SPC :
RESCUVOLIN INJ.SOL 50MG/5ML BTx1 VIALx5ML
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Rescuvolin 10 mg/ml, ενέσιμο διάλυμα
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Το Rescuvolin περιέχει φυλλινικό ασβέστιο, το φορμυλο-παράγωγο του
τετραϋδροφυλλινικού οξέος υπό τη μορφή του μετ’ ασβεστίου άλατος.
Ένα ml Rescuvolin 10 mg/ml ενέσιμο διάλυμα περιέχει 10,8 mg φυλλινικού
ασβεστίου, ισοδύναμου με 10 mg φυλλινικού οξέος.
5 ml ενεσίμου διαλύματος περιέχουν 54 mg φυλλινικού ασβεστίου, ισοδύναμου με
50 mg φυλλινικού οξέος.
10 ml ενεσίμου διαλύματος περιέχουν 108 mg φυλλινικού ασβεστίου, ισοδύναμου
με 100 mg φυλλινικού οξέος.
20 ml ενεσίμου διαλύματος περιέχουν 216 mg φυλλινικού ασβεστίου, ισοδύναμου
με 200 mg φυλλινικού οξέος.
30 ml ενεσίμου διαλύματος περιέχουν 324 mg φυλλινικού ασβεστίου, ισοδύναμου
με 300 mg φυλλινικού οξέος.
50 ml ενεσίμου διαλύματος περιέχουν 540 mg φυλλινικού ασβεστίου, ισοδύναμου
με 500 mg φυλλινικού οξέος.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Ενέσιμο διάλυμα.
Το Rescuvolin 10 mg/ml, ενέσιμο διάλυμα είναι ένα διαυγές, κίτρινο, ελεύθερο
σωματιδίων διάλυμα.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το φυλλινικό ασβέστιο ενδείκνυται:
- Για την ελάττωση της τοξικότητας και την εξουδετέρωση της δράσης των
ανταγωνιστών του φυλλικού οξέος όπως είναι η μεθοτρεξάτη στην
κυτταροτοξική θεραπεία και στην υπερδοσολογία σε ενήλικες και παιδιά.
Στην κυτταροτοξική θεραπεία, αυτή η διαδικασία είναι κοινώς γνωστή
ως "Διάσωση με Φυλλινικό Ασβέστιο"
- Σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη στην κυτταροτοξική θεραπεία.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Για ενδοφλέβια και ενδομυϊκή χορήγηση μόνο. Στην περίπτωση ενδοφλέβιας
χορήγησης δεν πρέπει να ενίονται άνω των 160 mg φυλλινικού ασβεστίου ανά
λεπτό λόγω της περιεκτικότητας του διαλύματος σε ασβέστιο.
Για ενδοφλέβια έγχυση το φυλλινικό ασβέστιο μπορεί να αραιώνεται με διάλυμα
χλωριούχου νατρίου 0,9% ή διάλυμα γλυκόζης 5% πριν τη χρήση. Βλέπε επίσης
1
παραγράφους 6.3 και 6.6.
Διάσωση με φυλλινικό ασβέστιο στη θεραπεία με μεθοτρεξάτη:
Επειδή το δοσολογικό σχήμα διάσωσης με φυλλινικό ασβέστιο εξαρτάται σε
πολύ μεγάλο βαθμό από τη δοσολογία και τον τρόπο χορήγησης της ενδιάμεσης
ή υψηλής δόσης μεθοτρεξάτης, το πρωτόκολλο της μεθοτρεξάτης θα
υπαγορεύσει το δοσολογικό σχήμα της διάσωσης με φυλλινικό ασβέστιο.
Συνεπώς, είναι καλύτερο να ανατρέξετε στο ισχύον πρωτόκολλο της
ενδιάμεσης ή υψηλής δόσης μεθοτρεξάτης για τη δοσολογία και τον τρόπο
χορήγησης του φυλλινικού ασβεστίου.
Οι παρακάτω κατευθυντήριες οδηγίες μπορεί να χρησιμεύσουν στην επεξήγηση
των δοσολογικών σχημάτων σε ενήλικες, ηλικιωμένους και παιδιά:
Η διάσωση με φυλλινικό ασβέστιο πρέπει να διενεργηθεί με παρεντερική
χορήγηση σε ασθενείς με σύνδρομα δυσαπορρόφησης ή άλλες διαταραχές του
γαστρεντερικού συστήματος όπου η εντερική απορρόφηση δε διασφαλίζεται.
Δόσεις άνω των 25-50 mg πρέπει να χορηγούνται παρεντερικά καθώς υπάρχει
όριο κορεσμού στην εντερική απορρόφηση του φυλλινικού ασβεστίου.
Η διάσωση με φυλλινικό ασβέστιο είναι απαραίτητη όταν δίδεται μεθοτρεξάτη
σε δόσεις που υπερβαίνουν τα 500 mg/m
2
επιφάνειας σώματος και πρέπει να
εκτιμάται σε δόσεις 100 mg-500 mg/m
2
επιφάνειας σώματος.
Η δοσολογία και η διάρκεια της διάσωσης με φυλλινικό ασβέστιο εξαρτώνται
πρωταρχικά από τον τύπο και τη δοσολογία της θεραπείας με μεθοτρεξάτη,
την εμφάνιση συμπτωμάτων τοξικότητας και την ατομική ικανότητα
απέκκρισης της μεθοτρεξάτης. Κατά κανόνα, η πρώτη δόση φυλλινικού
ασβεστίου είναι 15 mg (6-12 mg/m
2
) που χορηγούνται 12-24 ώρες (σε 24 ώρες το
αργότερο) μετά την έναρξη της έγχυσης μεθοτρεξάτης. Η ίδια δόση δίνεται
κάθε 6 ώρες για περίοδο 72 ωρών. Μετά από αρκετές παρεντερικές δόσεις η
θεραπεία μπορεί να αντικατασταθεί με την από του στόματος μορφή.
Επιπρόσθετα προς τη χορήγηση φυλλινικού ασβεστίου, τα μέτρα για την
εξασφάλιση της ταχείας απέκκρισης της μεθοτρεξάτης (διατήρηση υψηλής
αποβολής ούρων και αλκαλοποίηση των ούρων) αποτελούν αναπόσπαστα
τμήματα της θεραπείας διάσωσης με φυλλινικό ασβέστιο. Η νεφρική
λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται με καθημερινές μετρήσεις της
κρεατινίνης του ορού.
Σαρανταοκτώ ώρες μετά την έναρξη της έγχυσης μεθοτρεξάτης, πρέπει να
μετρώνται τα επίπεδα της υπολειματικής μεθοτρεξάτης. Εάν το επίπεδο της
υπολειματικής μεθοτρεξάτης είναι >0,5 μmol/l, οι δόσεις φυλλινικού ασβεστίου
πρέπει να προσαρμόζονται με βάση τον παρακάτω πίνακα:
Επίπεδα υπολειματικής
μεθοτρεξάτης στο αίμα 48 ώρες μετά
την έναρξη χορήγησης μεθοτρεξάτης:
Επιπλέον φυλλινικό ασβέστιο που
πρέπει να χορηγείται κάθε 6 ώρες για 48
ώρες ή μέχρι τα επίπεδα μεθοτρεξάτης
να μειωθούν κάτω από 0,05 μmol/l:
0,5 μmol/l
15 mg/m
2
1,0 μmol/l
100 mg/m
2
2,0 μmol/l
200 mg/m
2
Σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη στην κυτταροτοξική θεραπεία:
Χρησιμοποιούνται διαφορετικά δοσολογικά σχήματα και διαφορετικές
2
δοσολογίες, χωρίς κάποια δοσολογία να έχει αποδειχθεί ιδανική.
Τα ακόλουθα δοσολογικά σχήματα έχουν εφαρμοστεί σε ενήλικες και
ηλικιωμένους στη θεραπεία του προχωρημένου ή του μεταστατικού
ορθοκολικού καρκίνου και αναφέρονται ως παράδειγμα. Δεν υπάρχουν
στοιχεία για τη χρήση των συνδυασμών αυτών σε παιδιά:
Δις μηνιαίως δοσολογικό σχήμα
: Φυλλινικό ασβέστιο 200 mg/m
2
χορηγούμενο
με ενδοφλέβια έγχυση επί δύο ώρες, ακολουθούμενο από bolus ενδοφλέβια
ένεση 400 mg/m
2
5-FU και 22ωρη έγχυση 5-FU (600 mg/m
2
) επί 2 συνεχόμενες
ημέρες, κάθε 2 εβδομάδες τις ημέρες 1 και 2.
Εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα: Φυλλινικό ασβέστιο 20 mg/m
2
χορηγούμενο με
bolus ενδοφλέβια ένεση ή 200 έως 500 mg/m
2
με ενδοφλέβια έγχυση επί
διάστημα 2 ωρών συν 500 mg/m
2
5-φθοριοουρακίλης χορηγούμενα με bolus
ενδοφλέβια ένεση στο μέσον ή στο τέλος της έγχυσης φυλλινικού ασβεστίου.
Μηνιαίο δοσολογικό σχήμα: Φυλλινικό ασβέστιο 20 mg/m
2
χορηγούμενο με bolus
ενδοφλέβια ένεση ή 200 έως 500 mg/m
2
χορηγούμενα με ενδοφλέβια έγχυση για
περίοδο 2 ωρών άμεσα ακολουθούμενη από bolus ενδοφλέβια ένεση 425 ή 370 mg/m
2
5-φθοριοουρακίλης για πέντε συνεχόμενες ημέρες.
Για τη συνδυασμένη θεραπεία με 5-φθοριοουρακίλη, τροποποίηση της
δοσολογίας της 5-φθοριοουρακίλης και του διαστήματος άνευ θεραπείας μπορεί
να απαιτείται αναλόγως της κατάστασης του ασθενούς, της κλινικής απόκρισης
και της δοσοπεριοριστικής τοξικότητας όπως αναφέρεται στην περίληψη των
χαρακτηριστικών της 5-φθοριοουρακίλης. Δεν απαιτείται μείωση στη δοσολογία
του φυλλινικού ασβεστίου.
Ο αριθμός των επαναλαμβανόμενων κύκλων χορήγησης εναπόκειται στην κρίση
του κλινικού γιατρού.
Αντίδοτο για τους ανταγωνιστές του φυλλινικού οξέος τριμετρεξάτη,
τριμεθοπρίμη και πυριμεθαμίνη:
Τοξικότητα τριμετρεξάτης:
- Πρόληψη: Πρέπει να χορηγείται φυλλινικό ασβέστιο καθημερινά κατά
τη διάρκεια της αγωγής με τριμετρεξάτη καθώς και για 72 ώρες μετά
από την τελευταία δόση τριμετρεξάτης. Το φυλλινικό ασβέστιο μπορεί να
χορηγηθεί είτε ενδοφλεβίως σε δόσεις των 20 mg/m
2
για 5 έως 10 λεπτά
κάθε 6 ώρες και για συνολική ημερήσια δόση 80 mg/m
2
, είτε από το στόμα
με τέσσερις δόσεις των 20 mg/m
2
χορηγούμενες σε ίσα χρονικά
διαστήματα. Οι ημερήσιες δόσεις φυλλινικού ασβεστίου πρέπει να
προσαρμόζονται ανάλογα με την αιματολογική τοξικότητα της
τριμετρεξάτης.
- Υπερδοσολογία (δυνατόν να συμβεί με δόσεις τριμετρεξάτης μεγαλύτερες
από 90 mg/m
2
χωρίς την ταυτόχρονη χορήγηση φυλλινικού ασβεστίου):
μετά από τη διακοπή της τριμετρεξάτης, ενδοφλέβια χορήγηση 40 mg/m
2
φυλλινικού ασβεστίου κάθε 6 ώρες επί 3 ημέρες.
Τοξικότητα τριμεθοπρίμης:
- Μετά από τη διακοπή της τριμεθοπρίμης, χορήγηση 3-10 mg/ημέρα
φυλλινικού ασβεστίου μέχρι οι τιμές των εξετάσεων αίματος να
επανέλθουν στα φυσιολογικά επίπεδα.
Τοξικότητα πυριμεθαμίνης:
- Σε περίπτωση υψηλής δόσης πυριμεθαμίνης ή παρατεταμένης αγωγής με
3
χαμηλές δόσεις, πρέπει ταυτόχρονα να χορηγούνται 5 έως 50 mg/ημέρα
φυλλινικού ασβεστίου, με βάση τα αποτελέσματα των εξετάσεων του
περιφερικού αίματος.
4.3 Αντενδείξεις
- Γνωστή υπερευαισθησία στο φυλλινικό ασβέστιο ή σε κάποιο από τα
έκδοχα.
- Κακοήθης αναιμία ή άλλες μορφές αναιμίας λόγω έλλειψης της
βιταμίνης Β
12
.
Σχετικά με τη χρήση φυλλινικού ασβεστίου με μεθοτρεξάτη ή 5-φθοριοουρακίλη
κατά την κύηση και γαλουχία, βλέπε παράγραφο 4.6, "Κύηση και Γαλουχία" και
στις περιλήψεις των χαρακτηριστικών των προϊόντων για τα φαρμακευτικά
προϊόντα που περιέχουν μεθοτρεξάτη και 5-φθοριοουρακίλη.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Το φυλλινικό ασβέστιο πρέπει να χορηγείται μόνο με ενδομυϊκή ή ενδοφλέβια
ένεση και δεν πρέπει να χορηγείται ενδορραχιαίως. Έχει αναφερθεί περίπτωση
θανάτου, όταν μετά από ενδορραχιαία υπερδοσολογία μεθοτρεξάτης χορηγήθηκε
ενδορραχιαία ένεση φυλλινικού οξέος.
Γενικά
Το φυλλινικό ασβέστιο πρέπει να χρησιμοποιείται με τη μεθοτρεξάτη ή 5-
φθοριοουρακίλη μόνο υπό την άμεση επίβλεψη κλινικού ιατρού έμπειρου στη
χρήση των χημειοθεραπευτικών παραγόντων για αντικαρκινική θεραπεία.
Η αγωγή με φυλλινικό ασβέστιο ενδέχεται να συγκαλύψει την ύπαρξη κακοήθους
αναιμίας ή άλλων μορφών αναιμίας που οφείλονται στην έλλειψη της βιταμίνης
Β
12
.
Πολλά κυτταροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα-άμεσοι ή έμμεσοι αναστολείς της
σύνθεσης DΝΑ-προκαλούν μακροκυττάρωση (υδροξυκαρβαμίδιο, κυταραβίνη,
μερκαπτοπουρίνη, θειογουανίνη). Η μακροκυττάρωση αυτού του είδους δεν πρέπει
να αντιμετωπίζεται με φυλλινικό οξύ.
Σε επιληπτικούς ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φαινοβαρβιτάλη,
φαινυτοΐνη, πριμιδόνη και σουξινιμίδια υπάρχει κίνδυνος αύξησης της
συχνότητας των κρίσεων λόγω της μείωσης της συγκέντρωσης στο πλάσμα των
αντιεπιληπτικών φαρμάκων. Συνιστάται η κλινική παρακολούθηση, πιθανώς η
παρακολούθηση της συγκέντρωσης στο πλάσμα και, εάν χρειάζεται, η
προσαρμογή της δόσης του αντιεπιληπτικού φαρμάκου κατά τη χορήγηση
φυλλινικού ασβεστίου και μετά από τη διακοπή (βλέπε επίσης 4.5
"Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης").
Φυλλινικό ασβέστιο/5-φθοριοουρακίλη
Το φυλλινικό ασβέστιο ενδέχεται να ενισχύσει τον κίνδυνο τοξικότητας της 5-
φθοριοουρακίλης, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ή εξασθενημένους ασθενείς. Οι πιο
κοινές εκδηλώσεις είναι η λευκοπενία, η βλεννογονίτιδα, η στοματίτιδα και/ή η
διάρροια, οι οποίες μπορεί να είναι δοσοπεριοριστικές. Όταν χρησιμοποιείται
συνδυασμένη αγωγή με 5-φθοριοουρακίλη και φυλλινικό ασβέστιο, πρέπει η
δοσολογία της 5-φθοριοουρακίλης να ελαττώνεται περισσότερο, στην περίπτωση
που παρουσιαστεί τοξικότητα, από ότι όταν η 5-φθοριοουρακίλη χρησιμοποιείται
μόνη της.
4
Δεν πρέπει να ξεκινά συνδυασμένη θεραπεία 5-φθοριοουρακίλης και φυλλινικού
ασβεστίου ούτε και να συνεχίζεται σε ασθενείς με συμπτώματα
γαστρεντερικής τοξικότητας, άσχετα με τη σοβαρότητά τους, μέχρις ότου όλα
αυτά τα συμπτώματα εξαφανιστούν εντελώς.
Επειδή η διάρροια μπορεί να αποτελεί σημείο γαστρεντερικής τοξικότητας, οι
ασθενείς με διάρροια πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά μέχρις ότου τα
συμπτώματα εξαφανιστούν εντελώς, καθώς μπορεί να παρουσιαστεί ραγδαία
κλινική επιδείνωση που οδηγεί στο θάνατο. Εάν παρουσιαστεί διάρροια και/ή
στοματίτιδα, συνιστάται η μείωση της δόσης της 5-FU, έως ότου τα συμπτώματα
εξαφανιστούν τελείως. Ιδιαίτερα οι ηλικιωμένοι και οι ασθενείς με κακή φυσική
κατάσταση λόγω της νόσου τους είναι επιρρεπείς σε τέτοιου είδους τοξικές
επιδράσεις. Επομένως, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη φροντίδα στην αντιμετώπιση
των ασθενών αυτών.
Στους ηλικιωμένους ασθενείς καθώς και στους ασθενείς οι οποίοι έχουν
υποβληθεί σε αρχική ακτινοθεραπεία συνιστάται η έναρξη με μειωμένη δόση 5-
φθοριοουρακίλης.
Το φυλλινικό ασβέστιο δεν πρέπει να αναμειγνύεται με την 5-φθοριοουρακίλη
μέσα στην ίδια ενδοφλέβια ένεση ή έγχυση.
Τα επίπεδα του ασβεστίου πρέπει να παρακολουθούνται σε ασθενείς που
λαμβάνουν συνδυασμένη θεραπεία 5-φθοριοουρακίλη/φυλλινικό ασβέστιο και
πρέπει να χορηγείται συμπλήρωμα ασβεστίου, εάν τα επίπεδα του ασβεστίου είναι
χαμηλά.
Φυλλινικό ασβέστιο/μεθοτρεξάτη
Για ειδικές λεπτομέρειες όσον αφορά στην ελάττωση της τοξικότητας της
μεθοτρεξάτης, ανατρέξτε στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος της
μεθοτρεξάτης.
Το φυλλινικό ασβέστιο δεν επιδρά στην μη-αιματολογική τοξικότητα της
μεθοτρεξάτης όπως στη νεφροτοξικότητα που προκύπτει από την εναπόθεση
μεθοτρεξάτης και/ή μεταβολιτών στους νεφρούς. Ασθενείς με καθυστερημένη
πρώιμη απέκκριση της μεθοτρεξάτης πιθανόν να εμφανίσουν αναστρέψιμη
νεφρική ανεπάρκεια και όλα τα τοξικά φαινόμενα που σχετίζονται με τη
μεθοτρεξάτη (παρακαλείσθε να ανατρέξετε στην Περίληψη των
Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της μεθοτρεξάτης). Η παρουσία
προϋπάρχουσας ή επαγόμενης από τη μεθοτρεξάτη νεφρικής ανεπάρκειας
σχετίζεται δυνητικά με την καθυστερημένη απέκκριση της μεθοτρεξάτης και
μπορεί να επιτείνει την ανάγκη για μεγαλύτερες δόσεις ή παρατεταμένη χρήση
φυλλινικού ασβεστίου.
Πρέπει να αποφεύγονται υπερβολικές δόσεις φυλλινικού ασβεστίου μια και αυτό
μπορεί να βλάψει την αντινεοπλασματική δράση της μεθοτρεξάτης, ειδικά σε
όγκους του ΚΝΣ όπου το φυλλινικό ασβέστιο συσσωρεύεται μετά από
επανειλημμένες χορηγήσεις.
Η αντίσταση στη μεθοτρεξάτη ως αποτέλεσμα μειωμένης μεταφοράς μέσω της
κυτταρικής μεμβράνης υποδεικνύει επίσης αντίσταση στη διάσωση με φυλλινικό
ασβέστιο, καθώς και τα δύο φαρμακευτικά προϊόντα χρησιμοποιούν το ίδιο
σύστημα μεταφοράς.
Η ακούσια υπερδοσολογία με κάποιον από τους ανταγωνιστές των φυλλικών,
5
όπως η μεθοτρεξάτη, πρέπει να αντιμετωπιστεί ως επείγον περιστατικό. Όσο το
χρονικό διάστημα που μεσολαβεί από τη χορήγηση της μεθοτρεξάτης έως τη
διάσωση με φυλλινικό ασβέστιο αυξάνεται, η αποτελεσματικότητα του
φυλλινικού ασβεστίου στην εξουδετέρωση της τοξικότητας μειώνεται.
Η πιθανότητα να λαμβάνει ο ασθενής άλλα φάρμακα, τα οποία αλληλεπιδρούν
με τη μεθοτρεξάτη (π.χ. φάρμακα που ενδέχεται να παρεμβάλλονται στην
απομάκρυνση της μεθοτρεξάτης ή στη σύνδεση με τη λευκωματίνη του ορού),
πρέπει πάντα να λαμβάνεται υπόψη όταν παρατηρούνται παθολογικά
εργαστηριακά ευρήματα ή κλινικές τοξικές επιδράσεις.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες
μορφές αλληλεπίδρασης
Όταν το φυλλινικό ασβέστιο δίνεται σε συνδυασμό με ανταγωνιστή του
φυλλικού οξέος (π.χ. κοτριμοξαζόλη, πυριμεθαμίνη) η δραστικότητα του
ανταγωνιστή φυλλικού οξέος μπορεί είτε να μειωθεί ή να εξουδετερωθεί
τελείως.
Το φυλλινικό ασβέστιο μπορεί να περιορίσει τη δράση των αντιεπιληπτικών
φαρμάκων: φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη, φαινυτοΐνη και σουξινιμίδια και μπορεί
να αυξήσει τη συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων (μπορεί να παρατηρηθεί
μείωση των επιπέδων στο πλάσμα των αντιεπιληπτικών φαρμάκων που
προκαλούν επαγωγή ηπατικών ενζύμων λόγω αύξησης του ηπατικού
μεταβολισμού καθώς τα φυλλικά είναι ένας από τους συμπαράγοντες) (βλέπε
επίσης παραγράφους 4.4 και 4.8).
Η ταυτόχρονη χορήγηση φυλλινικού ασβεστίου και 5-φθοριοουρακίλης έχει
αποδειχθεί ότι ενισχύει τη δραστικότητα και την τοξικότητα της 5-
φθοριοουρακίλης (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 4.8).
4.6 Kύηση και γαλουχία
Κύηση
Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά-ελεγχόμενες κλινικές μελέτες που να
διενεργήθηκαν σε έγκυες γυναίκες ή σε γυναίκες που θηλάζουν. Δεν έχουν
διενεργηθεί επίσημες μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας με φυλλινικό
ασβέστιο σε ζώα. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι το φυλλικό οξύ έχει επιβλαβείς
επιδράσεις, εάν χορηγηθεί κατά την κύηση. Κατά τη διάρκεια της κύησης, η
μεθοτρεξάτη πρέπει να χορηγείται μόνο επί αυστηρής ένδειξης, όπου τα οφέλη
από το φάρμακο για τη μητέρα πρέπει να σταθμίζονται έναντι πιθανών κινδύνων
για το έμβρυο. Εάν τυχόν εφαρμοσθεί θεραπεία με μεθοτρεξάτη ή άλλους
ανταγωνιστές του φυλλικού οξέος παρά την κύηση ή τη γαλουχία, δεν υπάρχουν
περιορισμοί ως προς τη χρήση φυλλινικού ασβεστίου για τον περιορισμό της
τοξικότητας ή την εξουδετέρωση των δράσεων.
Γενικά, η 5-φθοριοουρακίλη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
και κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Αυτό ισχύει επίσης και για τη συνδυασμένη
χρήση φυλλινικού ασβεστίου με 5-φθοριοουρακίλη.
Παρακαλείσθε να ανατρέξετε επίσης στις περιλήψεις των χαρακτηριστικών των
φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν μεθοτρεξάτη, άλλους ανταγωνιστές
των φυλλικών και 5-φθοριοουρακίλη.
Γαλουχία
Δεν είναι γνωστό εάν το φυλλινικό ασβέστιο απεκκρίνεται στο ανθρώπινο
μητρικό γάλα. Το φυλλινικό ασβέστιο μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια
του θηλασμού, όταν θεωρηθεί αναγκαίο σύμφωνα με τις θεραπευτικές ενδείξεις.
6
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών
Δεν υπάρχει καμία ένδειξη ότι το φυλλινικό ασβέστιο έχει επίδραση στην
ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Πολύ συχνές (1/10)
Συχνές (1/100 to <1/10)
Όχι συχνές (1/1,000 to <1/100)
Σπάνιες (1/10,000 to <1/1,000)
Πολύ σπάνιες (<1/10,000)
Μη γνωστές (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα
διαθέσιμα δεδομένα)
Για αμφότερες τις θεραπευτικές ενδείξεις:
Δ μιαταραχές του ανοσοποιητικού συστή ατος
Πολύ σπάνιες:
Αλλεργικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων των αναφυλακτοειδών
αντιδράσεων και της κνίδωσης.
Ψυχιατρικές διαταραχές
Σπάνιες:
Αϋπνία, διέγερση και κατάθλιψη μετά από υψηλές δόσεις.
Δ ιαταραχές του γαστρεντερικού
Σπάνιες:
Δ ιαταραχές του γαστρεντερικού μετά από υψηλές δόσεις.
Νευρολογικές διαταραχές
Σπάνιες
Aύξηση της συχνότητας των κρίσεων σε επιληπτικούς (βλέπε επίσης παράγραφο
4.5 "Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές
αλληλεπίδρασης").
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Όχι συχνές
:
Έχει παρατηρηθεί πυρετός μετά τη χορήγηση φυλλινικού ασβεστίου ως ενέσιμο
διάλυμα.
Συνδυασμένη θεραπεία με 5-φθοριοουρακίλη:
Το προφίλ ασφάλειας γενικά εξαρτάται από το δοσολογικό σχήμα που
εφαρμόζεται για την 5-φθοριοουρακίλη, λόγω της ενίσχυσης της τοξικότητας που
επάγεται από την 5-φθοριοουρακίλη:
Διαταραχές του μεταβολισμού και της διατροφής διαταραχή
Μη γνωστές
Υπεραμμωναιμία
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Πολύ συχνές
Ανεπάρκεια του μυελού των οστών, συμπεριλαμβανομένων και θανατηφόρων
7
περιπτώσεων
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Πολύ συχνές
Bλεννογονίτιδα, συμπεριλαμβανομένων των στοματίτιδα και χειλίτιδα.
Θάνατοι έχουν συμβεί ως αποτέλεσμα της μυκητίασης.
Διαταραχές του δέρματος και υποδόριου ιστού
Συχνές
Παλαμιαία-πελματιαία ερυθροδυσαισθησία
Μηνιαίο δοσολογικό σχήμα:
Δ ιαταραχές του γαστρεντερικού
Πολύ συχνές:
Έμετος και ναυτία.
Καμία ενίσχυση των άλλων τοξικών δράσεων που επάγονται από την 5-
φθοριοουρακίλη (π.χ. νευροτοξικότητα).
Εβδομαδιαίο δοσολογικό σχήμα:
Δ ιαταραχές του γαστρεντερικού
Πολύ συχνές (>10%):
διάρροια με υψηλότερους βαθμούς τοξικότητας, και αφυδάτωση, που οδηγούν σε
εισαγωγή στο νοσοκομείο για θεραπεία ή ακόμη και σε θάνατο.
μ μ Αναφορά πιθανολογού ενων ανεπιθύ ητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση
άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει
τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού
προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής
περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες
ενέργειες μέσω του Εθνικo μ μ , 284, GR-15562 ού Οργανισ ού Φαρ άκων Μεσογείων
, , : + 30 Χολαργός Αθήνα Τηλ 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585 , Ιστότοπος:
http://www.eof.gr .
4.9 Υπερδοσολογία
Δεν έχουν αναφερθεί επακόλουθα σε ασθενείς που έλαβαν σημαντικά
περισσότερο φυλλινικό ασβέστιο από τη συνιστώμενη δοσολογία. Ωστόσο, οι
υπερβολικές ποσότητες φυλλινικού ασβεστίου ενδέχεται να εξουδετερώσουν τη
χημειοθεραπευτική δράση των ανταγωνιστών του φυλλικού οξέος.
Σε περίπτωση υπέρβασης της δοσολογίας του συνδυασμού 5-φθοριοουρακίλης και
φυλλινικού ασβεστίου, πρέπει να ακολουθηθούν οι οδηγίες για την
υπερδοσολογία της 5-φθοριοουρακίλης.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντες για τη μείωση της τοξικότητας
8
της κυτταροστατικής θεραπείας, κωδικός ATC: V03ΑF03
Το φυλλινικό ασβέστιο είναι το άλας ασβεστίου του 5-φορμυλο-
τετραϋδροφυλλικού οξέος. Αποτελεί ενεργό μεταβολίτη του φυλλινικού οξέος και
απαραίτητο συνένζυμο για τη σύνθεση νουκλεϊκών οξέων κατά την
κυτταροτοξική θεραπεία.
Το φυλλινικό ασβέστιο χρησιμοποιείται συχνά για τον περιορισμό της
τοξικότητας και την εξουδετέρωση της δράσης των ανταγωνιστών του φυλλικού
οξέος όπως η μεθοτρεξάτη. Το φυλλινικό ασβέστιο και οι ανταγωνιστές των
φυλλικών χρησιμοποιούν το ίδιο σύστημα μεταφοράς μέσω κυτταρικής
μεμβράνης και ανταγωνίζονται για τη μεταφορά μέσα στα κύτταρα, διεγείροντας
την αντίστροφη ροή του ανταγωνιστή του φυλλικού οξέος. Προστατεύει επίσης
τα κύτταρα από τις επιδράσεις των ανταγωνιστών φυλλικού οξέος μέσω
πλήρωσης του μειωμένου αποθέματος φυλλικού οξέος. Το φυλλινικό ασβέστιο
χρησιμεύει ως προ-αναγωγική πηγή Η4 φυλλικού. Ως εκ τούτου, μπορεί να
παρακάμψει τον αποκλεισμό από τους ανταγωνιστές του φυλλινικού οξέος και
να δράσει ως μια πηγή για τις διάφορες συν-ενζυμικές μορφές του φυλλικού
οξέος.
Το φυλλινικό ασβέστιο χρησιμοποιείται επίσης συχνά στη βιοχημική ρύθμιση της
φθοριοουρακίλης (5-FU) για να ενισχύσει την κυτταροτοξική της δραστικότητα.
Η 5-FU αναστέλλει τη θυμιδιλική συνθετάση (TS), ένα ένζυμο κλειδί που
υπεισέρχεται στη βιοσύνθεση της πυριμιδίνης και το φυλλινικό ασβέστιο
ενισχύει την αναστολή TS αυξάνοντας τα ενδοκυττάρια αποθέματα φυλλικού,
σταθεροποιώντας έτσι το σύμπλεγμα 5FU-TS και αυξάνοντας τη δραστικότητα.
Τέλος, το φυλλινικό ασβέστιο μπορεί να χορηγηθεί ενδοφλεβίως για την πρόληψη
και τη θεραπεία της ανεπάρκειας φυλλικού, όταν αυτή δε μπορεί να προληφθεί ή
να διορθωθεί με χορήγηση φυλλικού οξέος από το στόμα. Αυτό μπορεί να ισχύσει
κατά τη διάρκεια ολικής παρεντερικής διατροφής και σοβαρών διαταραχών
δυσαπορρόφησης. Ενδείκνυται επίσης για τη θεραπεία της μεγαλοβλαστικής
αναιμίας λόγω ανεπάρκειας φυλλικού οξέος, όταν η από το στόμα χορήγηση δεν
είναι δυνατόν να εφαρμοστεί.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση
Μετά από ενδομυϊκή χορήγηση του υδατικού διαλύματος, η συστηματική
διαθεσιμότητα είναι συγκρίσιμη μιας ενδοφλέβιας χορήγησης. Ωστόσο,
επιτυγχάνονται χαμηλότερα μέγιστα επίπεδα στον ορό (C
max
).
Μεταβολισμός
Το φυλλινικό ασβέστιο είναι ένα ρακεμικό μείγμα όπου η L-μορφή (L-5-formyl-
tetrahydrofolate, L-5-formyl-THF), είναι το ενεργό εναντιομερές.
Το κύριο μεταβολικό προϊόν του φυλλινικού οξέος είναι το 5-μεθυλ-
τετραϋδροφυλλικό οξύ (5-μεθυλ- THF), το οποίο κατά κύριο λόγο παράγεται στο
ήπαρ και στον εντερικό βλεννογόνο.
Κατανομή
Είναι άγνωστος ο όγκος κατανομής του φυλλινικού οξέος.
Τα μέγιστα επίπεδα ορού της μητρικής ουσίας (D/L-5-formyl-tetrahydrofolic acid,
φυλλινικό οξύ) επιτυγχάνονται 10 λεπτά μετά την ενδοφλέβια χορήγηση.
Η AUC για τα L-5-formyl-THF και 5-methyl-THF ήταν 28,4±3,5 mg.min/l και
129±112 mg.min/l μετά από δόση 25 mg. Το ανενεργό D-ισομερές υπάρχει σε
9
μεγαλύτερες συγκεντρώσεις από το L-5-φορμυλ-τετραϋδροφυλλικό.
Αποβολή
Ο χρόνος ημίσειας ζωής για την απομάκρυνση είναι 32-35 λεπτά για την ενεργό
L-μορφή και 352-485 λεπτά για την ανενεργό D-μορφή, αντίστοιχα.
Ο συνολικός τελικός χρόνος ημίσειας ζωής των ενεργών μεταβολιτών είναι
περίπου 6 ώρες (μετά από ενδοφλέβια και ενδομυϊκή χορήγηση).
Απέκκριση
80-90% με τα ούρα (ανενεργοί μεταβολίτες 5- και 10-φορμυλ-
τετραϋδροφυλλικού), 5-8% με τα κόπρανα.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Δεν υπάρχουν προκλινικά δεδομένα που να θεωρούνται σχετικά με την κλινική
ασφάλεια εκτός από αυτά που περιλαμβάνονται σε άλλες παραγράφους της
Περίληψης των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Νάτριο χλωριούχο
oΝατρίου υδροξείδι
Υδροχλωρικό οξύ
μ .Ύδωρ για ενέσι α
6.2 Ασυμβατότητες
Το Rescuvolin 10 mg/ml, ενέσιμο διάλυμα δεν πρέπει να αναμιγνύεται με
οποιοδήποτε άλλο φάρμακο εκτός εάν η συμβατότητά τους έχει επαρκώς
τεκμηριωθεί.
Έχουν αναφερθεί ασυμβατότητες μεταξύ των ενεσίμων μορφών του φυλλινικού
ασβεστίου και των ενεσίμων μορφών της δροπεριδόλης, της φθοριοουρακίλης, της
φοσκαρνέτης και της μεθοτρεξάτης.
Δροπεριδόλη
1. Δροπεριδόλη 1,25 mg/0,5 ml με φυλλινικό ασβέστιο 5 mg/0,5 ml, άμεση
καθίζηση στην απευθείας πρόσμιξη σε σύριγγα για 5 λεπτά στους 25°C
ακολουθούμενη από φυγοκέντρηση επί 8 λεπτά.
2. Δροπεριδόλη 2,5 mg/0,5 ml με φυλλινικό ασβέστιο 10 mg/0,5 ml
,
άμεση
καθίζηση όταν τα φάρμακα ενίονται διαδοχικά σε κεντρικό φλεβοκαθετήρα
χωρίς καθαρισμό του σκέλους του φλεβοκαθετήρα ανάμεσα στις ενέσεις.
Φθοριοουρακίλη
Το φυλλινικό ασβέστιο δεν πρέπει να αναμειγνύεται στην ίδια έγχυση μαζί με την
5-φθοριοουρακίλη, γιατί μπορεί να σχηματιστεί ίζημα. Φθοριοουρακίλη 50 mg/ml
με φυλλινικό ασβέστιο 20 mg/ml, με ή χωρίς 5% δεξτρόζη σε νερό: έχει αποδειχθεί
ότι είναι ασύμβατα όταν αναμειχθούν σε διαφορετικές ποσότητες και φυλαχτούν
στους 4°C, 23°C ή 32°C σε περιέκτες από πολυβινυλοχλωρίδιο.
Φοσκαρνέτη
10
Φοσκαρνέτη 24 mg/ml με φυλλινικό ασβέστιο 20 mg/ml: έχει αναφερθεί ο
σχηματισμός θολού κίτρινου διαλύματος.
6.3 Διάρκεια ζωής
Διάρκειας ζωής στη συσκευασία προς πώληση
2 χρόνια
Διάρκειας ζωής μετά το πρώτο άνοιγµα του φιαλιδίου: Μόνο για εφάπαξ χρήση.
Κάθε μη χρησιμοποιηθέν διάλυμα πρέπει να απορριφθεί αμέσως μετά την
αρχική χρήση.
Διάρκειας ζωής μετά την αραίωση σύμφωνα με τις οδηγίες
Έχει αποδειχθεί η φυσική και η χημική σταθερότητα του εν χρήσει αραιωμένου
διαλύματος όταν αραιώνεται σύμφωνα με τα συνιστώμενα διαλύματα
εγχύσεως, Χλωριούχου Νατρίου 0,9% β/ο ή Γλυκόζης 5% β/ο, για 72 ώρες σε
θερμοκρασία δωματίου (κάτω των 25°C).
Από μικροβιολογικής άποψης το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται άμεσα. Εάν
όχι, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν τη χρήση είναι
ευθύνη του χρήστη και δεν πρέπει κανονικά να υπερβαίνουν τις 24 ώρες σε
θερμοκρασία 2 έως 8°C, εκτός εάν η αραίωση έγινε υπό ελεγχόμενες και
αξιολογημένες άσηπτες συνθήκες.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
2°C – 8°C. .Φυλάσσετε στους Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Διαφανή γυάλινα φιαλίδια από γυαλί τύπου Ι με ελαστικά πώματα εισχώρησης
από χλωροβουτύλιο, τύπου Ι, με πτυχωτά πώματα από αλουμίνιο. Φιαλίδια που
περιέχουν 5 ml, 10 ml, 20 ml, 30 ml και 50 ml ενεσίμου διαλύματος.
Μέγεθος συσκευασίας: 1 φιαλίδιο ανά κουτί.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Το Rescuvolin 10 mg/ml ενέσιμο διάλυμα προορίζεται μόνο για εφάπαξ χρήση.
Κάθε μη χρησιμοποιηθέν διάλυμα πρέπει να απορριφθεί αμέσως μετά την
αρχική χρήση.
Για ενδοφλέβια έγχυση, το φυλλινικό ασβέστιο μπορεί να αραιωθεί σύμφωνα
με τις οδηγίες με τα συνιστώμενα διαλύματα εγχύσεως, Χλωριούχου Νατρίου
0,9% β/ο ή Γλυκόζης 5% β/ο.
Η χορήγηση του Rescuvolin 10 mg/ml ενέσιμο διάλυμα εξαρτάται από το
εξατομικευμένο δοσολογικό σχήμα. Βλέπε επίσης παράγραφο 4.2. Στην
περίπτωση ενδοφλέβιας χορήγησης δεν πρέπει να χορηγούνται άνω των 160 mg
φυλλινικού ασβεστίου ανά λεπτό λόγω της περιεκτικότητας του διαλύματος σε
ασβέστιο.
Πριν από τη χορήγηση, το στείρο διάλυμα πρέπει να επιθεωρείται οπτικά για την
διαύγειά του, τυχόν σωματίδια, αποχρωματισμό και ακεραιότητα του περιέκτη. Το
διάλυμα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν είναι διαυγές και ο περιέκτης
άθικτος.
11
Κάθε μη χρησιμοποιηθέν μέρος του διαλύματος πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα
με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Chemipharm-Σ. Γ. Ντετσάβες & Σια ΕΕ
Καποδιστρίου 42,
104 32 Αθήνα
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
65524/13-10-08
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
: 29-11-2005/ : 13-10-2008Πρώτη έγκριση Ανανέωση της άδειας
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
12
