

Αντιϊσταμινικά : λοραταδίνη, τερφεναδίνη

Αντιψυχωσικά: ολανζαπίνη

Αντιφυματικά: ισονιαζίδη

Αντιϊκα: αναστολείς της πρωτεάσης για θεραπεία HIV (π.χ. ριτοναβίρη)

Αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης: ακεταζολαμίδη

Φάρμακα του καρδιαγγειακού: διλτιαζέμη, βεραπαμίλη

Φάρμακα του γαστρεντερικού: πιθανά η σιμετιδίνη, ομεπραζόλη

Μυοχαλαρωτικά: οξυβουτινίνη, δαντρολένη

Αναστολείς της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων: τικλοπιδίνη

Άλλες αλληλεπιδράσεις: χυμός γκρεϊπφρουτ, νικοτιναμίδιο (μόνο σε υψηλή

δοσολογία).

Ουσίες που μπορούν να αυξήσουν τα επίπεδα του ενεργού μεταβολίτη

10,11 εποξείδιο της καρβαμαζεπίνης στο πλάσμα

Επειδή τα αυξημένα επίπεδα του 10,11 εποξειδίου της καρβαμαζεπίνης στο

πλάσμα μπορεί να έχουν σαν αποτέλεσμα ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. ζάλη,

υπνηλία, αταξία, διπλωπία) η δοσολογία του Tegretol θα πρέπει να

προσαρμόζεται ανάλογα ή/και να ελέγχονται τα επίπεδα στο πλάσμα όταν

χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με τις δραστικές ουσίες που περιγράφονται

παρακάτω:

Λοξαπίνη, κουετιαπίνη, πριμιδόνη, προγκαμπίδη, βαλπροϊκό οξύ, βαλνοκταμίδη

και βαλπρομίδη.

Ουσίες που πιθανά μειώνουν τα επίπεδα καρβαμαζεπίνης στο πλάσμα

Η δοσολογία του Tegretol μπορεί να χρειασθεί να προσαρμοσθεί όταν

χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με τις ουσίες που περιγράφονται παρακάτω:

Αντιεπιληπτικά: φελμπαμάτη, μεθοσουξιμίδη, οξκαρβαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη,

φαινοσουξιμίδη, φαινυτοΐνη (για να αποφευχθεί η τοξικότητα από φαινυτοΐνη

και οι υποθεραπευτικές συγκεντρώσεις της καρβαμαζεπίνης, συνιστάται να

ρυθμίζεται η συγκέντρωση της φαινυτοΐνης στο πλάσμα σε 13 micrograms / ml

πριν από την προσθήκη της καρβαμαζεπίνης στη θεραπεία) και φωσφαινυτοΐνη,

πριμιδόνη και παρόλο που τα στοιχεία είναι εν μέρει αντιφατικά, πιθανώς

επίσης η κλοναζεπάμη

Αντινεοπλασματικά: σισπλατίνη ή δοξορουμπικίνη

Αντιφυματικά: ριφαμπικίνη

Βρογχοδιασταλτικά ή αντιασθματικά φάρμακα: θεοφυλλίνη, αμινοφυλλίνη

Δερματολογικά φάρμακα: ισοτρετινοΐνη

Άλλες αλληλεπιδράσεις: σκευάσματα από βότανα που περιέχουν Hypericum

perforatum (st John’s wort).

Επίδραση του Tegretol στα επίπεδα συγχορηγούμενων ουσιών στο

πλάσμα

Η καρβαμαζεπίνη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα στο πλάσμα ή να μειώσει ή

ακόμα και να εξουδετερώσει τη δράση ορισμένων φαρμάκων. Η δοσολογία των

παρακάτω φαρμάκων μπορεί να χρειασθεί να προσαρμοσθεί ανάλογα με τις

κλινικές απαιτήσεις.

Αναλγητικοί και αντιφλεγμονώδεις παράγοντες: βουπρενορφίνη, μεθαδόνη,

παρακεταμόλη (μακροχρόνια χορήγηση καρβαμαζεπίνης και παρακεταμόλης

(ακεταμινοφαίνη) μπορεί να σχετίζεται με ηπατοτοξικότητα), φεναζόνη

(αντιπυρίνη), τραμαδόλη

Αντιβιοτικά: δοξυκυκλίνη, ριφαμπουτίνη

Αντιπηκτικά: από του στόματος αντιπηκτικά (π.χ. βαρφαρίνη, φενπροκουμόνη,

δικουμαρόλη και ασενοκουμαρόλη)

Αντικαταθλιπτικά: βουπροπιόνη, σιταλοπράμη, μιανσερίνη, νεφαζοδόνη,

σερτραλίνη, τραζοδόνη, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (π.χ. ιμιπραμίνη,

αμιτριπτυλίνη, νορτριπτυλίνη, κλομιπραμίνη).

Αντιεμετικά: απρεπιτάντη

Αντιεπιληπτικά: κλοβαζάμη, κλοναζεπάμη, αιθοσουξιμίδη, φελμπαμάτη,

λαμοτριγίνη, οξκαρβαζεπίνη, πριμιδόνη, τιαγκαμπίνη, τοπιραμάτη, βαλπροικό

οξύ, ζονισαμίδη. Για να αποφευχθεί η τοξικότητα από φαινυτοΐνη και οι

υποθεραπευτικές συγκεντρώσεις της καρβαμαζεπίνης, συνιστάται να

ρυθμίζεται η συγκέντρωση της φαινυτοΐνης στο πλάσμα σε 13 micrograms / ml

πριν από την προσθήκη της καρβαμαζεπίνης στη θεραπεία. Υπάρχουν σπάνιες

περιπτώσεις όπου τα επίπεδα της μεφαινυτοΐνης στο πλάσμα αυξάνονται.

Αντιμυκητικά: ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη. Εναλλακτικά αντιεπιληπτικά

φάρμακα μπορεί να συνιστώνται σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με

βορικοναζόλη ή ιτρακοναζόλη.

Ανθελμινθικά: πραζιγουαντέλη, αλβενδαζόλη

Αντινεοπλασματικά: ιμαντινίμπη, κυκλοφωσφαμίδη, λαπατινίδη,

τεμσιρόλιμους

Αντιψυχωσικά: κλοζαπίνη, αλοπεριδόλη και βρομπεριδόλη, ολανζαπίνη,

κουετιαπίνη, ρισπεριδόνη, ζιπρασιδόνη, αριπιπραζόλη, παλιπεριδόνη.

Αντιϊκά: αναστολείς της πρωτεάσης για θεραπεία HIV (π.χ. ιντιναβίρη,

ριτοναβίρη, σακουιναβίρη)

Αγχολυτικά: αλπραζολάμη, μιδαζολάμη

Βρογχοδιασταλτικά ή αντιασθματικά φάρμακα: θεοφυλλίνη

Αντισυλληπτικά: ορμονικά αντισυλληπτικά (πρέπει να εξετασθούν

εναλλακτικές μέθοδοι αντισύλληψης)

Καρδιαγγειακά φάρμακα: αναστολείς διαύλων ασβεστίου (διϋδροπυριδινικής

ομάδας) π.χ. φελοδιπίνη, διγοξίνη, σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη, λοβαστατίνη,

σεριβαστατίνη, ιβαμπραδίνη.

Κορτικοστεροειδή: κορτικοστεροειδή (π.χ. πρεδνιζολόνη, δεξαμεθαζόνη)

Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας:

ταδαλαφίλη

Ανοσοκατασταλτικά: κυκλοσπορίνη, εβερόλιμους, τακρόλιμους, σιρόλιμους.

Θυρεοειδικοί παράγοντες: λεβοθυροξίνη

Άλλες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις: προϊόντα που περιέχουν οιστρογόνα

και /ή προγεστερόνες.

Συνδυασμοί που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη:

Η ταυτόχρονη χρήση καρβαμαζεπίνης και λεβετιρασετάμης έχει αναφερθεί

ότι αυξάνει την τοξικότητα που προκαλείται από την καρβαμαζεπίνη.

Η ταυτόχρονη χρήση καρβαμαζεπίνης και ισονιαζίδης έχει αναφερθεί ότι

αυξάνει την ηπατοτοξικότητα που προκαλείται από την ισονιαζίδη.

Η συνδυασμένη χρήση καρβαμαζεπίνης και λιθίου ή μετοκλοπραμίδης από

τη μία πλευρά και καρβαμαζεπίνης και νευροληπτικών (αλοπεριδόλη,

θειοριδαζίνη) από την άλλη πλευρά μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένες

νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες (με τον τελευταίο συνδυασμό, ακόμη

και σε παρουσία "θεραπευτικών επιπέδων στο πλάσμα").

Η ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή με Tegretol και ορισμένα διουρητικά

(υδροχλωροθειαζίδη, φουροσεμίδη) μπορεί να οδηγήσει σε συμπτωματική

υπονατριαιμία.

Η καρβαμαζεπίνη μπορεί να ανταγωνισθεί τη δράση των μη αποπολωτικών

μυοχαλαρωτικών (π.χ. πανκουρόνιο), η δοσολογία των οποίων μπορεί να

χρειασθεί να αυξηθεί και οι ασθενείς να πρέπει να παρακολουθούνται

στενά για ταχύτερη ανάρρωση από το νευρομυϊκό αποκλεισμό, από ότι

αναμένεται.

Όπως και άλλα ψυχοδραστικά φάρμακα, η καρβαμαζεπίνη μπορεί να

μειώσει την ανοχή στο οινόπνευμα. Γι’ αυτό το λόγο κρίνεται σκόπιμο ο

ασθενής να απέχει από τα οινοπνευματώδη.

Παρεμβολή σε ορολογικές δοκιμασίες

Η καρβαμαζεπίνη μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα ψευδώς θετικές

συγκεντρώσεις περφεναζίνης στη δοκιμασία HPLC λόγω παρεμβολών.

Η καρβαμαζεπίνη και ο 10,11-εποξειδικός μεταβολίτης μπορεί να έχουν ως

αποτέλεσμα ψευδώς θετικές συγκεντρώσεις τρικυκλικών

αντικαταθλιπτικών στη μέθοδο ανοσολογικής δοκιμασίας με πολωμένο

φθορισμό.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Είναι γνωστό ότι τα παιδιά επιληπτικών μητέρων είναι πιο επιρρεπή σε

αναπτυξιακές διαταραχές, συμπεριλαμβανόμενων δυσπλασιών. Παρότι

ελλείπει οριστική ένδειξη από ελεγχόμενες μελέτες με μονοθεραπεία

καρβαμαζεπίνης, υπάρχουν αναφορές αναπτυξιακών διαταραχών και

δυσπλασιών, περιλαμβανόμενης της δισχιδούς ράχης και επίσης άλλων

συγγενών ανωμαλιών π.χ. κρανιοπροσωπικών βλαβών, καρδιαγγειακών

δυσπλασιών, υποσπαδίας και ανωμαλίες σε ποικίλα συστήματα που έχουν

αναφερθεί σε σχέση με τη χρήση του Τegretol. Με βάση τα δεδομένα από

ένα μητρώο εγκυμοσύνης στη Βόρεια Αμερική, το ποσοστό των μειζόνων

συγγενών δυσπλασιών, που ορίζονται ως μια δομική ανωμαλία με

χειρουργική, ιατρική ή κοσμητική σημαντικότητα, που είχαν διαγνωστεί

μέσα σε 12 εβδομάδες από τη γέννηση ήταν 3,0% (95% CI 2,1 έως 4,2%)

μεταξύ των μητέρων που είχαν λάβει μονοθεραπεία με καρβαμαζεπίνη κατά

το πρώτο τρίμηνο και 1,1% (95% CI 0,35 έως 2,5%) μεταξύ των εγκύων

γυναικών που δεν έλαβαν κανένα αντιεπιληπτικό φάρμακο (σχετικός

κίνδυνος 2,7, 95% CI 1,1 έως 7,0).

Λαμβάνοντας υπόψη αυτά τα δεδομένα:

- Οι έγκυες γυναίκες με επιληψία πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με

ιδιαίτερη προσοχή.

- Εάν μία γυναίκα, που παίρνει Τegretol, μείνει έγκυος ή εάν η έναρξη

θεραπείας με Tegretol προκύψει κατά την κύηση, πρέπει να εξετασθούν

προσεκτικά τα αναμενόμενα οφέλη του φαρμάκου, έναντι των πιθανών

κινδύνων, ιδιαίτερα κατά τους 3 πρώτους μήνες της κύησης.

- Σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, το Τegretol πρέπει, όποτε είναι

δυνατό, να χορηγείται ως μονοθεραπεία, γιατί η συχνότητα συγγενών

ανωμαλιών στα παιδιά γυναικών, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με

συνδυασμό αντιεπιληπτικών φαρμάκων, είναι μεγαλύτερη από ό,τι σε

εκείνα μητέρων, που έπαιρναν το κάθε φάρμακο σαν μονοθεραπεία. Ο

κίνδυνος δυσπλασιών μετά από έκθεση σε καρβαμαζεπίνη ως

πολυθεραπεία μπορεί να ποικίλει ανάλογα με τα συγκεκριμένα φάρμακα

που χρησιμοποιήθηκαν και μπορεί να είναι υψηλότερος σε συνδυασμούς

πολυθεραπείας που περιλαμβάνουν βαλπροϊκό.

- Πρέπει να δίδονται οι ελάχιστες αποτελεσματικές δόσεις και

συνιστάται ο έλεγχος των επιπέδων στο πλάσμα. Η συγκέντρωση στο

πλάσμα μπορεί να διατηρείται στο κατώτερο όριο του θεραπευτικού

εύρους των 4 έως 12 micrograms/ml εφόσον ο έλεγχος των επιληπτικών

κρίσεων διατηρείται. Υπάρχουν στοιχεία που καταδεικνύουν ότι ο

κίνδυνος δυσπλασιών με την καρβαμαζεπίνη μπορεί να είναι

δοσοεξαρτώμενος, εφόσον σε δόση <400 mg ανά ημέρα, τα ποσοστά

δυσπλασίας ήταν χαμηλότερα από ότι με υψηλότερες δόσεις

καρβαμαζεπίνης.

- Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τη δυνατότητα

αυξημένου κινδύνου δυσπλασιών και να τους δίδεται η ευκαιρία

προγεννητικού ελέγχου.

- Κατά τη διάρκεια της κύησης, μια αποτελεσματική αντιεπιληπτική

αγωγή δεν θα πρέπει να διακόπτεται, καθώς η επιδείνωση της νόσου

βλάπτει τόσο τη μητέρα όσο και το έμβρυο.

Παρακολούθηση και πρόληψη:

Είναι γνωστό ότι εμφανίζεται ανεπάρκεια φυλλικού οξέος στην κύηση.

Έχει αναφερθεί ότι τα αντιεπιληπτικά φάρμακα επιδεινώνουν την

ανεπάρκεια φυλλικού οξέος. Η ανεπάρκεια αυτή μπορεί να συμβάλλει στην

αυξημένη συχνότητα γενετικών ανωμαλιών σε παιδιά επιληπτικών

μητέρων, που υποβάλλονται σε θεραπεία. Γι’ αυτό συνιστάται η χορήγηση

του φυλλικού οξέος πριν και κατά τη διάρκεια της κύησης.

Στο νεογνό:

Συνιστάται επίσης η χορήγηση βιταμίνης Κ1 στη μητέρα κατά τη διάρκεια

των τελευταίων εβδομάδων της κύησης, καθώς επίσης και στο νεογέννητο

για να προληφθούν αιμορραγικές διαταραχές στο νεογνό. Εχουν αναφερθεί

περιπτώσεις νεογνικών σπασμών και/ή αναπνευστικής δυσχέρειας που

σχετίζονται με τη χρήση Tegretol από τη μητέρα ή την ταυτόχρονη χρήση

άλλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων. Επίσης κατά τη χρήση του Tegretol από

τη μητέρα έχουν αναφερθεί λίγες περιπτώσεις εμέτου του νεογνού,

διάρροιας και/ή μειωμένης λήψης τροφής από το νεογνά. Αυτές οι

αντιδράσεις ίσως εκπροσωπούν το νεογνικό σύνδρομο στέρησης.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και μέτρα αντισύλληψης

Λόγω της επαγωγής ενζύμων, το Tegretol μπορεί να αναστείλει τη δράση

των από του στόματος αντισυλληπτικών φαρμάκων που περιέχουν

οιστρογόνα ή/και προγεστερόνη. Στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

θα πρέπει να δίνονται οδηγίες να χρησιμοποιούν εναλλακτικές μεθόδους

αντισύλληψης κατά τη θεραπεία με Tegretol.

Θηλασμός:

Η καρβαμαζεπίνη περνά στο μητρικό γάλα (περίπου 25 - 60% των

συγκεντρώσεων του πλάσματος). Πρέπει να σταθμίζονται τα οφέλη του

θηλασμού απέναντι στη σπάνια πιθανότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών,

που συμβαίνουν στο βρέφος.

Οι μητέρες, που παίρνουν Τegretol, μπορούν να θηλάζουν τα βρέφη τους, με

την προϋπόθεση ότι τα βρέφη παρακολουθούνται για πιθανές ανεπιθύμητες

ενέργειες (π.χ. υπερβολική υπνηλία, αλλεργικές δερματικές αντιδράσεις).

Υπήρξαν κάποιες αναφορές χολοστατικής ηπατίτιδας σε νεογνά που

εκτέθηκαν σε καρβαμαζεπίνη κατά τη διάρκεια της προγεννητικής περιόδου

ή και κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Ως εκ τούτου, θηλάζοντα βρέφη των

οποίων οι μητέρες λαμβάνουν θεραπεία με καρβαμαζεπίνη θα πρέπει να

παρακολουθούνται προσεκτικά για ανεπιθύμητες ενέργειες του ήπατος και

των χοληφόρων.

Γονιμότητα:

Έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες αναφορές ελαττωμένης ανδρικής γονιμότητας

και/ή ανώμαλης σπερματογένεσης.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού

μηχανημάτων

Η ικανότητα του ασθενή να αντιδρά μπορεί να ελαττωθεί από ιατρικές

καταστάσεις που έχουν ως αποτέλεσμα σπασμούς και από ανεπιθύμητες

ενέργειες συμπεριλαμβανομένων ζάλης, υπνηλίας, αταξίας, διπλωπίας,

δυσκολίας στην προσαρμογή και θαμπής όρασης που έχουν αναφερθεί με το

Τegretol, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας ή σε σχέση με τη

ρύθμιση της δοσολογίας. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς πρέπει να δίνουν την

κατάλληλη προσοχή όταν οδηγούν όχημα ή χειρίζονται μηχάνημα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας με Tegretol, ή όταν η αρχική

δοσολογία είναι πολύ υψηλή, ή όταν υποβάλλονται σε θεραπεία

ηλικιωμένοι ασθενείς, εμφανίζονται συχνά ή πολύ συχνά ορισμένοι τύποι

ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως ανεπιθύμητες ενέργειες από το Κ.Ν.Σ.

(ζάλη, πονοκέφαλος, αταξία, υπνηλία, κόπωση, διπλωπία), γαστρεντερικές

διαταραχές (ναυτία, έμετος), καθώς επίσης αλλεργικές δερματικές

αντιδράσεις.

Οι δοσοεξαρτώμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, υποχωρούν συνήθως μέσα σε

λίγες ημέρες, είτε αυτόματα ή μετά από παροδική μείωση της δοσολογίας.

Η εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών από το Κ.Ν.Σ. μπορεί να είναι

εκδήλωση σχετικής υπερδοσολογίας ή σημαντικής διακύμανσης στα

επίπεδα του πλάσματος. Σε αυτές τις περιπτώσεις είναι σκόπιμο να

παρακολουθούνται τα επίπεδα του πλάσματος.

Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών που προέρχονται

από κλινικές μελέτες και αυθόρμητες αναφορές.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες ταξινομούνται με βάση την

κατηγορία οργανικού συστήματος κατά MedDRA. Εντός κάθε κατηγορίας

οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται με βάση

τη σειρά συχνότητας, με τις συχνότερες να εμφανίζονται πρώτα. Εντός

κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες

παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Επίσης, η αντίστοιχη

κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια βασίζεται στην

ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι

συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ

σπάνιες (<1/10.000).

Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Πολύ συχνές: λευκοπενία.

Συχνές: θρομβοκυτοπενία, ηωσινοφιλία.

Σπάνιες: λευκοκυττάρωση, λεμφαδενοπάθεια.

Πολύ σπάνιες: ακκοκιοκυτταραιμία, απλαστική αναιμία,

πανκυτταροπενία, αμιγής απλασία των ερυθροκυττάρων, αναιμία,

μεγαλοβλαστική αναιμία, δικτυοερυθροκυττάρωση και αιμολυτική αναιμία.

Μη γνωστής συχνότητας

: καταστολή του μυελού των οστών

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Σπάνιες: Καθυστερημένη αντίδραση υπερευαισθησίας που αφορά πολλαπλά

όργανα με πυρετό, δερματικά εξανθήματα, αγγειίτιδα, λεμφαδενοπάθεια,

ψευδολέμφωμα, αρθραλγία, λευκοπενία, ηωσινοφιλία, ηπατο-σπληνομεγαλία,

παθολογικές τιμές των δεικτών της ηπατικής λειτουργίας και σύνδρομο

εξαφανιζόμενων χοληφόρων οδών (καταστροφή και εξαφάνιση ενδοηπατικών

χοληφόρων οδών). Τα παραπάνω εμφανίζονται σε διάφορους συνδυασμούς.

Άλλα όργανα μπορεί να επηρεασθούν επίσης (π.χ. πνεύμονες, νεφροί,

πάγκρεας, μυοκάρδιο, παχύ έντερο).

Πολύ σπάνιες: αναφυλακτική αντίδραση, αγγειοοίδημα,

υπογαμμασφαιριναιμία.

Μη γνωστής συχνότητας

: Φαρμακευτικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και

συστηματικά συμπτώματα (DRESS)

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Μη γνωστής συχνότητας

: Επανενεργοποίηση της λοίμωξης από τον

Ανθρώπινο ερπητοϊό 6.

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος

Συχνές: οίδημα, κατακράτηση υγρών, αύξηση του βάρους, υπονατριαιμία

και μειωμένη ωσμωτικότητα του πλάσματος, που οφείλεται σε δράση, που

μοιάζει με αυτήν της αντιδιουρητικής ορμόνης (ADH) και οδηγεί, σε

σπάνιες περιπτώσεις, σε δηλητηρίαση εξ ύδατος συνοδευόμενη από

λήθαργο, έμετο, πονοκέφαλο, νοητική σύγχυση, νευρολογικές ανωμαλίες.

Πολύ σπάνιες: γαλακτόρροια, γυναικομαστία.

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Σπάνιες: έλλειψη φυλλικού οξέος, μειωμένη όρεξη.

Πολύ σπάνιες: οξεία πορφυρία (οξεία διαλείπουσα πορφυρία και

παραλλάσσουσα πορφυρία), μη οξεία πορφυρία (όψιμη δερματική

πορφυρία),

Ψυχιατρικές διαταραχές

Σπάνιες: παραισθήσεις (οπτικές ή ακουστικές), κατάθλιψη, επιθετικότητα,

διέγερση, ανησυχία, κατάσταση σύγχυσης.

Πολύ σπάνιες: ενεργοποίηση ψύχωσης.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Πολύ συχνές: αταξία, ζάλη, υπνηλία.

Συχνές: διπλωπία, πονοκέφαλος.

Όχι συχνές: Μη φυσιολογικές ακούσιες κινήσεις [π.χ. τρόμος, αδυναμία

στήριξης, δυστονία, σπασμωδικές κινήσεις (tics)], νυσταγμός.

Σπάνιες: δυσκινησία, οφθαλμοκινητικές διαταραχές, διαταραχές του

λόγου (π.χ. δυσαρθρία ή τραύλισμα), χορειοαθετωσικές διαταραχές,

περιφερική νευροπάθεια, παραισθησία, πάρεση.

Πολύ σπάνιες: κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο, άσηπτη μηνιγγίτιδα με

μυόκλωνους και περιφερική ηωσινοφιλία, δυσγευσία.

Μη γνωστής συχνότητας

: καταστολή, διαταραχή μνήμης

Οφθαλμικές διαταραχές

Συχνές: διαταραχές προσαρμογής (π.χ. θολή όραση)

Πολύ σπάνιες: θολερότητες του φακού, επιπεφυκίτιδα.

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

Πολύ σπάνιες: διαταραχές ακοής, π.χ. εμβοή, υπερακουσία, υποακουσία,

αλλαγή στην αντίληψη της ποιότητας του ήχου.

Καρδιακές διαταραχές

Σπάνιες: διαταραχές της καρδιακής αγωγιμότητας.

Πολύ σπάνιες: αρρυθμία, κολποκοιλιακός αποκλεισμός με συγκοπή,

βραδυκαρδία, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, επιδείνωση στεφανιαίας

νόσου.

Αγγειακές διαταραχές

Σπάνιες: υπέρταση ή υπόταση

Πολύ σπάνιες: κυκλοφορική κατέρρειψη, εμβολή (π.χ. πνευμονική

εμβολή), θρομβοφλεβίτιδα.

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του

μεσοθωρακίου

Πολύ σπάνιες: πνευμονική υπερευαισθησία, που χαρακτηρίζεται από

πυρετό, δύσπνοια, πνευμονίτιδα ή πνευμονία.

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

Πολύ συχνές: έμετος, ναυτία.

Συχνές: ξηροστομία.

Όχι συχνές: διάρροια, δυσκοιλιότητα.

Σπάνιες: κοιλιακός πόνος.

Πολύ σπάνιες: παγκρεατίτιδα, γλωσσίτιδα, στοματίτιδα.

Μη γνωστής συχνότητας

: κολίτιδα

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Σπάνιες: ηπατίτιδα χολοστατική, παρεγχυματική (ηπατοκυτταρική) ή

μικτού τύπου, σύνδρομο εξαφάνισης χοληφόρων οδών, ίκτερος.

Πολύ σπάνιες: ηπατική ανεπάρκεια, κοκκιωματώδης ηπατική νόσος.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Πολύ συχνές: κνίδωση, που μπορεί να είναι σοβαρής μορφής, αλλεργική

δερματίτιδα.

Όχι συχνές: αποφολιδωτική δερματίτιδα.

Σπάνιες: συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, κνίδωση.

Πολύ σπάνιες: σύνδρομο Stevens-Johnson*, τοξική επιδερμική νεκρόλυση,

αντίδραση φωτοευαισθησίας, πολύμορφο ερύθημα, οζώδες ερύθημα,

διαταραχές χρώσης, πορφύρα, ακμή, υπερίδρωση, αλωπεκία,

δασυτριχισμός.

* Σε μερικές Ασιατικές χώρες αναφέρεται επίσης ως σπάνιο. Βλ. επίσης

παράγραφο 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης).

Μη γνωστής συχνότητας**: Οξεία γενικευμένη εξανθηματική

φλυκταίνωση (AGEP)

, λειχηνοειδής κεράτωση, τελεία πτώση των ονύχων.

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού

ιστού

Σπάνιες: μυϊκή αδυναμία

Πολύ σπάνιες: διαταραχές του οστικού μεταβολισμού (μείωση του

ασβεστίου πλάσματος και της 25-ύδροξυ χοληκαλσιφερόλης), που οδηγεί

σε οστεομαλακία/οστεοπόρωση, αρθραλγία, μυαλγία, μυϊκοί σπασμοί.

Μη γνωστής συχνότητας

: κάταγμα

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Πολύ σπάνιες: διάμεση νεφρίτιδα των ουροφόρων σωληναρίων, νεφρική

ανεπάρκεια, νεφρική δυσλειτουργία (π.χ. λευκωματουρία, αιματουρία,

ολιγουρία και αυξημένη ουρία/αζωθαιμία), κατακράτηση ούρων, συχνουρία.

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος

Πολύ σπάνιες: σεξουαλική δυσλειτουργία/στυτική δυσλειτουργία,

ανωμαλία στη σπερματογένεση (με μειωμένο αριθμό και/ή κινητικότητα

σπερματοζωαρίων).

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Πολύ συχνές: κόπωση.

Παρακλινικές εξετάσεις

Πολύ συχνές: αύξηση της γ-GT (που οφείλεται σε επαγωγή των ηπατικών

ενζύμων), συνήθως μη κλινικά σημαντική.

Συχνές: αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος.

Όχι συχνές: Αυξημένες τρανσαμινάσες.

Πολύ σπάνιες: αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση, αυξημένη χοληστερόλη,

αυξημένη HDL χοληστερόλη, αυξημένα τριγλυκερίδια. Μη φυσιολογικές

δοκιμασίες της λειτουργίας του θυρεοειδούς αδένα: μειωμένη L-θυροξίνη

(FT4, T4, T3) και αυξημένη TSH, συνήθως χωρίς κλινικές εκδηλώσεις,

αυξημένη προλακτίνη.

Μη γνωστής συχνότητας

: Μειωμένη οστική πυκνότητα

Επιπρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες από αυθόρμητες αναφορές (μη γνωστή

συχνότητα)

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες προέρχονται από την εμπειρία μετά

την κυκλοφορία του Tegretol μέσω αυθόρμητων αναφορών περιστατικών και

βιβλιογραφικών αναφορών. Καθώς αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες

αναφέρθηκαν εθελοντικά από έναν πληθυσμό αβέβαιου μεγέθους, δεν είναι

εφικτό να εκτιμηθεί αξιόπιστα η συχνότητά τους, και επομένως

κατηγοριοποιούνται ως μη γνωστής συχνότητας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες

παρατίθενται σύμφωνα με την κατηγορία οργάνου συστήματος MedDRA.

Εντός κάθε κατηγορίας οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες

παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Σε ασθενείς που βρίσκονται υπό μακροχρόνια θεραπεία με καρβαμαζεπίνη,

έχουν υπάρξει αναφορές για περιστατικά με μειωμένη οστική πυκνότητα,

οστεοπενία, οστεοπόρωση και κατάγματα. Δεν έχει διαπιστωθεί ο

μηχανισμός με τον οποίο η καρβαμαζεπίνη επηρεάζει των μεταβολισμό των

οστών.

Υπάρχουν αυξημένες ενδείξεις που καταδεικνύουν τη συσχέτιση γενετικών

δεικτών και την εμφάνιση δερματικών ανεπιθύμητων ενεργειών όπως SJS,

TEN, DRESS, AGEP και κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα. Σε ασθενείς Ιαπωνικής

και Ευρωπαικής προέλευσης, οι αντιδράσεις αυτές φαίνεται να

συσχετίζονται με τη χρήση καρβαμαζεπίνης και την παρουσία του

αλληλόμορφου HLA-A

3101. Ένας άλλος δείκτης, το αλληλόμορφο HLA-

1502 φαίνεται να σχετίζεται ισχυρά με την εμφάνιση SJS και TEN σε

ασθενείς κινέζικης-Han καταγωγής, ταιλανδικής καταγωγής καθώς και σε

κάποιους άλλους πληθυσμούς ασιατικής προέλευσης (βλέπε παράγραφο 4.2

και 4.4 για περισσότερες πληροφορίες).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση

άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει

τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού

προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής

περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες

ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων

Μεσογείων 284

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα

Τηλ: + 30 21 32040380/337

Φαξ: + 30 21 06549585

Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Σημεία και συμπτώματα

Τα παρουσιαζόμενα σημεία και συμπτώματα της υπερδοσολογίας συνήθως

αφορούν το κεντρικό νευρικό, καρδιαγγειακό, αναπνευστικό σύστημα και

τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται στην παράγραφο 4.8

Ανεπιθύμητες ενέργειες.

Κεντρικό νευρικό σύστημα: Καταστολή του ΚΝΣ, αποπροσανατολισμός,

επηρεασμένο επίπεδο συνείδησης, υπνηλία, άγχος, ψευδαισθήσεις, κώμα,

θολή όραση, τραύλισμα, δυσαρθρία, νυσταγμός, αταξία, δυσκινησία,

αρχικά υπεραντανακλαστικότητα, αργότερα υποαντανακλαστικότητα,

σπασμοί, ψυχοκινητικές διαταραχές, μυόκλονος, υποθερμία, μυδρίαση.

Αναπνευστικό σύστημα: Καταστολή της αναπνοής, πνευμονικό οίδημα.

Καρδιαγγειακό σύστημα: Ταχυκαρδία, υπόταση, κατά καιρούς υπέρταση,

διαταραχή της αγωγιμότητας με διεύρυνση του συμπλέγματος QRS,

συγκοπή σε συνδυασμό με καρδιακή ανακοπή.

Γαστρεντερικό σύστημα: Έμετος, καθυστερημένη γαστρική κένωση,

μειωμένη κινητικότητα του εντέρου.

Μυοσκελετικό σύστημα

Υπήρξαν ορισμένες περιπτώσεις που αναφέρθηκε ραβδομυόλυση σε

συνδυασμό με τοξικότητα καρβαμαζεπίνης.

Νεφρική λειτουργία: Κατακράτηση ούρων, ολιγουρία ή ανουρία,

κατακράτηση υγρών, δηλητηρίαση εξ ύδατος, που οφείλεται σε μία δράση

της καρβαμαζεπίνης που προσομοιάζει με αυτήν της αντιδιουρητικής

ορμόνης.

Εργαστηριακά ευρήματα: Υπονατριαιμία, πιθανόν μεταβολική οξέωση,

πιθανόν υπεργλυκαιμία, αυξημένη μυική φωσφοκινάση της κρεατινίνης.

Αντιμετώπιση

Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο.

Η αντιμετώπιση πρέπει να καθοδηγείται αρχικά από την κλινική

κατάσταση του ασθενή.

Εισαγωγή σε νοσοκομείο. Μέτρηση του επιπέδου του πλάσματος για

επιβεβαίωση της δηλητηρίασης από καρβαμαζεπίνη και διαπίστωση του

μεγέθους της υπερδοσολογίας.

Κένωση και πλύση του στομάχου και χορήγηση ενεργοποιημένου

ξυλάνθρακα. Καθυστέρηση στην κένωση του στομάχου μπορεί να έχει σαν

αποτέλεσμα την καθυστερημένη απορρόφηση, οδηγώντας σε υποτροπή κατά

την διάρκεια ανάνηψης από τη δηλητηρίαση. Υποστηρικτική ιατρική

φροντίδα σε μονάδα εντατικής παρακολούθησης με έλεγχο της καρδιάς και

προσεκτική διόρθωση της διαταραχής του ισοζυγίου των ηλεκτρολυτών.

Ειδικές συστάσεις:

Έχει συστηθεί αιμοκάθαρση με ξυλάνθρακα. Η αιμοκάθαρση είναι η

αποτελεσματική μέθοδος για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας από

καρβαμαζεπίνη.

Πρέπει να αναμένεται υποτροπή και επιδείνωση της συμπτωματολογίας τη

2η και 3η ημέρα μετά την υπερδοσολογία, λόγω καθυστερημένης

απορρόφησης.

5. ΔΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικός, νευροτρόπος και

ψυχοτρόπος παράγοντας ATC κωδικός: N03 AF 01. Παράγωγο της

διβενζαζεπίνης.

Μηχανισμός δράσης

Ο μηχανισμός δράσης της καρβαμαζεπίνης, της δραστικής ουσίας του

Tegretol, έχει μόνο μερικά διευκρινισθεί. Η καρβαμαζεπίνη σταθεροποιεί τις

υπερδιεγερμένες νευρικές μεμβράνες, αναστέλλει τις επαναλαμβανόμενες

εκφορτίσεις των νευρώνων και μειώνει τη συναπτική μεταβίβαση των

διεγερτικών ερεθισμάτων. Είναι κατανοητό ότι η πρόληψη

επαναλαμβανόμενων ισχυρών νατριο-εξαρτώμενων εκλύσεων σε

εκπολωμένους νευρώνες μέσω της δέσμευσης των διαύλων νατρίου που

εξαρτώνται από τη δέσμευση ή την ηλεκτρική διέγερση, πιθανά να είναι ο

κύριος μηχανισμός δράσης.

Ενώ η μείωση της αποδέσμευσης του γλουταμικού οξέος και η

σταθεροποίηση των μεμβρανών των νευρώνων μπορεί να ευθύνονται κύρια

για το αντιεπιληπτικό αποτέλεσμα, η κατασταλτική δράση στην παραγωγή

ντοπαμίνης και νοραδρεναλίνης θα μπορούσε να είναι υπεύθυνη για το

αντιμανιακό αποτέλεσμα της καρβαμαζεπίνης.

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Το φάσμα δράσης του ως αντιεπιληπτικoύ περιλαμβάνει: εστιακές κρίσεις

(απλές και σύνθετες) με ή χωρίς δευτεροπαθή γενίκευση, γενικευμένοι

τονικοκλονικοί σπασμοί, καθώς επίσης και συνδυασμό αυτών των τύπων

σπασμών.

Σε κλινικές μελέτες, το Tegretol χορηγούμενο σαν μονοθεραπεία σε ασθενείς

με επιληψία - ιδιαίτερα σε παιδιά και εφήβους - έχει αναφερθεί ότι ασκεί

ψυχοτρόπο δράση, που περιλαμβάνει θετική επίδραση στα συμπτώματα

άγχους και κατάθλιψης, καθώς επίσης και μείωση της ευερεθιστότητας και

επιθετικότητας. Όσον αφορά στις γνωσιακές και ψυχοκινητικές

εκδηλώσεις, σε ορισμένες μελέτες αναφέρθηκαν αμφιλεγόμενες ή αρνητικές

επιδράσεις, που εξαρτώνται επίσης από τις δόσεις που χορηγήθηκαν. Σε

άλλες μελέτες παρατηρήθηκε θετική επίδραση στην προσοχή και στις

γνωσιακές εκδηλώσεις/μνήμη.

Σαν νευροτρόπος παράγοντας, το Τegretol είναι κλινικά αποτελεσματικό σε

έναν αριθμό νευρολογικών διαταραχών π.χ. προφυλάσσει από

παροξυσμικές κρίσεις πόνου σε ιδιοπαθή και δευτεροπαθή νευραλγία του

τριδύμου. Επιπρόσθετα χρησιμοποιείται για την ανακούφιση του

νευρογενούς πόνου σε διάφορες καταστάσεις οι οποίες περιλαμβάνουν

νωτιαία φθίση, μετατραυματική παραισθησία και μετερπητική νευραλγία.

Σε σύνδρομο στέρησης αλκοόλ αυξάνει τον ουδό σπασμών και βελτιώνει τα

συμπτώματα στέρησης (π.χ. υπερευσυγκινησία, τρόμος, διαταραχές της

βάδισης). Σε κεντρικό άπιο διαβήτη, το Τegretol ελαττώνει τον όγκο των

ούρων και ανακουφίζει από το αίσθημα δίψας.

Σαν ψυχοτρόπος παράγοντας το Tegretol απεδείχθη ότι έχει κλινική

αποτελεσματικότητα σε διαταραχές του συναισθήματος, δηλ. σαν θεραπεία

για οξεία μανία και για την προφύλαξη σε διπολική διαταραχή, όταν

χορηγείται είτε σαν μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με νευροληπτικά,

αντικαταθλιπτικά ή λίθιο.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Όταν χορηγείται σε δισκία η καρβαμαζεπίνη απορροφάται σχετικά αργά

αλλά σχεδόν πλήρως. Μετά από εφάπαξ δόση απλών δισκίων από το στόμα,

η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα της αναλλοίωτης ουσίας

επιτυγχάνεται μέσα σε 12 ώρες. Με το σιρόπι η μέση μέγιστη συγκέντρωση

στο πλάσμα επιτυγχάνεται σε 2 ώρες και με τα υπόθετα κατά μέσο όρο σε

12 ώρες.

Σχετικά με την ποσότητα της δραστικής ουσίας που απορροφάται δεν

υπάρχει κλινικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δοσολογιών των από του

στόματος μορφών. Μετά από μία εφάπαξ δόση 400 mg καρβαμαζεπίνης από

το στόμα (δισκία) οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις της αναλλοίωτης

καρβαμαζεπίνης στο πλάσμα είναι περίπου 4,5 μg/ml.

Όταν τα δισκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης χορηγούνται εφάπαξ και

επανειλημμένως επιτυγχάνουν μέγιστες συγκεντρώσεις της δραστικής

ουσίας στο πλάσμα σε 24 ώρες, αλλά η μέση τιμή τους είναι κατά 25%

κατώτερη από αυτήν των απλών δισκίων. Τα δισκία ελεγχόμενης

αποδέσμευσης προκαλούν ένα στατιστικά σημαντικά μειωμένο δείκτη

διακύμανσης, αλλά όχι σημαντικά μειωμένη Cmin σε σταθερή κατάσταση

(steady state). Η διακύμανση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα σε ένα

δοσολογικό σχήμα δύο φορές την ημέρα είναι μικρή. Η βιοδιαθεσιμότητα

των δισκίων Tegretol ελεγχόμενης αποδέσμευσης είναι περίπου 15%

χαμηλότερη από αυτήν των άλλων από το στόμα δοσολογικών μορφών.

Όταν χορηγούνται υπόθετα, η ποσότητα της καρβαμαζεπίνης, που

απορροφάται είναι κατά 25% περίπου χαμηλότερη από ό,τι με δισκία. Δε

βρέθηκε μεταβολή του δείκτη διακύμανσης, παρά μόνον ελαφρά μείωση της

Cmax και Cmin σε σύγκριση με τα δισκία σε σταθερή κατάσταση (steady state).

Για δόσεις μέχρι 300mg καρβαμαζεπίνης, το 75% περίπου της συνολικής

ποσότητας που απορροφάται φθάνει στη γενική κυκλοφορία του αίματος

μέσα σε 6 ώρες μετά τη χορήγηση. Αυτό το αποτέλεσμα οδήγησε στην

υπόδειξη να περιορίζεται η μέγιστη ημερήσια δόση σε 250 mg, 4 φορές την

ημέρα.

Οι συγκεντρώσεις καρβαμαζεπίνης στη σταθεροποιημένη κατάσταση (steady

state) σταθεροποιούνται στο πλάσμα μέσα σε 1-2 εβδομάδες και εξαρτώνται

σε ατομική βάση από την αυτοεπαγωγή της καρβαμαζεπίνης και την

ετεροεπαγωγή άλλων ενζυμοεπαγωγικών φαρμάκων, καθώς επίσης και από

την φυσική κατάσταση του ασθενή πριν από τη θεραπεία, τη δοσολογία και

τη διάρκεια της θεραπείας.

Οι συγκεντρώσεις της καρβαμαζεπίνης στο πλάσμα στη σταθεροποιημένη

κατάσταση (steady state) θεωρούνται ως «θεραπευτικού εύρους» και

ποικίλλουν σημαντικά μεταξύ των ασθενών: για την πλειοψηφία των

ασθενών έχει αναφερθεί ένα εύρος που κυμαίνεται μεταξύ 4 έως 12

μικρογραμμάρια/ml και το οποίο αντιστοιχεί σε 17 έως 50 micromol/L. Οι

συγκεντρώσεις του 10,11-εποξειδίου της καρβαμαζεπίνης (φαρμακολογικά

ενεργός μεταβολίτης): περίπου στο 30% των επιπέδων της καρβαμαζεπίνης.

Η λήψη τροφής δεν έχει σημαντική επίδραση στο ρυθμό και στο βαθμό

απορρόφησης, ανεξάρτητα από τη δοσολογική μορφή του Tegretol.

Κατανομή

Η καρβαμαζεπίνη δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του ορού μέχρι ποσοστό

70-80%. Οι συγκεντρώσεις της αναλλοίωτης ουσίας στο εγκεφαλονωτιαίο

υγρό και στο σίελο αντανακλούν το μη πρωτεϊνικό δεσμευμένο τμήμα της

στο πλάσμα (20-30%). Οι συγκεντρώσεις στο μητρικό γάλα βρέθηκαν ότι

είναι ισοδύναμες με το 25-60% των αντίστοιχων επιπέδων στο πλάσμα.

Η καρβαμαζεπίνη διαπερνά το φραγμό του πλακούντα. Εάν ληφθεί υπόψη η

πλήρης απορρόφηση της καρβαμαζεπίνης, ο εμφανής όγκος κατανομής

κυμαίνεται από 0,8 έως 1,9 L/kg.

Βιομετασχηματισμός

Η καρβαμαζεπίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ, όπου η οδός βιοσχηματισμού δια

μέσου των εποξειδίων είναι η πλέον σημαντική και οδηγεί στο σχηματισμό

του 10,11 τρανσδιόλ- παραγώγου και του γλυκουρονιδίου του, που

αποτελούν τους κύριους μεταβολίτες. Το κυτόχρωμα Ρ450 3Α4 έχει

αναγνωριστεί σαν το κύριο ισομερές που ευθύνεται για τον σχηματισμό του

10,11 εποξειδίου της καρβαμαζεπίνης από την καρβαμαζεπίνη. Η

ανθρώπινη μικροσωμική εποξειδο-υδρολάση έχει αναγνωριστεί ως το

ένζυμο που είναι υπεύθυνο για το σχηματισμό του 10,11 τρανσδιόλ-

παραγώγου από το 10,11 εποξείδιο της καρβαμαζεπίνης. Το 9-Hydroxy-methyl-

10-carbamoyl acridan είναι ο λιγότερο σημαντικός μεταβολίτης, που έχει σχέση

με αυτήν την οδό. Μετά από μία εφάπαξ δόση καρβαμαζεπίνης από το

στόμα το 30% περίπου εμφανίζεται στα ούρα ως τελικό προϊόν της οδού

των εποξειδίων.

Άλλες σημαντικές οδοί βιοσχηματισμού για την καρβαμαζεπίνη οδηγούν σε

διάφορες μονο-υδροξυλιωμένες ενώσεις, καθώς επίσης και στο Ν-

γλυκουρονίδιο της καρβαμαζεπίνης το οποίο παράγεται από το UGΤ2Β7.

Αποβολή

Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής της αναλλοίωτης καρβαμαζεπίνης

είναι 36 ώρες περίπου μετά από μία εφάπαξ δόση από το στόμα, ενώ μετά

από επαναλαμβανόμενη χορήγηση είναι μόνο 16-24 ώρες (αυτοεπαγωγή του

ηπατικού συστήματος της μονο-οξυγονάσης) και εξαρτάται από τη διάρκεια

της αγωγής. Σε ασθενείς που κάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με άλλα

φάρμακα, που προκαλούν επαγωγή των ηπατικών ενζύμων (όπως

φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη), οι χρόνοι ημιζωής κατέρχονται κατά μέσο

όρο σε 9-10 ώρες.

Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής του μεταβολίτου 10,11-

εποξείδιου στο πλάσμα είναι περίπου 6 ώρες μετά από εφάπαξ δόσεις από

το στόμα του ίδιου του εποξείδιου.

Μετά από χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 400 mg καρβαμαζεπίνης από το

στόμα, το 72% απεκκρίνεται από τα ούρα και το 28% από τα κόπρανα. Στα

ούρα το 2% περίπου της δόσης απεκκρίνεται σαν αναλλοίωτο φάρμακο και

το 1% περίπου σαν ο φαρμακολογικά δραστικός μεταβολίτης το 10,11-

εποξείδιο.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιά

Λόγω της αυξημένης αποβολής καρβαμαζεπίνης, τα παιδιά μπορεί να

χρειασθούν υψηλότερες δόσεις καρβαμαζεπίνης (σε mg/kg) από ό,τι οι

ενήλικες.

Ηλικιωμένοι

Δεν υπάρχει ένδειξη μεταβολής της φαρμακοκινητικής της καρβαμαζεπίνης

σε ηλικιωμένους ασθενείς σε σύγκριση με νέους ενήλικες.

Ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τη φαρμακοκινητική της

καρβαμαζεπίνης σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν καταδεικνύουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον

άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες τοξικότητας εφάπαξ και

επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας και ενδεχόμενης

καρκινογόνου δράσης. Ωστόσο, οι μελέτες σε ζώα δεν επαρκούν για να

αποκλειστεί μια τερατογόνος δράση της καρβαμαζεπίνης στον άνθρωπο.

Τοπική τοξικότητα ορθού

Η τοπική ανεκτικότητα των υποθέτων καρβαμαζεπίνης που χορηγήθηκαν

από το ορθό σε κουνέλια μία φορά ημερησίως για 2 εβδομάδες δεν ήταν

διαφορετική σε σχέση με τα ζώα ελέγχου που έλαβαν μόνο το όχημα.

Καρκινογένεση

Σε αρουραίους που έλαβαν θεραπεία με καρβαμαζεπίνη για 2 χρόνια,

υπήρξε μια αύξηση της συχνότητας εμφάνισης ηπατοκυτταρικών όγκων στα

θηλυκά άτομα και καλοηθών όγκων των όρχεων στα αρσενικά άτομα.

Ωστόσο, δεν υπάρχουν αποδείξεις ότι αυτές οι παρατηρήσεις έχουν κάποια

σχέση με την θεραπευτική χρήση της καρβαμαζεπίνης στον άνθρωπο.

Γονοτοξικότητα

Η καρβαμαζεπίνη δεν βρέθηκε να είναι γονοτοξική σε διάφορες

τυποποιημένες μελέτες μεταλλαξιογένεσης σε βακτήρια ή θηλαστικά.

Αναπαραγωγική τοξικότητα

Τα αθροιστικά στοιχεία από διάφορες μελέτες σε ποντίκια, αρουραίους και

κουνέλια καταδεικνύουν ότι η καρβαμαζεπίνη δεν έχει καμία ή μόνο μικρή

δυνατότητα τερατογένεσης σε δόσεις που σχετίζονται με τον άνθρωπο.

Ωστόσο, οι μελέτες σε ζώα δεν επαρκούν για να αποκλειστεί τερατογόνο

δράση της καρβαμαζεπίνης. Σε μία μελέτη αναπαραγωγής σε αρουραίους, οι

θηλάζοντες απόγονοι κατέδειξαν μειωμένη αύξηση βάρους σε δοσολογικό

επίπεδο στη μητέρα στα 192 mg / kg / ημέρα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Δισκία: Aerosil 200 (silica, colloidal anhydrous), Avicel PH 101 (Cellulose), Magnesium

Stearate, Nymcel ZSB-10 modified (Carmellose sodium, low substituded).

Δισκία επικαλυμμένα με υμένιο ελεγχόμενης αποδέσμευσης: Aerosil 200

(silica,colloidal anhydrous), ethylcellulose aqueous dispersion, Avicel PH 102 (cellulose),

Eudragit ED solid (Copolymer based on polyacrylic / methacrylic esters), Magnesium

Stearate, sodium CMC XL, Talc. Coating: Cellulose –HP- M 603 (hydroxypropyl

methylcellulose), Cremophor RH 40 (Glyceryl polyoxyethylene glycol Stearate), Iron oxide

red Ε 172, Iron oxide yellow Ε 172, Talc, Titanium dioxide Ε 171.

Σιρόπι: Avicel RC 581 (cellulose + sodium CMC), Caramel aroma 52929 A, Methylparaben

Ε 218, Natrosol 250 G (Hydroxyethyl cellulose), Propylene glycol dist., polyethylene glycol 400

stearate, Propylparaben E 216, Saccharin Sodium cryst., Sorbic acid, Sorbitol solution, water

deionised.

6.2 Ασυμβατότητες

Καμιά γνωστή.

6.3 Διάρκεια ζωής

Δισκία: 3 χρόνια

Δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο, ελεγχόμενης αποδέσμευσης: 2 χρόνια

Σιρόπι: 3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Δισκία: Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25

C, με προφύλαξη από

την υγρασία.

Δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο, ελεγχόμενης αποδέσμευσης:

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25°C, με προφύλαξη από την

υγρασία.

Σιρόπι: Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 30

C με προφύλαξη από

το φως και την θερμότητα, μετά δε την αποσυσκευασία πρέπει να

λαμβάνονται αυξημένες προφυλάξεις.

Το Tegretol πρέπει να φυλάσσεται σε μέρος που δε το φθάνουν και δε το

βλέπουν τα παιδιά.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Δισκία: PVC/PE/PVDC blisters

Δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο, ελεγχόμενης αποδέσμευσης:

PVC/PE//PVDC blisters

Σιρόπι: γυάλινα φιαλίδια, χρώματος σκούρου καφέ-κίτρινου

Συσκευασίες

Δισκία: blisters (5 x 10)

Δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο ελεγχόμενης αποδέσμευσης 200mg:

blisters (5 x 10)

Δισκια επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο ελεγχόμενης αποδέσμευσης 400mg:

blisters (3 x 10)

Σιρόπι: fl. x 250ml

6.6 Οδηγίες χρήσης / χειρισμού

Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες χρήσης/χειρισμού.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Novartis (Hellas) Α.Ε.Β.Ε

χλμ. Εθνικής οδού Αθηνών-Λαμίας (Νο. 1)

144 51 Μεταμόρφωση

Τηλ.: +30 210 2811712

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ

ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ