SPC :
RESCUVOLIN TAB 15MG/TAB BTx10
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Rescuvolin 5 mg/15 mg/25 mg δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΔΡΑΣΤΙΚΑ ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ
5 mg δισκία: Κάθε δισκίο περιέχει 5,40 mg calcium folinate που αντιστοιχεί σε 5,00 mg folinic acid.
1 5 mg δισκία: Κάθε δισκίο περιέχει 16,20 mg calcium folinate pentahydrate που αντιστοιχεί σε
15,00 mg folinic acid.
2 5 mg δισκία: Κάθε δισκίο περιέχει 27,01 mg calcium folinate που αντιστοιχεί σε 25,00 mg folinic
acid.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκία
4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία διάσωσης μετά από χορήγηση υψηλών δόσεων methotrexate σε περιπτώσεις όπως το
οστεοσάρκωμα.
Αντιμετώπιση της τοξικότητας που προέρχεται από καθυστερημένη αποβολή της methotrexate ή από
υπερβολική λήψη ανταγωνιστών του φυλλικού οξέoς, όπως η πυριμεθαμίνη και η τριμεθοπρίμη.
Θεραπεία της μεγαλοβλαστικής αναιμίας που οφείλεται σε έλλειψη του φυλλικού οξέος.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται από το στόμα. Επειδή μπορεί να επέλθει κορεσμός στην
απορρόφηση οι δόσεις από το στόμα δεν πρέπει να υπερβαίνουν τα 25 mg.
Διάσωση με leucovorin μετά από θεραπεία με M ethotrexate
Οι συνιστώμενες δόσεις για τη διάσωση με leucovorin βασίζονται σε δοσολογία methotrexate της
τάξης των 12-15 g/m
2
, που χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 4 ωρών. Η διάσωση με
leucovorin σε δόση 15 mg (περίπου 10 mg/m
2
) κάθε 6 ώρες για 10 δόσεις, ξεκινά 24 ώρες μετά την
έναρξη της έγχυσης methotrexate. Εάν υπάρχει τοξικότητα στο γαστρεντερικό, ναυτία ή εμετός, η
leucovorin θα πρέπει να χορηγείται παρεντερικά (ενδομυϊκώς ή ενδοφλεβίως). Να μη χορηγείται
ενδοραχιαίως.
Τα επίπεδα της κρεατινίνης και της methotrexate στον ορό θα πρέπει να μετρώνται τουλάχιστον μία
φορά την ημέρα. Η χορήγηση της leucovorin, η ενυδάτωση και η αλκαλοποίηση των ούρων (pH 7,0 ή
μεγαλύτερο) θα πρέπει να συνεχίζονται μέχρι τα επίπεδα της methotrexate να είναι μικρότερα από
5 × 10
-8
M (0,05 μmol). Η δοσολογία της leucovorin θα πρέπει να ρυθμίζεται ή να παρατείνεται η
διάσωση με leucovorin, ανάλογα με τις παρακάτω οδηγίες:
ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΤΗΣ LEUCOVORIN
Κλινική κατάσταση Εργαστηριακά ευρήματα Δόση leucovorin και διάρκεια
θεραπείας
Φυσιολογική κάθαρση της
methotrexate
Επίπεδα methotrexate στον ορό
περίπου 10 micromol 24 ώρες μετά
τη χορήγηση, 1 micromol μετά 48
ώρες και λιγότερο από
0,2 micromol στις 72 ώρες.
15 mg από το στόμα, ενδομυϊκά
ή ενδοφλέβια κάθε 6 ώρες για
διάστημα 60 ωρών (10 δόσεις
που ξεκινούν 24 ώρες μετά την
έναρξη της έγχυσης της
methotrexate).
Όψιμη καθυστέρηση στην
αποβολή της methotrexate
Επίπεδα methotrexate στον ορό
άνω των 0,2 micromol στις 72 ώρες
Συνεχίστε τη χορήγηση 15 mg
από το στόμα, ενδομυϊκά ή
1
και άνω των 0,05 micromol στις 96
ώρες μετά τη χορήγηση.
ενδοφλέβια κάθε 6 ώρες, μέχρι
τα επίπεδα της methotrexate
στον ορό να πέσουν κάτω από
τα 0,05 micromol.
Πρώιμη καθυστέρηση στην
αποβολή της methotrexate ή
και ένδειξη οξείας νεφρικής
βλάβης
Επίπεδα methotrexate στον ορό
50 micromol ή και περισσότερο
στις 24 ώρες, ή 5 micromol ή και
περισσότερο στις 48 ώρες μετά τη
χορήγηση.
100% αύξηση των επιπέδων
κρεατινίνης στον ορό ή και
περισσότερο 24 ώρες μετά τη
χορήγηση της methotrexate (π.χ.
αύξηση από 0,5 mg/dL στο
1 mg/dL ή και περισσότερο).
150 mg ενδοφλέβια κάθε 3 ώρες
μέχρι τα επίπεδα methotrexate
να είναι μικρότερα από
1 micromol.
Κατόπιν συνεχίζουμε με 15 mg
ενδοφλέβια κάθε 3 ώρες, μέχρι
τα επίπεδα methotrexate να
είναι μικρότερα από
0,05 micromol.
Ασθενείς που έχουν πρώιμη καθυστέρηση στην αποβολή της methotrexate είναι πιθανόν να
αναπτύξουν αναστρέψιμη νεφρική ανεπάρκεια. Στους ασθενείς αυτούς, εκτός από την κατάλληλη
θεραπεία με leucovorin, απαιτείται συνεχής ενυδάτωση και αλκαλοποίηση των ούρων, καθώς και
στενή παρακολούθηση του ισοζυγίου υγρών και ηλεκτρολυτών, μέχρι τα επίπεδα methotrexate στον
ορό να πέσουν κάτω από 0,05 micromol και να παρέλθει η νεφρική ανεπάρκεια.
Μερικοί ασθενείς εμφανίζουν διαταραχές στην κάθαρση της methotrexate ή τη νεφρική λειτουργία
μετά από χορήγηση methotrexate, οι οποίες είναι σημαντικές αλλά λιγότερο σοβαρές από εκείνες που
περιγράφηκαν στον πιο πάνω πίνακα. Οι διαταραχές αυτές μπορεί να σχετίζονται ή όχι με σημαντική
κλινική τοξικότητα. Εάν παρατηρηθεί σοβαρή κλινική τοξικότητα, η διάσωση με leucovorin θα
πρέπει να παραταθεί για 24 ώρες επιπλέον (συνολικά 14 δόσεις σε 84 ώρες). Θα πρέπει πάντοτε να
λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα ο ασθενής να λαμβάνει άλλα φάρμακα που αλληλεπιδρούν με τη
methotrexate (π.χ. σκευάσματα που επεμβαίνουν στην κάθαρση της methotrexate ή συνδέονται με τις
λευκωματίνες του ορού) όταν παρατηρούνται εργαστηριακές διαταραχές ή κλινικές τοξικότητες.
Ανεπαρκής κάθαρση της methotrexate ή εσφαλμένη υπερδοσολογία
Ισχύουν οι ίδιες οδηγίες δοσολογίας και χορήγησης.
Η χορήγηση leucovorin πρέπει να αρχίζει όσο το δυνατόν ταχύτερα μετά τη διαπίστωση εσφαλμένης
υπερδοσολογίας methotrexate.
Μεγαλοβλαστική αναιμία από έλλειψη φυλλικού οξέος
Χορηγούνται ημερησίως δόσεις των 5-15 mg.
4.3 Αντενδείξεις
Κακοήθης αναιμία και άλλες μεγαλοβλαστικές αναιμίες, που οφείλονται σε έλλειψη βιταμίνης Β
12
ή
είναι αδιευκρίνιστης αιτιολογίας.
Μπορεί να υπάρξει αιματολογική ύφεση, αλλά οι νευρολογικές εκδηλώσεις θα συνεχίσουν να
εξελίσσονται.
Να μη χορηγείται στην αναιμία των νεοπλασιών διότι ενδέχεται να ευνοήσει την ανάπτυξη του όγκου.
4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η leucovorin θα πρέπει να χρησιμοποιείται με ανταγωνιστές φυλλικού οξέος, π.χ. methotrexate,
μόνο κάτω από την άμεση παρακολούθηση ενός κλινικού έμπειρου στη χρήση
χημειοθεραπευτικών κατά του καρκίνου.
Στην από λάθος χορήγηση υπερβολικών δόσεων ανταγωνιστών του φυλλικού οξέος π.χ. methotrexate,
θα πρέπει να χορηγούμε τη leucovorin το συντομότερο δυνατόν. Καθώς αυξάνει το χρονικό διάστημα
μεταξύ της χορήγησης του ανταγωνιστή του φυλλικού οξέος και της χορήγησης της leucovorin,
μειώνεται η αποτελεσματικότητα της leucovorin στην καταπολέμηση της τοξικότητας.
Είναι απαραίτητη η παρακολούθηση των συγκεντρώσεων methotrexate στον ορό, έτσι ώστε να
καθοριστεί η ιδανική δόση και η διάρκεια της θεραπείας με leucovorin. Καθυστερημένη αποβολή της
methotrexate μπορεί να προκληθεί από συσσώρευση υγρού σε τρίτο χώρο του σώματος (π.χ. ασκιτική
ή πλευριτική συλλογή), νεφρική ανεπάρκεια, ή ανεπαρκή ενυδάτωση.
Στις περιπτώσεις αυτές, μπορεί να ενδείκνυνται υψηλότερες δόσεις leucovorin ή παρατεταμένη
χορήγηση. Δόσεις υψηλότερες των συνιστώμενων για λήψη από το στόμα πρέπει να χορηγούνται
ενδοφλέβια.
Η leucovorin ενισχύει την τοξικότητα της 5-FU.
Σε ηλικιωμένους ασθενείς που λαμβάνουν εβδομαδιαίως leucovorin και 5-FU έχουν αναφερθεί
θάνατοι, σοβαρή εντεροκολίτιδα, διάρροια και αφυδάτωση.
Σε επιληπτικά παιδιά που λαμβάνουν φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη ή πριμιδόνη, υπάρχει κίνδυνος
αύξησης της συχνότητας των σπασμών με leucovorin.
Σε καρκινοπαθείς που λαμβάνουν leucovorin έχουν σπάνια αναφερθεί επιληπτική κρίση ή και
συγκοπή, συνήθως σε συνδυασμό με τη χορήγηση fluoropyrimidine και ως επί το πλείστον σε
ασθενείς με μεταστάσεις του ΚΝΣ ή άλλους προδιαθεσιακούς παράγοντες. Δεν έχει πάντως
τεκμηριωθεί κάποια αιτιολογική συσχέτιση.
Θα πρέπει να προτιμάται η παρεντερική χορήγηση, σε σύγκριση με τη χορήγηση από το στόμα αν
υπάρχει πιθανότητα ο ασθενής να κάνει έμετο, ή να μην απορροφήσει τη leucovorin. Η leucovorin δεν
έχει καμία επίδραση στις μη αιματολογικές τοξικότητες της methotrexate όπως είναι η
νεφροτοξικότητα που οφείλεται στην εναπόθεση του φαρμάκου ή και των μεταβολιτών του στους
νεφρούς.
Εργαστηριακές εξετάσεις
Ασθενείς που λαμβάνουν leucovorin μετά από θεραπεία methotrexate, συμπεριλαμβανομένης και της
υπερδοσολογίας ή της ελαττωμένης κάθαρσης της methotrexate, θα πρέπει να υποβάλλονται σε
μετρήσεις των επιπέδων κρεατινίνης και methotrexate του ορού σε 24ωρα διαστήματα. Η δοσολογία
της leucovorin θα πρέπει να ρυθμίζεται με βάση τα αποτελέσματα των εργαστηριακών εξετάσεων,
βλέπε “Δοσολογία και Τρόπος Χορήγησης”.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Χορήγηση φυλλικού οξέος σε μεγάλες ποσότητες μπορεί να εξουδετερώσει τις αντιεπιληπτικές
δράσεις της phenobarbital, phenytoin και primidone, και να αυξήσει τη συχνότητα κρίσεων σε
ευαίσθητα παιδιά.
Αρχικές μελέτες σε ζώα και ανθρώπους έχουν δείξει ότι μικρές ποσότητες leucovorin που χορηγείται
συστηματικά, εισέρχονται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό κυρίως σαν 5-methyl-THF, και στους
ανθρώπους παραμένουν μία έως 3 τάξεις μεγέθους χαμηλότερα από τις συνήθεις συγκεντρώσεις
methotrexate μετά από ενδοραχιαία χορήγηση. Παρόλα αυτά, οι υψηλές δόσεις leucovorin μπορεί να
μειώσουν την αποτελεσματικότητα της methotrexate που χορηγείται ενδοραχιαία και να
εκμηδενίσουν την αντικαρκινική δράση των ανταγωνιστών του φυλλικού οξέος.
Η leucovorin ενισχύει την τοξικότητα της 5-FU (αυξάνει την πιθανότητα διάρροιας και στοματίτιδας).
Τα αντισυλληπτικά, οι ανταγωνιστές του φυλλικού οξέος (τριμεθοπρίμη, μεθοτρεξάτη κλπ) και η
φαινυτοΐνη μπορεί να προκαλέσουν ένδεια φυλλικού ή να παρεμποδίσουν τον μεταβολισμό του.
4.6 Κύηση και γαλουχία
Χρήση κατά την κύηση
Έγιναν μελέτες αναπαραγωγής σε αρουραίους και κουνέλια σε δόσεις τουλάχιστον 50 φορές
μεγαλύτερες από την ανθρώπινη δόση, και δεν αποκάλυψαν καμία ένδειξη βλάβης στο έμβρυο, από
τη leucovorin. Παρόλα αυτά, δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες
γυναίκες. Λόγω του ότι οι μελέτες αναπαραγωγής στα ζώα δεν αντανακλούν πάντοτε την ανθρώπινη
αντίδραση, το φάρμακο αυτό θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο
όταν είναι εντελώς απαραίτητο.
Χρήση κατά τη γαλουχία
Δεν είναι γνωστό κατά πόσο το φάρμακο απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Λόγω του ότι πολλά
φάρμακα απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα, θα πρέπει να προσέχουμε όταν χορηγούμε leucovorin
σε μια θηλάζουσα μητέρα.
4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
3
Δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με την επίδραση της leucovorin στην ικανότητα οδήγησης και
χειρισμού μηχανημάτων.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Αλλεργική ευαισθητοποίηση, καθώς και αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις και κνίδωση, έχουν
παρατηρηθεί μετά από χορήγηση leucovorin τόσο από το στόμα όσο και παρεντερικά. Καμία άλλη
ανεπιθύμητη ενέργεια δεν έχει αποδοθεί στη χρήση της leucovorin αυτής καθ’ αυτής.
4.9 Υπερδοσολογία
Υπερβολική χορήγηση leucovorin μπορεί να εκμηδενίσει τη χημειοθεραπευτική δράση των
ανταγωνιστών του φυλλικού οξέος.
Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο. Σε περίπτωση υπέρβασης της δόσης, πρέπει να εφαρμόζεται κατάλληλη
υποστηρικτική αγωγή.
ΤΗΛΕΦΩΝΟ ΚΕΝΤΡΟΥ ΔΗΛΗΤΗΡΙΑΣΕΩΝ ΑΘΗΝΑΣ: (210) 7793777
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Η leucovorin είναι ρακεμικό μίγμα των διαστερεοϊσομερών του 5-μυρμηκο-τετραϋδροφυλλικού οξέος
(THF).
Το βιολογικό δραστικό συστατικό του μίγματος είναι το L-ισομερές, γνωστό ως κιτροβορικός
παράγοντας ή φυλλινικό οξύ.
Η leucovorin δεν απαιτεί αναγωγή από το ένζυμο αναγωγάση του διϋδροφυλλικού οξέος για να λάβει
μέρος σε αντιδράσεις που χρησιμοποιούν παράγωγα του φυλλικού οξέος ως πηγή ενώσεων με ένα
άτομο άνθρακα.
Η L-leucovorin μεταβολίζεται ταχέως σε L-5-methyl-THF. Το L-5-methyl-THF μπορεί με τη σειρά
του να μεταβολισθεί μέσω άλλων μεταβολικών οδών σε 5,10-methylene-THF το οποίο μετατρέπεται
σε 5-methyl-THF από μία μονόδρομη αντίδραση που καταλύεται από ένζυμα, με τη χρήση των
παραγόντων FADH2 και NADPH.
Η χορήγηση της leucovorin ανταγωνίζεται τις θεραπευτικές και τοξικές δράσεις των ανταγωνιστών
του φυλλικού οξέος, όπως η methotrexate, οι οποίοι δρουν αναστέλλοντας τη διϋδροφυλλική
αναγωγάση.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Μετά χορήγηση από το στόμα, η leucovorin απορροφάται γρήγορα και αυξάνει το ποσό των
αναχθέντων παραγώγων του φυλλικού οξέος στον ορό.
Η αύξηση της δραστικότητας των αναχθέντων φυλλικών στο πλάσμα και τον ορό που παρατηρείται
μετά τη χορήγηση leucovorin από το στόμα οφείλεται κυρίως στο 5-methyl-THF.
Μετά χορήγηση δόσης leucovorin 20 mg, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις ολικών αναχθέντων
φυλλικών στον ορό ήταν οι εξής:
Δισκία 364±12,1 ng/ml στις 2,0±0,07 ώρες
Διάλυμα από το στόμα 375±12,8 ng/ml στις 2,1±0,11 ώρες
Παρεντερικά 355±17,2 ng/ml στις 0,96±0,10 ώρες
Ο χρόνος ημιζωής στο πλάσμα του 5-formyl-THF ήταν 1,5±0,08 ώρες και του 5-methyl-THF ήταν
3,0±0,09 ώρες.
Τα δισκία από το στόμα είχαν ισοδύναμη βιοδιαθεσιμότητα (8% διαφορά) συγκριτικά με την
παρεντερική χορήγηση. Το παρεντερικό διάλυμα όταν χορηγήθηκε από το στόμα είχε επίσης όμοια
βιοδιαθεσιμότητα με τα δισκία (2% διαφορά).
Η απορρόφηση της leucovorin από το στόμα είναι κορέσιμη σε δόσεις πάνω από 25 mg. H εμφανής
βιοδιαθεσιμότητα της leucovorin ήταν 97% για τα 25 mg, 75% για τα 50 mg και 37% για τα 100 mg.
5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια
Δεν αναγράφονται στη βιβλιογραφία.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
6.1 Κατάλογος με τα έκδοχα
5 mg δισκία : Λακτόζη μονοϋδρική, άμυλο γεωμήλων, πολυβιδόνη Κ25, μαγνήσιο στεατικό,
πυριτίου διοξείδιο κολλοειδές
15 mg δισκία : Λακτόζης κόνις ληφθείσα με ξήρανση με ψεκασμό, άμυλο γεωμήλων, πολυβιδόνη,
μαγνήσιο στεατικό, πυριτίου διοξείδιο κολλοειδές, λακτόζη
25 mg δισκία : Λακτόζη άνυδρη, άμυλο γεωμήλων, πολυβιδόνη Κ25, μαγνήσιο στεατικό, πυριτίου
διοξείδιο κολλοειδές, λακτόζη, πολυβιδόνη
6.2 Ασυμβατότητες
Καμία γνωστή.
6.3 Διάρκεια ζωής
36 μήνες
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
5 mg δισκία : Χάρτινο κουτί που περιέχει 5 κυψέλες από PVC-Αλουμίνιο των 10 δισκίων.
15 mg δισκία : Χάρτινο κουτί που περιέχει 1 κυψέλη από PVC-Αλουμίνιο των 10 δισκίων.
25 mg δισκία : Χάρτινο κουτί που περιέχει 1 κυψέλη από PVC-Αλουμίνιο των 10 δισκίων.
6.6 Οδηγίες χρήσης/χειρισμού
Δεν απαιτούνται.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
CHEMIPHARM Σ. Γ. ΝΤΕΤΣΑΒΕΣ & ΣΙΑ Ε.Ε.
Καποδιστρίου 42, 10432 Αθήνα,
Ελλάδα
Τηλέφωνο: 210 52 24 115
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
5 mg δισκία : 40373/28-9-2009
15 mg δισκία : 40346/28-9-2009
25 mg δισκία : 40362/28-9-2009
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Πρώτη άδεια:
5 mg δισκία : 14-7-1992
15 mg δισκία : 27-9-1984
25 mg δισκία : 31-7-1990
Ανανέωση της άδειας:
28-9-2009
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ (ΜΕΡΙΚΗΣ) ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
5
16-12-1999
